EA013539B1 - Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний - Google Patents

Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA013539B1
EA013539B1 EA200701768A EA200701768A EA013539B1 EA 013539 B1 EA013539 B1 EA 013539B1 EA 200701768 A EA200701768 A EA 200701768A EA 200701768 A EA200701768 A EA 200701768A EA 013539 B1 EA013539 B1 EA 013539B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
ethyl
hydroxy
formula
dioxo
Prior art date
Application number
EA200701768A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701768A1 (ru
Inventor
Венката П. Палле
Висваджанани Джитендра Саттигери
Манож Кумар Кхера
Среедхара Рао Волети
Абхиджит Рэй
Сунанда Г. Дастидар
Original Assignee
Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36591260&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013539(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рэнбакси Лабораториз Лимитед filed Critical Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Publication of EA200701768A1 publication Critical patent/EA200701768A1/ru
Publication of EA013539B1 publication Critical patent/EA013539B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), где n имеет значение от 1 до 5; Rпредставляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, аралкил, алкокси, арилокси, алкенилокси или алкинилокси; Rпредставляет собой алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил, NRR, -NHC(=Y)R, -NHC(=Y)NRR, -NHC(=O)OR, -NHSOR, C(=Y)NRR, C(=O)OR(где Y представляет собой атом кислорода или серы), OR, -OC(=O)NRR, О-ацил, S(O)R, -SON(R), циано, амидино или гуанидино (где Rпредставляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил и m имеет значение 0-2; Rпредставляет собой водород или R; Rпредставляет собой Rили -SON(R)и Rпредставляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил); Rпредставляет собой водород, фтор, алкил, циклоалкилалкил или аралкил; А представляет собой ОН, OR, -OC(=O)NRR, О-ацил, NH, NRR, -NHC(=Y)R, -NHC(=Y)NRR, -NHC(=O)OR, -NHSOR, и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, COPD, ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, легочного фиброза, воспаления легких, острого респираторного дистрессового синдрома, периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, неоинтимальной пролиферации, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, инсульта, почечных заболеваний, опухолевых метастаз и других воспалительных заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией и сверхактивацией матричной металлопротеиназы, с помощью этих соединений.

Description

Предпосылки изобретения
Металлопротеиназы (ММР) представляют собой встречающееся в природе суперсемейство протеиназ (ферментов), обнаруженное в большинстве млекопитающих. Суперсемейство состоит по крайней мере из 26 членов цинксодержащих ферментов, производимых многочисленными типами клеток и проявляющих структурные и функциональные особенности. Основываясь на структурных и функциональных особенностях, протеиназы классифицируют на различные семейства и подсемейства (Норрег, ΝΜ, 1994, ЕЕВ8), такие как коллагеназы (ММР-1, ММР-13), желатиназы (ММР-2, ММР-9), металлоэластазы (ММР-12), МТ-ΜΜΡ (ММР-14, ММР-15) и шеддазы, такие как ΤΝΡ-превращающие ферменты (ТАСЕ, АСЕ).
Считается, что металлопротеиназы играют важную роль в гиперволемии процессов физиологических заболеваний, которые включают реконструкцию, такую как эмбриональное развитие, костеобразование и маточную модернизацию в течение менструации. Одной из важных биологических функций ΜΜΡ является катализ последовательности соединительных тканей или внеклеточного матрикса благодаря их способности гидролизовать различные компоненты тканей или матрикса. Кроме их роли в разрушении соединительной ткани, ΜΜΡ всегда включены в активацию зимогена (про) формы других ММР, тем самым индуцируя активацию ММР. Они также участвуют в биосинтезе альфа-ΤΝΡ, который участвует в многочисленных патологических состояниях.
ММР-12, также известная как макрофагэластаза или металлоэластаза, экспрессируется в активированных макрофагах и, как было показано, секретируется альвеолярными макрофагами у курильщиков, а также в пенистых клетках в атеросклеротических бляшках. Исследования мышей с ММР-12 показали развитие значительной эмфиземы, тем самым подтверждая ее роль в СОРИ. ММР-9 (желатиназа В, коллагеназа типа IV, 92 кДа) является одним из членов семейства ММР, который высвобождается в виде профермента и далее активируется каскадом протеазы ίη νίνο. Концентрация ММР-9 повышается при заболеваниях, таких как астма, интерстициальный легочный фиброз (ΙΡΕ), респираторный дистрессовый синдром у взрослых (АКИ8) и при хроническом обструктивном легочном заболевании (0ΌΡΩ). Благодаря ее протеолитической способности ММР-9 участвует в реконструировании ткани легочных путей и легких при хронических воспалительных заболеваниях, таких как острая астма и 0ΌΡΩ. ММР-9 также является физиологически важной благодаря ее способности регулировать усвоение компонентов внеклеточного матрикса, а также активность других протеаз и цитокинов. ММР-9 секретируется в нейтрофилах, макрофагах, остеокластах, которые легко индуцируются цитокинами и факторами роста и играют роль в различных физиологических и патологических процессах.
Сверхэкспрессия, или сверхактивация ΜΜΡ, или дисбаланс между ΜΜΡ и природным (т.е. эндогенным) тканевым ингибитором матричной металлопротеиназы (ΤΙΜΡ) связаны с патогенезом заболеваний, характеризующихся последовательностью соединительной ткани или внеклеточного матрикса.
Примеры воспалительных состояний и аутоиммунных заболеваний, для которых соединения по изобретению проявляют потенциально полезные эффекты, включают заболевания респираторного тракта, такие как астма (включая вызванные аллергеном астматические реакции), циститный фиброз, бронхит (включая хронический бронхит), хроническое обструктивное легочное заболевание (ΟΌΡΩ). респираторный дистрессовый синдром у взрослых (АКИ8), хроническое легочное воспаление, ринит и воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (ИКТИ), повреждение легких, вызванное вентилятором, силикоз, легочный саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, бронхолегочная дисплазия, артрит, например, ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, синдром Рейтера, подагрический артрит и простетический суставный подагрический острый синивит, спондилит и неартикулярные воспалительные состояния, например, грыжа межпозвоночного диска/поясничная грыжа/выпадение межпозвоночного диска, бурсит, тендонит, теносиновитический фибромиалгический синдром и другие воспалительные состояния, связанные с растяжением связок и региональным скелетно-мышечным растяжением, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, например язвенный колит, дивертикулит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника и гастрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, аутоиммунная экзокринопатия, аутоиммунный энцефаломиелит, диабеты, опухолевый ангиогенез и метастазы, рак, включая карциному груди, толстой кишки, прямой кишки, легких, почек, яичников, желудка, матки, поджелудочной железы, печени, ротовой полости, гортани и простаты, меланома,
- 1 013539 острая и хроническая лейкемия, периодонтальное заболевание, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия, мышечная дегенерация, паховая грыжа, дистрофия сетчатки, диабетическая ретинопатия, дистрофия желтого пятна, воспаление глаз, заболевания резорбции кости, остеопороз, остеопетроз, реакция отторжения аллографта хозяина, сепсис, эндотоксемия, синдром токсического шока, туберкулез, обыкновенная интерстициальная и криптогенная организованная пневмония, бактериальный менингит, системная кахексия, кахексия, вызванная инфекцией или злокачественным образованием, кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярия, проказа, лейшманиоз, болезнь Лима, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечный фиброз, печеночный фиброз, панкреатит, гепатит, эндометриоз, боль, например, связанная с воспалением и/или травмой, воспалительные заболевания кожи, например, дерматит, кожные язвы, псориаз, экзема, системное вальвулитное сосудистое слабоумие, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, репервузионная травма, отверждение бляшек, миокардит, аневризм, инсульт, легочная гипертензия, модернизация левого желудочка и сердечная недостаточность. Заболевания особого интереса включают СОРИ, и воспалительные заболевания дыхательного тракта, и суставные и сосудистые заболевания. Специалисту в данной области техники ясно, что ссылка на лечение предполагает профилактику, а также лечение упомянутых состояний.
Ингибирование активности одной или нескольких ММР может быть полезным при таких заболеваниях или состояниях, например различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление суставов, воспаление ЖК тракта, воспаление кожи, коллагеновая модернизация и т.д.
Были проведены исследования на идентификацию ингибиторов, которые являются селективными, например, в отношении некоторых подтипов ММР. Ингибитор ММР с улучшенной эффективностью может устранить потенциальные побочные эффекты, связанные с ингибированием ММР, которые не участвуют в патогенезе излечиваемого заболевания. Кроме того, применение более селективных ингибиторов ММР требует введения меньшего количества ингибитора для лечения заболевания по сравнению с другим лечением, которые после введения разделяются ίη νίνο на несколько ММР. Кроме того, введение более низкого количества соединения будет улучшать предел безопасности между дозой ингибитора, необходимой для терапевтической активности, и дозой ингибитора, при которой наблюдается токсичность.
Разработка и терапевтическое применение ингибиторов ММР показала, что, для того чтобы молекула была эффективным ингибитором класса ферментов ММР, необходимо наличие функциональной группы (например, карбоновой кислоты, гидроксаминовой кислоты или сульфгидрильной группы), способной хелатироваться с активным сайтом Ζη2+ иона (ШЫбакег и др., Сйеш. Рст.. 1999, 99, 2735-76).
В ШО 04/110974 описаны соединения и их физиологически функциональные производные в качестве ингибиторов ферментов матричной металлопротеиназы. В ШО 04/113279 описаны ингибиторы матричной металлопротеиназы. В патенте и8 6350885 описаны трициклические гетероароматические соединения и их производные в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ. В ШО 98/09940 описаны бифенильные бутановые кислоты и их производные в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ. В 1. Меб. Сйеш., 1968, νοί. 11(6), 1139-1144 описан синтез и противовоспалительная активность 4-(п-бифенилил)-3-гидроксибутановой кислоты и аналогичных соединений. В ШО 96/15096 описаны защищенные 4-биарилбутановые или 5-биарилпентановые кислоты и производные в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новый класс соединений, которые являются двойными ингибиторами ММР-9/12 и имеют желаемые профили активности. Соединения настоящего изобретения обладают полезной активностью, селективностью и/или фармакологическими профилями.
В одном варианте осуществления предложены ингибиторы матричной металлопротеазы, которые могут быть полезны в качестве безопасных и эффективных терапевтических или профилактических агентов для лечения различных воспалительных и аллергических заболеваний. Также предложены способы получения таких соединений.
В другом варианте осуществления предложены фармацевтические композиции, содержащие такие соединения вместе с приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, которые могут быть полезны для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Также описаны рацематы, энантиомеры, диастереомеры, ротационные изомеры, Ν-оксиды, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты этих соединений, пролекарства и метаболиты, обладающие тем же видом активности, а также фармацевтические композиции, содержащие соединения, их метаболиты, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, конформационные изомеры, Ν-оксиды, полиморфы, сольваты или их фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включающие эксципиенты.
