EA012370B1 - Стент с биосовместимым покрытием и способы его изготовления - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к стенту, имеющему поверхность, которая по меньшей мере частично покрыта полимерным слоем. Указанный полимерный слой предпочтительно образован путем автополимеризации. Полимеризованными являются вещества, содержащие по меньшей мере одну кратную связь, особенно ненасыщенные жирные кислоты, содержащие алкильную цепь, состоящую предпочтительно из 7-50 атомов углерода. К веществам, участвующим в реакции полимеризации, можно добавлять другие вещества, которые не участвуют в полимеризации. Указанные вещества предпочтительно представляют собой насыщенные жирные кислоты и производные жирных кислот. Изобретение также относится к способам изготовления таких стентов.

Description

В последние годы все в большей степени получает признание имплантация стентов с использованием расширения закупоренных кровеносных сосудов посредством баллонов. Хотя стенты снижают риск повторной закупорки сосудов, до настоящего времени они не способны полностью предотвращать такие рестенозы.

В технической литературе нельзя найти точного концептуального описания рестеноза. Наиболее часто используемым морфологическим определением рестеноза является определение рестеноза после успешной РТСА (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики) как уменьшения диаметра сосуда до менее чем 50% от нормального. Следовательно, это эмпирически определяемое значение, гемодинамическая релевантность и связь которого с клинической патологией не имеют серьезного научного обоснования. На практике признаком рестеноза ранее обработанного сегмента сосуда часто считается клиническое ухудшение состояния здоровья пациента.

Существуют три разные причины рестеноза, вызываемого стентом:

а) в течение первого периода после имплантации поверхность стента находится в непосредственном контакте с кровью, и из-за наличия чужеродной поверхности может возникнуть острый тромбоз, в результате чего кровеносный сосуд снова закупорится;

б) имплантация стента вызывает повреждения сосуда, которые в дополнение к вышеупомянутому тромбозу также индуцируют воспалительные реакции, играющие критическую роль в процессе восстановления в течение первых семи суток. Происходящие при этом процессы среди прочего связаны с высвобождением ростовых факторов, которые инициируют усиленную пролиферацию гладкомышечных клеток, которая из-за неконтролируемого роста быстро приводит к повторной закупорке сосуда;

в) через две недели стент начинает врастать в ткань кровеносного сосуда. Это означает, что стент полностью окружают гладкомышечные клетки и он больше не контактирует с кровью. Такое заживление может быть очень своеобразным (гиперплазия неоинтимы) и может приводить не только к покрытию поверхности стента, но и к закупорке всего внутреннего пространства стента.

Были предприняты безрезультатные попытки решить проблему рестеноза путем покрытия стентов гепарином (1. У11бг1е с1 а1., Еигореап Неай 1оигиа1 2001, 22, 1808-1816). Гепарин выступает как антикоагулянт только в отношении первой из упомянутых причин и, кроме того, он способен проявить все свое действие только в растворе. Между тем эта первая проблема может быть почти полностью устранена медикаментозным образом посредством введения антикоагулянтов. В настоящий момент предполагается решить вторую и третью проблему путем локального ингибирования роста гладкомышечных клеток на стенте. Это осуществляют при помощи, например, радиоактивных стентов или стентов, поверхность которых покрыта биосовместимыми материалами, а также при помощи стентов, которые высвобождают фармацевтически активные агенты.

Так, например, в И8-А-5891108 раскрыт стент, изготовленный полым, во внутренней части которого могут содержаться фармацевтически активные агенты, которые могут высвобождаться через различное число отверстий в этом стенте. С другой стороны, в ЕР-А-1127582 описан стент, на поверхности которого показаны выемки глубиной 0,1-1 мм и длиной 7-15 мм, пригодные для размещения активного агента. Эти резервуары для активного агента, подобно отверстиям в полом стенте, высвобождают содержащийся в них фармацевтически активный агент в точной высокой концентрации и в течение относительного длительного периода времени, что, однако, приводит к тому, что гладкомышечные клетки не могут более или могут только очень замедленно окружать стент. Как следствие, стент намного дольше подвергается воздействию крови, что опять-таки приводит к повышенной закупорке сосудов в результате тромбозов (БиЛго Е., Со1ошЬо А., Ьа1е аеи!е ШтошЬощк айет Рае1Лахе1 е1и!шд 51еи1 1шр1аи1айои. Неай 2001, 86, 262-4).

Одним из подходов к решению этой проблемы является фосфорилхолиновое покрытие биосовместимых поверхностей (УО 0101957), так как при этом фосфорилхолин, компонент клеточной мембраны эритроцитов, должен создавать нетромбогенную поверхность в качестве компонента покрывающего бионеразлагаемого полимерного слоя на стенте. Таким образом, в зависимости от молекулярной массы активный агент абсорбируется полимерсодержащим фосфорилхолиновым слоем, либо адсорбируется на поверхности.

Фосфорилхолин относят к группе фосфоглицеридов, составляющих мембрану, которые состоят из молекулы глицерина, несущей на своей первой и второй гидроксильных группах этерифицированные насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, особенно жирные кислоты с более длинной цепью, такие как пальмитиновая кислота (С16), стеариновая кислота (С18) и олеиновая кислота (С18:1), тогда как третья гидроксильная группа связана с фосфорной кислотой. Фосфорная кислота также образует сложный эфир со вторым спиртом, например холином, и эта часть называется полярной головной частью.

Жирные кислоты представляют собой нерастворимые в воде, маслянистые или жирные вещества, которые, в дополнение к воде, ферментам и углеводам, являются важными биомолекулами, которые либо в форме триацилглицеринов служат в качестве топлива для получения химической энергии и могут резервироваться, либо в форме соединений, составляющих мембраны, таких как уже упоминавшиеся фосфоглицериды и сфинголипиды, обеспечивают образование и неизменность клетки.

В ЕР 0790823 эти липиды, например, используют для получения активных агентов, заключенных в

- 1 012370 липосомы, которые представлены в полимерном веществе для доставки лекарства, чтобы удерживать активный агент на покрытой этим веществом медицинской поверхности.

Образование триацилглицеринов и фосфолипидов является чрезвычайно активным метаболическим процессом, который происходит в каждой клетке. Обе синтезируемые жирные кислоты, пальмитиновая кислота (С16) и стеариновая кислота (С18), в тканях животных также являются предшественниками широко распространенных мононенасыщенных жирных кислот, таких как пальмитоолеиновая кислота (С16:1) и олеиновая кислота (С18:1).

Все дополнительные важные ненасыщенные жирные кислоты должны входить в состав пищи как незаменимые жирные кислоты. Среди прочего здесь следует упомянуть линолевую кислоту, омега-6 жирную кислоту, которая в конечном счете превращается организмом в арахидоновую кислоту (С20), являющуюся жизненно важной в качестве предшественника для синтеза тромбоксанов и простагландинов, которые в свою очередь регулируют множество разнообразных важных функций в клетке.

В ЕР 0404683 В1 описано применение жирных кислот на медицинских поверхностях, находящихся в контакте с кровью. Жирные кислоты и особенно линолевую кислоту ковалентно связывают с используемым гидрофильным полимером для улучшения его гемосовместимости. Упомянутыми примерами применения являются искусственные органы, диализаторы, фильтры для крови и катетеры. Однако трудозатраты на изготовление такой системы покрытия высоки, а требующиеся связующие вещества не безопасны, так что, насколько известно авторам изобретения, такое покрытие еще не выпущено в продажу. Кроме того, жирные кислоты связываются с полимером через спейсер, в то время как жирные кислоты связываются со спейсером через амидную связь.

\νϋ 03039612 также имеет отношение к известному антитромботическому и антипролиферативному действию ненасыщенных жирных кислот на сердечно-сосудистую систему, и в ней впервые описано покрытие стентов такими имеющимися в продаже маслами, как оливковое масло, подсолнечное масло, пальмовое масло и рыбий жир, и особенно жир из печени трески. Используемые текучие масла применяют в качестве антитромботического покрытия, но в то же время также применяются эмульсии, дополненные активными агентами. Следует сказать, что без сомнения очень сложно гомогенно диспергировать текучее масло на стенте и что стент в значительной степени остается непокрытым. Кроме того, стент теряет покрывающее вещество дополнительно по пути к точке его назначения, в результате чего непокрытые участки увеличиваются, и крайне сложно определить содержания активного агента, которое в конечном счете действительно имеется в наличии в мишени.

Кроме того, срок годности покрытия и вместе с тем также время доступности добавленного активного агента сильно ограничены самим покрытием, так как через некоторое время сама матрица растворяется, в результате чего скорость рестеноза непокрытого используемого стента опять играет решающую роль.

Задачей настоящего изобретения является предложение гемосовместимых поверхностей медицинских продуктов. Предпочтительно такие поверхности дополнительно могут контролируемым образом высвобождать один или более чем один антипролиферативный, противовоспалительный, антиангиогенный и/или антитромботический активный агент. Задачей настоящего изобретения особенно является предложение стентов, которые обеспечивают непрерывное контролируемое врастание стента в стенку сосуда за счет биосовместимой поверхности в качестве матрицы и которые более не вызывают на присутствующей чужеродной поверхности реакций из-за своего разложения, что в противном случае в долгосрочном плане могло бы привести к повторной закупорке кровеносного сосуда.

Эта задача решена при помощи технических решений, изложенных в независимых пунктах формулы настоящего изобретения. Дополнительные полезные воплощения данного изобретения очевидны из зависимых пунктов, описания, а также примеров.

В настоящем изобретении предложен стент, поверхность которого по меньшей мере частично содержит полимерный слой, состоящий из по меньшей мере 25 мас.% веществ, участвующих в реакции полимеризации, содержащих линейную или разветвленную и замещенную или незамещенную алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью и выбранных из группы, содержащей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, производные жирных кислот, эфиры, диэфиры, тетраэфиры, липиды, масла, жиры, глицериды, триглицериды, сложные эфиры этиленгликоля, сложные эфиры глицерина, и алкильная группировка, содержащая по меньшей мере одну кратную связь, имеет от 7 до 50 атомов углерода, и вещества, участвующие в реакции полимеризации, способны к автополимеризации, причем автополимеризация имеет место после нанесения веществ на поверхность стента, и полимерный слой служит в качестве субстрата для по меньшей мере одного антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента.

В частности, в данном изобретении предложен стент, где вещества, содержащие по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, а также их смеси ковалентно связаны друг с другом посредством полимеризации этой по меньшей мере одной кратной связи.