Другие варианты осуществления приведены далее в следующем описании и частично будут ясны из описания или могут быть выяснены при осуществлении изобретения.
- 2 013539
В соответствии с одним вариантом осуществления предложены соединения структурной формулы I
где η имеет значение от 1 до 5;
Βι может представлять собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, аралкил, алкокси, арилокси, алкенилокси или алкинилокси;
К2 может представлять собой алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил, ΝΚΚ -Ν 1С( Υ)ΙΤ. -ΝΗΟ(=Υ)ΝΚ5Κχ, -ΝΗΟ(==Θ)ΘΚ4, -ΝΗ8Ο2Κ4, €(=Υ)ΝΚ4Κ5, С(=О)ОК6 (где Υ может представлять собой атом кислорода или серы), ОК5, -Ο€(=Ο)ΝΚ4Κ5, О-ацил, 8(О)тК4, -8Ο2Ν(Κ4)2, циано, амидино или гуанидино [где К4 может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил; т имеет значение 0-2; К5 может представлять собой водород или К4; Кх может представлять собой К4 или -8Ο2Ν(Κ4)2 и К6 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил];
К3 может представлять собой водород, фтор, алкил, циклоалкилалкил или аралкил;
А может представлять собой Он, 0κ4, -Ο€(=Ο)ΝΚ4Κ5, О-ацил, ΝΗ2, ΝΚ4Κ5, -ΝΗΟ(=Υ)Κ4, -ΝΗΟ(=Υ)ΝΚ5Κχ, -ΝΗ€(=Ο)ΟΚ4, -ΝΗ8Ο2Κ4.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы 1а
где А1 может представлять собой ΟΗ, -ΟΟ(=Ο)ΝΚ4Κ5, ΝΗ2, ΝΚ4Κ5, -ΝΗ€(=Υ)Κ4, -ΝΗΟ(=Υ)ΝΚ5Κχ, -ΝΗ€(=Ο)ΟΚ4, -ΝΗ8Ο2Κ4;
η, К1, К2, К3 и К4 могут быть такими, как определено выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы 1Ь
где К1а может представлять собой арил или гетероарил; η, К2, К3 и А могут быть такими, как определено выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы 1с
где К2а может представлять собой ΝΚ4Κ5, -ΝΗΟ(=Υ)Κ4, -ΝΗΟ(=Υ)ΝΚ5Κχ, -ΝΗΟ(=Ο)ΟΚ4, -ΝΗ8Ο2Κ4, амидино или гуанидино [где Υ может представлять собой атом кислорода или серы и К4 может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил и т имеет значение 0-2; К5 представляет собой водород или К4; К4 и К5 вместе могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, таких как О, N или 8, и Кх представляет собой К4 или -8Ο2Ν(Κ4)2];
η, К1, К3 и А могут быть такими, как определено выше.
- 3 013539
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, которые включают, например, следующие:
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1),
5-(4'-трет-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 2),
5-(4'-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 3),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 4),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-трифторметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 5),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этоксибифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 6),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 7),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'-триметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 8),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 9),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 10),
2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 11),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 12), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 13), (2Я,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 14), (2Я,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 15), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 16), (2Я,38+28,3Я)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 17), (2Я,3К+28,38)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 18), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 19), (2Я,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 20), (2Я,38+28,3Я)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-
3-гидроксипентановая кислота (соединение № 21), (2Я,3К+28,38)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-
3- гидроксипентановая кислота (соединение № 22),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 23),
5-(2',3'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 24),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[3'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 25),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 26),
5-(3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 27),
5-[4'-хлор-3 '-(трифторметил)бифенил-4-ил] -2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 28),
5-(2',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 29),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[2'-(трифторметокси)бифенил-
4- ил]пентановая кислота (соединение № 30),
- 4 013539
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 31),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фтор-3'-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 32),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-изопропилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 33),
5-(3',4'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 34),
5-(2',6'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 35),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 36),
5-(3',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 37),
5-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 38),
5-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 39),
5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 40),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 41),
5-(2',3'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 42),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2'-фтор-3 '-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 43),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 44),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-{2-[(фенилацетил)амино]этил}пентановая кислота (соединение № 45),
2-(3-бифенил-4-ил-1 -гидроксипропил)-6-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексановая кислота (соединение № 46),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 47),
5-бифенил-4-ил-2-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 48),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2'-оксоспиро [циклопропан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 49),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-гидроксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 50),
3- гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 51),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 52),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 53),
5-[4-(5-хлор-2-тиенил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 54),
4'-[4-карбокси-6-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-гидроксигексил]бифенил-4карбоновая кислота (соединение № 55),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метоксикарбонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 56),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 57),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 58),
3- гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 59),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 60),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3 '-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 61),
- 5 013539
5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 62),
5-[4'-(бензилокси)бифенил-4-ил]-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 63),
3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 64),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 65),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 66),
3- гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 67),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 68),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 69),
3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 70),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 71),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 72),
5-(4'-цианобифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 73),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 74),
3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 75),
5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 76),
3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 77), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 78), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 79), (2К,3К+28,38)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 80), (2К,38+28,3К)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 81), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 82), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 83),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-4-фенил-4а,8а-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 84),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 85),
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(3аК,7а8)-1,3-диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-2Н-изоиндол-2-ил]этил}-3гидроксипентановая кислота (соединение № 86),
5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 87),
5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 88),
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 89),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 90),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 91),
5-бифенил-4-ил-2-[2-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 92),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
- 6 013539 (соединение № 93),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(7,9-диоксо-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 94),
2-(3-бифенил-4-ил-1-гидроксипропил)пент-4-иновая кислота (соединение № 95), 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 96),
2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 97),
5-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 98),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилсульфонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 99),
5-[4'-(аминокарбонил)бифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиидол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 100),
5-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 101),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 102),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 103),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 104),
2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 105), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-
4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 106), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'- (трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 107), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-
4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 108), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 109),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3 '-фтор-4'-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 110), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 111), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 112), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 113), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 114), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 115), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 116), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 117), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 118),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота (соединение № 119),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 120),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 121), (2К,38)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 122), (2К,3К)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 123),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пентановая кислота (соединение № 124),
- 7 013539 (2В,38)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 125), (28,3В)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 126), (2В,3В)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 127), (28.38) -5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 128), (2К,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 129), (28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 130), (2К,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 131), (28.38) -2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил] пентановая кислота (соединение № 132), (2К,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 133), (28,3К)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 134), (2В,3В)-3 -гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 135) и (28.38) -3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 136).
В другом варианте осуществления изобретение включает разделение отдельных энантиомерных или диастереомерных пар или отдельных диастереомеров. Специалист в данной области техники изобретения может необязательно выбрать один или несколько путей для получения хирально чистых соединений. Настоящее изобретение включает разделение определенного набора соединений либо в виде диастереомерных пар, либо в виде отдельных диастереомеров препаративной жидкостной хроматографией и/или ВЭЖХ, используя при необходимости колонку с ахиральным или хиральным наполнителем.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к терапевтически эффективной дозе соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, использующимися для лечения различных воспалительных и аллергических заболеваний. Примеры таких терапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими:
1) противовоспалительные агенты, экспериментальные или коммерчески доступные, такие как (ί) нестероидные противовоспалительные агенты пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, фенаматы, пиразолоны, салицилаты, ингибиторы ΡΌΕ-4/ρ38 МАР киназы/катепсина, (ίί) ингибиторы лейкотриенов ЬТС4/ЬТЭ4/ЬТЕ4/ЬТВ4. ингибиторы 5-липоксигеназы и антагонисты рецептора РАВ, (ΐϊϊ) ингибиторы Сох-2, (ίν) ингибиторы ММР и (ν) ингибиторы интерлейкина-1;
2) антигипертензивные агенты, такие как (ί) ингибиторы АСЕ, например эналаприл, лизиноприл, валсартан, телмисартан и хинаприл, (ίί) антагонисты и агонисты рецептора ангиотензина II, например лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан и эпросартан, (ш) β-блокаторы и (ίν) блокаторы кальциевых каналов;
3) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, и противовоспалительные кортикостероиды.
К использующимся здесь терминам применяются следующие определения.
Термин алкил, если не указано иное, обозначает монорадикальную разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин может быть представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и им подобными. Алкильные группы могут быть замещены далее одним или несколькими заместителями, выбранными из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, оксо, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, арилтио, тиола, алкилтио, арилокси, нитро, аминосульфонила, СООН, аминокарбониламино, -ННС(=О)К.£, -ΝΚ£Κ4, -С(=О)НК£КЧ, -ННС(=О)НК£ВЧ, -С(=О)гетероарила,
С(=О)гетероциклила, -ΟΧ=Ο)ΝΚ.£Κ.4 {где В£ и В,, независимо выбраны из алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила}, нитро или -8О2В6 (где В6 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил).
Если иное не предусмотрено определением, алкильные заместители могут быть далее замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, -ΝΚ£Β4, -С(=О^К.£К.ф -ΟС(=Ο)NΚ£Κ.^, ^НСНО^ИсЯ,! (где В£ и В,, являются такими, как определено выше), гидрокси, алкокси, галогена, СР3, циано и -8О2К6
- 8 013539 (где К6 является таким, как определено выше); или алкильная группа также может прерываться 1-5 атомами групп, независимо выбранных из кислорода, серы или -ΝΚ,,- {где Кн выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, ацила, аралкила, -С(=О)ОК£ (где К£ является таким, как определено выше), 8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше) или -0(=0)ΝΚ£Κ4 (где К£ и К.,, являются такими, как определено выше)}. Если иное не предусмотрено описанием, все заместители могут быть замещены далее 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, -ΝΚ£Η4, -Ε(=0)ΝΕ[Β,|. -0-0(=0)ΝΚ£Β4 (где К£ и К(| являются такими, как определено выше), гидрокси, алкокси, галогена, СЕ3, циано и -8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше); или алкильная группа, как определено выше, имеет два заместителя, как определено выше, а также прерывается 1-5 атомами или группами, как определено выше.
Термин алкенил, если не указано иное, обозначает монорадикальную разветвленную или неразветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода с цис-, транс- или геминальной конфигурацией. В случае, когда алкенил присоединен к гетероатому, двойная связь не может находиться в альфа-положении по отношению к гетероатому. Алкенильные группы могут быть замещены далее одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, -ХНС(=О)К.£, -ΝΚ£Β4, -С(=О)ХК.£ВЧ, -ΝΗ^=Ο)ΝΚ£Κ.4, -О-С(=О)ХВ£ВЧ (где В£ и К(| являются такими, как определено выше), алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, оксо, тиокарбонила, карбокси, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, аминосульфонила, аминокарбониламино, алкоксиамино, нитро или 8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше). Если другое не предусмотрено описанием, алкенильные заместители необязательно могут быть замещены далее 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, гидрокси, алкокси, галогена, -СЕ3, циано, -ΝΚ£Η4, -С(=О)МК.£Кд, -О-С(=О)ХВ£ВЧ (где В£ и К(| являются такими, как определено выше) и -8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше).
Термин алкинил, если не указано иное, обозначает монорадикальный ненасыщенный углеводород, присоединен к гетероатому, тройная связь не может находиться в альфа-положении по отношению к гетероатому. Алкинильные группы могут быть замещены далее одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, оксо, тиокарбонила, карбокси, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, аминосульфонила, аминокарбониламино, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, -МНС(=О)В£, -ИКсКд, -ХНС(=О)МК£КЯ, -С(=О)МВ£Вд, -О-С(=О)ЫК.£ВЧ (где В£ и Кд являются такими, как определено выше) или -8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше). Если иное не предусмотрено описанием, алкинильные заместители необязательно могут быть замещены далее 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, гидрокси, алкокси, галогена, СЕ3, -ΝΕ^, -С(=О)МК.£Кд, -NΗС(=Ο)NК|К,|. -С(=О)ХК.£Кд (где К£ и являются такими, как определено выше), циано или -8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше).
Термин аралкил, если не указано иное, обозначает алкиларил, присоединенный через алкильную группу (где алкил является таким, как определено выше), и алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и арил является таким, как определено выше. Примеры аралкильных групп включают бензил, этилфенил и им подобные.
Термин арил, если не указано иное, обозначает карбоциклические ароматические группы, например фенильное, бифенильное или нафтильное кольцо, и им подобные, необязательно замещенные 1-3 заместителями, выбранными из галогена (например, Е, С1, Вг, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, алкокси, ацила, арилокси, СЕ3, циано, нитро, СООКе (где Ке представляет собой водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил), МНС(=О)К£, -ЫК.£Кд, -С(=О)ПК.£Кд, -МНС(=О)МК.£Кд, -О-С(=О)МН£Кд (где К£ и К(| являются такими, как определено выше), -8О2К6 (где К6 является таким, как определено выше), карбокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или аминокарбониламино. Арильная группа необязательно может быть конденсирована с циклоалкильной группой, где циклоалкильная группа необязательно может содержать гетероатомы, выбранные из О, Ν или 8.
Термин арилокси обозначает группу О-арил, где арил является таким, как определено выше.
Термин гетероарил, если не указано иное, обозначает ароматическую циклическую структуру, содержащую 5 или 6 атомов в цикле, или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 8 до 10 атомов в цикле, с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из галогена (например, Е, С1, Вг, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила, гетероарила, -КИДд, -СН=ЫОН, -(СН2)„С(=О)К^ {где имеет значение 0-4 и Кд представляет собой водород, гидрокси, ОК£, ΝΉ^, -ННОКХ или -ЫНОН}, -С(=О)НК,Кд и -МНС(=О)МК.£Кд, -8О2К6, -О-С(=О)ПК.£Кд, -О-С(=О)К£, -О-С(=О)ОК£ (где К6, К, и К(| являются такими, как определено выше, и Кх представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил). Если иное не предусмотрено описанием, заместители присоединены к атому кольца, т.е. ато
- 9 013539 му углерода или гетероатому в кольце. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, имидазолил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоимидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил или бензоксазолил и им подобные.
Термин гетероциклил, если не указано иное, обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов, где 1-4 атома в кольце замещены гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, и необязательно представляет собой бензоконденсированный или конденсированный гетероарил, содержащий 5-6 атомов в кольце, и/или необязательно является замещенным, где заместители выбраны из галогена (например, Т, С1, Вг, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, арила, алкокси, алкарила, циано, нитро, оксо, карбокси, гетероциклила, гетероарила, -О-С(=О)Я£, -О-С(=О)ОЯ£, -С(=О)ПЯ£ЯЧ, 8Θ2Κ6, -О-С(=О)ПЯ£ЯЧ, -ΝΗ^=Θ)ΝΚ.£Κ.Ψ -ΝΚ.(Κ| (где К.6. Я£ и К} являются такими, как определено выше) или гуанидина. Гетероциклил необязательно может включать кольца, содержащие одну или несколько двойных связей. Если иное не предусмотрено описанием, заместители присоединены к атому в цикле, т.е. атому углерода или гетероатому в цикле. Также, если иное не предусмотрено описанием, гетероциклильное кольцо необязательно может содержать одну или несколько олефиновых связей. Примеры гетероциклильных групп включают оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, дигидроизоксазолил, дигидробензофурил, азабициклогексил, дигидроиндолил, пиридинил, изоиндол 1,3-дион, пиперидинил или пиперазинил.
Термин циклоалкил, если не указано иное, обозначает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, имеющие одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец, которые необязательно могут содержать одну или несколько олефиновых связей, если иное не предусмотрено описанием. Такие циклоалкильные группы могут включать, например, однокольцевые структуры, включая циклопропил, циклобутил, циклооктил, циклопентенил и им подобные, или структуры из нескольких колец, включая адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например индан, и им подобные. Спиро- и конденсированные циклические структуры также могут быть включены. Циклоалкильные группы могут быть замещены далее одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, оксо, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, аминосульфонила, аминокарбониламино, -ΝΕ.^, -ПНС(=О)ПЯ£ЯЧ, -ИНС(=О)К.£, -С(=О)ПЯ£ЯЧ, -О-С(=О^Я£ЯЧ (где Я£ и К,, являются такими, как определено выше), нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или 8О2К.6 (где Я6 является таким, как определено выше). Если иное не предусмотрено описанием, циклоалкильные заместители необязательно могут быть замещены далее 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, гидрокси, алкокси, галогена, СТ3, -ΝΚ£Ε4, -С(=О^Я£Яф -ПНС(=О)ПК£КЧ, -ОС(=О)НЯ[Я,| (где Я£ и Яч являются такими, как определено выше), циано или -8О2Я6 (где К6 является таким, как определено выше).
Циклоалкилалкил обозначает алкилциклоалкильную группу, присоединенную через алкильную группу, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.
Термин циклоалкилалкил обозначает циклоалкильную группу, присоединенную через алкильную группу, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и циклоалкил является таким, как определено выше.
Гетероарилалкил обозначает алкилгетероарильную группу, присоединенную через алкильную группу, где алкил и гетероарил являются такими, как определено выше.
Гетероциклилалкил обозначает алкилгетероциклильную группу, присоединенную через алкильную группу, где алкил и гетероциклил являются такими, как определено выше.
Амин, если не указано иное, обозначает -ΝΗ2.
Замещенный амино, если не предполагается иное, обозначает группу -Ы(Як)2, где каждый Як независимо выбран из группы водорода, при условии, что обе Як группы не представляют собой водород (обозначаемый как амино), алкила, алкенила, алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, ацила, 8(О)тЯ6 (где т и Я6 являются такими, как определено выше), -С(=Я-)НЯ.Яу (где Я- представляет собой О или 8 и Ях и Яу являются такими, как определено выше) или -ПНС(=Яу)ПЯуЯх (где Яу, Яу и Ях являются такими, как определено выше). Если иное не предусмотрено описанием, все аминозаместители необязательно могут быть далее замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, аралкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, карбокси, -СООЯ7 (где Я7 является таким, как определено выше), гидрокси, алкокси, галогена, СТ3, циано, -С(=Яу)ПЯхЯу (где Яу является таким, как определено выше), -О(С=О)ПЯхЯу, -ОС(=Яу)ПЯхЯу (где Ях, Яу и Яу являются такими, как определено выше), -8(О)тЯ6 (где Яб и т являются такими, как определено выше).
Ацил обозначает -С(=О)Я, где Я выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероциклила, гетероарилалкила или гетероциклилалкила.
Термин тиоацил обозначает -С(=8)Я4, где Я4 является таким, как определено выше. Тиокарбонил обозначает -С(=8)Н.
Замещенный тиокарбонил обозначает -С(=8)Я, где Я выбран из алкила, циклоалкила, арила,
- 10 013539 аралкила, гетероарила, гетероциклила, гетероарилалкила или гетероциклилалкила, амина или замещенного амина.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин уходящая группа обозначает группы, которые проявляют или потенциально проявляют свойства лабильности в условиях синтеза, а также легко отделяются от синтезируемых продуктов при определенных условиях. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген (например, Р, С1, Вг, I), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси или гидроксирадикалы и им подобные.
Термин защитные группы обозначает группы, которые предотвращают химические реакции в участке молекулы, позволяя осуществить легкий процесс химической модификации такой молекулы. Если не указано иное, защитные группы могут использоваться в группах, таких как гидрокси, амино или карбокси. Примеры защитных групп приведены в издании Т.^. Сгееие и Р.С.М. \УШ5. Рго1еебуе Сгоирк ίη Огдаше 8уи1йе518, 26 Еб., Ιοίιη ХУбеу апб 8ои5, Ыете Уогк, Ν.Υ., которое приведено здесь в качестве ссылки. Виды применяемых карбоксильных защитных групп, аминозащитных групп или гидроксизащитных групп не являются критическими, важно, чтобы модифицированные группа/группа являлись стабильными в условиях последующих реакций и могли быть удалены без нарушения остатка молекулы.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и таким образом могут существовать в форме рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. Эти соединения также могут существовать в виде конформеров/ротамеров. Все такие изомерные формы этих соединений включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в В- или 8-конфигурации. Хотя конкретные соединения, представленные в примерах в описании, могут быть приведены в конкретной стереохимической конфигурации, соединения с противоположной стереохимией при любом данном хиральном центре или их смеси составляют часть изобретения.
Термин фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включает соли карбоновой кислоты, которые могут быть получены реакцией соединения с подходящим основанием с получением соответствующих основных аддитивных солей. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция. Также включены другие соли органических оснований, такие как лизин, аргинин, гуанидин, этаноламин, холин и им подобные; неорганических оснований, например, соли аммония или замещенного аммония. Если возможно, соединения настоящего изобретения могут также образовывать кислотные аддитивные соли с органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогениды, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; с другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонаты, такие как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат и т. д.
Подробное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, хорошо известными в органической химии и знакомыми специалисту в области техники данного изобретения. Кроме того, описанным здесь способом можно получить соединения настоящего изобретения, однако он может быть не единственным способом, которым приведенные соединения могут быть получены. Кроме того, рассмотренные здесь различные стадии синтеза могут осуществляться в альтернативной последовательности для получения желаемых соединений.