В частности, в данном изобретении предложен стент, где в случае липидов речь идет о моно- или полиненасыщенных жирных кислотах и/или смесях этих ненасыщенных жирных кислот в форме их триглицеридов и/или в свободной, не связанной с глицерином форме.

- 2 012370

В частности, в данном изобретении предложен стент, отличающийся тем, что ненасыщенные жирные кислоты выбраны из группы, включающей олеиновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, тимнодоновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту, γ-линоленовую кислоту, а также их смеси.

В частности, в данном изобретении предложен стент, отличающийся тем, что в случае масел речь идет о льняном масле, конопляном масле, кукурузном масле, масле грецкого ореха, рапсовом масле, соевом масле, подсолнечном масле, маковом масле, сафлоровом масле, масле из зародышей пшеницы, масле из виноградных косточек, масле энотеры, масле бораго, масле черного тмина, масле из водорослей, рыбьем жире, жире печени трески и/или их смесях.

Более конкретно, предложен стент, где масла и смеси масел, указанные выше, соответственно содержат ненасыщенные жирные кислоты в количестве по меньшей мере 40 мас.%.

В частности, в данном изобретении предложен стент, отличающийся тем, что полимерный слой содержит вещества, не участвующие в реакции полимеризации и выбранные из насыщенных жирных кислот, сложных эфиров насыщенных жирных кислот, производных насыщенных жирных кислот, насыщенных эфиров, насыщенных липидов, липоидов, насыщенных жиров и масел, насыщенных глицеридов, насыщенных триглицеридов, насыщенных сложных гликолевых эфиров, насыщенных сложных эфиров глицерина, восков, биоустойчивых или биоразлагаемых полимеров или их смесей.

Более конкретно, предложен стент, где насыщенные жирные кислоты, указанные выше, представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты с длиной цепи более 12 атомов углерода, а также их смеси и/или природные липоиды, такие как пальмоядровое масло, кокосовое масло, а также их смеси.

Более конкретно, предложен стент, где воски, указанные выше, представляют собой пчелиный воск, карнаубский воск, канделильский воск и/или их смеси.

Более конкретно, предложен стент, где биоустойчивые полимеры выбраны из группы, включающей полиакриловую кислоту и полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые простые эфиры, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, этилен-пропилен-диеновые каучуки, фторсиликоны, карбоксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалераты, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, вискозу, триацетаты вискозы, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, бутираты целлюлозы, ацетатбутираты целлюлозы, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, ΑΒδ-смолы (сополимеры акрилонитрил-бутадиен-стирола), силиконы, такие как полисилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры, простые эфиры целлюлозы, триацетаты целлюлозы, хитозаны и сополимеры и/или смеси этих веществ.

Более конкретно, предложен стент, где биоразлагаемые полимеры выбраны из группы, включающей поливалеролактоны, поли-е-декалактоны, полилактиды, полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поли-е-капролактон, полигидроксибутановую кислоту, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, сополимеры полигидроксибутиратвалераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дион)ы, поли(1,3диоксан-2-он), полипарадиоксаноны, полиангидриды, такие как полималеиновые ангидриды, полигидроксиметакрилаты, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-Ь-малеиновую кислоту, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблокполимеры, такие как, например, из олигокапролактондиолов и олигодиоксанондиолов, мультиблокполимеры простых и сложных эфиров, такие как, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль) и поли(бутилентерефталат)ы, полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(д-этилглутамат), поли(ЭТН-иминокарбонат) (где ЭТН представляет собой дезаминотирозил-тирозин-гексиловый эфир), поли(ОТЕ-со-ЭТ-карбонат) (где ЭТЕ представляет собой дезаминотирозил-тирозин-этиловый эфир и ЭТ представляет собой дезаминотирозил-тирозин), поли(бисфенол-А-иминокарбонат), полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(Ы-винил)пирролидон, поливиниловые спирты, полиэфирамиды, гликолевые полиэфиры, полифосфоэфиры, полифосфазены, поли[(паракарбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановую кислоту, полиангидриды, полиэтиленоксидпропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в основной цепи, полимеры простых и сложных эфиров, такие как полиэтиленоксид, полиалкеноксалаты, полиортоэфиры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе белков, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновую кислоту, актиновую кислоту, модифицированный и немодифицированный фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, кроме того, гиалуроновую кислоту, гепарансульфат, гепарин, хондроитинсульфат, декстран, Ь-циклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-Ы-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры, и/или смеси вышеупомянутых веществ.

В частности, в данном изобретении предложен стент, отличающийся тем, что антипролифератив- 3 012370 ные, противовоспалительные и/или антитромботические активные агенты выбраны из группы, включающей сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, джозамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназу, пегаспаргазу, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, ингибитор пролиферации апс (гладкомышечных клеток) типа 2^, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолята мофетил, с-тус-антисмысловой, Ь-тус-антисмысловой, бетулиновую кислоту, камптотецин, ΡΙ-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцит-стимулирующий гормон (αМ8Н), активированный протеин С, ингибитор 1Ь(интерлейкина)-1в, тимозин α-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры, кальципотриол, такалцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, подофилловой кислоты 2-этилгидразин, молграмостим (тйиОМ-С8Е), пэгинтерферон а-2Ь, ленограстим (гНиО-С8Е), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР (белка-переносчика эфиров холестерина), кадхерины, ингибиторы цитокининов, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы 2), ΝΡκΒ (ядерный фактор каппа-В), ангиопептин, ципрофлоксацин, камптотецин, флуробластин, моноклональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты ЬЕОЕ (основного фактора роста фибробластов), пробукол, простагландины, 1,11диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетин, колхицин, доноры N0, такие как пентаэритритола тетранитрат и синдноеимины, 8-нитрозо-производные, тамоксифен, стауроспорин, βэстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяются в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназ (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, такие как 6-а-гидрокси-паклитаксел, баккатин, таксотер, полученные синтетически, а также полученные из природных источников макроциклические олигомеры субоксида углерода (МС8) и их производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, ортокарбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, хлорохина фосфат, пеницилламин, тумстатин, авастин, гидроксихлорохин, ауранофин, натрия ауротиомалат, оксацепрол, целекоксиб, β-ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин, эллиптицин, колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазол, протеин 8-100, бацитрацин, антагонисты витронектиновых рецепторов, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные трансмиттеры, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы УЕОЕ (фактор роста эндотелия сосудов), ЮЕ-1 ((инсулиноподобный фактор роста -1); активные агенты из группы антибиотиков, такие как цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотаксим, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, такие как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические средства, такие как аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, кумадин, эноксапарин, десульфатированный и Ν-реацетилированный гепарин, тканевый активатор плазминогена, тромбоцитарный мембранный рецептор ОрПЬ/Ша, ингибирующие антитела к фактору Х_а, гепарин, гирудин, ггирудин, РРАСК (Ό-фенилаланил-Е-пролил-Е-аргининхлорметилкетон), протамин, натриевую соль 2метилтиазолидин-2,4-дикарбоновой кислоты, проурокиназу, стрептокиназу, варфарин, урокиназу, вазодилататоры, такие как дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты ΡΌΟΕ (тромбоцитарного фактора роста), такие как триазолопиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента), такие как каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, α-, β-и γ-интерферон, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, такие как р65, ΝΡ-κΒ или Вс1-хЬ антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамин В1, В2, В6 и В12, фолиевую кислоту, траниласт, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат, босвелиевые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, ретиноевую кислоту, хинидин, дизопирамид, флекаинид, пропафенон, соталол, амидорон, природные и синтетически полученные стероиды, такие как бриофиллин А, инотодиол, махирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (Ν8ΑΙΌ8 (нестероидные противовоспательные лекарственные средства)), такие как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон и

- 4 012370 другие противовирусные агенты, такие как ацикловир, ганцикловир и зидовудин, противогрибковые средства, такие как клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, противопротозойные агенты, такие как хлорохин, мефлохин, хинин, кроме того, природные терпеноиды, такие как гиппоцескулин, баррингтогенол-С21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелиновую кислоту, бакхариноиды В1, В2, В3 и В7, тубеимозид, бруцеанол А, В и С, бруцеантинозид С, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и Ό, урсоловую кислоту, гиптатовую кислоту А, зеорин, изо-иридогерманал, майтенфолиол, эффузантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-а-сенециоилоксичапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, а также цимарин, апоцимарин, аристолохиевую кислоту, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, челибурина хлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраисофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидина хлорид, 12-βгидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголевую кислоту, геленалин, индицин, индицинΝ-оксид, лазиокарпин, инотодиол, гликозид 1а, подофиллотоксин, джустицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, махирозид А, марчантин А, майтанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, оксоушинсунин, аристолактам-ΑΙΙ, биспартенолидин, периплокозид А, галакинозид, урсоловую кислоту, дезоксипсороспермин, психорубин, рицин А, сангвинарин, кислоту из пшеницы тапети, метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбаренсин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В и серосодержащие аминокислоты, такие как цистин, а также соли и/или смеси вышеупомянутых активных агентов.

Кроме того, в данном изобретении предложен способ изготовления стента, определенного выше, включающий стадии:

а) подготовки поверхности стента, и

б) нанесения веществ для полимерного слоя, и

в) полимеризации веществ, содержащих по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, посредством воздействия тепла, света и/или кислорода воздуха, и/или посредством катализатора, содержащегося в биосовместимой концентрации.

В данном изобретении предложен еще один способ изготовления стента, определенного выше, включающий стадии:

а) подготовки поверхности стента, и а') нанесения слоя антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента или смеси активных агентов, определенных выше, и

б) нанесения веществ для полимерного слоя, и

в) полимеризации веществ, содержащих по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, посредством воздействия тепла, света и/или кислорода воздуха, и/или посредством катализатора, содержащегося в биосовместимой концентрации.

В частности, предложены способы, указанные выше и дополнительно включающие стадию (г):

г) нанесения и/или включения слоя антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента или смеси активных агентов, определенных выше, на полимерный слой.

Более конкретно, предложены способы, указанные выше и дополнительно включающие стадию (д):

д) нанесения по меньшей мере еще одного полимеризованного слоя полимеров на расположенный ниже слой, или еще одного полимерного слоя в соответствии со стадиями (б) и (в).

В настоящем изобретении предложен также стент, полученный одним из описанных выше способом.