- 11 013539
Соединения формулы VIII могут быть получены, например, в соответствии со следующей схемой синтеза, приведенной на схеме I. Так, соединение формулы II (где 1ι;·ι1 представляет собой С1, Вг или I) может подвергаться реакции с соединением формулы II [где Р представляет собой алкил (например, трет-бутил, этил или метил) или аралкил (например, бензил)] с получением соединения формулы IV, которое при реакции с соединением формулы V (где 1ι;·ι1 является таким, как определено выше, и А представляет собой аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или циклоалкилалкил) может образовывать соединение формулы VI. Соединение формулы VI при восстановлении может образовывать соединение формулы VII, которое после снятия защитных групп приводит к получению соединения формулы VIII.
Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV может осуществляться в присутствии основания или их комбинации, например гидрида натрия, бутиллития или литийдиизопропиламида, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилформамиде, диоксане или диэтиловом эфире.
Реакция соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы VI может осуществляться в присутствии основания, например трет-бутоксида калия, (метоксида)этоксида натрия, гидрида натрия, диизопропиламида лития, бутиллития или гексаметилдисилазида лития/натрия/калия, необязательно в присутствии катализатора, например йодида тетрабутиламмония или бромида тетрабутиламмония, в подходящем органическом растворителе, например трет-бутаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире или диоксане.
Соединение формулы VI подвергают восстановлению с получением соединения формулы VII в присутствии восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или боргидрида лития, в органическом растворителе, например метаноле, этаноле, пропаноле, изопропиловом спирте и/или тетрагидрофуране.
Гидролиз соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII, когда Р представляет собой трет-бутил, может осуществляться с использованием кислот, например трифторуксусной кислоты или хлористо-водородной кислоты, в органическом растворителе или системе растворителей, включающей, например, дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ или диоксан в воде.
Схема II —/~\-СН^Иа1 + „X,, , <Г^ЖсН,—сХ’СН.^СССР γ-ьп^пм н,С СН,СООР К, 1
Формула IX формула III Формулах №
Селективное снятие зашит *па!
Формула XIV пансьугьор. Формула X]
ОН
I восстановление
СЙ,— — СООР *-’ Н, I (СИ,)—ОР,
Формула XIII
Формула XIX —соон [СНг>Л
Формула XXI
- 12 013539
Соединение формулы XXI может быть получено, например, способом синтеза, приведенным, например, на схеме II. Так, соединение формулы IX (где 11а1 является таким, как определено выше) при реакции с соединением формулы III (где Р является таким, как определено выше) может приводить к получению соединения формулы X, которое может подвергаться реакции с соединением формулы XI (где 11а1 и η являются такими, как определено выше, и Ρ1 представляет собой силильную защитную группу, например трет-бутилдиметилсилан, трет-бутилдифенилсилан или триизопропилсилан, с получением соединения формулы XII, которое может подвергаться восстановлению с получением соединения формулы XIII. Соединение формулы XIII при реакции с соединением формулы XIV [где Р2 представляет собой аралкил (например, бензил, 4-метоксибензил или 2,4,6-триметоксибензил) или гетероциклил (например, тетрагидропиранил)] может образовывать соединение формулы XV, которое может подвергаться селективному снятию защитных групп с получением соединения формулы XVI, которое затем может быть превращено в соединение формулы XVII (где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как мезил, тозил или трифлил или галогенид (йа1), как определено выше) либо реакцией с соединением формулы Ь-йа1 (где Ь представляет собой метансульфонил, п-толуолсульфонил и йа1 является таким, как определено выше), либо реакцией с ангидридом трифторметансульфокислоты, либо реакцией с трифенилфосфином и источником галогенида, таким как тетрабромистый углерод или йод. Соединение формулы XVII может подвергаться реакции с соединением формулы М-А' (где А' представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил и М представляет собой металл, например калий, литий или натрий) или реакции А' в присутствии основания с получением соединения формулы XVIII. Соединение формулы XVIII может подвергаться реакции с соединением формулы XIX (где η имеет значение от 1 до 5 и К7 представляет собой водород, галоген (Р, С1, Вг, I), гидрокси, -СООН, -СООВ4 (где В4 является таким, как определено выше), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, ацил, тиоацил, циано, нитро, амино, -СНО, -ОСРз, -СРз, -8СР3, -ΝΒ4Β5, -С( ¥)\1Т1Т. -\11С( Υ)!®, -\11С( У)\Ж.Ж„. -\11С( О)О1Т. -ΝΗ8Ο2Κ.4, -(8О)тР4 (где В4, К.5, Вх, Υ и т являются такими, как определено выше), арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил, которые далее могут быть необязательно замещены) с получением соединения формулы XX, с которого могут быть сняты защитные группы, с получением соединения формулы XXI.
Реакция соединения формулы IX с соединением формулы III с получением соединения формулы X может осуществляться аналогично реакции соединения формулы II и соединения формулы III с получением соединения формулы IV.
Реакция соединения формулы X с соединением формулы XI с получением соединения формулы XII может осуществляться аналогично реакции соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы VI.
Восстановление соединения формулы XII с получением соединения формулы XIII может осуществляться аналогично восстановлению соединения формулы VI с получением соединения формулы VII.
Реакция соединения формулы XIII с соединением формулы XIV с получением соединения формулы XV может осуществляться в присутствии кислоты Льюиса, например трифторида бора, трифторметансульфокислоты, камфорсульфоновой кислоты, пиридин-п-толуолсульфоната или тритилперхлората, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире или диоксане.
Селективное снятие защитных групп с соединения формулы XV с получением соединения формулы XVI может осуществляться с помощью агента для снятия защитных групп, например тетрабутиламмонийфторида или фторида калия, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире или диоксане.
Соединение формулы XVI может подвергаться реакции с соединением формулы Ь-йа1, ангидридом трифторметансульфокислоты или реакцией с трифенилфосфином и источником галогенида, таким как тетрабромистый углерод или йод, с получением соединения формулы XVII, необязательно в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, Ν-метилморфолина или диизопропилэтиламина, в органическом растворителе, например дихлорметане, дихлорэтане или тетрагидрофуране.
Реакция соединения формулы XVII с соединением формулы М-А' с получением соединения формулы XVIII может осуществляться в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле, диоксане, диметилацетамиде. Альтернативно, реакция соединения формулы XVII с соединением формулы А' с получением соединения формулы XVIII может осуществляться в присутствии основания, например гидрида натрия, трет-бутоксида калия, метоксида(этоксида) натрия, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле, диоксане, диметилацетамиде.
Реакция соединения формулы XVIII с соединением формулы XIX может осуществляться в присутствии металлического катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис-(трициклогексилфосфин)палладий(0), тетракис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия и трифенилфосфин, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в органическом растворителе, таком как толуол, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофу
- 1з 013539 ран, диоксан или диэтиловый эфир.
Снятие защитных групп с соединения формулы XX с получением соединения формулы XXI может осуществляться аналогично способу для соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII.
Схема III
N .Ц|Х'И 11ЮД| ИЖ
Соединения формул XXV и XXXI могут быть получены, например, способом синтеза, приведенным, например, на схеме III. Так, соединение формулы IV (где Р является таким, как определено выше) может подвергаться реакции с соединением формулы XXII (где К4 является таким, как определено выше) с получением соединения формулы XXIII, которое
Путь а - при восстановлении может приводить к получению соединения формулы XXIV, с которого далее могут быть сняты защитные группы с получением соединения формулы XXV, или
Путь Ь - при реакции с соединением формулы XXVI (где Кг представляет собой алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил) приводит к получению соединения формулы XXVII, которое может подвергаться снятию защитных групп с получением соединения формулы XXVIII, которое может подвергаться получению Ν-производных с соединением формулы КО [где КО представляет собой К4СОйа1, йа1СООК4, К48О2йа1 или (Κ^Ν=^=Υ), где Υ представляет собой О или 8) с получением соединения формулы XXIX (где КЕ представляет собой К4СО-, К48О2-, К4ОСО- или (Κ4)ΝΗ-^=Υ)-], которое может подвергаться снятию защитных групп с получением соединения формулы XXX, которое может подвергаться дальнейшему снятию защитных групп с получением соединения формулы XXXI.
Реакция соединения формулы IV с соединением формулы XXII с получением соединения формулы XXIII может осуществляться в присутствии основания, например трет-бутоксида калия, гидрида натрия, метоксида (этоксида) натрия, диизопропиламида лития и/или бутиллития, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире или диоксане.
Восстановление соединения формулы XXIII с получением соединения формулы XXIV может осуществляться аналогично восстановлению соединения формулы VI с получением соединения формулы VII.
- 14 013539
Снятие защитных групп с соединения формулы XXIV (путь а) с получением соединения формулы XXV может осуществляться аналогично методу для соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII.
Реакция соединения формулы XXIV (путь Ь) с соединением формулы XXVI с получением соединения формулы XXVII может осуществляться с помощью конденсирующих агентов, таких как ΕΌΟ или ДЦК, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлористый метилен.
Снятие защитных групп с соединения формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII может осуществляться в присутствии агента для снятия защитных групп, например палладия на угле, в присутствии газообразного водорода, или палладия на угле с источником газообразного водорода, например формиата аммония, циклогексена или муравьиной кислоты.
Получение Ν-производных соединения формулы XXVIII с соединением формулы КО (где КО представляет собой К4СОйа1 или 11а1СООК4) с получением соединения формулы XXIX (где КЕ представляет собой К-СО-. К4ОСО-) может осуществляться в присутствии основания, например пиридина, Ν-метилморфолина, Ν-этилдиизопропиламина, триэтиламина или карбоната калия.
Получение Ν-производных соединения формулы XXVIII с соединением формулы КО (где КО представляет собой К48О211а1) с получением соединения формулы XXIX (где КЕ представляет собой К48О2 -) может осуществляться в присутствии основания, например триэтиламина, Ν-этилдиизопропиламина, Ν-метилморфолина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане, дихлорэтане, тетрахлористом углероде или хлороформе.
Получение Ν-производных соединения формулы XXVIII с соединением формулы КО (где КО представляет собой (К4Ж=С(=У)) с получением соединения формулы XXIX (где КЕ представляет собой (К4)ХН-С(=У)-) может осуществляться необязательно в присутствии основания, например триэтиламина, Ν-этилдиизопропиламина, Ν-метилморфолина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане, дихлорэтане, тетрахлористом углероде или хлороформе.
Снятие защитных групп с вторичной гидроксильной защитной группы, такой как ацильная группа, с соединения формулы XXIX с получением соединения формулы XXX может осуществляться в присутствии основания, например гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, в органическом растворителе, например метаноле, тетрагидрофуране, воде или их смесях.