Неожиданно обнаружено, что вещества, которые содержат по меньшей мере одну линейную или разветвленную, и одну замещенную или незамещенную алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, могут, после нанесения их на поверхность медицинского продукта на воздухе полимеризоваться в смолу, в которую, например, еще можно включить фармацевтически активные агенты, и в результате чего достигают биосовместимого покрытия медицинской поверхности посредством полимеризации.

Эти вещества, активно участвующие в реакции полимеризации, которые несут по меньшей мере одну линейную или разветвленную, и одну замещенную или незамещенную алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, предпочтительно представляют собой вещества, имеющие по меньшей мере одну группировку ненасыщенной жирной кислоты.

К веществам, содержащим по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, т.е. предпочтительно одну группировку ненасыщенной жирной кислоты, относят, например, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, производные жирных кислот, эфиры, ди- 5 012370 эфиры, тетраэфиры, липиды, масла, жиры, глицериды, триглицериды, сложные эфиры этиленгликоля, сложные эфиры глицерина, а также смеси вышеупомянутых веществ.

Ненасыщенная алкильная группировка содержит от 7 до 50, предпочтительно от 10 до 35, еще более предпочтительно от 14 до 26 и особенно предпочтительно от 17 до 23 атомов углерода.

Таким образом, алкильная группировка может быть разветвленной или неразветвленной, а также нести дополнительные заместители, например гидроксильные группы, алкоксильные группы, аминогруппы, тиольные группы, эфирные группы, тиоэфирные группы, атомы галогенов, нитрогруппы, карбонильные группы, карбоксильные группы, амидные группы, сложноэфирные группы и другие фармакологически приемлемые функциональные группы.

Кроме того, алкильная группировка отличается по меньшей мере одной кратной связью, т.е. двойной или тройной связью, но в то же время вещества с одной двойной связью являются предпочтительными. Однако алкильная группировка также может быть полиненасыщенной, содержать сопряженные или обособленные двойные и/или тройные связи или отличаться сочетанием двойных или тройных связей, но в то же время ненасыщенная(ые) связь(и) также может(гут) содержаться в ответвлении или в боковой(ых) цепи(ях) алкильной группировки.

Согласно изобретению те вещества, участвующие в реакции полимеризации, которые содержат по меньшей мере одну алкильную группировку или группировку жирной кислоты по меньшей мере с одной кратной связью, полимеризуются друг с другом при воздействии тепла, света и/или кислорода воздуха через эту по меньшей мере одну кратную связь. В этой полимеризации можно использовать катализатор в биологически и фармакологически, соответственно, подходящей концентрации. Особенно полезно, если вещества, содержащие по меньшей мере одну алкильную группировку с по меньшей мере одной кратной связью, способны к автополимеризации.

В эту матрицу, образовавшуюся во время полимеризации, можно ввести другие разнообразные вещества, которые не принимают активного участия в полимеризации, но включаются в образовавшуюся полимерную матрицу. Более подробно они описаны ниже.

Предпочтительные вещества, участвующие в полимеризации, можно представить следующими общими формулами:

А—(СН₂)_П—СН=СН—(СН₂)_т—X

А'А

А—(СН_г)_п—СН—(СН₂)_т-СН=СН—(СНг)_г—СН—(СН₂)₅—X

А'А

А—(СН₂)п—^Н—(СНг)т-СН—(СН₂)р—С Н=С Н—(СНз),—С Н—(СН_а)_а—СИ—(СИЛ—X

Я я· ЯЯ

Я—(СНг)п—СН—(СН₂)_И—(СН=СН)р—(СН₂)_Ч—(СН=СН)_Г—(СН₂)₅—СН—(СНгН—X

А'А

А—(СН₂)п—СН—(СН₂)_т—(СН=СН)г—(СНг)₃—СН—(СН₂)(—X

А'А где Я, Я', К. и Я** независимо друг от друга представляют собой алкильную, алкенильную, алкинильную, гетероалкильную, циклоалкильную, гетероциклильную группировки, имеющие 1-20 атома углерода, арильную, арилалкильную, алкиларильную, гетероарильную группировки, имеющие 3-20 атома углерода, или представляют собой функциональные группы и предпочтительно означают следующие группировки:

-Н, -ОН, -ОСНз, -ос₂н₅,

-ОС₃Н₇, -О-ЦИКЛО-С3Н5, -0СН(СНз)₂, -ОС(СНз)з, -ОС₄Н₉, -ОРМ, -ОСНг-РН, -ОСРЬз, -8Н, -8СН3, -ЗС₂Н₅, -ЫО₂, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЫ, -ОСИ, -ΝΟΟ, -8С1М, -ΝΟ3, -СНО, -СОСНз, -СОС2Н5. -СОС3Н7, -СО-цикло-СзНз, -СОСН(СНз)г, -СОС(СНз)з, -СООН, -СООСНз, -СООС₂Н₅, -СООС3Н7, -СОО-цикло-С₃Н₅, -СООСН(СН₃)₂, -СООС(СН₃}₃, -ООС-СНз, -ООС-С₂Н₅, -ООС-С₃Н₇, -ООС-цикло-С₃Н₅, -ООС-СН(СНз)₂, -ООС-С(СНз)з, -СОИНг, -СОИНСНз, -СОЫНСгНз, -СОЫНСзНу. -ΟΟΝ(ϋΗ₃)₂, -СОИ(С₂Н₅)г. -ΟΟΝ(0₃Η₇)₂, -νη₂, -νηοη₃, -νηο₂η₅, -ННС₃Н₇, -ИН-цикло-СзНз, -ΝΗΟΗ(ΟΗ₃)₂, -ΝΗΟ(ΟΗ₃)₃, -Ν(ΟΗ₃)₂, -Ν(Ο₂Η₅)₂, -Ν(Ο₃Η₇)₂, -Щцикло-СзНзЬ -Ν[ΟΗ(ΟΗ₃)₂]₂, -М[С(СНз)з12. -8ОСН3, -ЗОС₂Н₅, -ЗОС₃Н₇, -ЗО₂СН₃, -ЗО₂С₂Н₅, -8О₂СзН₇, -8О₃Н, -ЗО₃СН₃, -ЗО₃С₂Н₅, -ЗО₃С₃Н₇, -ОСРз, -ОС₂Р₆, -О-СООСНз, -О-СООС₂Н₅, -О-СООС₃Н₇, -О-СОО-цикло-С₃Н₅, -О-СООСН(СНз)2, -О-СООС(СН₃)з, -ΝΗ-00-ΝΗ₂, -ΝΗ-СО-ЫНСНз, -ΝΗ-00-ΝΗ0₂Η₅, -ΝΗ-00-Ν(ΟΗ₃)₂, -ΝΗ-00-Ν(0₂Η₅)₂, -0-00-ΝΗ₂, -О-СО-ЫНСНз, -О-СО-ЫНС₂Н₅, -0-00-ΝΗ0₃Η₇, -О-СО-ЩСН,)₂, -0-00-Ν(0₂Η₅)₂, -О-СО-ОСНз, -О-СО-ОС2Н5, -О-СО-ОС₃Н₇, -О-СО-О-цикло-СзНз, -О-СО-ОСН(СНз)₂, -О-СО-ОС(СН₃)₃, -СН₂Р, -СНР₂, -СРз, -СН₂С1, -СН₂Вг, -СН₂1, -СН₂-СН₂Р, -СНг-СНР₂, -СН₂-СРз. -СН₂-СН₂С1, -СН₂-СН₂Вг, -СН₂-СН₂1, -СН₃, -С₂Н₅, -С₃Н₇, -ЦИКЛО-С3Н5, -СН(СН₃)₂, -С(СН₃)з, -С4Н9, -СН₂-СН(СНз)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -РМ, -СН₂-РМ, -СРМз, -СН=СН₂, -СН₂-СН=СН₂, -С(СН₃)=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С₂Н₄-СН=СН₂, -СН=С(СН₃)₂, -С=СН, -СеС-СН₃, -СН₂-СеСН;

- 6 012370

X представляет собой сложноэфирную группу или амидную группу и означает в особенности -Оалкил, -О-СО-алкил, -О-СО-О-алкил, -О-СО-ЫН-алкил, -О-СО-Ы-диалкил, -СО-ЫН-алкил, -СО-Νдиалкил, -СО-О-алкил, -СО-ОН, -ОН;

т, п, р, с.|. г, 8 и ΐ независимо друг от друга представляют собой целые числа от 0 до 20, предпочтительно от 0 до 10.

Термин алкил, как например в случае группы -СО-О-алкил, предпочтительно означает одну из алкильных группировок, упомянутых для вышеуказанных группировок К, К' и т.д., например -СН₂-РЬ. Соединения с вышеупомянутыми общими формулами также могут быть представлены в форме их солей, как рацематы или диастереомерные смеси, как чистые энантиомеры или диастереомеры, а также смеси или олигомеры, или сополимеры, или блок-сополимеры. Кроме того, вышеупомянутые соединения можно использовать в смеси с веществами, не участвующими в полимеризации, и особенно в смеси с упомянутыми в описании изобретения маслами и/или жирными кислотами. Предпочтительными являются такие смеси и отдельные вещества, которые пригодны для полимеризации, особенно для автополимеризации.

Вещества, участвующие в полимеризации, включают, среди прочего, масла, жиры, жирные кислоты, а также сложные эфиры жирных кислот, которые более подробно описаны ниже.

В случае липидов речь предпочтительно идет о моно- или полиненасыщенных жирных кислотах и/или смесях этих ненасыщенных жирных кислот в виде их триглицеридов и/или в несвязанной с глицерином, свободной форме.

Предпочтительно ненасыщенные жирные кислоты выбирают из группы, которая включает олеиновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, тимнодоновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту, γ-линоленовую кислоту, а также смеси вышеупомянутых жирных кислот. Эти смеси особенно включают смеси чистых ненасыщенных соединений.

В качестве масел предпочтительно используют льняное масло, конопляное масло, кукурузное масло, масло грецкого ореха, рапсовое масло, соевое масло, подсолнечное масло, маковое масло, сафлоровое масло (РагЬегй181е1б1), масло зародышей пшеницы, сафлоровое масло, масло из виноградных косточек, масло энотеры масло бораго, масло из черного тмина, масло водорослей, рыбий жир, жир печени трески и/или смеси вышеупомянутых масел. Особенно подходящими являются смеси чистых ненасыщенных соединений.

Рыбий жир и жир печени трески главным образом содержат эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА С20:5) и докозагексаеновую кислоту (БНА С22:6), в дополнение к небольшому количеству αлиноленовой кислоты (АБА С18:3). В случае всех этих трех жирных кислот речь идет об омега-3 жирных кислотах, которые требуются в организме в качестве важного биохимического составляющего вещества для многочисленных клеточных структур (БНА и ЕРА), например, как уже упоминалось, они являются основными для построения и неизменности клеточной мембраны (сфинголипиды, церамиды, ганглиозиды).

Омега-3 жирные кислоты можно обнаружить не только в рыбьем жире, но также в растительных маслах. Дополнительные ненасыщенные жирные кислоты, такие как омега-6 жирные кислоты, присутствуют в маслах растительного происхождения, где отчасти составляют более высокую долю, чем в животных жирах. Следовательно, разные растительные масла, такие как льняное масло, масло грецкого ореха, масло энотеры с соответственно высоким содержанием незаменимых жирных кислот, рекомендуют в качестве особенно высококачественных и ценных пищевых масел. Особенно ценным поставщиком омега-3 и омега-6 жирных кислот является льняное масло, которое также в течение десятилетий известно как высококачественное пищевое масло.

В качестве веществ, участвующих в реакции полимеризации, предпочтительными являются омега-3 и омега-6 жирные кислоты, а также все вещества, которые несут по меньшей мере одну группировку омега-3 и/или омега-6 жирной кислоты. Подобные вещества также демонстрируют хорошую способность к автополимеризации.

Способность к отверждению, т.е. способность к автополимеризации, основана на композиции масел, также называемых покрывающими маслами, и основана на высоком содержании незаменимых жирных кислот, более точно двойных связей ненасыщенных жирных кислот. Под воздействием воздуха по положениям двойных связей в молекулах жирных кислот посредством кислорода образуются радикалы, которые инициируют и распространяют радикальную полимеризацию так, что жирные кислоты поперечно сшиваются друг с другом с потерей двойных связей. При устранении двойной связи в молекуле жира возрастает точка плавления, а поперечное сшивание молекул жирных кислот вызывает дополнительное отверждение. Образуется высокомолекулярная смола, которая однородно покрывает медицинскую поверхность в виде гибкой полимерной пленки.

Автополимеризацию также называют самополимеризацией, и ее можно инициировать, например, кислородом, особенно кислородом воздуха. Такую автополимеризацию также можно провести при отсутствии света. Другая возможность заключается в инициации автополимеризации электромагнитным

- 7 012370 излучением, особенно светом. Еще один, но менее предпочтительный вариант, представляет автополимеризация, инициируемая химическими реакциями разложения, особенно реакциями разложения веществ, которые нужно полимеризовать.

Чем больше кратных связей присутствует в группировке жирной кислоты, тем выше степень поперечного сшивания. Таким образом, чем выше плотность кратных свзязей в алкильной группировке (группировке жирной кислоты), а также в одной молекуле, тем меньше количество веществ, которые активно участвуют в реакции полимеризации.

Содержание веществ, активно участвующих в реакции полимеризации, по отношению к общему количеству всех веществ, нанесенных на поверхность медицинского продукта, составляет по меньшей мере 25 мас.%, предпочтительно 35 мас.%, более предпочтительно 45 мас.% и особенно предпочтительно 55 мас.%.

В следующей ниже табл. 1 показан список жирнокислотных компонентов в различных маслах, которые предпочтительно используют в настоящем изобретении.

Таблица 1

Вцд масла	Олеиновая кислота (С18:1) омега-9	Линолевая кислота (С 18:2) омега-6	Линоленовая кислота (С18:3) омега-3	Эйкозапентаеновая кислота (С20:5) омега-3	Докозагексаеновая кислота <С22:6) омега-3
Оливковое масло	70	10	0	0	0
Кукурузное масло	30	60	1	0	0
Льняное масло	20	20	60	0	0
Жир печени трески	25	2	1	12	8
Рыбий жир	15	2	1	18	12

Масла и смеси масел, соответственно, используемые в покрытии по изобретению, содержат ненасыщенные жирные кислоты в количестве по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно в количестве 50 мас.%, более предпочтительно в количестве 60 мас.%, еще более предпочтительно в количестве 70 мас.% и особенно предпочтительно в количестве 75 мас.% ненасыщенных жирных кислот. Если необходимо использовать имеющиеся в продаже масла, жиры или воска, которые содержат меньшее чем 40 мас.% количество соединений по меньшей мере с одной кратной связью, тогда можно добавить ненасыщенные соединения в таком количестве, чтобы количество ненасыщенных соединений возросло до более чем 40 по мас.%. В случае, когда это количество составляет менее 40 мас.%, скорость полимеризации снижается так сильно, что больше нельзя гарантировать однородного покрытия.

Свойство полимеризоваться особенно присуще липидам с высоким количеством полиненасышенных жирных кислот в качестве прекрасных веществ для настоящего изобретения.

Так линолевая кислота (октадекадиеновая кислота) имеет две двойные связи, и линоленовая кислота (октадекатриеновая кислота) имеет три двойные связи. Эйкозапентаеновая кислота (ЕРА С20:5) имеет пять двойных связей, и докозагексаеновая кислота (ОНА С22:б) имеет шесть двойных связей в одной молекуле. С числом двойных связей также возрастает готовность к полимеризации. Эти свойства ненасыщенных жирных кислот и их смесей, а также их склонность к автополимеризации можно использовать для биосовместимого и гибкого покрытия медицинских поверхностей, особенно стентов, например, рыбьим жиром, жиром печени трески или льняным маслом.

Линолевую кислоту также называют цис-9,цис-12-октадекадиеновой кислотой (химическая номенклатура) или Д9,12-октадекадиеновой кислотой, или октадекадиеновой кислотой (18:2) и октадекадиеновой кислотой 18:2 (п-6) соответственно (биохимическая и физиологическая номенклатура, соответственно). В случае октадекадиеновой кислоты 18:2 (п-6), п представляет собой число атомов углерода, а число 6 указывает положение последней двойной связи. Таким образом, 18:2 (п-6) представляет собой жирную кислоту с 18 атомами углерода, двумя двойными связями и с расстоянием равным 6 атомам углерода от последней двойной связи до наружной метильной группы.

Предпочтительно используемыми в настоящем изобретении являются приведенные ниже ненасыщенные жирные кислоты, как вещества, которые участвуют в реакции полимеризации, и, соответственно, вещества, которые содержат эти жирные кислоты, или вещества, которые содержат алкильную группировку этих жирных кислот, т.е. без карбоксильной группы (-СООН).

- 8 012370

Таблица 2. Моноолефиновые жирные кислоты

Систематическое название	Тривиальное название	Краткая форма
цес-9-тетрадеценовая кислота	миристолеиновая кислота	14:1 (п-5)
цис-9-гексадеценовая кислота	пальмитолеиновая кислота	16:1 (п-7)
цис-6-октадеценовая кислота	петрозелиновая кислота	18:1 (п-12)
цис-9-октадеценовая кислота	олеиновая кислота	18:1 (п-9)
цис-11-октадеценовая кислота	вакценовая кислота	18:1 (п-7)
цис-9-эй козеновая кислота	гадолеиновая кислота	20:1 (п-11)
цис-11-эйкозеновая кислота	гондоиновая кислота	20:1 (п-9)
цнс-13-докозеновая кислота	эруциновая кислота	22:1 (п-9)
цис-15-тетракозе новая кислота	нервоновая кислота	24:1 (п-9)
(9-октадеценовая кислота	элаидиновая кислота
111 -октадеценовая кислота	транс-вакценовая кислота
13-гексадеценовая кислота		транс-16:1 (п-13)

Таблица 3. Полиненасыщенные жирные кислоты

Систематическое название	Тривиальное название	Краткая форма (названия)
9,12-октадекадиеновая кислота	линолевая кислота	18:2 (п-6)
6,9,12-октадекатриеновая кислота	γ-линоленовая кислота	18:3 (п-6)
3,11,14-эйкозатриеновая кислота	дигомо-у-линоленовая кислота	20:3 (п-6)
5,8,11,14-эйкозатетраеноаая кислота	арахидоновая кислота	20:4 (п-6)
7,10,13,16-докозатетраеновая кислота	-	22:4 (п-6)
4,7,10,13,16-докозалентаеновая кислота	-	22:5 (п-6)
9,12,15-октадекатриеновая кислота	α-линоленовая кислота	18:3 (п-3)
6,9,12,15-октадекатетраеновая кислота	стеаридоновая кислота	18:4 (п-3)
8,11,14,17-эйкозатетраеновая кислота	-	20.4 (п-3) |
5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота	ЕРА	20:5 (п-3)
7,10,13,16,19- докозапентаеновая кислота	ϋΡΑ	22:5 (п-3)
4,7,10,13,16,19- докозагексаеновая кислота	ϋΗΑ	22:6 (п-3)
5,8,11-эйкозатриеновая кислота	меадовая кислота	20:3 (п-9)
9с, 111,131-элеостеариновая кислота
8(,101,12с-календиновая кислота
9с,111,13с-катальповая кислота
4,7,9,11,13,16,19- докозагептадекановая кислота	стеллагептеновая кислота
	таксоловая кислота	все-цис-5,9-18:2
	линоленовая кислота	все-цис-5,9,12-18:3
	сциадоновая кислота	все-цио-5,11,14-20:3

- 9 012370

Таблица 4. Ацетиленовые жирные кислоты

Систематическое название	Тривиальное название
6-октадециновая кислота	таририновая кислота
111-октадецен*9-иновая кислота	сантальбиновая или ксимениновая кислота
9-октадециновая кислота	стеаролиновая кислота
6-октадецен-9-иновая кислота	6,9-октадецениновая кислота
И0-гептадецен-8-иновая кислота	пирулиновая кислота
9-октадецен-12-иновая кислота	крепениновая кислота
17,(11-октадекадиен-9-иновая кислота	геистериновая кислота
18,ί 10-октадекадиен-12-иновая кислота	-
5,8,11,14-эйкозатетраиновая кислота	ΕΤΥΑ

После осуществления описанной полимеризации веществ, содержащих одну линейную или разветвленную, и одну замещенную или незамещенную алкильную группировку, по меньшей мере, с одной кратной связью, получают поверхность медицинского продукта, которая по меньшей мере частично покрыта одним полимерным слоем. В идеальном случае на всей наружной поверхности медицинского продукта и на всех поверхностях медицинского продукта, контактирующих с кровью или продуктами крови, соответственно, образуется однородный полимерный слой с постоянной толщиной. Этот полимерный слой на поверхности медицинского продукта состоит из веществ, участвующих в реакции полимеризации, и содержит в полимерной матрице вещества, не принимающие активного участия в реакции полимеризации. Предпочтительно окклюзию адаптируют таким образом, чтобы позволить веществам, не участвующим в полимеризации, особенно активным агентам, диффундировать из полимерной матрицы.