Снятие защитных групп с соединения формулы XXX с получением соединения формулы XXXI может осуществляться с помощью кислот, например трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты, в органическом растворителе или в системе растворителей, например дихлорметане, хлороформе, дихлорэтане, ТГФ или диоксане в воде.
Соединения формулы XXXIV могут быть получены, например, следуя методике синтеза приведенной, например, на схеме IV. Так, соединение формулы XXXII может подвергаться восстановлению с получением соединения формулы XXXIII, которое может быть подвергнуто ионному гидрированию, где С=О восстанавливают до СН2 с последующим гидролизом с получением соединения формулы XXXIV.
Соединение формулы XXXII может подвергаться восстановлению с получением соединения формулы XXXIII в присутствии восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или боргидрида лития, в органическом растворителе, например метаноле, этаноле, пропаноле, изопропиловом спирте и/или тетрагидрофуране.
Превращение соединения формулы XXXIII в соединение формулы XXXIV может осуществляться в условиях ионного гидрирования, где С=О восстанавливается до СН2, с последующим гидролизом ίη ίάιι
- 15 013539 эфирной группы (когда Р представляет собой трет-бутил). Условия ионного гидрирования, которые могут использоваться, включают реакцию соединения формулы XXXIII с боргидридом натрия или триэтилсилана с кислотой, например трифторуксусной кислотой, в органическом растворителе, например дихлорметане, дихлорэтане или ТГФ, и чувствительная к кислоте в условиях ίη δίΐιι трет-бутильная группа может быть удалена с получением соединения формулы XXXIV.
Следующие иллюстрирующие соединения были получены с помощью описанных выше схем Ην: 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1),
5-(4'-трет-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 2),
5-(4'-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 3),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 4),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-трифторметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 5),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этоксибифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 6),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 7),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'-триметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 8),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 9),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 10),
2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 11),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 12),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 23),
5-(2',3'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 24),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[3'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 25),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 26),
5-(3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 27),
5-[4'-хлор-3 '-(трифторметил)бифенил-4-ил] -2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 28),
5-(2',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 29),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[2'-(трифторметокси)бифенил4-ил]пентановая кислота (соединение № 30),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 31),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фтор-3 '-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 32),
2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-изопропилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 33),
5-(3',4'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 34),
5-(2',6'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 35),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 36),
5-(3',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 37),
5-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 38),
- 16 013539
5-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 39),
5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 40),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 41),
5-(2',3'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 42),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2'-фтор-3 '-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 43),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 44),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-{2-[(фенилацетил)амино]этил}пентановая кислота (соединение № 45),
2-(3-бифенил-4-ил-1 -гидроксипропил)-6-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексановая кислота (соединение № 46),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 47),
5-бифенил-4-ил-2-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 48),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2'-оксоспиро [циклопропан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 49),
2- [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-гидроксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 50),
3- гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 51),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 52),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 53),
5-[4-(5-хлор-2-тиенил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 54),
4'-[4-карбокси-6-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-гидроксигексил]бифенил-4карбоновая кислота (соединение № 55),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метоксикарбонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 56),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 57),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокеи-5-[4-(6-метоксипиридин-3ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 58),
3- гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 59),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 60),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3 '-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 61),
5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 62),
5-[4'-(бензилокси)бифенил-4-ил]-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 63),
3- гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 64),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 65),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 66),
3- гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 67),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 68),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 69),
- 17 013539
3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 70),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 71),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 72),
5-(4'-цианобифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 73),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 74),
3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил] пентановая кислота (соединение № 75),
5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 76),
3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 77),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-4-фенил-4а,8а-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 84),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 85),
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(3аВ,7а8)-1,3-диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-2Н-изоиндол-2-ил]этил}-3гидроксипентановая кислота (соединение № 86),
5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 87),
5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 88),
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 89),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 90),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 91),
5-бифенил-4-ил-2-[2-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 92),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 93),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(7,9-диоксо-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 94),
2-(3-бифенил-4-ил-1-гидроксипропил)пент-4-иновая кислота (соединение № 95),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 96),
2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 97),
5-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 98),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилсульфонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 99),
5-[4'-(аминокарбонил)бифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 100),
5-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 101),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 102),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 103),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 104),
2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 105),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота (соединение № 119),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая
- 18 013539 кислота (соединение № 120),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 121) и
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пентановая кислота (соединение № 124).
В приведенных выше схемах при использовании конкретных оснований, кислот, растворителей, конденсирующих агентов, восстанавливающего агента, агента для снятия защитных групп, гидролизующих агентов, металлических катализаторов и т.д. ясно, что также могут использоваться другие кислоты, основания, растворители, конденсирующие агенты, восстанавливающий агент, агент для снятия защитных групп, гидролизующие агенты, металлические катализаторы и т.д., известные специалисту в данной области техники. Аналогично, температура реакции и время реакций могут изменяться в соответствии с требованиями конкретного процесса.
Соединения, полученные в соответствии со схемами Ι-ΐν, могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут быть разделены на диастереомерные пары или отдельные диастереомеры препаративной тонкослойной хроматографией и/или ВЭЖХ, используя при необходимости колонку с ахиральным или хиральным наполнителем.
Следующие иллюстрирующие соединения были разделены на диастереомерные пары или отдельные диастереомеры:
(2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 13), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 14), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 15), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 16), (2К,38+28,3К)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 17), (2К,3К+28,38)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 18), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 19), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 20), (2К,38+28,3К)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]3-гидроксипентановая кислота (соединение № 21), (2К,3К+28,38)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]3-гидроксипентановая кислота (соединение № 22), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 78), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 79), (2К,3К+28,38)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 80), (2К,38+28,3К)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 81), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 82), (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 83), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 106), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 107), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 108), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 109),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3 '-фтор-4'-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 110), (2К,38+28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 111),
- 19 013539 (2К,3К+28,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 112), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 113), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 114), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 115), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 116), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 117), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 118), (2К,38)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 122), (2К,3К)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 123), (2К,38)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 125), (28,3К)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 126), (2К,3К)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 127), (28.38) -5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 128), (2К,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-
3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 129), (28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 130), (2К,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 131), (28.38) -2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 132), (2К,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 133), (28,3К)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 134), (2К,3К)-3 -гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 135) и (28.38) -3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 136).
Примеры, приведенные далее, демонстрируют общую методику синтеза соединений по изобретению. Примеры приведены для иллюстрации конкретного аспекта раскрытия и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Общая методика.
Синтез 3-(2-бромэтил)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она.
К раствору соединения 1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она (500 мг) (коммерчески доступный) в диметилформамиде (13 мл) добавляли безводный карбонат калия (2,8 г) и перемешивали в течение 20 мин. К раствору добавляли дибромэтан (2 г) и перемешивали реакционную смесь сначала при комнатной температуре в течение нескольких минут и затем при 60°С в течение 2 ч. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (590 мг).
Синтез 4-(бромметил)бифенила.
Тетрабромистый углерод (8,99 г) и трифенилфосфин (7,11 г) добавляли к перемешиваемому раствору бифенил-4-илметанола (5,00 г) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч при той же температуре. Растворитель упаривали
- 20 013539 при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 5% диэтиловый эфир в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (6,37 г).
Схема I, методика.
Пример 1. Синтез 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1).
Стадия 1. Синтез трет-бутил-5-бифенил-4-ил-3-оксопентаноата.
Раствор трет-бутилацетоацетата (7,2 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрида натрия (1,33 г) в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем по каплям добавляли н-бутиллитий (23 мл, 2,5 М раствор в гексане) в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор
4-(бромметил)бифенила (12,5 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли в течение 10 мин и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение приблизительно 2 ч. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (6 М, 15 мл), затем экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 8% этилацетат-гексан в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (7,5 г).
Стадия 2. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-3-оксо-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентаноата.
К раствору соединения (300 мг), полученного на стадии 1, в сухом тетрагидрофуране (4 мл) и третбутаноле (4 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (104 мг) и перемешивали в течение 20 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 3-(2-бромэтил)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (235 мг) и йодид тетрабутиламмония (349 мг) и смесь далее перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и, наконец, при 80°С в течение 5-6 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и отфильтровывали. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (240 мг).
Стадия 3. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентаноата.
К раствору соединения (240 мг), полученного на стадии 2, в метаноле (4-5 мл) при -10°С добавляли боргидрид натрия (44 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре в области от -10 до -2°С. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток переносили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (100 мг).
Стадия 4. Синтез 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановой кислоты.
К раствору соединения (100 мг), полученного на стадии 3, в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2-3 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель и избыток реагентов упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (40 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 444,1 (М++1).
Следующие иллюстрирующие аналоги получали аналогично:
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 12),
2-(3-бифенил-4-ил-1 -гидроксипропил)-6-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексановая кислота (соединение № 46),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 47),
5-бифенил-4-ил-2-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 48),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2'-оксоспиро [циклопропан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 49),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-4-фенил-4а,8а-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 84),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентановая
- 21 013539 кислота (соединение № 85),
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(3аК,7а8)-1,3-диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-2Н-изоиндол-2-ил]этил}-3гидроксипентановая кислота (соединение № 86),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 90),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 93),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(7,9-диоксо-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 94),
2-(3-бифенил-4-ил-1-гидроксипропил)пент-4-иновая кислота (соединение № 95), 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 96),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 102),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 103),
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 104),
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(7 -метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 120) и
5-бифенил-4-ил-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 121).
Схема II, методика.
Пример 2. Синтез 5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановой кислоты (соединение № 4).
Стадия 1. Синтез трет-бутилового эфира 5-(4-бромфенил)-3-оксопентановой кислоты.
трет-Бутилацетоацетат (23,8 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (8,9 мг) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 мин добавляли н-бутиллитий в гексане (111 мл), затем перемешивание продолжали в течение 10 мин. Полученный раствор обрабатывали по каплям раствором 4-бромбензилбромида (14,19 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и затем гасили НС1 (6 М, 5 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали флеш-хроматографией, используя 5% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (37 г).
Стадия 2. Синтез 1,1-диметилэтил 2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4бромфенил)-3-оксопентаноата.
Раствор соединения (9,7 г), полученного на стадии 1, в диметилформамиде (25 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,42 г) в диметилформамиде (25 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. К смеси добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (8,50 г) по каплям в течение 20 мин при 0°С, затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3-4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 8% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (9,5 г).
Стадия 3. Синтез 1,1-диметилэтил 2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-гидрокси5-(бромфенил)пентаноата.
Боргидрид натрия (0,46 г) добавляли порциями к перемешиваемому раствору соединения (4,2 г), полученного на стадии 2, в метаноле (50 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 25% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (3,7 г).
- 22 013539
Стадия 4. Синтез 1,1-диметилэтил 2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4бромфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата.
Трифтористый эферат бора (5,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору соединения (4,0 г), полученного на стадии 3, и 4-метоксибензил 2,2,2-трихлорэтанимидоат (3,26 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, при которой перемешивание продолжали в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (3,8 г).
Стадия 5. Синтез 1,1-диметилэтил 2-(2-гидроксиэтил)-5-(4-бромфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата.
Раствор фторида тетра-н-бутиламмония (0,45 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин к перемешиваемому раствору соединения (200 мг), полученного на стадии 4, в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, при которой перемешивание продолжали в течение 2 ч. Летучие примеси упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли и водный слой промывали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (120 мг).
Стадия 6. Синтез 1,1-диметилэтил 5-(4-бромфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата.
Метансульфонилхлорид (0,63 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору соединения (2,99 г), полученного на стадии 5, и триэтиламина (2,6 мл) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую смесь разделяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты и дихлорметаном. Фазы разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (3,2 г).
Стадия 7. Синтез 1,1-диметилэтил 2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4бромфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата.
Фталимид калия (1,25 г) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору соединения (3,5 г), полученного на стадии 6, в диметилформамиде (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие примеси упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Слои отделяли и органическую фазу упаривали досуха при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (2,45 г).
Стадия 8. Синтез трет-бутил 5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]-3-[(4-метоксибензил)окси]пентаноата.
К раствору соединения (200 мг), полученного на стадии 7, (4-хлорфенил)борной кислоты (90 мг) и карбоната калия (133 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (18,5 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 100°С. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (116 мг).
Стадия 9. Синтез 5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановой кислоты.
К раствору соединения (120 мг), полученного на стадии 8, в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: 60% этилацетат в гексане) для получения указанного в заголовке соединения (68 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 478,0 (М*+1).
Следующие иллюстрирующие соединения были получены аналогично:
5-(4'-трет-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 2),
5-(4'-бутилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 3),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-трифторметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 5),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этоксибифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 6),
- 23 013539
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 7),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'-триметоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 8),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 9),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 10),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 23),
5-(2',3'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 24),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[3'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 25),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 26),
5-(3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 27),
5-[4'-хлор-3 '-(трифторметил)бифенил-4-ил] -2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 28),
5-(2',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 29),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[2'-(трифторметокси)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 30),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 31),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фтор-3 '-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 32),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-изопропилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 33),
5-(3',4'-диметилбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 34),
5-(2',6'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 35),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 36),
5-(3',5'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 37),
5-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 38),
5-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 39),
5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 40),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(3 '-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 41),
5-(2',3'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 42),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2'-фтор-3 '-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 43),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 44),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-гидроксибифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 50),
3- гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 51),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 52),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 53),
5-[4-(5-хлор-2-тиенил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 54),
- 24 013539
4'-[4-карбокси-6-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-гидроксигексил]бифенил-4карбоновая кислота (соединение № 55),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метоксикарбонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 56), 2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 57),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3- ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 58),
3- гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 59),
5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 60),
2- [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3 '-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 61),
5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 62),
5-[4'-(бензилокси)бифенил-4-ил]-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 гидроксипентановая кислота (соединение № 63),
3- гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 64),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 65),
2- [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4ил)пентановая кислота (соединение № 66),
3- гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 67),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 68),
5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 69),
3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 70),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 71),
3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 72),
5-(4'-цианобифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 73),
5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 74),
3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил] пентановая кислота (соединение № 75),
5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 76), 3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 77), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 97),
5-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 98),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилсульфонил)бифенил-
4-ил]пентановая кислота (соединение № 99),
5-[4'-(аминокарбонил)бифенил-4-ил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 100),
5-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 101),
2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 105),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3'-фтор-4'-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 110) и
- 25 013539
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5илфенил)пентановая кислота (соединение № 119).
Схема III, методика пути (а).
Пример 3. Синтез 2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 11).
Стадия 1. Синтез трет-бутил 2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3оксопентаноата.
К раствору соединения трет-бутил 5-бифенил-4-ил-3-оксопентаноата (237 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и трет-бутиловом спирте (4 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли трет-бутоксид калия (98 мг) и перемешивали в течение 20 мин. К раствору при 0°С затем добавляли йодид н-тетрабутиламмония (27 мг) и бензилазиридин-1-карбоксилат (130 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (60 мг).
Стадия 2. Синтез трет-бутил 2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентаноата.
К раствору соединения (100 мг), полученного на стадии 1, в метаноле (2 мл) при температуре в области от -10 до -2°С добавляли боргидрид натрия (9 мг) и смесь перемешивали в течение 40 мин при той же температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (80 мг).
Стадия 3. Синтез 2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановой кислоты.
К раствору соединения (40 мг), полученного на стадии 2, в сухом дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и анизол (0,05 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель и избыток реагентов упаривали при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (25 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 448,1 (М++1).
Схема III, методика пути (Ь).
Пример 4. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 87).
Стадия 1. Синтез 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)бутилбензоата.
Бензойную кислоту (48,5 мг), 4-диметиламинопиридин (24,3 мг) и триэтиламин (0,08 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентаноата (200 мг) в дихлорметане (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (152 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь переносили в дистиллированную воду и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывали разбавленным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, раствор высушивали безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (180 мг).
Стадия 2. Синтез 4-амино-1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)бутилбензоата.
10% палладий на угле (100 мг) добавляли к раствору соединения (170 мг), полученного на стадии 1, в этилацетате (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (40 рз1) в течение 4 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (100 мг).
Стадия 3. Синтез 1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино }бутилбензоата.
4-Фторбензолсульфонилхлорид (62 мг) и триэтиламин добавляли при 0°С к раствору соединения (150 мг), полученного на стадии 2, в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дистиллированной водой и экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывали водой, холодным разбавленным раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и упаривали
- 26 013539 при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (100 мг).
Стадия 4. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3гидроксипентаноата.
Водный раствор гидроксида лития (18 мг в 1 мл воды) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного на стадии 3, в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (3:1:1,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный таким образом остаток разбавляли водой, подкисляли разбавленным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (94 мг).
Стадия 5. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3-гидроксипентановой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного на стадии 4, в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток насыщали газообразным азотом и высушивали в высоком вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, используя 12% метанол в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения (30 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 494,1 (М++23).
Пример 5. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}этил)-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 88).
Стадия 1. Синтез 1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-[(4-фторбензоил)амино]бутилбензоата.
4- Фторбензойную кислоту (45 мг), Ν-метилморфолин (0,05 мл), гидроксибензотриазол (51,5 мг) добавляли к раствору 4-амино-1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)бутилбензоата (150 мг), полученного в примере 3, стадия 2, в сухом диметилформамиде (2 мл) при 0°С, добавляли 1-этил-3-(3'диметиламинопропил)карбодиимид (92 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь переносили в дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия, затем упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента для получения указанного в заголовке соединения (120 мг).
Стадия 2. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентаноата.
Водный раствор гидроксида лития (22 мг) добавляли к раствору соединения (120 мг), полученного на стадии 1, в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (3:1:1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный таким образом остаток переносили в дистиллированную воду, подкисляли разбавленным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (100 мг).
Стадия 3. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентановой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного на стадии 2, в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток насыщали газообразным азотом и высушивали в высоком вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, используя 12% метанол в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения (30 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 458,1 (М++23).
Аналогично были получены следующие иллюстрирующие соединения:
5- бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-{2-[(фенилацетил)амино]этил}пентановая кислота (соединение № 45) и
5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 89).
Пример 6. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-[2-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)этил]-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 92).
Стадия 1. Синтез 1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)бутилбензоата.
4-Фторфенилизоцианат (29 мг) добавляли к раствору 4-амино-1-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(третбутоксикарбонил)бутилбензоата (100 мг), полученного в примере 3, стадия 2, в сухом дихлорметане при 0°С в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь высушивали в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (130 мг).
- 27 013539
Стадия 2. Синтез 5-бифенил-4-ил-2-[2-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)этил]-3-гидроксипентановой кислоты.
Водный раствор гидроксида лития (22 мг в 1 мл) добавляли к раствору соединения (130 мг), полученного на стадии 1, в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (3:1:1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный таким образом остаток переносили в дистиллированную воду, подкисляли разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (40 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 473 (М*+23); 451,1 (М+1).
Схема IV. Методика.
Пример 7. Синтез 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановой кислоты (соединение № 91).
Стадия 1. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]3-оксопентаноата.
Указанное в заголовке соединение получали методикой, описанной в примере 1, стадия 2, используя 2-(2-бромэтил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 3-(2-бромэтил)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она.
Стадия 2. Синтез трет-бутил 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]пентаноата.
К раствору соединения (165 мг), полученного на стадии 1, в сухом метаноле и ТГФ (1:1,8 мл) при -20°С добавляли боргидрид натрия (38 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и затем при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Растворители упаривали в вакууме и остаток переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке сырого соединения (165 мг).
Стадия 3. Синтез 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановой кислоты.
К раствору соединения (160 мг), полученного на стадии 2, в трифторуксусной кислоте (2 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (36 мг) и перемешивали в течение 1 ч. Летучие примеси упаривали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ, используя 10% метанол-ДХМ в качестве подвижной фазы (100 мг).
Масс-спектр (т/ζ): 430,0 (М+1).
Аналогично получали следующее иллюстрирующее соединение:
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пентановая кислота (соединение № 124).
Пример 8. Разделение (2В,38) и (28,3В)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 80) и (2В,3К) и (28,38)-5-(4'хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты (соединение № 81).
Соединение № 4 (30 мг) загружали на препаративную тонкослойную хроматографию и пластину ТСХ элюировали 30% ацетоном в дихлорметане в качестве мобильной фазы. Полоски желаемого диастереомера собирали отдельно. Силикагель индивидуальных полосок, содержащий пары индивидуального соединения, загружали на короткую колонку и хроматографически очищали элюированием 5% метанолом в ДХМ, получая соответствующие указанные в заголовке соединения.
Соединение № 80: 6 мг.
Соединение № 81: 16 мг.
Аналогично отделяли следующие пары иллюстрирующих диастереомеров: (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 13), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-формилбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 14), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 15), (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(2',4',6'триметоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 16), (2В,38+28,3В)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 17), (2В,3К+28,3§)-5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидроксипентановая кислота (соединение № 18), (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 19),
- 28 013539 (2В,3К+2§,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'-пропоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 20), (2В,38+28,3В)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]3-гидроксипентановая кислота (соединение № 21), (2В,3К+28,3§)-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]3-гидроксипентановая кислота (соединение № 22), (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 78), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 79), (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 82), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 83), (2В,38+28,3В)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 106), (2В,38+28,3В)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 107), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 108), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 109),
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3'-фтор-4'-метоксибифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 110), (2В,38+28,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 111), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 112), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 113), (2В,38+28,3В)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 114), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 115), (2В,3К+28,3§)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 116), (2В,38+28,3В)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 117), (2В,38+28,3В)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 118), (2К.,38)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 122) и (2К,3К.)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 123).