Биосовместимое покрытие полимеризованными веществами обеспечивает необходимую совместимость медицинского продукта, особенно стента, с кровью, и в то же самое время представляет собой подходящий субстрат для активных агентов. Добавленный активный агент (или комбинация активных агентов), который(ая) гомогенно диспергирован(а) по всей поверхности медицинского продукта, особенно стента, воздействует таким образом, что заселение поверхности клетками, особенно гладкомышечными клетками и эндотелиальными клетками, происходит контролируемым образом. Таким образом, не происходит быстрого заселения и избыточного роста клеток на поверхности стента, которое могло бы привести к рестенозу, однако, высокая концентрация лекарства не полностью предотвращает заселения клетками поверхности стента, которое ведет к угрозе тромбоза.

Таким образом, при активном содействии матрицы обеспечивается гарантия того, что активный агент или комбинация активных агентов, ковалентно и/или адгезивно связанные с расположенным ниже слоем и/или ковалентно и/или адгезивно внедренные в этот слой, непрерывно и в небольших дозах высвобождается так, что заселение клетками поверхности стента не ингибируется, однако избыточное заселение предотвращается. Такая комбинация двух эффектов придает поверхности медицинского продукта по изобретению, особенно поверхности стента, способность быстро врастать в стенку сосуда и снижает как риск рестеноза, так и риск тромбоза. Высвобождение активного агента или активных агентов охватывает период времени от 1 до 12 месяцев, предпочтительно от 1 до 2 месяцев после имплантации.

В качестве активных агентов применяют антипролиферативные вещества, противовоспалительные, а также антитромботические, антимиграционные и/или антиангиогенные агенты. Активные агенты применяют по отдельности или в комбинации в той же самой или в другой концентрации что и вещества, не участвующие в реакции полимеризации. Эти активные агенты можно наносить на поверхность медицинского продукта в виде первого нижнего слоя, и дополнительные вещества, участвующие в полимеризации по меньшей мере с одной алкильной группировкой по меньшей мере с одной кратной связью, а также другие вещества, не участвующие в полимеризации, можно наносить на этот слой активного агента и затем их можно полимеризовать, предпочтительно автополимеризовать. Кроме того, существует возможность примешивать активные агенты к веществам, участвующим в реакции полимеризации, с тем чтобы активные агенты были заключены в полимерную матрицу. Благодаря такой окклюзии активных агентов достигают того, что эти агенты непрерывно высвобождаются из полимерной матрицы на протяжении периодов времени, указанных выше. Период времени высвобождения активного агента можно регулировать через степень полимеризации. Чем выше степень полимеризации, тем длиннее период времени, на протяжении которого высвобождается активный агент или активные агенты. Кроме того, также существует возможность наносить активный агент или комбинацию активных агентов после завершения реакции полимеризации на полимерную матрицу на поверхности медицинского продукта или включать активный агент или активные агенты в матрицу после набухания полимерной матрицы. Другое воплощение включает ковалентное связывание одного или более активных агентов с полимерной матрицей

- 10 012370 и/или с веществами, которые не принимают активного участия в реакции полимеризации. Также можно наносить и включать, соответственно, один или более активный агент под, и/или в, и/или на полимерную матрицу либо перед, либо во время, либо после реакции полимеризации.

Особенно предпочтительными являются активные агенты, которые помимо своего антипролиферативного действия также характеризуются иммунодепрессивными свойствами, и которые выбраны из групп, включающих сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, джозамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназа, пегаспаргаза, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, ингибитор пролиферации 5шс (гладкомышечных клеток) типа 2^, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолята мофетил, с-тус-антисмысловой, Ь-шусантисмысловой, бетулиновую кислоту, камптотецин, ΡΙ-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцит-стимулирующий гормон (α-Μ8Η), активированный протеин С, ингибитор ТС-1 β, тимозин α-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры, кальципотриол, такалцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (тЬиОМ-С8Е), пэгинтерферон а-2Ь, ленограстим (т-НиО-С8Р), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР (белка-переносчика эфиров холестерина), кадхерины, ингибиторы цитокининов, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы 2), ΝΡκΒ (ядерный фактор каппа-В), ангиопептин, ципрофлоксацин, камптотецин, флуробластин, моноклональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты ЬЕОЕ (основного фактора роста фибробластов), пробукол, простагландины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетиы, колхицин, доноры N0, такие как пентаэритритола тетранитрат и синдноеимины, 8-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяются в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназ (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, такие как 6-α-гидрокси-паклитаксел, баккатин, таксотер и другие, полученные синтетически, а также полученные из природных источников макроциклические олигомеры субоксида углерода (МС8) и их производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, орто-карбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, хлорохина фосфат, пеницилламин, тумстатин , авастин, гидроксихлорохин , ауранофин, натрия ауротиомалат, оксацепрол, целекоксиб, β-ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин, эллиптицин, колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазол, протеин 8-100, бацитрацин, антагонисты витронектиновых рецепторов, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные трансмиттеры, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы УЕОЕ (фактор роста эндотелия сосудов), ЮЕ-1 (инсулиноподобный фактор роста); активные агенты из группы антибиотиков, такие как цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотаксим, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, такие как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические средства, такие как аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, кумадин, эноксапарин, десульфатированный и Ν-реацетилированный гепарин, тканевый активатор плазминогена, тромбоцитарный мембранный рецептор ОрПЬ/Ша, ингибирующие антитела к фактору Х_а, гепарин, гирудин, г-гирудин, РРАСК (Ό-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргининхлорметилкетон), протамин, натриевую соль 2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоновой кислоты, проурокиназу, стрептокиназу, варфарин, урокиназу, вазодилататоры, такие как дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты ΡΌΟΕ (тромбоцитарного фактора роста), такие как триазолопиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента), такие как каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, α-, β- и γ-интерферон, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, такие как р65, ΝΡ-κΒ или Вс1-хЬ антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамин В1, В2, В6 и В12, фолиевую кислоту, траниласт, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат, босвелиевые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, Ό24851,

- 11 012370

8С-58125, ретиноевую кислоту, хинидин, дизопирамид, флекаинид, пропафенон, соталол, амидорон, природные и синтетически полученные стероиды, такие как бриофиллин А, инотодиол, маквирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (Ν8ΑΙΌ8), такие как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон и другие противовирусные агенты, такие как ацикловир, ганцикловир и зидовудин, противогрибковые средства, такие как клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, противопротозойные агенты, такие как хлорохин, мефлохин, хинин, кроме того, природные терпеноиды, такие как гиппоцескулин, баррингтогенол-С21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелиновую кислоту, бакхариноиды В1, В2, В3 и В7, тубеимозид, бруцеанол А, В и С, бруцеантинозид С, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и Ό, урсоловую кислоту, гиптатовую кислоту А, зеорин, изо-иридогерманал, майтенфолиол, эффузантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-а-сенециоилоксичапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, а также цимарин, апоцимарин, аристолохиевую кислоту, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, челибурина хлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидина хлорид, 12-в-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголевую кислоту, геленалин, индицин, индицин-Юоксид. лазиокарпин, инотодиол, гликозид 1а, подофиллотоксин, джустицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, махирозид А, марчантин А, майтанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, оксоушинсунин, аристолактам-ΑΙΙ, биспартенолидин, периплокозид А, галакинозид, урсоловую кислоту, дезоксипсороспермин, психорубин, рицин А, сангвинарин, кислоту из пшеницы тапети, метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбаренсин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В и серосодержащие аминокислоты, такие как цистин, а также соли и/или смеси вышеупомянутых активных агентов.

Кроме того, предпочтительной является комбинация нескольких веществ с антипролиферативным действием или агентов, обладающих антипролиферативной активностью с агентами, обладающими иммунодепрессивной активностью. Предпочтительными для настоящего изобретения являются такролимус, пимекролимус, ΡΙ-88, паклитаксел и его производные, трапидил, α- и β-эстрадиол, натриевая соль 2метилтиазолидин-2,4-дикарбоновой кислоты, макроциклический субоксид углерода (МС8) и его производные, сиролимус, фумаровая кислота и ее эфиры, активированный протеин С, ингибиторы интерлейкина-1в и меланоцит-стимулирующий гормон (а-М8Н), цистин, эллиптицин, богемин, инданоцин, колцемид и его производные, метионин, а также соли и/или смеси вышеупомянутых веществ.

Активный агент предпочтительно содержится в фармацевтически активной концентрации от 0,0001 до 10 мг на см² поверхности медицинского продукта, главным образом поверхности стента. Дополнительные активные агенты могут содержаться в аналогичной концентрации в том же самом или в дополнительных слоях. Предпочтительно концентрация активного агента на поверхности медицинского продукта составляет от 0,001 до 5 мг на см² поверхности, более предпочтительно от 0,005 до 3 мг на см² поверхности, и особенно предпочтительно от 0,01 до 2 мг на см² поверхности медицинского продукта.

Стенты с поверхностью, покрытой согласно изобретению, можно получить в соответствии со следующими способами:

а) подготавливают поверхность стента, и

б) наносят веществ для полимерного слоя, и

в) осуществляют полимеризацию по меньшей мере одной алкильной группировки с веществами, содержащими по меньшей мере одну кратную связь, посредством воздействия теплоты, света и/или кислорода воздуха, и/или при помощи катализатора, содержащегося в биосовместимой концентрации.

Таким образом, сначала смешивают вещества для полимерного слоя, и затем их наносят на поверхность стента. К веществам полимерного слоя относят вещества, участвующие в реакции полимеризации, т.е. вещества, активно участвующие в реакции полимеризации, которые содержат по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, поскольку эти вещества ковалентно связываются друг с другом через полимеризацию этой указанной по меньшей мере одной кратной связи. Кроме того, вещества для полимерного слоя могут дополнительно содержать вещества, не принимающие активного участия в реакции полимеризации. Эти вещества, не участвующие в полимеризации, включают, например, описанные выше активные агенты, соединения, которые характеризуются одной алкильной группировкой, сравнимой по числу атомов углерода и заместителей с алкильной группировкой веществ, активно участвующих в полимеризации, однако с тем отличием, что алкильные группировки веществ, не участвующих в полимеризации, характеризуются отсутствием кратных связей. В случае таких алкильных группировок предпочтительно речь идет о группировках насыщенных жирных кислот. Кроме того, к веществам, не участвующим в реакции полимеризации, не относятся насыщенные жирные кислоты, сложные эфиры насыщенных жирных кислот, производные насыщенных жирных кислот, насыщен

- 12 012370 ные эфиры, насыщенные липиды, липоиды, насыщенные жиры и масла, насыщенные глицериды, насыщенные триглицериды, насыщенные сложные эфиры гликоля, насыщенные сложные эфиры глицерина, воска, биоустойчивые или биоразлагаемые полимеры или смеси вышеупомянутых веществ.

В качестве восков пригодны, например, пчелиный воск, карнаубский воск, канделильский воск, а также смеси этих восков.

Предпочтительно также используют насыщенные жирные кислоты, которые предпочтительно характеризуются длиной цепи по меньшей мере 12 атомов углерода.

Таблица 5. Насыщенные жирные кислоты

Систематическое название	Тривиальное название	Краткая форма
додекановая кислота	лауриновая кислота	12:0
тетрадекановая кислота	миристиновая кислота	14:0
гексадекановая кислота	пальмитиновая кислота	16:0
гептадекановая кислота	маргариновая кислота	17:0
октадекановая кислота	стеариновая кислота	18:0
эйкозановая кислота	арахиновая кислота	20:0
докозановая кислота	бегеновая кислота	22:0
тетракозановая кислота	лигноцериновая кислота	24:0

Дополнительно предпочтительными также являются смеси насыщенных жирных кислот и/или природных липоидов, таких как пальмоядровое масло и кокосовое масло.

Особенно подходящими являются следующие биостабильные полимеры: полиакриловая кислота и полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые простые эфиры, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, полиэтилены, полипропилены, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, этиленпропилендиеновые каучуки, фторсиликоны, карбоксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалераты, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискоза, вискозотриацетаты, целлюлозонитраты, целлюлозоацетаты, гидроксиэтилцеллюлоза, целлюлозобутираты, целлюлозоацетатбутираты, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, АВ 8-смолы (сополимеры акрилонитрилбутадиенстирола), силиконы, такие как полисилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры, целлюлозоэфиры, целлюлозотриацетаты, хитозаны и сополимеры и/или смеси этих веществ.

В качестве биоразлагаемых полимеров подходящими являются, например, поливалеролактоны, поли-е-декалактоны, полилактиды, полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поли-εкапролактон, полигидроксибутановая кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, сополимеры полигидроксибутират-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дионы), поли(1,3-диоксан-2-он), полипарадиоксаноны, полиангидриды, такие как полималеиновые ангидриды, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-Ь-малеиновая кислота, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблокполимеры, такие как, например, из олигокапролактондиолов и олигодиоксанондиолов, мультиблокполимеры простых и сложных эфиров, такие как, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль) и поли(бутилентерефталат), полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(д-этилглутамат), поли(ЭТН-иминокарбонат) (где ΌΤΗ представляет собой дезаминотирозилтирозингексиловый эфир), поли(ЭТЕ-со-ЭТ-карбонат) (где ΌΤΕ представляет собой дезаминотирозилтирозинэтиловый эфир и ΌΤ представляет собой дезаминотирозилтирозин), поли(бисфенол-А-иминокарбонат), полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(Ы-винил)пирролидон, поливиниловые спирты, полиэфирамиды, гликолевые полиэфиры, полифосфоэфиры, полифосфазены, поли[(паракарбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановая кислота, полиангидриды, полиэтиленоксидпропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в основной цепи, полимеры простых и сложных эфиров, такие как полиэтиленоксид, полиалкеноксалаты, полиортоэфиры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе белков, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновая кислота, актиновая кислота, модифицированный и немодифицированный фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, кроме того, гиалуроновая кислота, гепарансульфат, гепарин, хондроитинсульфат, декстран, Ьциклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-Ы-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры и/или смеси вышеупомянутых веществ.

Эти вещества не принимают активного участия в реакции полимеризации, т.е. они не образуют ковалентных связей в или с полимерной матрицей, но они связаны в полимерной матрице так, что они могут растворяться из матрицы без расщепления ковалентной связи. Это особенно касается вышеупомяну

- 13 012370 тых активных агентов, которые введены в полимерную матрицу и которые диффундируют из нее регулируемым образом.

После введения веществ для полимерного слоя, в виде смеси веществ, участвующих и не участвующих в реакции полимеризации, образуется полимерная матрица путем полимеризации веществ, которые содержат по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, при воздействии тепла, света и/или кислорода воздуха через эту кратную связь. В такой полимеризации можно использовать катализатор в бисовместимой, т.е. фармацевтически приемлемой концентрации. В качестве катализаторов рассматриваются, например, органические радикалы или органические соединения, которые диссоциируют на радикалы, такие как пероксиды или диазосоединения. Дополнительно также можно использовать неорганические катализаторы, такие как перманганат калия, йод и бром.

В другом способе согласно изобретению один слой антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента или комбинацию активных агентов из вышеупомянутых активных агентов первоначально наносят на внесенные вещества для полимерного слоя. На этот слой затем наносят вещества для полимерного слоя, которые также могут содержать один или более чем один вышеупомянутый активный агент, и затем проводят полимеризацию.

Предпочтительно для реакции полимеризации применяются такие вещества, которые автополимеризуются.

После образования полимерного слоя на этот слой можно нанести или в него можно включить еще один слой активного агента. Нанесение можно произвести адгезивно или же ковалентно. Необязательно применять активный агент или комбинацию активных агентов, которые уже содержатся в нижнем слое или в полимерном слое. Последующее включение одного или более агентов в полимерный слой можно осуществить посредством набухания полимерного слоя и путем диффузии активного(ых) агента(ов).

Непосредственно на полимерный слой или предпочтительно на этот внешний слой активного агента можно нанести дополнительный второй, третий или четвертый слой биоустойчивого и/или биоразлагаемого полимера. Этот внешний слой одного из вышеупомянутых биоустойчивых или биоразлагаемых полимеров служит защитным слоем, который делает возможным контролируемое высвобождение активных агентов из расположенных ниже слоев.

Вместо этого внешнего полимерного слоя также можно наносить другой слой веществ для расположенного ниже слоя в соотвествии со стадиям способа б) и в).

Вещества для полимерного слоя, а также для возможного дополнительного полимерного слоя согласно стадиям способа б) и в) наносят методом погружения или напыления. Таким образом, активный агент или смесь активных агентов смешивают с неполностью полимеризованным спреем или с раствором для погружения, состоящим из веществ для полимерного слоя.

Вышеупомянутые активные агенты можно связать адгезивно и/или ковалентно с, в, на и/или под слоем.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к медицинским продуктам, поверхности которых были покрыты в соответствии с одним из способов по изобретению. Эти медицинские продукты предпочтительно подходят для непосредственного контакта с кровью или с продуктами крови. К таким медицинским продуктам главным образом относятся стенты. Предпочтительно такие стенты характеризуются не только гемосовместимой поверхностью по изобретению, но и содержат по меньшей мере один из вышеупомянутых антипролиферативных, противовоспалительных и/или антитромботических активных агентов в фармацевтически активной концентрации от 0,0001 до 10 мг на см² поверхности стента, предпочтительно от 0,001 до 5 мг на см² поверхности, более предпочтительно от 0,005 до 3 мг на см² поверхности, и особенно предпочтительно от 0,01 до 2 на см² поверхности стента.

Гемосовместимый слой, непосредственно покрывающий стент, предпочтительно состоит из полимерной сети полиненасыщенных жирных кислот. Эти стенты получают, подготавливая традиционные, обычно непокрытые стенты, и нанося на стент, предпочтительно адгезивно, биосовместимый слой, который полимеризуется на воздухе и, если необходимо, при добавлении катализатора в концентрации, нетоксичной для человека, на стенте в гибкую, тонкую пленку, однородно покрывающую весь стент. Если добавляют активный агент или комбинацию активных агентов, это можно осуществить путем подмешивания его в раствор жирных кислот или позже путем диффузии в уже полимеризованную матрицу посредством процесса набухания, или путем первоначального внесения с жирными кислотами в покрытие на отдельной технологической операции.

Типичные стенты, которые можно покрыть согласно способам по изобретению, состоят из нержавеющей стали, нитинола, или из других металлов и сплавов, или из синтетических полимеров.

Другое предпочтительное воплощение стентов согласно изобретению характеризуется покрытием, которое состоит по меньшей мере из двух слоев. Также применяются многослойные системы. В случае таких многослойных систем первым слоем называют тот слой, который наносят непосредственно на стент. Вторым слоем называют тот слой, который наносят на первый слой и т.д. Согласно воплощению с двойным слоем, первый слой состоит из слоя, содержащего полимеризованные жирные кислоты, который, по существу, полностью покрыт слоем, который содержит по меньшей мере один антипролифера

- 14 012370 тивный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент, связанный ковалентно и/или адгезивно. Аналогично также используют комбинации активных агентов, которые взаимно поддерживают и дополняют действие друг друга. В качестве полимеризуемых масел применяют растительные и животные масла с большими количествами ненасыщенных жирных кислот. К ним относят льняное масло, конопляное масло, кукурузное масло, рапсовое масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло зародышей пшеницы, сафлоровое масло, масло виноградных косточек, масло энотеры, масло черного тмина, масло из водорослей, рыбий жир, жир печени трески и/или смеси вышеупомянутых веществ, а также конкретные полимеризуемые жиры, лежащие в основе этих смесей: линоленовую кислоту (АЬА), линоевую кислоту, эйкозагексаеновую кислоту (ЕРА), докозагексаеновую кислоту (ИНА) в виде чистых веществ или в виде смеси в любом соотношении. На слой(и), содержащий(е) активный агент, медленно осаждаются компоненты крови таким образом, что активный агент высвобождается в соотвествии со скоростью разложения этого слоя или растворяется сам по себе из матрицы в соотвествии с характером его элюирования. Благодаря такому биологическому разложению и соответствующему высвобождению активного агента на некоторый период времени сильно снижается нарастание клеток, и становится возможным направленное контролируемое нарастание там, где наружный слой уже в значительной степени разложен. Биологическое разложение полимерного слоя продолжается преимущественно от 1 до 36 месяцев, предпочтительно от 1 до 6 месяцев. В этот промежуток времени происходят важные процессы заживления.

Такие стенты можно получать методом нанесения биосовместимого покрытия стентов, используя следующий лежащий в основе принцип:

а) подготавливают непокрытый стент,

б) по существу, полностью покрывают поверхность методом погружения или опрыскивания неполимеризованным маслом или б') по существу, полностью покрывают и/или неполностью покрывают методом погружения или опрыскивания неполимеризованным маслом, которое содержит по меньшей мере один активный агент,

в) осуществляют полимеризацию нанесенного слоя на воздухе и при комнатной температуре или при повышенной температуре.

Другое воплощение биосовместимого стента предложено, если масло наносят на поверхность и после завершения полимеризации и отверждения, позволяют активному агенту или комбинации активных агентов диффундировать в покрытие посредством набухания. Кроме того, на первый липидный слой, не содержащий активного агента или содержащий активный агент, можно наносить второй слой чистого активного агента.

Для успешного нанесения однородного покрытия масло растворяют в легко выпариваемом органическом растворителе. Таким способом можно легко добавлять катализаторы, а также синтетические полимеры, которые будут предотвращать стекание масла с поверхности до его полимеризации.

Стенты по изобретению решают как проблему острого тромбоза (см. фиг. 4), так и проблему гиперплазии неоинтимы после имплантации стента. Кроме того, стенты по изобретению особенно хорошо подходят, благодаря их покрытию, будь то однослойная или многослойная система, для длительного высвобождения одного или более антипролиферативных, иммунодепрессивных и/или антитромботических активных агентов. Благодаря этой способности к направленному непрерывному высвобождению активного агента в требующемся количестве, стенты, покрытые согласно изобретению, предотвращают опасность рестеноза.

Примеры

Пример 1. Полимеризация 100%-ного льняного масла при 80°С.

Льняное масло наносят в виде тонкой пленки на предметное стекло и затем выдерживают при 80°С в сушильной печи. Через двое суток полимеризация завершается. Получают однородный, светло-желтый, сухой полимерный слой, который хорошо пристает к поверхности.

Пример 2. Полимеризация 100%-ного льняного масла при комнатной температуре.

Льняное масло наносят в виде тонкой пленки на предметное стекло и выдерживают на воздухе и под воздействием УФ-излучения (свет). Через 14 суток полимеризация завершается и масло затвердевает.

Пример 3. Полимеризация смесей льняного масла и оливкового масла (4:1).

Получают смесь 80% льняного масла и 20% оливкового масла, и наносят ее в виде тонкой пленки на предметное стекло, и выдерживают при 80°С в сушильной печи. Хотя масло становится твердым через 2 суток, оно все еще характеризуется клейкой поверхностью. В случае более высоких количеств оливкового масла сохраняется жидкая консистенция.

Пример 4. Биосовместимое покрытие стентов льняным маслом при добавлении катализатора и синтетического полимера, особенно поливинилпирролидона.

Нерасширенные стенты из медицинской нержавеющей стали ЬУМ-316 обезжиривают в течение 15 мин в ультразвуковой бане с ацетоном и этанолом и сушат при 100°С в сушильной печи. Затем стенты промывают деминерализованной водой в течение ночи. Растворяют в 500 мкл воды примерно 10 мг КМпО₄ и добавляют сколько возможно ПВП (поливинилпирролидона). Смесь намазывают слоем на по

- 15 012370 липропиленовый субстрат и оставляют сушиться при комнатной температуре в течение ночи. 2,5 мг этой хрупкой смеси растворяют в 1 мл хлороформа, и образующийся раствор, после добавления 10,5 мкл льняного масла распыляют с помощью аэрографического распыляющего пистолета (ЕУОЬиТЮЫ от Нагбсг & 81сспЬсек) с расстояния 6 см на вращающийся 18 мм стент из нержавеющей стали ЬУМ. Затем стент с нанесенным покрытием выдерживают в течение 24 ч при 80°С.

Пример 5. Добавление методом погружения активного агента к стенту с нанесенным покрытием.

Стент с нанесенным покрытием из примера 4 погружали в раствор 600 мкг паклитаксела в 1 мл этанола и оставляли для набухания. После завершения процесса набухания стент извлекали и сушили.

Пример 6. Биосовместимое покрытие стентов льняным маслом и паклитакселом.

Нерасширенные стенты из медицинской нержавеющей стали ЬУМ 316 обезжиривают в течение 15 мин в ультразвуковой бане с ацетоном и этанолом и сушат при 100°С в сушильной печи. Далее стенты промывали деминерализованной водой в течение ночи. Льняное масло и паклитаксел (80:20) растворяют в соотношении 1 : 1 в хлороформе и затем распыляют на непрерывно вращающийся стент. После выпаривания хлороформа в слабом потоке воздуха, стент выдерживают в сушильной печи при 80°С.

Пример 7. Биосовместимое покрытие стентов 0,25%-ным этанольным раствором льняного масла для опрыскивания.

Нерасширенные стенты из медицинской нержавеющей стали ЬУМ 316 обезжиривают в течение 15 минут в ультразвуковой бане с ацетоном и этанолом и сушат при 100°С в сушильной печи. Далее стенты промывали деминерализованной водой в течение ночи. Готовят 0,25%-ный по массе раствор для опрыскивания из льняного масла и этанола, и непрерывно распыляют его с помощью распыляющего пистолета на стент, вращающийся вокруг своей оси. Стент с нанесенным покрытием сушат в течение ночи в сушильной печи при 70°С. Средняя масса покрытия составляет 0,15 мг ± 0,02 мг.

Пример 8. Биосовместимое покрытие стентов этанольным раствором льняного масла и синтетического полимера поливинилпирролидона (ПВП) для опрыскивания.

После очистки стентов, как уже было описано в предыдущих примерах, готовят этанольный раствор для опрыскивания, который содержит 0,25% льняного масла и 0,1% ПВП, и непрерывно распыляют его на стент, вращающийся вокруг своей оси, с помощью пистолета для распыления. Затем его сушат в течение ночи при 70°С. Средняя масса покрытия составляет 0,2 мг ± 0,02 мг.

Пример 9. Биосовместимое покрытие стентов льняным маслом и синтетическим полимером поливинилпирролидоном (ПВП) в двухслойной системе с добавлением активного агента, ингибирующего рестеноз.

После очистки стентов на стент напыляют первый слой 0,25%-ного по массе паклитаксела, растворенного в хлороформе. После сушки этого слоя при комнатной температуре на него напыляют второй слой хлороформного раствора с 0,25% льняного масла и 0,1% ПВП. После сушки в течение ночи при 70°С определили, что масса покрытия составляет 0,3 мг ± 0,02 мг.

Пример 10. Биосовместимое покрытие стентов льняным маслом и синтетическим полимером поливинилпирролидоном (ПВП) в двухслойной системе с добавлением активного агента, ингибирующего рестеноз.

После очистки стентов на сухой стент напыляют первый слой 0,25% по массе льняного масла, а также эстрадиола и 0,1% ПВП, растворенных в этаноле. После сушки этого слоя при 70°С в течение ночи напыляют на него второй слой хлороформного раствора 0,25% льняного масла и 0,1% ПВП в хлороформе. После сушки в течение ночи при 70°С определили, что масса покрытия составляет 0,37 мг ± 0,05 мг.

Пример 11. Биосовместимое покрытие стентов льняным маслом и α-линоленовой кислотой.

После очистки стентов ацетоном и этанолом, как описано ранее, готовят смесь 0,20% льняного масла и 0,5% α-линоленовой кислоты, растворенных в этаноле, и сплошным образом напыляют ей на стент. Затем его сушат в течение ночи при 70°С. Средняя масса покрытия составляет 0,2 мг ± 0,02 мг.

Описание графических материалов

На фиг. 1 и 2 показаны полученные посредством световой микроскопии изображения стентов, покрытых льняным маслом - ПВП (0,1%). При изменении дизайна покрытие также остается сплошным и не видно никаких агломератов, которые легко могут возникнуть, например, в изгибах.

На фиг. 3 показано измерение элюирования β-эстрадиола из матрицы льняного масла - ПВП (0,1%).

На фиг. 4 показано ίη νίίτο определение адгезии тромбоцитов на стекле, гепаринсульфате поверхности эндотелиальных клеток (Е8Н8), льняном масле - ПВП (0,1%) и на льняном масле (100%). Измерение проводили в динамической системе камеры Баумгартнера (Ваитдайисг) (модифицированной согласно Сакарассиен (Бакагакысп)) с цельной человеческой кровью.

Матрицу из льняного масла с добавлением или без добавления ПВП сравнивают с хорошо известной сильно тромбогенной стеклянной поверхностью и с гепаринсульфатом эндотелиальных клеток, классифицируемым как антитромбогенный. Диаграмма ясно показывает, что матрица из льняного масла с добавлением или без добавления ПВП ясно выделяется при таком сравнении, как поверхность, которая вызывает самую низкую адгезию тромбоцитов. Поэтому льняное масло выделяется как гемосовместимая матрица для покрытия имплантов, контактирующих с кровью. Кроме того, дополнительное улучшение

- 16 012370 возникает, если избегают добавления ПВП, потому что ПВП, который, как доказано, является гемосовместимым, в среднем демонстрирует небольшое увеличение адгезии тромбоцитов.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Стент, поверхность которого, по меньшей мере, частично содержит полимерный слой, состоящий по меньшей мере из 25 мас.% веществ, участвующих в реакции полимеризации, содержащих линейную или разветвленную и замещенную или незамещенную алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью и выбранных из группы, содержащей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, производные жирных кислот, эфиры, диэфиры, тетраэфиры, липиды, масла, жиры, глицериды, триглицериды, сложные эфиры этиленгликоля, сложные эфиры глицерина, и алкильная группировка, содержащая по меньшей мере одну кратную связь, имеет от 7 до 50 атомов углерода, и вещества, участвующие в реакции полимеризации, способны к автополимеризации, причем автополимеризация имеет место после нанесения веществ на поверхность стента, и полимерный слой служит в качестве субстрата для по меньшей мере одного антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента.
2. 2. Стент по п.1, где вещества, содержащие по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, а также их смеси, ковалентно связаны друг с другом посредством полимеризации этой по меньшей мере одной кратной связи.
3. 3. Стент по п.1, где в случае липидов речь идет о моно- или полиненасыщенных жирных кислотах и/или смесях этих ненасыщенных жирных кислот в форме их триглицеридов и/или в свободной, не связанной с глицерином форме.
4. 4. Стент по п.1 или 3, отличающийся тем, что ненасыщенные жирные кислоты выбраны из группы, включающей олеиновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, тимнодоновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту, γ-линоленовую кислоту, а также их смеси.
5. 5. Стент по п.1, отличающийся тем, что в случае масел речь идет о льняном масле, конопляном масле, кукурузном масле, масле грецкого ореха, рапсовом масле, соевом масле, подсолнечном масле, маковом масле, сафлоровом масле, масле из зародышей пшеницы, масле из виноградных косточек, масле энотеры, масле бораго, масле черного тмина, масле из водорослей, рыбьем жире, жире печени трески и/или их смесях.
6. 6. Стент по п.5, отличающийся тем, что масла и смеси масел, соответственно, содержат ненасыщенные жирные кислоты в количестве по меньшей мере 40 мас.%.
7. 7. Стент по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что полимерный слой содержит вещества, не участвующие в реакции полимеризации и выбранные из насыщенных жирных кислот, сложных эфиров насыщенных жирных кислот, производных насыщенных жирных кислот, насыщенных эфиров, насыщенных липидов, липоидов, насыщенных жиров и масел, насыщенных глицеридов, насыщенных триглицеридов, насыщенных сложных гликолевых эфиров, насыщенных сложных эфиров глицерина, восков, биоустойчивых или биоразлагаемых полимеров или их смесей.
8. 8. Стент по п.7, отличающийся тем, что в случае насыщенных жирных кислот речь идет о длинноцепочечных жирных кислотах с длиной цепи более 12 атомов углерода, а также их смесях и/или о природных липоидах, таких как пальмоядровое масло, кокосовое масло, а также их смесях.
9. 9. Стент по п.7, отличающийся тем, что в случае восков речь идет о пчелином воске, карнаубском воске, канделильском воске и/или их смесях.
10. 10. Стент по п.7, отличающийся тем, что биоустойчивые полимеры выбраны из группы, включающей полиакриловую кислоту и полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые простые эфиры, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, этиленпропилендиеновые каучуки, фторсиликоны, карбоксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалераты, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, вискозу, триацетаты вискозы, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, бутираты целлюлозы, ацетатбутираты целлюлозы, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, АВ8-смолы (сополимеры акрилонитрилбутадиенстирола), силиконы, такие как полисилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры, простые эфиры целлюлозы, триацетаты целлюлозы, хитозаны и сополимеры и/или смеси этих веществ.
11. 11. Стент по п.7, отличающийся тем, что биоразлагаемые полимеры выбраны из группы, включающей поливалеролактоны, поли-е-декалактоны, полилактиды, полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поли-е-капролактон, полигидроксибутановую кислоту, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, сополимеры полигидроксибутиратвалераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дион)ы, поли(1,3диоксан-2-он), полипарадиоксаноны, полиангидриды, такие как полималеиновые ангидриды, полигидро

    - 17 012370 ксиметакрилаты, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-Ь-малеиновую кислоту, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблокполимеры, такие как, например, из олигокапролактондиолов и олигодиоксанондиолов, мультиблокполимеры простых и сложных эфиров, такие как, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль) и поли(бутилентерефталат)ы, полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(д-этилглутамат), поли(ОТН-иминокарбонат) (где ΌΤΗ представляет собой дезаминотирозил-тирозин-гексиловый эфир), поли(ОТЕ-со-ЭТ-карбонат) (где ΌΤΕ представляет собой дезаминотирозил-тирозин-этиловый эфир и ΌΤ представляет собой дезаминотирозилтирозин), поли(бисфенол-А-иминокарбонат), полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(Ы-винил)пирролидон, поливиниловые спирты, полиэфирамиды, гликолевые полиэфиры, полифосфоэфиры, полифосфазены, поли[(паракарбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановую кислоту, полиангидриды, полиэтиленоксидпропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в основной цепи, полимеры простых и сложных эфиров, такие как полиэтиленоксид, полиалкеноксалаты, полиортоэфиры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе белков, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновую кислоту, актиновую кислоту, модифицированный и немодифицированный фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, кроме того, гиалуроновую кислоту, гепарансульфат, гепарин, хондроитинсульфат, декстран, Ь-циклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-Ы-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры, и/или смеси вышеупомянутых веществ.
12. 12. Стент по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что антипролиферативные, противовоспалительные и/или антитромботические активные агенты выбраны из группы, включающей сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, джозамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназу, пегаспаргазу, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, ингибитор пролиферации 5тс (гладкомышечных клеток) типа 2^, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолята мофетил, с-тус-антисмысловой, Ь-тус-антисмысловой, бетулиновую кислоту, камптотецин, ΡΙ-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцит-стимулирующий гормон (α-Μ8Η), активированный протеин С, ингибитор 1Ь(интерлейкина)-1в, тимозин α-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры, кальципотриол, такалцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, подофилловой кислоты 2этилгидразин, молграмостим (гЬиСМ-С8Р), пэгинтерферон а-2Ь, ленограстим (г-НиС-С8Р), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР (белка-переносчика эфиров холестерина), кадхерины, ингибиторы цитокининов, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы 2), ΝΡκΒ (ядерный фактор каппа-В), ангиопептин, ципрофлоксацин, камптотецин, флуробластин, моноклональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты ЬРСР (основного фактора роста фибробластов), пробукол, простагландины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетин, колхицин, доноры N0, такие как пентаэритритола тетранитрат и синдноеимины, 8-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяются в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназ (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, такие как 6-а-гидроксипаклитаксел, баккатин, таксотер, полученные синтетически, а также полученные из природных источников макроциклические олигомеры субоксида углерода (МС8) и их производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, ортокарбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, хлорохина фосфат, пеницилламин, тумстатин, авастин, гидроксихлорохин, ауранофин, натрия ауротиомалат, оксацепрол, целекоксиб, βситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин, эллиптицин, колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазол, протеин 8-100, бацитрацин, антагонисты витронектиновых рецепторов, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные трансмиттеры, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы УЕСР (фактор роста эндотелия сосудов), ЮР-1

    - 18 012370 (инсулиноподобный фактор роста -1); активные агенты из группы антибиотиков, такие как цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотаксим, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, такие как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические средства, такие как аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, кумадин, эноксапарин, десульфатированный и Ν-реацетилированный гепарин, тканевый активатор плазминогена, тромбоцитарный мембранный рецептор СрПЬ/Ша, ингибирующие антитела к фактору Х_а, гепарин, гирудин, г-гирудин, РРАСК (Όфенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргининхлорметилкетон), протамин, натриевую соль 2-метилтиазолидин-2,4дикарбоновой кислоты, проурокиназу, стрептокиназу, варфарин, урокиназу, вазодилататоры, такие как дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты РЭСЕ (тромбоцитарного фактора роста), такие как триазолопиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента), такие как каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, α-, β-и γ-интерферон, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, такие как р65, ΝΕ-κΒ или Вс1-хЬ антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамин В1, В2, В6 и В12, фолиевую кислоту, траниласт, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат, босвелиевые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, ретиноевую кислоту, хинидин, дизопирамид, флекаинид, пропафенон, соталол, амидорон, природные и синтетически полученные стероиды, такие как бриофиллин А, инотодиол, махирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (Ν8ΑΙΌ8 (нестероидные противовоспательные лекарственные средства)), такие как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон и другие противовирусные агенты, такие как ацикловир, ганцикловир и зидовудин, противогрибковые средства, такие как клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, противопротозойные агенты, такие как хлорохин, мефлохин, хинин, кроме того, природные терпеноиды, такие как гиппоцескулин, баррингтогенол-С21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелиновую кислоту, бакхариноиды В1, В2, Β3 и В7, тубеимозид, бруцеанол А, В и С, бруцеантинозид С, яданзиозиды Ν и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и Ό, урсоловую кислоту, гиптатовую кислоту А, зеорин, изоиридогерманал, майтенфолиол, эффузантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-а-сенециоилоксичапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, а также цимарин, апоцимарин, аристолохиевую кислоту, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, челибурина хлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраисофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидина хлорид, 12-в-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголевую кислоту, геленалин, индицин, индицин-№оксид, лазиокарпин, инотодиол, гликозид 1а, подофиллотоксин, джустицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, махирозид А, марчантин А, майтанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, оксоушинсунин, аристолактам-ΑΙΙ, биспартенолидин, периплокозид А, галакинозид, урсоловую кислоту, дезоксипсороспермин, психорубин, рицин А, сангвинарин, кислоту из пшеницы тап\\п. метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбаренсин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В и серосодержащие аминокислоты, такие как цистин, а также соли и/или смеси вышеупомянутых активных агентов.
13. 13. Способ изготовления стента по одному из пп.1-12, включающий стадии:

    а) подготовки поверхности стента, и

    б) нанесения веществ для полимерного слоя и

    в) полимеризации веществ, содержащих по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, посредством воздействия тепла, света и/или кислорода воздуха, и/или посредством катализатора, содержащегося в биосовместимой концентрации.
14. 14. Способ изготовления стента по одному из пп.1-12, включающий стадии:

    а) подготовки поверхности стента, и а') нанесения слоя антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента или смеси активных агентов по п.12, и

    б) нанесения веществ для полимерного слоя и

    в) полимеризации веществ, содержащих по меньшей мере одну алкильную группировку по меньшей мере с одной кратной связью, посредством воздействия тепла, света и/или кислорода воздуха, и/или посредством катализатора, содержащегося в биосовместимой концентрации.
15. 15. Способ по п.13 или 14, дополнительно включающий стадию (г):

    нанесения и/или включения слоя антипролиферативного, противовоспалительного и/или антитромботического активного агента или смеси активных агентов по п.12 на полимерный слой.
16. 16. Способ по одному из пп.13-15, дополнительно включающий стадию (д):

    - 19 012370 нанесение по меньшей мере еще одного полимеризованного слоя полимеров по п.10 или 11 на расположенный ниже слой или еще одного полимерного слоя в соответствии со стадиями (б) и (в).
17. 17. Стент, полученный способом по одному из пп.13-16.