Хиральный ВЭЖХ анализ/разделение осуществляли, например, используя систему \Уа1егк НРЬС ЬС Моби1е I Р1ик с детектором υV 486, используя колонку СЫга1се1 О1-Н (250* 4,6); подвижная фаза: 60:40 0,1% ТФУК в смеси гексан: этанол; скорость потока 0,7 мл/мин, время пропускания 60 мин.
Следующие иллюстрирующие отдельные диастереомеры отделяли, используя условия хиральной ВЭЖХ:
(2В,38)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 125), (28,3В)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 126), (2В,3В)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 127), (28.38) -5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидроксипентановая кислота (соединение № 128), (2В,38)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 129), (28,3К)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 130), (2В,3В)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 131), (28.38) -2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин- 29 013539
3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 132), (2К,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 133), (28,3К)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 134), (2К,3К)-3 -гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 135) и (28,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 136).
Анализ с матричными металлопротеиназами (ММР).
NСЕ/стандарты получали (содержание 10 мМ) в 100% ДМСО и последующие разбавления осуществляли в 50% ДМСО-50% ТСХВ (50 мМ ТгЦ 10 мМ СаС12, 150 мМ №С1, 0,05% Вгу-35, рН 7,5). 1 мкл соединения и 88 мкл ΤСNВ добавляли в лунки 96-луночной планшеты до достижения желаемой конечной концентрации NСЕ (конечная концентрация ДМСО не должна превышать 0,5%). 1 мкл активированных рекомбинантных ΜΜΡ добавляли в каждую лунку (20-100 нг/100 мкл реакционной смеси), кроме отрицательной лунки. (ММР-1, 9 и 14 ферменты нуждались в предварительной активации). Для этого первичный фермент инкубировали с АРМА, конечная концентрация 1 мМ, в течение 1 ч при 37°С. Инкубирование осуществляли при комнатной температуре в течение 4-5 мин. Реакцию инициировали с помощью 10 мкл 100 мкМ субстрата (Е8001: Аликвоты непосредственно перед использованием разбавляли в ΤСNВ; содержание: 2 мМ) и наблюдали повышение флуоресценции при длине волны возбуждения 320 нм, затем при излучении 405 нм в течение 25-30 циклов. Повышение флуоресценции (КРИ) рассчитывали для положительных, отрицательных и NСЕ/стандартных ячеек. Рассчитывали процентное ингибирование по сравнению с контролями и значения 1С50 определяли с помощью программного обеспечения Сгар11-рп5ш.
Активности в отношении ММ9 показали значения 1С50 от около 10 мкМ до около 2 нМ, или от около 1 мкМ до около 2 нМ, или от около 650 до около 2 нМ, или от около 300 до около 2 нМ, или от около 100 до около 2 нМ, или от около 50 до около 2 нМ, или от около 30 до около 2 нМ, или от около 20 до около 2 нМ, или от около 15 до около 2 нМ по сравнению с 1,5 нМ для маримасата.
Активности в отношении ММ12 показали значения 1С50 от около 10 мкМ до около 0,4 нМ, или от около 1 мкМ до около 0,4 нМ, или от около 300 до около 0,4 нМ, или от около 100 до около 0,4 нМ, или от около 50 до около 0,4 нМ, или от около 30 до около 0,4 нМ, или от около 20 до около 0,4 нМ, или от около 15 до около 0,4 нМ, или от около 7 до около 0,4 нМ по сравнению с 0,9 нМ для маримасата.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1с в которой η имеет значение от 1 до 2;
    К! представляет собой необязательно замещенный (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)арил, (С3-С10)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С6-С14)аралкил, (С1-С6)алкокси, арилокси, алкенилокси или алкинилокси;
    К2а представляет собой ΝΚ4Κ5, Ν^^Υ)^ NНС(=Υ)NК5Кx. ИНС(=О)ОК4, ИН8О2К4, амидино или гуанидин, где
    Υ представляет собой атом кислорода или серы,
    К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)арил, (С3-Сю)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С6-С14)аралкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил или циклоалкил(С1-С3)алкил;
    К5 представляет собой водород или К4,
    К4 и К5 необязательно образуют вместе (С3-С10)гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, таких как О, Ν или 8, и
    Кх представляет собой К4 или -8Ο2Ν(Κ4)2;
    К3 представляет собой водород, фтор, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или (С6-С14)аралкил;
    А представляет собой необязательно ОН, ОК4, -ОС(=О)ИК4Я5, О-ацил, ΝΉ2, ΝΚ4Κ5, -Ν^^Υ)^ -ИНС(=О)ОК4, -Ν 180.-1% при условии, что К2а не выбираются из
    - 30 013539
  2. 2. Соединение по п.1 структурной формулы 1с где Я| представляет собой необязательно замещенный (С3-С£0)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8.
  3. 3. Соединение по п.1 структурной формулы 1с где Я2а представляет собой группу формулы
  4. 4. Соединение по п.1 структурной формулы 1с где Я1 представляет собой замещенный (С6-С14)арил.
  5. 5. Соединение по п.1 структурной формулы 1с где Я1 представляет собой замещенный фенил.
  6. 6. Соединение по п.1 структурной формулы 1с где Я1 представляет собой замещенный (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8.
  7. 7. Соединение, которое представляет собой
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1),
    2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 11),
    - 31 013539
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-{2-[(фенилацетил)амино]этил}пентановая кислота (соединение № 45), 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 47), 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2'-оксоспиро [циклопропан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 49),
    3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 59),
    5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 60),
    3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 64),
    5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 65),
    3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Η)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 67),
    3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 68),
    5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 69),
    3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 70),
    5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 71),
    3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 72),
    5-(4'-цианобифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 73),
    5-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 74),
    3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 75),
    5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 76),
    3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 77),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1-оксо-4-фенил-4а,8а-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 84),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 85),
    5-бифенил-4-ил-2-{2-[(3аК,7а8)-1,3-диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-2Н-изоиндол-2-ил]этил}-3гидроксипентановая кислота (соединение № 86),
    5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 87),
    5-бифенил-4-ил-2-(2-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}этил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 88),
    5-бифенил-4-ил-2-{2-[(4-фторбензоил)амино]этил}-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 89),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил]пентановая кислота (соединение № 90),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 91),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 92),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 93),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(7,9-диоксо-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 94),
    2-(3-бифенил-4-ил-1-гидроксипропил)пент-4-иновая кислота (соединение № 95), 5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 96),
    2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 97),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3 -гидрокси- 32 013539 пентановая кислота (соединение № 102),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 103),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 104),
    2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3гидроксипентановая кислота (соединение № 105), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 106), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 107), (2Я,3Я+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'фторбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 108), (2Я,3Я+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 109), (2Я,3Я+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 113), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метилбифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 114), (2Я,3Я+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 115), (2Я,3Я+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 116), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 117), (2Я,38+28,3Я)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 118),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 120),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 121), (2Я,38)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 122), (2Я,3Я)-5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 123),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пентановая кислота (соединение № 124), (2Я,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 133), (28,3Я)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 134), (2Я,3Я)-3 -гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 135) или (28,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 136).
  8. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1) или
    2- (2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-5-бифенил-4-ил-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 11).
  9. 9. Соединение по п.7, которое представляет собой
    3- гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 59),
    5-(3',4'-дифторбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 60),
    3-гидрокси-5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 64),
    5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 65),
    3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 67),
    5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2- 33 013539 ил)этил]пентановая кислота (соединение № 69),
    3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4ил]пентановая кислота (соединение № 70),
    3-гидрокси-5-(4'-метилбифенил-4-ил)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 72),
    3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил] -2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 75),
    5-(4'-этилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 76),
    3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этип]-5-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 77),
    5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пентановая кислота (соединение № 90),
    2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-з-ил)фенил]пентановая кислота (соединение № 97),
    5-бифенил-4-ил-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота (соединение № 102), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 107), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]пентановая кислота (соединение № 109), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 115), (2К,3К+28,38)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-з-гидроксипентановая кислота (соединение № 116), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-з-гидроксипентановая кислота (соединение № 117), (2К,38+28,3К)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4'метоксибифенил-4-ил)пентановая кислота (соединение № 118), (2К,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил] -2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1зз), (28,3К)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1з4) или (28,38)-3-гидрокси-5-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)ил)этил]пентановая кислота (соединение № 1з6).
  10. 10. Применение соединения по п.1 для использования в медицине.
  11. 11. Применение соединения по п.1 для лечения животного или человека, страдающего воспалительными заболеваниями или связанными с ними патологиями.
  12. 12. Применение соединения по п.1 для получения агента для лечения воспалительных заболеваний или связанных с ними патологий.
  13. 13. Применение соединения по п.11, используемое для лечения воспалительных заболеваний или связанных с ними патологий, которые включают астму, ревматоидный артрит, СОРЭ, ринит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, легочный фиброз, воспаление легких, острый респираторный дистрессовый синдром, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, атеросклероз, неоинтимальную пролиферацию, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, инсульт, почечные заболевания и опухолевые метастазы.
  14. 14. Способ получения соединения формулы VIII, включающий:
    а) реакцию соединения формулы II —СН,—ЦЫ
    II где На1 представляет собой С1, Вг или I;
    с соединением формулы III
    X
    Н5С СНгСООР
    111 где Р представляет собой алкил или аралкил, выбранный из трет-бутила, этила, метила или бензила; с получением соединения формулы IV
    - з4 013539
    Ь) реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V Ьа1—А
    V где А выбран из (С6-С14)аралкила, гетероциклил(С1-С3)алкнла, гетероарил(С1-С3)алкнла (С3-С8)циклоалкил(С1-С3)алкила и
    На1 представляет собой галоген, выбранный из С1, Вг или I;
    с получением соединения формулы VI или
    с) восстановление соединения формулы VI с получением соединения формулы VII т
    СН,—О' γ—СООР
    VII
    6) снятие защитных групп с соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII
  15. 15. Способ получения соединения формулы XXI, включающий:
    а) реакцию соединения формулы IX с соединением формулы III с получением соединения формулы X
    Ь) реакцию соединения формулы X с соединением формулы XI с получением соединения формулы XII
    с) восстановление соединения формулы XII с получением соединения формулы XIII
    - 35 013539
    ά) реакцию соединения формулы XIII с соединением формулы XIV Р2—Ьа1
    XIV с получением соединения формулы XV
    е) снятие защитных групп с соединения формулы XV с получением соединения формулы XVI
    £) превращение соединения формулы XVI в соединение формулы XVII реакцией с соединением формулы Ь-ба1;
    д) реакцию соединения формулы XVII с соединением формулы М-А' или А' с получением соединения формулы XVIII
    Ьа)
    XVIII
    б) реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы XIX с получением соединения формулы XX
    ί) снятие защитных групп с соединения формулы XX с получением соединения формулы XXI зад. 9”
    СН,—с^сн—ооон н» I (СУЛ
    XXI где Р представляет собой алкил или аралкил, выбранный из трет-бутила, этила или метила или бензила;
    Р1 представляет собой силильную защитную группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилана, третбутилдифенилсилана или триизопропилсилана;
    Р2 представляет собой аралкил или гетероциклил, выбранный из бензила, 4-метоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила или тетрагидропиранила;
    ба1, или галоген, представляет собой С1, Вг или I;
    ЬС представляет собой уходящую группу, такую как мезил, тозил или трифлил или галогенид (11а1);
    А' представляет собой (С6-С14)арил, (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-С10)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О
    - 36 013539 или 8, или (С3-С8)циклоалкил и М представляет собой атом металла, выбранный из калия, лития или натрия;
    К- представляет собой водород, галоген (Е, С1, Вг, I), гидрокси, -СООК4, (С1-С4)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С1-С5)алкокси, (С2-С6)алкенилокси, (С2-С6)алкинилокси, (С6-С£4)арилокси, гетероциклилокси, гетероарилокси, (С3-С8)циклоалкилокси, ацил, тиоацил, циано, нитро, амино, -СНО, -ОСЕ3, -СЕ3, -8СЕ3, -ХКД5, -С^УДВ-Д^ -ЖС^УД^ -NΗС(=Υ)NВДx, -МНС^О^Ю, -Я^ОД/!, -(8О)тК4, (С6-С!4)арил, (С3-Сю)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-Сю)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, гетероциклил(С1-С3)алкил или гетероарил(С1-С3)алкил, которые далее необязательно могут быть замещены;
    К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)арил, (С3-С10)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С6-С14)аралкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил или (С3-С8)циклоалкил(С1-С3)алкил;
    т имеет значение 0-2;
    К5 представляет собой водород или К4 и
    Кх представляет собой К4 или ^ОДДу.
  16. 16. Способ получения соединения формулы XXV, включающий:
    а) реакцию соединения формулы IV где Р представляет собой алкил или аралкил, выбранный из трет-бутила, этила, метила или бензила; с соединением формулы XXII
    Υΐ—СООР4
    XXII
    К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)арил, (С3-С10)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С6-С14)аралкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил или (С3-С8)циклоалкил(С1-С3)алкил;
    с получением соединения формулы XXIII
    Ь) восстановление соединения формулы XXIII с получением соединения формулы XXIV
    с) снятие защитных групп с соединения формулы XXIV с получением соединения формулы XXV
  17. 17. Способ получения соединения формулы XXXI, включающий: а) реакцию соединения формулы XXIV
    - 37 013539 с соединением формулы XXVI
    Ч1-СООН
    XXVI с получением соединения формулы XXVII
    XXVII где Р представляет собой алкил или аралкил, выбранный из трет-бутила, этила, метила или бензила;
    К! представляет собой (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)аралкил, гетероциклил(С1-С3)алкил или гетероарил(С1-С3)алкил; и
    К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С6-С14)арил, (Сз-Сю)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, (С3-С10)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, таких как Ν, О или 8, аралкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил или (С3-С8)циклоалкил(С1-С3)алкил;
    Ь) снятие защитных групп с соединения формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII где Р и К! являются такими, как определено выше;
    с) получение производного соединения формулы XXVIII с соединением формулы КО, где КО представляет собой К4СОйа1, Ьа1СООК4, К48О2йа1 или (Κ4)Ν=^=Υ), На1 представляет собой С1, Вг или I и Υ представляет собой атом кислорода или серы; с получением соединения формулы XXIX
    V
    МН 'IV
    XXIX где КБ и Р имеют значения, как указано выше;
    б) снятие защитных групп с соединения формулы XXIX с получением соединения формулы XXX
    е) снятие защитных групп с соединения формулы XXX с получением соединения формулы XXXI т сн$-с 9ц—соон Н’г'“нг
    ΗΝ
    XXXI
    - 38 013539
  18. 18. Способ получения соединения формулы XXXIV, включающий: а) восстановление соединения формулы XXXII где Р представляет собой защитную группу; с получением соединения формулы XXXIII
    Ь) гидролиз соединения формулы XXXIII с получением соединения формулы XXXIV
  19. 19. Способ разделения соединения формул VIII, XXI, XXV, XXXI или XXXIV на диастереомерные пары или отдельные диастереомеры препаративной тонкослойной хроматографией или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией), используя колонку с ахиральным или хиральным наполнителем.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701768A 2005-02-22 2006-02-21 Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний EA013539B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN380DE2005 2005-02-22
PCT/IB2006/000349 WO2006090235A1 (en) 2005-02-22 2006-02-21 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701768A1 EA200701768A1 (ru) 2008-02-28
EA013539B1 true EA013539B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36591260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701768A EA013539B1 (ru) 2005-02-22 2006-02-21 Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8710261B2 (ru)
EP (1) EP1856063B1 (ru)
JP (1) JP4994247B2 (ru)
KR (1) KR101274309B1 (ru)
CN (1) CN101151255B (ru)
AP (1) AP2413A (ru)
AT (1) ATE542804T1 (ru)
AU (1) AU2006217615B2 (ru)
BR (1) BRPI0607469A2 (ru)
CA (1) CA2598518C (ru)
CR (1) CR9384A (ru)
CY (1) CY1112795T1 (ru)
DK (1) DK1856063T3 (ru)
EA (1) EA013539B1 (ru)
ES (1) ES2381681T3 (ru)
GE (1) GEP20094786B (ru)
HK (1) HK1115379A1 (ru)
HR (1) HRP20120250T1 (ru)
IL (1) IL185457A0 (ru)
MA (1) MA29312B1 (ru)
MX (1) MX2007010185A (ru)
NI (1) NI200700220A (ru)
NO (1) NO20074648L (ru)
NZ (1) NZ560803A (ru)
PL (1) PL1856063T3 (ru)
PT (1) PT1856063E (ru)
RS (2) RS20070374A (ru)
SI (1) SI1856063T1 (ru)
SM (1) SMP200700038B (ru)
TN (1) TNSN07320A1 (ru)
UA (1) UA98292C2 (ru)
WO (1) WO2006090235A1 (ru)
ZA (1) ZA200707560B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
ES2381681T3 (es) 2005-02-22 2012-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Derivados de ácido 5-fenil-pentanoico como inhibidores de la metaloproteinasa matriz para el tratamiento del asma y otras enfermedades
AU2013200728B2 (en) * 2006-08-22 2014-12-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
CN101528691B (zh) * 2006-08-22 2014-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
FR2949463B1 (fr) * 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique Inhibiteurs de mmp
AU2011284397A1 (en) 2010-07-30 2013-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
US20140148459A1 (en) 2010-09-24 2014-05-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012071516A2 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Kci Licensing, Inc. Devices and methods for the diagnosis and treatment of wounds using biomarkers
EP2556832B1 (en) * 2011-08-12 2017-07-19 Universitätsklinikum Freiburg Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US11261186B2 (en) 2014-12-24 2022-03-01 Lg Chem. Ltd. Biaryl derivative as GPR120 agonist

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110974A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-23 Glaxo Group Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005026120A1 (en) * 2003-09-13 2005-03-24 Glaxo Group Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5516789A (en) 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
AU4159197A (en) 1996-09-04 1998-03-26 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
AU8020398A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Unilever Plc Method for enhancing the activity of an enzyme, bleach composition, detergent composition and process for inhibiting dye transfer
US6037361A (en) * 1998-03-09 2000-03-14 Warner-Lambert Company Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000006560A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1337932A (zh) * 1998-12-30 2002-02-27 拜尔公司 取代的4－联芳基丁酸和5－联芳基戊酸衍生物作为治疗呼吸疾病的基质金属蛋白酶抑制剂的用途
ITRM20010464A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
JP2006522809A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
ES2381681T3 (es) 2005-02-22 2012-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Derivados de ácido 5-fenil-pentanoico como inhibidores de la metaloproteinasa matriz para el tratamiento del asma y otras enfermedades

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110974A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-23 Glaxo Group Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005026120A1 (en) * 2003-09-13 2005-03-24 Glaxo Group Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1115379A1 (en) 2008-11-28
TNSN07320A1 (en) 2008-12-31
NO20074648L (no) 2007-11-22
US8710261B2 (en) 2014-04-29
DK1856063T3 (da) 2012-03-26
NI200700220A (es) 2010-10-05
HRP20120250T1 (hr) 2012-04-30
CN101151255A (zh) 2008-03-26
ZA200707560B (en) 2008-11-26
RS52232B (en) 2012-10-31
CY1112795T1 (el) 2016-02-10
CN101151255B (zh) 2013-09-11
SMAP200700038A (it) 2007-09-26
SMP200700038B (it) 2007-09-26
WO2006090235A1 (en) 2006-08-31
NZ560803A (en) 2010-10-29
ES2381681T3 (es) 2012-05-30
UA98292C2 (ru) 2012-05-10
MA29312B1 (fr) 2008-03-03
GEP20094786B (en) 2009-09-25
EP1856063B1 (en) 2012-01-25
JP2008531494A (ja) 2008-08-14
AU2006217615A1 (en) 2006-08-31
CA2598518A1 (en) 2006-08-31
KR20070110384A (ko) 2007-11-16
RS20070374A (en) 2008-09-29
AP2413A (en) 2012-06-01
CR9384A (es) 2008-01-11
EP1856063A1 (en) 2007-11-21
US20080194565A1 (en) 2008-08-14
IL185457A0 (en) 2008-01-06
ATE542804T1 (de) 2012-02-15
EA200701768A1 (ru) 2008-02-28
MX2007010185A (es) 2007-12-06
AU2006217615B2 (en) 2012-07-12
CA2598518C (en) 2015-04-21
KR101274309B1 (ko) 2013-06-13
AP2007004146A0 (en) 2007-10-31
JP4994247B2 (ja) 2012-08-08
PT1856063E (pt) 2012-04-12
BRPI0607469A2 (pt) 2009-09-08
SI1856063T1 (sl) 2012-04-30
PL1856063T3 (pl) 2012-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013539B1 (ru) Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний
ES2397284T3 (es) Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
WO2012038942A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
KR20130042590A (ko) 기질 메탈로프로테나제 저해제
AU2007287230B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2013200728B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
RAUF et al. International Bureau

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU