EA011399B1

EA011399B1 - Трициклические соединения - ингибиторы интегразы вич, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способы их использования в лечении болезней

Info

Publication number: EA011399B1
Application number: EA200500660A
Authority: EA
Inventors: Джеймс М. Чен; Сяову Чен; Мерайя Фардис; Хаолун Джин; Чанг Ю. Ким; Лаура Н. Шахерер
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2009-02-27
Also published as: AU2003301306A1; WO2004035577A2; CA2501881A1; BR0315405A; CN1726212A; US20090029939A1; JP2006514099A; CN100374438C; NO20052378L; AP2005003279A0; UA79830C2; WO2004035576A2; MXPA05003950A; EA200500660A1; US7253180B2; WO2004035576A3; IS7845A; US20040167124A1; OA13079A; AP1858A

Abstract

Изобретение относится к трициклическим соединениям формулих защищенным промежуточным производным и способам ингибирования интегразы ВИЧ. В формуле (I) Аи Аозначают остатки, образующие пяти-, шести- или семичленное кольцо, L означает связь или связующее звено, соединяющее циклический атом в составе Ar с атомами N, X означает О, S или замещенный N. Ar означает арил или гетероарил, Q означает N,NR или CR. Атомы углерода в составе Ar независимо замещены другими заместителями, но не атомами водорода. Соединения могут включать остатки пролекарства, ковалентно присоединенные к любому участку соединения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к соединениям, обладающим антивирусной активностью и, более подробно, ингибирующими свойствами в отношении интегразы ВИЧ.

Уровень техники

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ней заболевания представляют основную проблему здравоохранения во всем мире. Кодируемый вирусом белок - интеграза опосредует специфическое включение и интеграцию вирусной ДНК в геном организма хозяина. Интеграция необходима для вирусной репликации. В связи с этим при разработке способов лечения инфекции ВИЧ и связанных с ней заболеваний важной задачей является ингибирование интегразы ВИЧ.

Вирус иммунодефицита типа 1 (ВИЧ-1) кодирует три фермента, необходимых для вирусной репликации: обратную траскриптазу, протеазу и интегразу. Хотя лекарственные средства, действующие на обратную транскриптазу и протеазу, широко распространены и показана их эффективность, прежде всего, если их используют в комбинации, их применение ограничено из-за токсичности и развития устойчивых штаммов (см. статьи Ра1е11а е! а1., N. Епд1. 1. Меб. (1998) 338:853-860; Ктсйшап Ό.Ό., №1Шгс (2001) 410:995-1001). Следовательно, существует необходимость в разработке новых агентов, действующих на различных этапах развития вируса. Интеграза является перспективной мишенью в связи с ее необходимостью для устойчивой инфекции и в связи с отсутствием гомологичных ферментов в организме хозяина (см. статью ЕаРешша е! а1., 1. νίτο1. (1992) 66:7414-7419). Функция интегразы заключается в катализе интеграции провирусной ДНК, обраующейся в результате обратной транскрипции вирусной РНК в геноме организма хозяина, причем последний процесс происходит за счет постадийного процессинга провирусной ДНК эндонуклеазами в цитоплазматическом преинтеграционном комплексе (названного 3'процессингом или 3'-Р) поспецифичным последовательностям в концевых фрагментах ДНК ВИЧ-1 (а именно, в вирусных длинноцепных концевых повторяющихся фрагментах (ЪТВ)), с последующей транслокацией комплекса в ядре, где происходит интеграция провирусной ДНК, образующейся просле 3'процессинга, с ДНК организма хозяина по реакции типа перенос цепей (δΤ) (см. статьи Нахнба е! а1., 8с1епсе (2000) 287:646-650; Ка^шап е! а1., Α6ν. Щтик Век. (1999) 52:371-395; Лкаи!е-Лрр1ай е! а1., Α6ν. νίπ.18 Век. (1999) 52:351-369). Несмотря на то, что мночисленные агенты ингибируют процессы 3'-Р и 8Т при анализе в безклеточной среде с использованием рекомбинантной интегразы и вирусных длинноцепных повторяющихся фрагментов, в большинстве случаев такие ингибиторы не проявляют ингибирующую активность при анализе с использованием полностью собранного преинтеграционного комплекса или не обладают антивирусной активностью против ВИЧ-инфицированных клеток (см. статьи Ропншеге! а1., Α6ν. Агик Век. (1999) 52:427-458; Еатпе! е! а1., Ргос. Лсаб. 8с1. И.8.Л. (1996) 93:9742-9747; Ротт1ег е! а1., Лп!Мга1 Век. (2000) 47:139-148). Известны определенные ингибиторы интегразы ВИЧ, которые ингибируют интеграцию в бесклеточных средах и проявляют достаточно высокую противовирусную активность в отношении ВИЧ-инфицированных клеток (ЛпШопу е! а1., АО 02/30426; Лп!йопу е! а1., АО 02/30930; ЛпШопу е! а1., АО 02/30931; АО 02/055079; /Киапи е! а1., АО 02/36734; ϋδ 6395743; ϋδ 6245806; υδ 6271402; Енркййа е! а1., АО 00/039086; Иепака е! а1., АО 00/075122; 8е1шск е! а1., АО 99/62513; Уонну е! а1., АО 99/62520; Раупе е! а1., АО 01/00578; Лп§ е! а1., ВюсйетЩгу (2002) 41:53975403; Ра1к е! а1., 1оиг. Меб. Сйет. (2002) 45:3184-94; Оо1бдиг е! а1., Ргос. №!1. Лсаб. δα. υ.δΑ. (1999) 96:13040-13043; ЕкрекеШ е! а1., Ргос. Лсаб. δοΐ. υ.δΑ. (2000) 97:11244-11249).

В связи с этим существует необходимость в соединениях-ингибиторах интегразы ВИЧ с улучшенными противовирусными и фармакокинетическими свойствами, включая повышенную активность против развития устойчивости к ВИЧ, повышенную пероральную биодоступность, более высокую эффективность действия ш νί\Ό и более продолжительный период полувыведения ш νί\Ό (№нг V., Ηΐν ш!едгаке ак а !агде! £от ап(1У1га1 сйетоШетару Веу1е\ук ш Меб1са1 Щто1о§у (2002) 12(3): 179-193). Количественные исследования зависимости трехмерной структуры от активности и структурного моделирования (Вио1ашМш е! а1., 1оит. Меб. Сйет. (2002) 45:841-852;) ингибиторов интегразы циннамоильного типа с заторможенной конформацией (Лтйсо е! а1., 1оиг. Меб. Сйет. (1998) 41:3948-3960) показали зависимость различия в ингибирующей активности соединений от способности к образованию водородных связей.

Особое внимание при исследованиях в течение многих лет уделялось улучшению доставки лекарственных средств и других агентов к клеткам-мишеням и тканям-мишеням. Несмотря на многисленные попытки разработки эффективных способов для доставки биологически активных молекул в клетки, как ш νί\Ό. так и ш У11го. ни один из подходов полностью не удовлетворяет предъявляемым требованиям. В большинстве случаев оптимизация ассоциации ингибирующего лекарственного средства с внутриклеточной мишенью с одновременным сведением к минимуму межклеточного распределения лекарственного средства, то есть в соседних клетках, оказывается затруднительной или неэффективной.

В настоящее время многие агенты, введенные пациенту парентерально, не достигают мишени, что приводит к системной доставке агента в клетки и ткани организма, в которые доставка либо не требуется и в большинстве случаев нежелательна. В результате наблюдается отрицательное действие лекарственного средства и в большинстве случаев при этом ограничивается вводимая доза лекарственного средства (например, цитотоксических агентов и других противопухолевых или противовирусных лекарственных средств). Несмотря на то, что по сравнению с указанным выше способом введения, пероральный способ

- 1 011399 введения лекарственных средств в основном считается наиболее удобным и экономичным способом, пероральное введение может привести либо (а) к проникновению лекарственного средства через клеточные и тканевые барьеры, например, кровь/мозг, эпителиальные и клеточные мембраны, что в свою очередь приводит к нежелательному системному распределению, либо (б) к временному удерживанию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим основная задача заключается в разработке способов специфичной доставки агентов к клеткам-мишеням или тканям-мишеням. Доставка внутрь клеток может быть достигнута способами и композициями, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных соединений в клетках.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и способам ингибирования интегразы ВИЧ. Один аспект изобретения относится к соединению формулы где

А¹ независимо выбирают из ряда: С(К²)₂, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, С(=ИК);

А² независимо выбирают из ряда: О, 8, ΝΚ, С(К²)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³), С(=О)С(К³)2, ИК-С(К³)2, ΝΓιΚ’ι, Ν=Ν или ί.’(Κ.^:)=Ν;

О означает N или СК⁴;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, 8-8, 8(=О), 8(=О)₂, 8(=О)₂NК, ΝΚ, Ν-ОК, С₁-С₁₂алкилен, замещенный С₁-С₁₂алкилен, С₂-С₁₂алкенилен, замещенный С₂-С₁₂алкенилен, С₂-С₁₂алкинилен, замещенный С₂-С₁₂алкинилен, С(=О)Е1Н, ОС(=О)1МН, Е1НС(=О^Н, С(=О), С( О)\'Н(С1 Е).. или (СН2СН2ОК где η означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X выбирают из ряда: О, 8, ΝΗ ΝΚ, Ν-ОК, Ν-ΝΚ₂, №СК₂ОК и Ν-№₂ΝΚ₂;

Аг выбирают из ряда: С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, или насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл или циклическая система, включающая моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий от 3 до 12 циклических атомов;

каждый из К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΒ2, -ΝΒ3⁺, -ΝΒΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С₁-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С₁-С₈алкилсульфонат, С₁-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С₁-С₈алкилгидроксил, С₁С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂NΚ₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)NΚ₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -6Ν, -Ν₃, ^О₂, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈трифторалкил, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

две группы К² или две группы К³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла;

К¹ независимо выбирают из ряда: СК3, NΚ8О2Κ, ОС(=О)NΚ2, ОС(=О)К, 8К, Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΒ2, -ΝΒ3⁺, -ΝΒΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С₁-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7членный циклический сультам, С₁-С₈алкилсульфонат, С₁-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С₁С₈алкилгидроксил, С₁-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂NΚ₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О^К₂, 5-7членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -6Ν, -Ν₃, ^О₂, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈трифторалкил, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

К независимо выбирают из ряда: Н, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства;

К^Х2 независимо выбирают из ряда: Н, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат, пролекарство, фармацевтически приемлемое пролекарство, фрагмент пролекарства, защитная группа и фосфонатный фрагмент пролекарства;

и соли, сольваты, индивидуальные энантиомеры и их очищенные диастереомеры;

при условии, если Υ=Ζ означает С=С(ОН), X означает О, А¹ означает С(=О), А² означает С(К²)=С(К³), и О означает СН, то Ь не означает связь.

Один аспект изобретения включает трициклические соединения, представленные следующей формулой:

- 2 011399

Соединения по настоящему изобретению характеризуются трициклической структурой-каркасом и включают активный участок или фрагмент связывания с металлом, показанный в нижней части приведенной выше формулы, включающий амидную функциональную группу, т.е. группу Ы-С(=Х) в левом цикле, ароматический гидроксил в среднем цикле и атом азота в правом цикле. Соединения по настоящему изобретению содержат участок связывания, т.е. содержат атом азота, гидроксил и Х-карбонил в предварительно определенной конфигурации, которая позволяет оптимизировать ингибирующие свойства в отношении интегразы ВИЧ.

Каждая из групп А¹ и А² независимо означает остаток, образующий 5-, 6- или 7-членный цикл. О означает Ν, замещенный атом азота (ΝΚ), СН или замещенный атом углерода. Ь означает связь или связующее звено, соединяющее циклический атом группы Аг с атомом N. X означает О, δ, ΝΗ или замещенный атом азота (ΝΚ). Аг означает карбоцикл, арильную или гетероарильную группу. К означает заместитель, включая Н, алкил, арил, гетероарил и замещенные формы указанных соединений, а также полиэтиленокси, фосфонат, фосфат или фрагмент пролекарства. На представленной выше формуле указаны Υ и Ζ в положениях 5 и 6, соответственно. Химическая связь между Υ и Ζ означает простую связь, двойную связь или связь енольного таутомерного типа в зависимости от заместителя Ζ, т.е. К¹ или X. Структура Υ и Ζ показана ниже:

_Г ί

Υ----Ζ означает С---с N ' С иди Ο⁼⁼⁼Ν .

^т ’ >

Соединения по настоящему изобретению включают фрагменты пролекарства, ковалентно присоединенные к любому участку. Фрагмент пролекарства может означать фосфонатную группу.

Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически эффективным количеством агента для лечения СПИД, который выбирают из группы, включающей ингибитор ВИЧ, противоинфекционный агент и имуномодулятор. Ингибитор ВИЧ включает ингибитор протеазы ВИЧ или нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Настоящее изобретение включает также способы предотвращения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД, замедления проявления симптомов СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса и основного ингибирования интегразы ВИЧ. Способы включают введение млекопитающему, инфицированному ВИЧ (ВИЧ положительному), соединения по настоящему изобретению в количестве терапевтически эффективной дозы или введение для ингибирования роста ВИЧ-инфицированных клеток млекопитающего.

В другом аспекте настоящего изобретения активность интегразы ВИЧ ингибируют способом, включающим стадию обработки образца, предположительно содержащего вирус ВИЧ, соединением или композицией по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает также способы и новые промежуточные соединения, описанные в данном контексте, которые используют для получения соединений по настоящему изобретению.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению используют для получения других соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает также способы увеличения накопления в клетках, биодоступности или удерживания лекарственных средств, что повышает их терапевтическое и диагностическое значение, причем способы включают введение фосфонатной пролекарственной формы соединения по настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящего изобретения описан способ ингибирования активности интегразы ВИЧ, включающий стадию контактирования образца, предположительно содержащего вирус ВИЧ, с вариантами композиции по настоящему изобретению.

В других аспектах описаны новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, кристаллизации, очистки, характеризации, разделения изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, и испытания соединений по настоящему изобретению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Следует подробно описать некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых представлены в описании, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с пронумерованными вариантами воплощения, изобретение не ограничивается перечисленным. Наоборот,

- 3 011399 в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть внесены в объем настоящего изобретения, определенный в пунктах формулы изобретения.

Определения

Если не указано иное, следующие термины и выражения, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.

Термин фосфонат или фосфонатная группа означает функциональную группу или остаток в составе молекулы, который содержит по крайней мере одну связь фосфор-углерод и по крайней мере одну двойную связь фосфор-кислород. Кроме того, атом фосфора замещен группами, содержащими кислород, серу и азот. Как определено в данном описании фосфонат и фосфонатная группа включают молекулы, содержащие функциональные группы фосфоновой кислоты, моноэфира фосфоновой кислоты, диэфира фосфоновой кислоты, фосфонамидата, фосфондиамидата и фосфонтионата.

Термин пролекарство, использованный в данном описании, означает любое соединение, которое при введении в биологическую систему образует субстанцию лекарственного средства, то есть активный компонент, который образуется в результате химической реакции (реакций), ферментативных химических реакций, фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство означает ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.

Фармацевтически приемлемое пролекарство означает соединение, которое превращается в процессе метаболизма в организме хозяина, например, гидролизуется или окисляется под действием фермента или кислотного или основного сольволиза с образованием активного компонента. Типичные примеры пролекарств соединений по настоящему изобретению содержат лабильные защитные группы в функциональном остатке соединения. Пролекарства включают соединения, которые могут модифицироваться в результате окисления, восстанавления, аминирования, деаминирования, этерификации, омыления, алкилирования, деалкилирования, ацилирования, деацилирования, фосфорилирования, дефосфорилирования или изменения или превращения других функциональных групп, включая образование или разрыв химических связей в пролекарстве.

Остаток пролекарства означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибитора в процессе метаболизма по системному механизму, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментативного расщепления или по иному механизму (см. книгу Випбдаагб Наик Όοδίβη аиб Αρρίίοαίίοη οί Ргобгидк (Конструирование и применение пролекарств), Тсх!Ьоок οί Эгид Псыдп апб Эсус1ортсп1 (Учебник по созданию и разработке лекарственных средств) (1991), под ред. Р.КгодкдаагбЕаткеи апб Н.Випбдаагб, Напгооб Асабст1с РиЬШйсга, стр.113-191). Ферменты, способные осуществлять ферментативную активацию пролекарств, содержащих фосфонат, по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Остатки пролекарства могут увеличивать растворимость, всасывание и липофильность, что позволит оптимизировать доставку лекарственного средства, а также его биодоступность и эффективность.

Примеры остатков пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -СН₂ОС(=О)К⁹ и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК⁹, где К⁹ означает С1-С6алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил или замещенный С₆-С₂₀арил. Первоначально ацилоксиалкиловый эфир был использован при разработке пролекарств на основе карбоновых кислот, а затем применен к фосфатам и фосфонатам, как описано в статье Ращийат с! а1., ТРйатт. 8ск, (1983) 72:324, и в патентах США ЫоМо 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Позднее ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Родственный вариант ацилоксиалкилового эфира, то есть алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность, если использовать его в качестве остатка пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинации по настоящему изобретению. Пример ацилоксиметилового эфира включает пивалоилоксиметокси (РОМ) -СН₂ОС(=О)С(СН₃)₃. Пример ацилоксиметилкарбонатного остатка пролекарства включает пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН₂ОС(=О) ОС(СН3)3.

Фосфонатная группа может означать фосфонатный остаток пролекарства. Остаток пролекарства может означать чувствительные к гидролизу группы, такие как, без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонатная (РОС) или РОМ-группы. В другом варианте остаток пролекарства может быть чувствительным к расщеплению ферментами, то есть содержать остатки эфира молочной кислоты или фосфонамидат-эфирные группы.

Ариловые эфиры фосфорсодержащих групп, прежде всего, фениловые эфиры повышают пероральную биодоступность, как описано ОсВатЬсй с! а1., ТМсб.Сйст., (1994), 37:498. Описаны также фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфатной группе (см. статью Кйатпс1 апб Тоггспсс, ТМсб.Сйст., (1996), 39:4109-4115). Описаны бензиловые эфиры, из которых образуется исходная фосфоновая кислота. В некоторых случаях заместители в орто- или параположении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, при действии ферментов, например, эстераз, оксидаз и т.п. могут образовывать фе

- 4 011399 нольное соединение, которое в свою очередь расщепляется по бензильной связи С-0 с образованием фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры этого класса пролекарств описаны в статье Мйе11с1 е! а1., 1.Сйет.8ос.Регкш Тгаи8. (1992) I 2345; в заявке Вгоок е! а1., \¥0 91/19721. Описаны также другие бензильные пролекарства, содержащие остатки эфиров карбоновых кислот, присоединенные к метиленовой группе в составе бензильной группы (С1а/1ег е! а1., \¥0 91/19721). Описаны тиосодержащие пролекарства, которые используют для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Такие проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Омыление или восстановление дисульфидов приводит к образованию промежуточного производного со свободной тиогруппой, которая затем отщепляется с образованием фосфорной кислоты и эписульфида (Риесй е! а1., Аийупа1 Век. (1993), 22:155-174; Ваохапа е! а1., ТМеб.Сйет. (1996), 39:4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарств на основе фосфорсодержащих соединений (Έτίοη е! а1., патент США Νο 6312662).

Защитная группа означает остаток в соединении, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы изменяется в широком диапазоне. Одной из функций защитной группы является получение производных при синтезе исходной лекарственной субстанции. Структура защитных групп и стратегия введения/удаления защитных групп известны в данной области техники. См. в книге Рго1ес1|уе Отоирк ίη Отдашс СНепик!гу, Тйеобота ^. Отеепе Цо1ш \УПеу апб 8опк. 1пс., №\ν Уотк, 1991). В большинстве случаев защитные группы используют для блокирования реакционной способности функциональных групп с целью повышения эффективности требуемых химических реакций, например, для создания и расщепления химических связей по предназначенному и запланированному механизму реакции. Введение защитных групп в соединение наряду с изменением реакционной способности защищенной функциональной группы приводит к изменению других физических свойств, таких как полярность, липофильность (гидрофобность) и других свойств, которые можно определить с использованием обычных методов анализа. Сами по себе защищенные промежуточные соединения могут обладать биологической активностью или являются неактивными.

Защищенные соединения могут также проявлять измененные и в некоторых случаях оптимизированные ίη νίΙΐΌ и ίη νί\Ό свойства, такие как проникновение через клеточную мембрану и устойчивость к ферментативному расщеплению или секвестрации (изоляции). В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно назвать пролекарствами. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, причем исходное лекарственное средство высвобождается после превращения пролекарства ίη νί\Ό. Так как активные пролекарства могут впитываться более эффективно по сравнению с исходным лекарственным средством, пролекарства могут обладать более высокой активностью ίη νί\Ό по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо ίη νίΙΐΌ, например в случае химических производных, либо ίη νί\Ό в случае пролекарств. Наличие физиологической приемлемости в случае химических производных после удаления защитных групп, например, спиртов, не имеет существенного значения, хотя в основном желательно, чтобы продукты являлись фармацевтически безопасными.

Любое упоминание любого соединения по настоящему изобретению включает упоминание его физиологически приемлемой соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, полученные с использованием соответствующего основания, такие как соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ΝΧ₄ ⁺ (где X означает С3-С4алкил). Физиологически приемлемые соли по водородному атому или аминогруппе включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и паратолуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения по гидроксильной группе включают анион упомянутого соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как №1' и ΝΧ4⁺(где X независимо выбирают из водорода и С3-С₄алкильной группы).

Соли активных компонентов соединений по настоящему изобретению, предназначенные для терапевтического применения, должны быть физиологически приемлемыми, то есть представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако можно также использовать соли физиологически неприемлемых кислот и оснований, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, является ли соль или основание физиологически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Алкил означает С1-С18углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают метил (Ме, -СН₃), этил (Εΐ, -СН₂СН₃), 1-пропил (η-Рг, нпропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (ί-Рг, изопропил, -СН₂(СН₃)₂, 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂, 2-бутил (к-Ви, вторбутил, -СН₂(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)

- 5 011399

СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃) СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)

СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃).

Алкенил означает С₂-С₁₈углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную 8р²двойную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентил (С₅Н₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂).

Алкинил означает С₂-С₁₈углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную §р тройную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным ацетиленовую (-С^СН) и пропаргиловую (-СН₂С СН) группы.

Термины алкилен и алкилдиил означают насыщенный, разветвленный или неразветвленный, или циклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода и включающий два моновалентных радикала, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода в исходном алкане. Типичные алкиленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН₂-), 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и т.п.

Алкенилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкене. Типичные алкениленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, 1,2этилен (-СН=СН-).

Алкинилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкине. Типичные алкиниленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-С=С-). пропаргил (-СН₂СК’-) и 4-пентинил (-СН₂СН₂СН₂С=СН).

Арил означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, образующийся при удалении одного атома водорода у одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, производные бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.

Термин гетероарил означает моновалентный ароматический радикал, состоящий из одного или более атомов углерода и одного или более атомов, выбранных из Ν, О, 8 или Р, полученный при удалении одного атома водорода от одного циклического атома в исходной ароматической системе. Гетероарильные группы включают моноцикл, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8), или бицикл, содержащий от 7 до 10 атомов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8). Гетероарильные бициклы содержат от 7 до 10 атомов в цикле (от 6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8), расположенных в виде бициклической системы [4,5], [5,5], [5,6] или системы [6,6], или от 9 до 10 атомов в цикле (от 8 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и 8), расположенных в виде бициклической системы [5,6] или [6,6]. Гетероарильную группу присоединяют к структурекаркасу лекарственного средства пригодной ковалентной связью через атом углерода, азота, серы, фосфора или другой атом.

Гетероарильные группы включают, например, пиридил, изомеры дигидропиридила, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 8-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил.

Арилалкил означает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к терминальному или §р³ атому углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные радикалы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2нафтофенилэтан-1-ил и т. п. Арилалкильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный остаток, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, причем арилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток от 5 до 14 атомов углерода.

Замещенные заместители, такие как замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означают алкил, арил и арилалкил, соответственно, в которых один или более атомов водорода каждый независимо замещен заместителем. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -Я, -О-, -ОЯ, -8Я, -8^-, ^₂, -Б1Я₃, =ΝΚ -СХ₃, -СН -ОСН -8СН ^=С=О, -ΝΟ8, -ΝΟ, -ΝΟ₂, =N2, -Ν3, ^(=О)Я, -С(=О)Я, -С(=О^ЯЯ, -8( ОК) -8(=О)₂ОН, -8(=О)₂Я, -О8(=ОЦОЯ, -8(=О)^Я,

- 6 011399

-8(=Ο)1, -ΟΡ( О)О_;ИИ. -Ρ(=Θ)Θ₂ΚΚ, -Р(=О)(О')₂, -Ρ(=Ο)(ΟΗ)₂, -С(=О)1, -С(=О)Х, -С(8)1, -С(О)О1, -С(О)О’, -С(8)О1, -С(О)81, -С(8)81, -С(О)ИКК, -С(8)ИКК, -С(\Н)\1Ш. где каждый X независимо означает галоген, Р, С1, Вг или I, а каждый 1 независимо означает -Н, алкил, арил, гетероцикл или остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен могут быть также аналогичным образом замещены.

Термин гетероцикл означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую циклическую систему, включающую по крайней мере один атом Ν, О, 8 или Р. Таким образом, гетероцикл включает гетероарильные группы.

Термин гетероцикл, использованный в данном описании, включает, например, без ограничения перечисленным, гетероциклы, описанные в книгах Расщепе Ьео А., Рпар1е5 οί Мобеги Не1етосус11с Сйеткйу, (\ν.Λ. Вещатш, №\ν Уогк, 1968), прежде всего, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тке Сйеткйу οί Не1етосусйс Сотроиибк, А кейек οί Моиодтаркк (1оки ^йеу апб 8оп§, №\ν Уотк, с 1950 по настоящее время), прежде всего, тома 13, 14, 16, 19 и 28 и 1.Ат.Сйет.8ос. (1960) 82:5566.

Примеры гетероциклов включают, без ограничения пересчисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, ЗН-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

Один вариант бис-тетрагидрофуранильной группы включает

Например, гетероцикл, связанный через атом углерода, присоединен, без ограничения перечисленным, в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

Например, гетероцикл, связанный через атом азота, присоединен, без ограничения перечисленным, в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Карбоцикл означает насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в форме моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в форме бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, более типично, 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, например, образующих бицикло [4,5], [5.5] , [5,6] или [6,6] систему, или содержат 9 или 10 циклических атомов, образующих бицикло[5,6] или [6.6] систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Таким образом, карбоцикл включает некоторые арильные группы.

Связующее звено или связь означает химический остаток, включающий ковалентную связь или цепочку атомов, через которые фосфонатная группа ковалентно присоединена к лекарственному средству. Связующие звенья включают Ь, расположенный между группой Аг и атомом азота в трициклических соединениях по настоящему изобретению. На формулах, приведенных в данном контексте, связующие звенья обозначены как Ник или Ь. Связующие звенья расположены также между фосфорсодержащей

- 7 011399 группой А³ и положением группы К¹, К², К³ или К⁴ в соединениях по настоящему изобретению. Связующие звенья включают, без ограничения перечисленным, такие остатки, как О, 8, ΝΚ, Ν-ОК, С₁-С₁₂алкилен, замещенный С₁-С₁₂алкилен, С₂-С₁₂алкенилен, замещенный С₂-С₁₂алкенилен, С₂-С₁₂алкинилен, замещенный С₂-С₁₂алкинилен, ί.’(=Ο)ΝΗ. С(=О), 8(=О)₂, С(=О)ХН(СН₂)_п и (СН₂СН₂О)_П, где η означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Связующие звенья включают также повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, РЕС, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, 1ейатше), и сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включающих сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.

Термин хиральный относится к молекулам, структура которых не совпадает с их зеркальным отражением, а термин ахиральный относится к молекулам, структура которых совпадает с их зеркальным отражением.

Термин стереоизомеры относится к соединениям с одинаковой химической структурой, но которые отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

Диастереомер означает стереоизомер, содержащий два или более центров хиральности, а его молекулы не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например, характеризуются различными температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с использованием высокоэффективных аналитических методов, таких как электрофорез и хроматография.

Энантиомеры означают два стереоизомера соединения, структуры которых не совпадают с зеркальными отражениями друг друга.

Для описания стереохимических определений и терминов использовали рекомендации, представленные в книгах под ред. 8.Р.Рагкег, МсСта^-НШ Экбопату οί Сйет1са1 Теттк (1984), МсСта^-НШ Воок Сотрапу, №\ν Уогк, и Е11е1 Е. апб ^йеп 8., 81егеосйет1йту οί Отдашс Сотроипбз (1994), Ιοίιη \УПеу апб 8оп§, 1пс., №\ν Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, то есть они способны вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активных соединений буквы Ό и Ь или К и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном центре (центрах). Знаки б и I, Ό и Ь или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем знак I или (-) означают, что соединение является левовращающим, а знак (+) или б означает, что соединение является правовращающим. В случае данной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением случая, когда они являются зеркальным отражением друг друга. Специфический стереоизомер называется также энантиомером, а смесь таких изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которые не проявляют стереоспецифичность или стереоселективность в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптическую активность.

Соединения, содержащие ингибитор интегразы ВИЧ

Описаны новые трициклические соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ, включая любые фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Один аспект настоящего изобретения включает соединение следующей формулы:

где

А¹ и А² независимо выбирают из ряда: О, 8, ΝΒ, С(К²)2, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, ^=ΝΒ), С(К²)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³), С(К²)2-О, ХК-С(К³)2, Х=С(К³), Ν=Ν, 8Ο-ΧΙΤ С(=О)С(К³)2, С(=О)ЫК, С(К²)2-С(К³)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³)-С(К³)2, С(К²)С(=О)4К, С(К²)С(==8)ΝΒ, С(К²)=Х-С(К³)₂, С(К²)=Х-ХК и ХС(Ю-ХК:

О означает Ν, ' ΝΡ. или СК⁴;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, 8-8, 8(=О), 8(=О)₂, 8(=О)₂ХЕ, ΝΒ, Ν-ОК, С₁-С₁₂алкилен, замещенный С₁-С₁₂алкилен, С₂-С₁₂алкенилен, замещенныйС₂-С₁₂алкенилен, С₂-С₁₂алкинилен, замещенный С₂-С₁₂алкинилен, С(=О)1ЧН, ОС(=О)1ЧН, МНС(=О)1ЧН, С(=О), С(=О)1ХН(СН2)п или (СН2СН2ОЦ, где п означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X выбирают из ряда: О, 8, МН, ΝΡ., Ν-ОК, Ν-ΝΒ₂, №СК₂ОК и Ν-ί^ΝΡχ

Аг выбирают из ряда: С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил;

каждый из К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ХН2, -ЫН3⁺, -ИНК, -ΝΒ2, -ЛК₃ ⁺, С₁-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный цикличе

- 8 011399 ский сультам, С|-С₈алкилсульфонат. С|-С₈алкиламино. 4-диалкиламинопиридиний, С|-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8Θ₂Άγ, -8ΘΆγ, -8Άγ, -8Θ₂ΝΚ₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)ИК₂, 5-7-членный циклический лактам. 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, -ΝΟ₂, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈трифторалкил, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства;

две группы К² или две группы К³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла; и

К независимо выбирают из ряда: Н, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства;

К^Х2 независимо выбирают из ряда: Н, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат, пролекарство, фармацевтически приемлемое пролекарство, фрагмент пролекарства, защитная группа и фосфонатный фрагмент пролекарства;

Один аспект настоящего изобретения включает соединения в предварительно определенной конфигурации с ограниченным набором конформаций, который включает активную форму соединения, позволяющую ингибировать нуклеарную интеграцию ДНК после обратной транскрипции ВИЧ. Настоящее изобретение включает трициклические соединения, представленные следующей формулой:

Каждая из групп А¹ и А² независимо означает остаток, образующий 5-, 6- или 7-членный цикл. Группы А¹ и А² независимо выбирают из ряда: О, 8, МК, С(К²)₂, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, С(=ЦК), С(К²)2-С(В³)2, С(К²)=С(К³), С(К²)2-О, К1К-С(К³)2, Ν=^Κ³), Ν=Ν, 8О2-ИК, С(=О)С(К³)2, С(=О)ЦК, С(К²)2-С(К³)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³)-С(К³)2, С(К²)С(=О)ИК, С(К²)С(=8^К, С( ΗΑΝ-ίΌ?.³)^ ί’(Κ.^:)=Ν-ΝΚ. и Ν=ί’(Κ.³)-ΝΚ.. Две группы К² или две группы К³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла.

означает Ν, ' ΝΡ. или СК⁴;

Ь означает связь или любое связующее звено, через которое группа Аг коваленто присоединена к трициклической структуре-каркасу. Например, Ь означает связь, О, 8, 8-8 (дисульфид), 8(=О) (сульфоксид), 8(=О)₂ (сульфон), 8(=О)₂Ж (сульфонамид), ΝΒ, Ν-ОК, С₁-С₁₂алкилен, замещенный С₁-С₁₂алкилен, С₂-С₁₂алкенилен, замещенныйС₂-С₁₂алкенилен, С₂-С₁₂алкинилен, замещенный С₂-С₁₂алкинилен, С(=О)ЦН, ОС(=О)ИИ, ИНС(=О)ИН, С(=О), С(=О)ИН(СН₂)_П или (СН₂СН₂О)_П, где η означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Замещенный алкилен, замещенный алкенилен, замещенный алкинилен, замещенный арил и замещенный гетероарил независимо замещены одним или более заместителями, которые выбирают из ряда: Р, С1, Вг, I, ОН, амино (-ИН₂), аммоний (-ИН₃ ⁺, алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С₁-С₈алкил, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С₁-С₈алкилсульфонат, С₁-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С₁-С₈алкилгидроксил, С₁-С₈алкилтиол, алкилсульфон (-8О₂К), арилсульфон (-8О₂Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О₂ИК₂), алкилсульфоксид (-8ОК), сложный эфир (-СО₂К), амидо (-С(=О)ИК.₂), 5-7членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, нитрил (-СИ), азидо (-Ν₃), нитро (-ΝΌ₂), С₁-С₈алкокси (-ОК), С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, фосфонат, фосфат, полиэтиленокси и фрагмент проле карства.

X выбирают из ряда: О, 8, ИН, ΝΚ Ν-ОК, Ν-ΝΒ₂, №СК₂ОК или Ν-№₂ΝΒ₂.

Группы Аг означают любой насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, или систему циклов, включающую моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл, например, цикл, содержащий от 3 до 12 циклических атомов. Циклы, содержащие 3 атома, являются насыщенными; циклы, содержащие 4 атома, являются насыщенными или моно-ненасыщенными; циклы, содержащие 5 атомов, являются насыщенными или моно-, или диненасыщенными; и циклы, содержащие 6 атомов, являются насыщенными, моно- или диненасыщенными, или ароматическими.

Например, группа Аг означает С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, заме

- 9 011399 щенный С₆-С₂оарил, С₂-С₂₀гетероарил или замещенный С₂-С₂₀гетероарил.

Примеры вариантов замещенных С₆-С₂₀арильных групп включают галоген-замещенный фенил, такой как 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-трифторметил, 2-амидофенил, 3,5-дихлорфенил и 3,5дифторфенил.

Группы Аг включают замещенные фенильные группы, такие как, без ограничения перечисленным:

Другие примеры замещенных фенильных групп включают:

где волнистая линия в любой ориентации означает участок ковалентного присоединения к Ь.

Группы Аг включают также дизамещенные фенильные группы, такие как, без ограничения перечисленным:

где η означает от 1 до 6.

Группы Аг включают также карбоциклы, такие как, без ограничения перечисленным:

Группы Аг включают также фенил и замещенный фенил, конденсированные с карбоциклом с образованием следующих групп:

- 10 011399

Группы К², К³, К⁴ независимо означают Η, Р, С1, Вг, I, ОН, амино (-ΝΗ2), аммоний (-ΝΗ3⁺), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С₁-С₈алкилсульфонат, С₁-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С₁-С₈алкилгидроксил, С₁-С₈алкилтиол, алкилсульфон (-§О₂К), арилсульфон (-§О₂Лт), арилсульфоксид (-δΟΛτ), арилтио (-δΆτ), сульфонамид (-δΟ₂ΝΚ₂), алкилсульфоксид (-δΟΚ), сложный эфир (-СО₂К), амидо (-С(=О)Мк₂), 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, нитрил (-СЫ), азидо (-Ν₃), нитро (-ЫО₂), С₁-С₈алкокси (-ОК), С₁-С₈трифторалкил, С₁-С₈алкил, замещенный С|С₈алкил, С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, фосфонат, фосфат, полиэтиленокси и остаток пролекар ства.

К независимо выбирают из ряда: Н, С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и ос таток пролекарства;

группы К¹, К², К³ и К⁴ могут также принимать значения: -ОС(=О)ОК, -ОС(=О)ХК₂, -ΟС(=δ)NΚ₂, -ОС(=О)ХКЫК₂, -ОС(=О)К, -С(=О)ОК, -С(=О)ХК₂, -С(=О)ХКЫК₂, -С(=О)К, -О8О₂НК₂ (сульфамат), -ΝΚ₂, -МК8О₂К, -ΝΒ.Ο(=δ)ΝΒ.2, -δΚ -δ(Ό)Β. ЛО₂К. ЛО₂Ж₂ (сульфонамид), -ΟδΟ₂Κ (сульфонат), -Р(=О)(ОК)₂, -Р(=О)(ОК)(ЫК₂), -Р(=О)(ЫК₂)₂, -РА)(ОК)₂, -РА)(ОК)(ХК₂), -Ρ(=δ)(ΝΚ₂)₂, а также включают замещенные пролекарственные формы указанных соединений.

Группа К¹ независимо означает: СК3, МКЯО2К, ОС(=О)ХК2, ОС(=О)К, δΚ Η, Р, С1, Вг, I, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗ3⁺, -ΝΗβ, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С₁-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1-С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1С₈алкилгидроксил, С₁-С₈алкилтиол, ЛО₂К ^О₂Ат, ЛОАг, -δΆτ, ^О₂ЫК₂, ЛОК -СО₂К, -С(=О)ЫК₂, 5-7членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, -ΝΌ₂, С₁-С₈алкокси, С₁С₈трифторалкил, С₁-С₈алкил, замещенный С^С₈алкил, С₃-С₁₂карбоцикл, замещенный С₃-С₁₂карбоцикл, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства.

Примеры вариантов групп К¹, К², К³ и К⁴ включают следующие формулы:

ЛА/ ЛА» ЛА/

ЛА»

ЛАЛ ЛАЛ

Ζ

где волнистая линия указывает участок ковалентного присоединения к трициклической структуре.

К независимо выбирают из ряда: Н, С1-С8алкил, замещенный С1-С8алкил, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил, замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства. Две группы К могут быть объединены с образованием цикла, например, две группы К, присоединенные к атому азота, образуют цикл, такой как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиразинил, имидазолил, пиперидил, пиперазинил, пиридиний или морфолино.

Следующие варианты групп А¹ и А² в соединениях по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, следующие формулы. На приведенных в качестве примера формулах различные варианты группы А¹ образуют 5-членные циклы

- 11 011399

На приведенных в качестве примера формулах различные варианты группы А¹ образуют 6-членные циклы

“τι		Λ
	τ
II X	он
г ^ΒΎη	Λ
	τ
II X	он

На приведенных в качестве примера формулах различные варианты группы А² образуют 5-членные циклы

Α¹-.γ<'^Ζ·χ_Γ—-Ω —

X ОН

На приведенных в качестве примера формулах другие разнообразные варианты группы А² образуют 6-членные циклы

- 12 011399

Соединения по настоящему изобретению включают соединения формул Ι-ΙΙΙ

Таким образом, соединения формулы I включают следующую сукцинимидную формулу:

Варианты соединений формулы I включают также формулы 1а-Ь, где группа А¹ означает СН₂ и СН₂СН₂, соответственно

Один аспект настоящего изобретения включает соединения, содержащие циклическую имидную группу, например, 5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион (Муегк с1 а1., патент США Νο. 5252560; ВоЫикои, патент США Νο. 5854275), где группа А¹ означает С(=О), а группа X означает О, как показано в формуле 1с

- 13 011399

Наряду с другими соединениями по настоящему изобретению, функциональные свойства циклической имидной группы соединений формулы 1с обеспечивают предварительно определенное состояние для оптимального ингибирования интегразы ВИЧ, что отличает данные соединения от соединений, не содержащих циклическую имидную группу (Лпйюпу с1 а1., заявка на патент \νϋ 02/30931; Ζ1ιι.ιαη§ с1 а1., Оезфп апб зуп1йез1з οί 8-йубгоху-1,6-парЫйупбшез аз поуе1 Н1У-1 йИедгазе тЫЬйогз (Структура и синтез 8-гидрокси-1,6-нафтиридинов в качестве новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1), 1п1етзс1епсе СопГегепсе оп ЛпбтюгоЫа1 ЛдеШз апб СйетоШетару, 8ап О|едо. СА, 8ер1. 27-30, 2002).

Соединения формулы 1а включают следующую амидную структуру:

Группы К¹, К², В³ или В⁴ независимо включают фосфонатную группу или фосфонатный остаток пролекарства. Трициклическое соединение по настоящему изобретению, содержащее ингибитор интегразы, включает одну или несколько фосфонатных групп или фосфонатных остатков пролекарства.

Например, группа В¹, В², В³ или В⁴ содержит остаток формулы А³, где А³ означает

М12Ь

Υ¹ независимо означает О, 8, И(В^х), И(О)(В^х), И(ОВ^х), И(О)(ОВ^х) или \(\(1Г)_;).

Υ² независимо означает связь, О, И(В^х), И(О)(В^х), И(ОВ^х), И(О)(ОВ^х), М(И(В^х)₂), -8(=О)- (сульфоксид), -8(=О)₂- (сульфон), -8- (сульфид) или -8-8-(дисульфид).

М2 означает 0, 1 или 2.

М12а означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.

М12Ь означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.

В^у независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, арил, замещенный арил или защитную группу. В другом варианте, две соседние группы В^у, присоединенные к одному атому углерода, объединены с образованием цикла, т.е. спироуглерода. Данный цикл состоит только из атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или, в другом варианте, цикл содержит один или более гетероатомов, например, пиперазинил, пиперидинил, пиранил или тетрагидрофурил.

Варианты соединений формулы I включают также формулы 1а-с, где группа А означает СН₂, СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₂, соответственно

Если группа А образует 7-членный цикл, то данный 7-членный цикл содержит вторую амидную группу, как показано на примере формулы 1б

- 14 011399

Один аспект настоящего изобретения включает соединения, содержащие циклическую имидную группу, например, 5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион (Муегк с( а1., патент США Νο. 5252560; ВоЬткоп, патент США Νο. 5854275), где группа А означает С(=О), а группа X означает О, как показано в формуле 1е

Наряду с другими соединениями по настоящему изобретению, функциональные свойства циклической имидной группы соединений формулы 1е обеспечивают предварительно определенное состояние для оптимального ингибирования интегразы ВИЧ, что отличает данные соединения от соединений, не содержащих циклическую имидную группу (АпШопу е( а1., заявка на патент \¥О 02/30931; Ζ1ιιιοη§ е( а1., Эек1дп апй купШекк оГ 8-Ьуйгоху-1,6-парЫЬупйтек ак поуе1 Н1У-1 т!едгаке тЫЬйогк (Структура и синтез 8-гидрокси-1,6-нафтиридинов в качестве новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1), 1п!егкс1епсе СопГегепсе оп АпйтюгоЫа1 Адеп!к апй СНешоШегару. 8ап О|едо. СА, 8ер1. 27-30, 2002).

Группы К¹, В², В³ или В⁴ независимо включают фосфонатную группу или фосфонатный фрагмент пролекарства. Трициклическое соединение по настоящему изобретению, содержащее ингибитор интегразы, включает одну или несколько фосфонатных групп или фосфонатных фрагментов пролекарства. Например, группа В¹, В², В³ или В⁴ содержит остаток формулы А³, где А³ означает

Υ¹ независимо означает О, 8, ^В^х), ЖО)(В^х), ^ОВ^х), ^О)(ОВ^х) или ВД^В^х)₂).

Υ² независимо означает связь, О, МВ''), ^О)(В^х), МОВ''), ^О)(ОВ^х), ^^В^х)₂), -8(=О)- (сульфоксид), -8(=О)₂-(сульфон), -8-(сульфид) или -8-8-(дисульфид).

М2 означает 0, 1 или 2.

М12а означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.

М12Ь означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.

В^х независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С₄-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С₂₀арил или защитную группу, или соединение следующей формулы:

М1а, М1с и М1й независимо означают 0 или 1.

М12с означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11 или 12.

Связующее звено расположено между положениями групп В¹, В², В³ или В⁴ и заместителем А³. Связующее звено означает О, 8, NВ, Ν-ОВ, С1-С1₂алкилен, замещенный С1-С1₂алкилен, С₂-С₄₂алкенилен, замещенный С₂-С₄₂алкенилен, С₂-С1₂алкинилен, замещенный С₂-С₄₂алкинилен, С(=О)NН, С(=О), 8(=О)₂, С(=О)NН(СН₂)_η и (СН₂СН₂О)_п, где п означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Связующие звенья означают также повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (на

- 15 011399 пример, полиэтиленамино, 1ейаште™); а также сложный эфир двухосновной кислоты и амиды, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид. Например, на приведенных в качестве примера формулах связующее звено включает пропаргил, мочевину или алкоксигруппы

Варианты формулы А³ включают формулу, где М2 означает 0, такую как

и формулу, где М12Ь означает 1, Υ¹ означает кислород, Υ²¹’ независимо означает кислород (О) или азот (Ν(Β^Χ)), такую как

Варианты формулы А³ включают

где V⁵ означает карбоцикл, такой как фенил или замещенный фенил, а Υ²° независимо означает О, Ν(Β^Υ) или 8. Например, В¹ означает Н, а η означает 1.

V⁵ включает также, без ограничения перечисленным, арильные и гетероарильные группы, такие как

- 16 011399

где У^2Ь означает О или Ν(Κ^Χ); М12б означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; К¹ означает Н или С1-С6алкил; и в фенильный карбоцикл вводят от 0 до 3 групп К², где К² означает С1-С₆лкил или замещенный алкил. Такие варианты формулы А³ включают фенилфосфонамидат аминокислоты, например, сложные эфиры аланина и фенилфосфонатные эфиры молочной кислоты:

Варианты формулы К^х включают сложные эфиры, карбаматы, карбонаты, сложные тиоэфиры, амиды, тиоамиды и группы мочевины:

Соединения по настоящему изобретению включают также один или более остатков пролекарства, расположенных в качестве ковалентно присоединенных заместителей в любом месте или участке, например, в группе Аг, Ь, X, А, К¹, К², К³, К⁴ или 9-гидроксил. Определенный заместитель, который модифицируют в остаток пролекарства, означает фосфонат, фосфат, фосфинат или другие фосфорсодержащие функциональные группы (О11уа1 е! а1., Рйагтасеи11са1 Кек. (1999), 16, 1687-1693; Кпке 1. апб §!е11а V., Абу. Огид Эе1. Кеу1е\\'к (1996), 19, 287-310; В1ксйо1Ьегдег е! а1., патент США Νο. 5798340). Остатки пролекарства с фосфорсодержащими функциональными группами используют для маскирования анионных зарядов и уменьшения полярности. Фосфонатная группа пролекарства означает эфир (Ойуа1 е! а1., Ιη!1. 1оиг. РйагтасеиИск (1999), 179, 257-265), например, РОС и РОМ (пивалоилоксиметил, Уиаи е! а1., РйагтасеиИса1 Кек. (2000), 17, 1098-1103) или амидат, которые высвобождаются ίη νίνο из соединения, содержащего ингибитор интегразы, или при инкубации ίη νίΙΐΌ с биологическими объектами, например, с клетками или тканями. Такое отщепление группы пролекарства происходит в гидролитических условиях при окислении и действии ферментов или комбинации указанных условий.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или более групп пролекарства, увеличивают или оптимизируют биодоступность соединений, используемых в качестве терапевтических агентов. Например, при пероральном введении биодоступность является предпочтительной и зависит от устойчивости к метаболической деградации в желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой системе и к возможному включению в клетки.

Предполагается, что группы пролекарства придают выше указанную устойчивость за счет замедле- 17 011399 ния некоторых гидролитических или ферментативных метаболических процессов. Липофильные группы пролекарства могут также ускорять активный или пассивный транспорт соединений по настоящему изобретению через клеточные мембраны (ИагЬу 6., ΑηΙίνίηΙ СНсш. аиб СНстоШсгару (1995), 8ирр. 1, 6, 5463).

С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат, пролекарство, фармацевтически приемлемое пролекарство, остаток пролекарства, защитная группа и фосфонатный остаток пролекарства; предпочтительно Н, пролекарство или защитная группа; более предпочтительно Н или пролекарство; еще более предпочтительно К^Х2 означает Н.

Примеры вариантов воплощения настоящего изобретения включают пролекарства в виде фосфонамидатов и фосфорамидатов (обозначаемых как амидаты) пролекарств. Основные формулы фосфонамидатов и фосфорамидатов пролекарств включают:

N—В®

Н фосфовамидат о—Р—ОН

N—В®

В фосфорамидат

Атом фосфора фосфонамидатной группы присоединен к атому углерода. Заместитель К⁵, присоединенный к атому азота, означает сложно эфирную, амидную или карбаматную функциональную группу. Например, К⁵ означает -СК₂С(=О)ОК', где К' означает Н, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₆С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил или замещенный С2-С20гетероарил.

Примеры фосфонамидатов и фосфорамидатов пролекарств включают:

В® ^и О—Н® где группа К⁵ означает -СК2СО2К⁷, где К⁶ и К⁷ независимо означают Н или С1-С₈алкил.

Атом азота может входить в состав аминокислотного остатка пролекарства, такого как глицин, аланин или сложный эфир валина (например, валацикловир, см.: ВеаисНашр с1. а1., ΑηΙίνίΓαΙ СНсш. СНешо111сгару (1992) 3:157-164), такие, как соединения общей формулы:

—₽—он

где К' означает боковую цепь аминокислоты, например, Н, СН3, СН(СН3)2 и т. д. Пример варианта фосфонамидата пролекарства означает:

Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает трициклическое соединение по настоящему изобретению, содержащее ингибитор интегразы ВИЧ, которое обладает способностью накапливаться в клетках РВМС человека (периферических мононуклеарах крови). РВМС означает клетки крови, содержащие сферические лимфоциты и моноциты. С физиологической точки зрения РВМС являются ключевыми компонентами в механизме противодействия инфекции. Клетки РВМС выделяют из гепаринизированной цельной крови здоровых доноров или из лейкоцитных пленок стандартным центрифугированием в градиенте плотности с последующим сбором клеток на разделе фаз и промывкой (например, фосфатно-солевым раствором), и хранят в замороженном состоянии. Клетки РВМС культивируют в многолуночных планшетах. При культивировании в различные периоды времени супернатант отбирают для анализа, либо собирают для исследования (8тИЬ К. с1 а1., (2003) В1ооб, 102 (7), 2532-2540). Соединения по настоящему изобретению включают также фосфонат или фосфонатное пролекарство. Обычно фосфонат или фосфонатное пролекарство характеризуется формулой А³, как описано в данном контексте.

- 18 011399

По выбору, соединение по данному варианту воплощения настоящего изобретения характеризуется повышенным периодом полупревращения соединений или продуктов их метаболизма внутри клеток РВМС человека по сравнению с аналогами соединений, не содержащих фосфонат или фосфонатное пролекарство. Обычно, период полупревращения повышается по крайней мере приблизительно на 50%, или более предпочтительно в интервале 50-100%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 100%, наиболее предпочтительно более 100%.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения внутриклеточный период полупревращения метаболитов соединения в клетках РВМС человека увеличивается по сравнению с аналогичным соединением, не содержащим фосфоната или фосфонатного лекарства. В таких вариантах воплощения настоящего изобретения метаболит обычно образуется внутри клетки, более предпочтительно внутри клеток РВМС человека. Еще более предпочтительно метаболит является продуктом расщепления фосфонатного пролекарства внутри РВМС человека. Наиболее предпочтительно фосфонатное пролекарство расщепляется с образованием метаболита, характеризующегося по крайней мере одним отрицательным зарядом при физиологической величине рН. Наиболее предпочтительно фосфонатное пролекарство отщепляется под действием фермента внутри клеток РВМС человека с образованием фосфоната, содержащего по крайней мере один активный атом водорода в форме Р-ОН.

Соединения по настоящему изобретению можно модифицировать по участку связывания и таким образом оптимизировать связывающую способность других известных ингибиторов интегразы ВИЧ. При связывании ингибитора с активным центром фермента-мишени интегразы ВИЧ, ингибитор приобретает конформацию с низкой энергией (называемую также конформацией связывания) и взаимодействует в пределах активного центра. В основном, лиганды молекул, содержащих несколько ротационных связей, существуют в нескольких конформационных состояниях, большинство из которых не связывается с активным центром. Чем больше число возможных конформаций лиганда, тем ниже эффективность энтропийного вклада в свободную энергию связывания и, таким образом, ниже способность связывания. Один аспект при создании предварительно определенных соединений, содержащих ингибитор интегразы, заключается в введении конформационных ограничений, которые уменьшают общее число конформационных состояний и позволяют получить ингибитор с высокой связывающей способностью (Ьаш Ρ.Υ.8. е! а1., I. Меа.Сйеш. (1996), 39, 3514-3525; Сйеп 1.М. е! а1., БюсЬетйгу (1998), 37, 17735-17744; Сйеп 1.М. е! а1., 1оиг. Атег. Сйет. 8ос. (2000), 122, 9648-9654; Сйеп РМ. е! а1., патент США 6187907; Сйеп РМ. е! а1., Βίο. Огд. Мей. Сйет. Ьейегк (2002), 12, 1195-1198). С учетом одной или более предпочтительных, т.е. низкоэнергетических конформаций участка связывания можно рационально планировать синтез активных соединений и исключить получение неактивных производных.

Специалистам в данной области техники известно, что соединения по настоящему изобретению существуют в различных протонированных состояниях в зависимости от рН раствора и других факторов. В то время, как на структурных формулах, приведенных в данном контексте, соединения показаны только в одном из возможных протонированных состояний, следует понимать, что данные формулы приведены только для иллюстрации, и настоящее изобретение не ограничивается каким-либо определенным протонированным производным, и в область настоящего изобретения включены все протонированные формы данных соединений.

Соединения по настоящему изобретению по выбору включают соли соединений, указанных в данном контексте, прежде всего фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Να'. Ь1⁺, К⁺, Са⁺² и Мд⁺². Такие соли включают соли, образованные при присоединении подходящих катионов, таких как ионы щелочных или щелочно-земельных металлов или ионы аммония и четвертичных аминов, к остатку аниона кислоты, как правило, карбоновой кислоты. Соединения по настоящему изобретению могут содержать несколько положительных или отрицательных зарядов. Полный заряд соединений по настоящему изобретению может быть как положительным, так и отрицательным. Тип связанных противоионов, в основном, зависит от способа синтеза и/или выделения, с помощью которых получают данные соединения. Типичные противоионы включают, без ограничения перечисленным, аммоний, натрий, калий, литий, галогениды, ацетат, трифторацетат и т.д., и их смеси. Следует понимать, что идентификация любого связанного противоиона не является определяющим признаком настоящего изобретения, и в объем настоящего изобретения включены соединения, содержащие противоион любого типа. Более того, так как соединения могут существовать в различных формах, настоящее изобретение включает не только формы соединений, которые содержат связанный противоион (например, сухие соли), но и формы соединений, которые не связаны с противоионами (например, водные или органические растворы).

Соли металлов, в основном, получают при взаимодействии гидроксида металла с соединением по настоящему изобретению. Примерами солей металлов, которые получают этим способом, являются соли, содержащие Ь1⁺, Να' и К⁺. Менее растворимые соли металлов осаждают из раствора более растворимой соли при добавлении пригодного соединения металла. Кроме того, соли получают в виде кислотноаддитивных солей, полученных при взаимодействии органических и неорганических кислот, например, НС1, НВг, Н₂8О₄, Н₃РО₄ или органических сульфокислот с основными фрагментами, например, с аминами или с кислотными группами. Таким образом композиции, указанные в данном контексте, включают

- 19 011399 соединения по настоящему изобретению в их ионизованной форме, а также в цвиттерионной форме и в комбинации со стехиометрическими количествами воды в форме гидратов.

Настоящее изобретение включает также соли исходных соединений, полученные при взаимодействии с одной или более аминокислотами, прежде всего природными аминокислотами, которые являются компонентами белков. К аминокислотам, в основном, относятся соединения, в боковой цепи которых содержится группа, обладающая основными или кислотными свойствами, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральная группа, такая как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.

Соединения по настоящему изобретению в некоторых случаях образуют также как таутомерные резонансные изомеры. Как правило, на формулах, приведенных в данном контексте, в качестве примера показана только одна таутомерная или резонансная форма соединений. Например, гидразины, оксимы, гидразоны показаны либо в син-, либо в антиконфигурациях. Подразумевается также соответствующая альтернативная конфигурация. Настоящее изобретение включает все таутомерные и резонансные формы.

Определенный энантиомер соединения по настоящему изобретению выделяют в чистой форме, в основном не содержащей противоположного энантиомера, например, с использованием оптически активных индивидуальных агентов для разделения изомеров (81егеосНет1зйу оГ СагЬои Сотроипбз (1962), Е.Б. Ейе1, МсОтате Н111, БосНти11ег С.Н., 1. СНготаФдг. (1975), 113 (3), 283-302). Разделение рацемической смеси диастереомеров проводят любым пригодным способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и их разделение фракционной кристаллизацией или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными производными, разделение диастереомеров и превращение их в чистые энантиомеры. В другом варианте энантиомеры разделяют непосредственно в хиральных условиях, способ (3).

Согласно способу (1) диастереомерные соли получают по реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п. с ассиметричными соединениями, обладающими кислотными свойствами, такими как карбоновая кислота и сульфокислота. Разделение диастереомерных солей проводят фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. При разделении оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых или сульфокислот, таких как, камфорсульфокислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, приводит к образованию диастереомерных солей.

В другом варианте согласно способу (2) выделяемый субстрат взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Ейе1 Е. апб ^йеп 8. (1994), 81етеосйетЫгу оГ Огдашс Сотроипбз, 1оНп \УПеу @ 8опз, 1пс., стр. 322). Диастереомерные соединения получают по реакции ассиметричных соединений с энантиомерно чистыми производными хиральных реагентов, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом для получения чистого обогащенного энантиомером ксантена. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как сложный эфир ментила или эфир Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетат (1асоЬ III (1982), I. Огд. СНет.. 47, 4165), из рацемической смеси и анализ ЯМР-спектра для определения присутствия двух атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры фракционируют и выделяют обычной и обращенно-фазной хроматографией с использованием методов разделения атропизомеров нафтилизохинолинов (Ноуе Т., заявка на патент \УО 96/15111).

Согласно способу (3) рацемическую смесь двух ассиметричных энантиомеров разделяют хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы (СЫга1 Бк|шб СНтотаФдтарНу (1989) I. БоидН, Еб. СНартап апб На11, Ыете Уогк; ОкатоЮ (1990), ОрИса1 гезокШоп оГ бШубгорупбте епапйотегз Ьу Н1дН-регГогтапсе 1к.|шб сНгота!одгарНу изтд рНепу1сагЬата!ез оГ ро1узассНапбез аз а сН1га1 зШйопагу рНазе, I. оГ СНготаФдг., 513, 375-378).

Энантиомеры идентифицируют способами, используемыми для идентификации других хиральных молекул с ассиметричным атомом углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.

Получение соединений, содержащих ингибитор интегразы ВИЧ

Соединения по настоящему изобретению получают различными способами синтеза, известными специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение включает также способы получения соединений по настоящему изобретению. Соединения получают по любой подходящей методике органического синтеза. В данной области техники известно много способов синтеза. Множество методик описано в сборниках: Сотрепбшт оГ Огдашс 8уп1Нейс МеШобз, 1оНп \УПеу апб 8опз, Ыете Уогк, т.1, 1ап Т. Натзоп апб 8Ниуеп Натзоп, 1971; т.2, 1ап Т. Натзоп апб 8Ниуеп Натзоп, 1974; т.3, Бошз 8. Недебиз апб Бетоу ^абе, 1977; т.4, Бетоу О. \Уабе щ, 1980; т.5, Бетоу О. \Уабе щ, 1984; и т.6, М1сНае1 В. 8тйН, а также в сборниках МагсН I. Лбхапсеб Огдашс СНет1зйу, третье издание, 1оНп \УПеу апб 8опз, Ыете Уогк, 1985; СотртеНепзтуе Огдашс 8уп!Нз1з. 8е1ес!1уе1у, 81та!еду апб ЕГПОепсу шМобегп Огдашс СНет1з1ту (9 томов) Ваггу М. Ттоз!, гл. изд. (Ебйот-т-СЫеГ), Регдатоп Ргезз, Ыете Уогк, 1993.

В данном контексте в качестве примеров приведен ряд способов получения соединений формул IIV по настоящему изобретению. Данные способы приведены для иллюстрации сущности изобретения и

- 20 011399 не ограничивают объем изобретения.

Для защиты реакционноспособных функциональных групп и блокирования региоселективных реакций используют защитные группы (Сгссп с! а1. (1991), Рго!сс!1ус Сгоирк ш Огдашс 8уп!йс818, 2-ое издание, 1ойп ХУПсу апб 8опк). Например, защитные группы, используемые для 8-гидроксильной группы и других гидроксильных заместителей, включают метил, МОМ (метоксиметил), триалкилсилил, бензил, бензоил, тритил и тетрагидропиранил. Для предотвращения замещения блокируют определенные положения арильного кольца, например, положение 2 защищают от фторирования.

Соединения формулы I

На схемах 1-10 и 15-17, представленных ниже в качестве примеров, показаны способы синтеза соединений формулы I. Один способ синтеза соединений формулы I по настоящему изобретению заключается в циклизации сукцинимидного производного с пиридиндикарбоксилатом с образованием трициклических соединений (Миггау апб 8стр1с, 8уп1йс818 (1996), 11, 80-82, 1опск апб 1опс8, 1оиг. Сйст. 8ос, Рсгкш Тгапкасйопк I (1973), 26-32) согласно схеме 1.

Схема 1

В другом варианте сукцинимид с лабильной защитной группой (Р), присоединенной к атому азота, взаимодействует пиридиндикарбоксилатом. Группа Р означает защитную группу, такую как триалкилсилил, которая отщепляется в кислотных условиях. Триалкилсилильные группы удаляют также в присутствии фторсодержащих реагентов. После удаления Р, различные группы Аг-Ь ковалентно присоединяют согласно схеме 2:

Схема 2

Имидные соединения восстанавливают растворимыми восстановителями на основе металлов, например, Ζπ, или гидридными реагентами, например, ИаВН₄, с образованием лактама. Примеры региоселективных превращений показаны на схеме 3:

Схема 3

Имидные соединения восстанавливают также в мягких условиях до гидроксилактама. Показано, что восстановление ассиметричных имидов с использованием боргидрида натрия и солей церия или самария

- 21 011399 является региоселективным процессом (Маке е! а1., 1. Сйет. ^с. Регкш ΟΌιπηιαιιοΙίοπ 1 (2002), 707-709), как показано в верхней части схемы 4. Для получения алкилгидроксилактамовых соединений к карбонилимиду добавляют также региоселективные реагенты Гриньяра и ацетиленовые анионы (СЫйаЬ-Еббте е! а1., Те!гайебгои Ье!!. (2001), 42, 573-576), как показано в нижней части схемы 4. Для проведения указанных реакций кислородсодержащие фенольные группы можно защищать и затем при необходимости удалять защитные группы.

Согласно другому способу синтеза в настоящем изобретении используют промежуточные замещенные хинолины (С1етеисе е! а1., патент США Νο. 5324839, В^1Ша^б!-Тй^οидй!οи е! а1., патент США Νο. 5602146, Ма!китига, 1. Атег. Сйет. ^с. (1935), 57, 124-128) общей формулы:

5,8-Дигидроксихинолины получают согласно схеме 5.

Схема 5

омом

Схема 6

- 22 011399

Циклический ангидрид, показанный ниже, в региоселективных условиях этерифицируют с образованием соединений по настоящему изобретению, например, согласно схеме 6, где МОМ означает метоксиметил, а X означает, например, С(=О), СКС(=О), С(=О)С(=О) и 8О₂. См. статью Огп^еш с1 а1., 1оиг. Меб. С11сш. (1989), 32, 827-833. Аналогичные химические реакции проводят при синтезе 5-членного лактама в контролируемых региоселективных условиях, как показано на схеме 7:

Циклический имид алкилируют стандартным способом, ацилируют или другим образом вводят в реакцию с образованием множества соединений, содержащих группы Аг-Ь:

Группу Аг-Ь присоединяют в качестве реакционноспособной группы, например, в качестве алкилирующего реагента типа бензилбромида (Аг означает фенил, Ь означает СН₂) или сульфонирующего агента типа 4-метоксифенилсульфонилхлорида (Аг означает 4-метоксифенил, Ь означает 8(=О)₂). В другом варианте группу Аг-Ь присоединят по многостадийному процессу. Например, имидный атом азота взаимодействует с сульфирующим реагентом, таким как 2,2-дипиридилдисульфид с образованием Νсульфидного промежуточного соединения (Аг означает 2-пиридил, Ь означает 8). Такое промежуточное соединение далее превращают в различные группы Аг-Ь, где Ь означает 8, 8(=О) или 8(=О)₂.

Другой вариант синтеза соединений по настоящему изобретению включает получение 7замещенных промежуточных соединений 8-хинолинола (Ζ1ιι.ι;·ιη§ е1 а1., заявка на патент XVО 02/36734, УаШапсоий е1 а1., патент США Νο. 6310211, Нобе1, патент США Νο. 3113135), соответствующих общем формулам, включая арилзамещенные соединения:

Образование третьего 5-7-членного цикла проводят при соответствующем выборе арильных заместителей циклической хинолиновой системы, используя известные синтетические превращения для получения соединений формулы I. Например, в данной области техники известны способы конденсации карбоновых кислот и других активированных ацильных групп с аминами с образованием карбоксамидов (Магсй 1., Абуапсеб Огдашс СНетМгу. 3-е издание, Ιοηΐι ΧνίΚν апб 8оп§, 1985, стр. 370-376). Пример циклизации включает следующее превращение:

На схеме 8 ниже показан другой вариант синтеза соединений по настоящему изобретению, т. е. соединений формулы I. Данный способ включает циклизацию 2-О-защищенного соединения 3-галогенанилина с α,β-ненасыщенным карбонильным соединением с образованием функционально-активного хинолина. α, β-Ненасыщенное карбонильное соединение является альдегидом (X означает Н), кетоном (X означает К), сложным эфиром (X означает ОК), амидом (X означает ΝΚ₂), ацилгалогенидом (X означает С1) или ангидридом. При карбонилировании над палладиевым катализатором получают сложный эфир, который превращают в функциональное амидное соединение, которое циклизуют для получения 5-, 6или 7-членного цикла. Группа К, присоединенная к атому кислорода фенольного кольца, является лабильной защитной группой, которая, например, означает триалкилсилил или тетрагидропиранил, и которую удаляют на определенной стадии синтеза, или заместителем, который содержится в соединении, содержащем ингибитор интегразы.

- 23 011399

Схема 8 о

х

I ИаОАС, сю | МеОН, Р<4°

Промежуточные соединения галогенхинолина вступают в ряд реакций нуклеофильного ароматического замещения или в реакцию типа Сузуки, как показано на схеме 9 ниже. В реакции конденсации Сузуки арилгалогениды взаимодействуют с ацетиленовыми или виниловыми комплексами палладия с образованием углерод-углеродных связей в относительно мягких условиях. В некоторых случаях для проведения реакции в необходимом положении арильной группы необходимо блокировать группу в положении 2.

Соединения формулы I, содержащие 5,9-дигидроксипирроло-[3,4-д]хинолин-6,8-дион, получают с использованием селективной защиты фенола в положении С9 в 5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин6,8-дионе. Фенол С9 защищают группой Т1Р8, при этом фенол С5 алкилируют или ацилируют (схема 10):

Схема 10

Соединения Формулы III.

Соединения формулы III получают согласно следующим способам, показанным на схемах 11-14.

- 24 011399

Схема 11

ТВЦР80

з

Кислота 1 (заявка на патент АО 02/30930, стр. 173) взаимодействует с амином 2 (полученным согласно способам, описанным в статьях Т. Мопе е! а1., СНет. РНагт. Ви11., 42, 1994, 877-882, Ό. Аепшпдег е! а1., М.1с1еок1бек №с1ео!1бек, 16, 1997, 977-982) по реакции пептидной конденсации, как описано в заявке на патент АО 02/30930, стр. 173, с образованием амида 3. При бромировании с использованием ΝΒδ получают соединение 4. Фенол защищают объемной ацильной группой, такой как пивалоил. Замещение брома в положении С5 нафтиридина на гидразин, замещенный бис-Вос-группой, проводят по методике, описанной в статье 1. В. ЛйеЬит е! а1., Огд. Ье!!., 3, 2001, 1351-1354. Защитную силильную группу удаляют с использованием реагента ТВЛР (Т. Сгееп апб Р. Аи!к, Рго1есЦуе Сгоирк ш Огдашс δупίйеκ^κ, стр. 142, А11еу δс^епсе, 1999), при этом мезилат 7 получают по реакции полученного спирта с метансульфонилхлоридом. При обработке соединения 7 ТФУ с последующим нагреванием гидразинмезилата в щелочных условиях получают гидразонотриазаантрацен 8.

Схема 12

Соединение 8 превращают в ряд производных, например, карбазоны 9 (В¹ означает СОВ³) получают по реакции с хлорангидридами кислот или активированными производными карбоновых кислот. Карба- 25 011399 маты 9 (К¹ означает СООК³) получают по реакции соединения 8 с хлорформиатами С1СООК³. Семикарбазоны 9 (К¹ означает СОЫК²К³) получают с использованием изоцианатов или Ν,Ν-диалкилхлорформиатов. Тиосемикарбазоны 9 (К¹ означает СδNΚ³Κ⁴) получают по реакции с тиоизоцианатами. Сульфонилмочевины 9 (К¹ означает СО₂ЫК³К⁴) получают по реакции соединения 8 с сульфамоилхлоридами с использованием методик, опубликованных в статье М. Ь. Мабег с1 а1., 1. Меб. СНст., 15, 1972, 538-541. Простые сульфонамиды получают по реакции соединения 8 с сульфонилхлоридами. Сложно-эфирную группу в соединениях 9 удаляют при омылении и получают соединение 10.

В другом варианте ряд производных гидразона 9 алкилируют с последующим омылением и получают соединения 11.

Схема 13

и

Соединение 5, показанное на схеме 11, взаимодействует с замещенным гидроксиламином или амином (К⁵ означает Вос, К⁶ означает ОК^а или алкил) по аналогичной методике, описанной в статье Ь. А. Сагршо е1 а1., Огд. Ьеб., 3, 2001, 2793-2795, при этом получают производное 12. После превращения гидроксильной группы, защищенной силильной группой, в соединении 12 в уходящую группу, такую как мезилат в соединении 13, проводят циклизацию при нагревании в присутствии основания и получают соединение 14. После заключительного удаления защитной группы гидролизом соединения 14 получают соединение 15.

Схема 14

Если группа К⁶ в соединении 14 означает ОК^а, группу К^а удаляют и получают оксим 16, который затем обрабатывают рядом реагентов и получают соединение 17. При гидролизе сложно-эфирной группы получают соединение 18. Например, при обработке соединения 16 алкилгалогенидом (К⁷-Х) или спиртом в условиях реакции Мицунобу получают простой эфир 18. При использовании изоцианата или тиоизоцианата получают карбамат или тиокарбамат 18 (К⁷ означает С(=Ο)NΗΚ⁸ или С(=δ)NΗΚ⁸). Ν,ΝДизамещенный карбамат 18 (К⁷ означает С(=О)ИК²К³) получают при взаимодействии хлорформиата С1С(=О)ИК²К³ с соединением 16. Аналогичным образом, при обработке соединения 16 сульфамоилхлоридами получают сульфамат 18 (К⁷ означает δΟ₂NΚ¹Κ²).

- 26 011399

Схема 15

На схеме 15 показан один из способов получения лактама, содержащего спироциклопропан, который конденсируют с образованием хинолина, являющийся вариантом формулы I. При этом используют фенол 19 с защитными группами различного типа, где К⁸ означает удаляемую эфирную группу, такую как триметилсилиэтиловый эфир, а К⁹ означает объемную группу, такую как дифенилметиловый или трет-бутиловый эфир. Карбонил С6 превращают в олефин в региоселективных условиях при обработке соединения 19 метилмагний бромидом с последующей дегидратацией аминала с образованием соединения 20. При введении карбена по реакции Симмонс-Смита (например, как описано в статье Υ. В1дд§ е1 а1., ЮС, 57, 1992, 5568-5573) получают циклопропан 21. При селективном удалении К⁸ с использованием реагента ТВАР с последующей модификацией по методикам, описанным в многочисленных примерах, получают соединение 24.

Схема 16

Диметилзамещенный лактам получают по реакции соединения 19 с реактивом Гриньяра с последующим превращением аминала 25 в ацетат 26 и обработкой соединения 26 реагентами Ме₃А1/М8ОТГ по методике, описанной в статье С.и. К1т е1 а1., Тейайебгои Ьейегк, 35, 1994, 3017-3020, при этом получают соединение 27. Другой способ используют при восстановлении циклопропана 21 над РЮ₂/Н₂, как описано в статье С.К. Скеипд е! а1., ЮС, 54, 1989, 570-573, при этом получают соединение 27.

- 27 011399

Схема 17

В другом варианте модифицированный лактам получают согласно схеме 17. При обработке соединения 19 аллилпроизводным реактива Гриньяра получают соединение 30. При активации аминала 30 по реакции образования ацетата 31 с последующей обработкой соединения 31 аллилтриметилсиланом в присутствии кислоты Льюиса, такой как ТМ8ОТГ. получают соединение 32. Циклизацию проводят с использованием метода Граббса (метатезис с закрытием цикла) (Р. 8с11\\'аЬ е! а1., Аидете. Сйет. 1и!1., 34, 1995, 2039). В другом варианте, концевые олефины в соединении 32 превращают в альдегиды и при восстановительном аминировании получают спиропиперидин.

Схема 18

МеО*С

Схема 19 *>

- 28 011399

Схема 23

- 29 011399

Схема 24

^р 66

АИлсй

Многие трициклические соединения содержат гетероцикл, за исключением 9-гидрокси-6,7дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она, т.е. соединения формулы IV. Некоторые примеры и методики получения соединений формулы IV показаны выше на схемах 18-24.

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1аа-1Усс

Ниже представлены структуры промежуточных эфиров фосфоновой кислоты ^-Шсс, где заместители К¹, К², К³, К⁴, А¹ и А² определены выше. Группы А^1а и А^2а имеют одинаковое значение, как и группы А¹ и А², за исключением того, что присоединено замещенное связующее звено Р(О)(ОК⁵)₂. Заместитель К⁵ означает водород, алкил, алкенил, аралкил или арил. Дальнейшая химическая модификация соединений йа^сс, как описано в данном контексте, позволяет получить конечные соединения по настоящему изобретению.

Промежуточные соединения ^-Шсс включают фосфонатный остаток (К⁵О)₂Р(О), соединенный с центральной структурой через различные связующие группы, обозначенные в прилагаемых формулах термином 11пк (связующее звено). Далее представлены примеры связующих групп в формулах йа-Шсс.

На схемах А1-А33 показан синтез промежуточных фосфонатных соединений по настоящему изобретению, йа-Шсс, и промежуточных производных, необходимых для их синтеза.

Для получения субстратов Πν используют модифицированные методики для введения фосфонатных заместителей, известные специалистам в данной области. Например, для получения фосфонатов Паа, Шаа или Шаа используют модифицированную последовательность реакций, описанную для получения фосфонатов !аа. Для получения каждой формулы каркаса Πν используют методики, описанные ниже для присоединения фосфонатных групп к реакционноспособным заместителям, таким как ОН, ΝΉ₂, СН₂Вг, СООН, СНО и т.д.

На схеме А34 описаны методы взаимных превращений производных фосфонатных диэфиров, моноэфиров и кислот.

Структуры фосфонатных эфиров 1аа-1Усс

- 30 011399

Примеры фосфонатных связующих звеньев

Защита реакционноспособных заместителей

В зависимости от используемых условий реакции, может потребоваться защитить некоторые реакционноспособные заместители от нежелательных реакций путем введения защитных групп перед синтезом и затем удаления защитных групп с использованием известных в данной области техники способов. Методы защиты функциональных групп и удаления защитных групп описаны, например, в книге Рго!есЦуе Огоирк ίη ОтдаЫс 8уп1йек1к, Т.У. Огееп и Р.О.М. Уи!к, ХУПсу, второе издание, 1990. Примеры реакционноспособных заместителей, которые могут быть защищены, показаны на прилагаемых схемах как, например, [ОН], [8Н].

Получение промежуточных фосфонатных эфиров 1аа

На схемах А1-А5 описаны методы получения промежуточных фосфонатных эфиров Таа.

Как показано на схеме А1, фенольный гидроксильный заместитель в трициклическом соединении А1.1 защищен с образованием производного А1.2. Введение защитной группы для гидроксильной группы описано в книге Рто!ес!1уе Огоирк ίη Отдашс 8уп1Нск1к, Т.У. Отсеве, Р.О.М. Уи!к, ХУПсу, 8есонб ΕάίЦоп 1990, стр.10. Например, гидроксильные группы защищают в виде триалкилсилилокси-, метоксиметилового, бензилового или трет-бутилового эфиров. Триалкилсилильные группы вводят по реакции фенола с хлортриалкилсиланом и основанием, таким, как имидазол, например, как описано в книге Рго!есйуе Огоирк ίη Отдашс 8уп1Нск1к, Т.У. Огсспс, Р.О.М. Уи!к, У 11еу, 8есопй Ебйюп, 1990, стр.ЮГГ. Защищенный продукт А1.2 затем в присутствии сильного основания взаимодействует с бромалкилфосфонатом А 1.3 с образованием этилированного продукта А 1.4. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, диглим, тетрагидрофуран и т.п. в присут ствии основания, такого, как гидрид натрия, алкоксид щелочного металла, гексаметилдисилазид лития и т.п. при температуре от комнатной до приблизительно 100°С, при этом получают алкилированный продукт А1.4. Затем с фенольной гидроксильной группы удаляют защиту и получают фенол А1.5. Методики удаления защитных групп для гидроксильной группы описаны в книге Рто!есйуе Огоирк ίη Отдашс 8упНгеМк, Т.У. Огсспс, Р.О.М. Уи!к, У11еу, 8есопй Ебйюп, 1990, стр.10ГГ.

Например, 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8-дион А1.6 взаимодействует с одним молярным эквивалентом хлортриизопропилсилана и имидазола в диметилформамиде при комнатной температуре, как описано в Те!. Ьей., 1974, 2865, с образованием 7-(4-фторбензил)-9-триизопропилсиланилокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8-диона А1.7. Затем продукт взаимодействует с одним молярным

- 31 011399 эквивалентом диалкил-2-бромэтилфосфоната А1.8 (фирмы А1бпсй) и гексаметилдисилазида лития в растворе диметилформамида при приблизительно 60°С с образованием алкилированного продукта А1.9. Силильную защитную группу удаляют по реакции с фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1986, 51, 4941, с образованием фенольного продукта А1.10.

При использовании вышеописанных методик, но при замене 4-фторбензилзамещенного фенола А1.6 на другие фенолы А1.1 и/или другие фосфонаты А1.3, получают соответствующие продукты А1.5.

На схеме А2 показаны структуры фосфонатного эфира 1аа, в котором фосфонатная группа присоединена через арильное или гетероарильное кольцо.

В данной методике гидроксизамещенное фталимидное производное А2.1 (формула I) защищают, как описано выше, и получают продукт А2.2. Это соединение затем взаимодействует с бромарилбромидом магния, реактив Гриньяра А2.3, в котором группа Аг¹ означает ароматическую или гетероароматическую группу, такую, как, например бензол или тиофен, с образованием карбинола А2.4. Региоселективное присоединение металлоорганического производного к фталимиду показано на схеме 4. Реакцию проводят в присутствии приблизительно эквимолярных количеств реагентов в эфире, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.п. при температуре от -40°С до комнатной, при этом получают карбинолпроизводное А2.4. Этот продукт затем взаимодействует с диалкилфосфитом А2.5 в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают фосфонат А2.6. Получение арилфосфонатов по реакции конденсации арилбромидов и диалкилфосфитов описано в статье 1. Меб. Сйет., 1992, 35, 1371. Реакцию проводят в углеводородном растворителе, например, бензоле, толуоле или ксилоле, при приблизительно 100°С в присутствии палладия(0) в качестве катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и третичного основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина. С гидроксильной группы удаляют защиту и получают фенольный продукт А2.7. По выбору бензильный гидроксильный заместитель в продукте А2.7 удаляют при восстановлении, как показано на схеме 4. Бензильные гидроксильные группы удаляют каталитическим гидрированием, например, используя 10% палладий на угле в присутствии водорода или донора водорода или химическим восстановлением, например, триэтилсиланом и бортрифторэфиратом.

Например, 7-(3,5-дихлорбензил)-5,9-бис-триизопропилсиланилоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион А2.9, полученный силилированием соответствующего диола, взаимодействует с одним молярным экв. 4бромфенилбромида магния А2.10 в эфире при 0°С с образованием карбинола А2.11. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкилфосфином А2.5, триэтиламином и тетракис(трифенилфосфин) палладием(0) в растворе толуола при нагревании с обратным холодильником, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1992, 35, 1371, с образованием фосфоната А2.12. При десилилировании, например по реакции с фторидом тетрабутиламмония получают диол А2.13. По выбору продукт А2.12 восстанавливают, например по реакции с приблизительно четырехкратным молярным избытком триэтилсилана и трифторэфирата бора в растворе дихлорметана при комнатной темпеатуре, как описано в примере 18, с образованием после удаления защитной группы восстановленого продукта А2.14.

При использовании вышеописанной методики, но при замене 3,5-дихлорбензилзамещенного фенольного производного А2.9 на другое производное фенола А2.1 и/или другое бромарил производное реактива Гриньяра А2.3, получают соответствующие продукты А2.7 и А2.8.

На схеме А3 показан синтез фосфонатного эфира 1аа, в котором фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь.

В данной последовательности реакций 6-аминохинолиновый эфир А3.1, полученный, например, из соответствующей карбоновой кислоты по реакции перегруппировки Курциуса (Абуапсеб Огдашс Сйет1з1гу, Рай В, Р.А. Сагеу апб ВЛ. 8ипбЬегд, Р1епит, 2001, стр. 646), взаимодействует в условиях восстановительного аминирования с диалкилформилалкилфосфонатом А3.2. Получение аминов по реакции восстановительного аминирования описано, например, в книге Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогтайопз, В.С. Ьагоск, УСН, стр. 421 и Абуапсеб Огдашс Сйет1зйу, Рай В, Р.А. Сагеу апб ВЛ. 8ипбЬегд, Р1епит, 2001, стр.269. В данной методике аминовый компонент и альдегидный или кетоновый компонент взаимодействуют в присутствии восстановительного агента, например, борана, цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или гидрида диизобутилалюминия по выбору в присутствии кислоты Льюиса, такой, как тетраизопропоксид титана, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1990, 55, 2552. Продукт А3.3 затем превращают по реакции с амином АгВИН₂ А3.4 или его производным в амид А3.5. Превращение эфиров в амиды описано в книге Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогтайопз, В.С. Ьагоск, УСН, стр. 987 (1989). Реагенты смешивают в присутствии основания, например метоксида натрия, в азеотропных условиях или в присутствии диалкилалюминия или аминопроизводного триалкила. Использование триметилаллюминия для превращения эфиров в амиды описано в статье 1. Меб.Сйет., СЫт., Тйег.,34, 1999, 1995 и статье 8уп. Сотт., 25, 1401, 1995. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или толуол. Амид А3.5 далее циклизуют по реакции с фосгеном или его функциональным эквивалентом, таким, как трифосген или диалкилкарбонат или такими реагентами, как дииодметан, с образованием циклического продукта А3.6, в котором Ό означает СО или СН₂. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, в присутствии неорганического или органического основания, такого, как карбонат калия или диизопропилэтиламин.

- 32 011399

Например, амин А3.7, полученный перегруппировкой Курциуса из соответствующей МОМзащищенной карбоновой кислоты, взаимодействует в растворе изопропанола с диалкилформилметилфосфонатом А3.8, полученным, как описано в статье ΖΙι.Ο^Ιιοί. КЫш., 1987, 57, 2793, цианоборгидридом натрия и уксусной кислотой с образованием восстановленного аминированного продукта А3.9. Продукт затем взаимодействует с избытком 3,4-дихлорбензиламина и метоксида натрия в толуоле при нагревании с обратным холодильником с образованием амида А3.10. Последнее соединение затем взаимодействует с одним молярным экв. трифосгена и Ν,Ν-диметиламинопиридином в дихлорметане с образованием циклического продукта А3.11. МОМ-защитные группы удаляют, например по реакции с каталитическим количеством НС1 в метаноле, как описано в статье 1. СНет.8ос., СНсш Сотт., 1974, 298, при этом получают дигидроксипроизводное А3.12.

При использовании вышеописанных методик, но при замене амина А3.7 на другой амин А3.1 и/или другие альдегиды и/или другие амины А3.4, получают соответствующие продукты А3.6.

На схеме А4 показан синтез фосфонатных эфиров 1аа, в котором фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь или арил, гетероарил или аралкильную группу и гетероатом О, δ или Ν. В данной последовательности реакций трициклоаминал А4.1 взаимодействует в присутствии кислотного катализатора с гидрокси-, меркапто- или аминозамещенным диалкилфосфонатом А4.2, в котором X означает О, δ, ΝΗ или Ν-алкил, а К означает алкил, алкенил, арил, гетероарил или аралкил. Реакцию проводят при комнатной темпрературе в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, в присутствии кислоты, такой, как пара-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота в избытке реагента А4.2. Затем с гидроксильной группы удаляют защиту, при этом получают фенольный продукт А4.4.

Например, 7-(4-фторбензил)-6-гидрокси-5-метокси-9-триизопропилсиланилокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он А4.5 (пример 20, схема 15) взаимодействует с диалкиловым эфиром 2меркаптоэтилфосфоновой кислоты А4.6 (ΖΗ. ОЬкНег КЫт., 1973, 43, 2364) и трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в растворе дихлорметана с образованием тиоэфира А4.7, после удаления защитной группы фторидом тетрабутиламмония получают фенол А4.8.

В качестве следующего примера, 6-гидрокси-5-метокси-7-(4-трифторметилбензил)-9-триизопропилсиланилокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он А4.9, полученый аналогично 4-фтораналогу соединения А4.5, взаимодействует в тех же условиях с диалкиловым эфиром 3-меркаптофенилфосфоновой кислоты А4.10 с образованием тиоэфира А4.11, после удаления защитной группы получают фенол А4.12. Фосфонатный реагент А4.10 получают по реакции конденсации диалкилфосфита и δ-защищенного производного 3-бромтиофенола, например, δ-тритилпроизводного, в присутствии палладия (0) в качестве катализатора, как показано на схеме А2, с последующим удалением по атому серы защитной группы. Введение и удаление защитных групп для тиолов описано в книге Рго1ес1ще Сгоирз ίη Огдашс δуηΐйе8^8, Т.^. Сгеепе, Р.С.М. ^и1з, ХАНеу, δесоηб ЕбШоп 1990, стр.277.

При использовании вышеописанных методик, но при замене карбинолов А4.5 и А4.9 на другие карбинолы А4.1, и/или другие спирты, тиолы или амины А4.2, получают соответствующие продукты А4.4.

На схеме А5 показан синтез фосфонатных эфиров 1аа, в которых фосфонатная группа присоединена к семичленному кольцу через алкиленовую или арилметиленовую цепь. В данной последовательности реакций подходящий эфир хинолиновой кислоты с защитной группой А5.1 подвергают перегруппировке Курциуса, как показано на схеме А3, и получают амин А5.2. Затем продукт подвергают восстановительному аминированию, как показано на схеме А3, в присутствии фосфонатного альдегида А5.3, в котором группа К означает алкильную или арильную группу, с образованием амина А5.4. Полученное соединение вводят в реакцию конденсации с производным глицина А5.5, при этом получают амид А5.6. Получение амидов из карбоновых кислот и их производных описано, наример, в книге Огдашс Еипс1юпа1 Сгоир Ргерагайопз, δ.К.δаηб1е^ апб ^. Каго, Асабеиис Ргезз, 1968, стр.274 и в книге СотргеЕепзке Огдашс ТгапзГогтаЕопз, К.С. Ьагоск, УСН, стр. 972££, 1989. Карбоновая кислота взаимодействует с амином в присутствии активирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, по выбору в присутствии, например, гидроксибензтриазола, Ν-гидроксисукцинимида или Νгидроксипиридона, в апротонном растворителе, таком, как например, пиридин, ДМФА или дихлорметан, при этом получают амид. В другом варианте карбоновую кислоту сначала превращают в активированное производное, например, хлорид, ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид и т.п., а затем проводят реакцию с амином в присутствии органического основания, такого, как, например, пиридин, и получают амид. Эффективное превращение карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид проводят при обработе карбоновой кислоты такими реагентами, как, например, тионилхлорид или оксалилхлорид в инертном органическом растворителе, таком, как дихлорметан, по выбору в присутствии каталитических количеств диметилформамида. Продукт А5.6 затем циклизуют, например, нагреванием с обратным холодильником в толуоле в присутствии основного катализатора, такого, как метоксид натрия, или по реакции с триметилалюминием, как описано в статье δуη.Сотт., 1995, 25, 1401, и после удаления защитных групп для гидроксильных групп получают диазипиндионпроизводное А5.7.

Например, МОМ-защищенный амин А3.7 подвергают восстановительному аминированию по реакции с диалкилфосфонацетальдегидом А5.8 (Ашота) и триацетоксиборгидридом натрия, при этом получают амин А5.9. Затем проводят реакцию конденсации амина А5.9 и (4-фторбензиламино)уксусной ки

- 33 011399 слоты А5.10 в растворе диметилформамида в присутствии дициклогексилкарбодиимида и получают амид А5.11. Полученное соединение превращают в диазепинпроизводное А5.12 по реакции с триметиалюминием в дихлорметане, как описано выше. После удаления защитной группы МОМ, как описано выше, получают фенольный продукт А5.13.

При использовании вышеописанных методик, но при замене амина А3.7 на другие амины А5.2 и/или другие альдегиды А5.3 и/или другие карбоновые кислоты А5.5, получают соответствующий продукт А5.7.

Схема А1. Фосфонаты 1аа

Методика

Пример А1

Схема А2. Фосфонаты 1аа

Методика

- 34 011399

Пример А2

Схема А3. Фосфонаты 1аа

Методика о~он® ГОЯ® (СН2)|Н.1_Я1

НССЦСНа^ОМОН⁶^

Пример А3

А3.11 А3.12

Схема А4. Фосфонаты 1аа Методика

- 35 011399

Пример А4-1

Пример А4-2

Схема А5. Фосфонаты 1аа

Методика

-В®		го™² ΓΥ1
‘В*	*	γ·»® в⁴
	О	ЮН]
		Α5.2

Пример А5

- 36 011399

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1ЬЬ

На схемах А6-А16 показаны методы получения эфиров фосфоновой кислоты общей формулы 1ЬЬ.

На схеме А6 показаны два метода получения эфиров фосфоновой кислоты, в которых фосфонатная группа присоединена через насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь или алкиленовую цепь, содержащую карбонцикл, арил или гетероарильный цикл. В данной методике монозащищенный фенол А6.1, например, взаимодействует с бромзамещенным алкилфосфонатом А6.2, в котором группа В означает алкилен, циклоалкил, алкенил, аралкил, гетероарилалкил и т.п., или с аналогичным гидроксизамещенным диалкилфосфонатом А6.3. Реакцию между фенолом и бромсоединением А6.2 проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например карбоната калия, и, по выбору, в присутствии каталитического количества иодида калия, при этом получают эфир А6.4. В другом варианте соединения А6.4 получают по реакции Мицунобу между фенолом А6.1 и гидроксипроизводным А6.3. Получение ароматических эфиров по реакции Мицунобу описано, например, в книге СотргеЬепкгуе Огдашс ТгапкГогтайопк, В.С Ьагоск, νΟΉ, 1989, стр. 448 и в книге Лбνаπсеб Огдашс СЬет1к1гу, Рай В, Р.Л.Сагеу апб ВЭ. διπΑ^ι^, Р1епит, 2001, стр. 153-4 и в статье Огд. Веас!, 1992, 42, 335. Фенольный и спиртовый компоненты взаимодействуют в апротонном растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина с образованием эфиров или тиоэфиров. Процесс также описан в статье Огд. Веас!., 1992, 42, 335-656. После удаления защитной группы для фенольной гидроксильной группы получают фенол А6.5.

Например, 7-(4-фторбензил)-5-гидрокси-9-триэтилсиланилоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион

А6.6 (пример 12, схема 11) взаимодействует при комнатной температуре в растворе диметоксиэтана с одним молярным эквив. диалкилового эфира 4-бром-2-бутенилфосфоновой кислоты А6.7 (1. Меб. СНет., 1992, 35, 1371) и карбонатом калия с образованием эфира А6.8, из которого после удаления защитной группы фторидом тетрабутиламмония получают фенол А6.9.

В качестве следующего примера,7-[2-(4-фторфенил)этил]-5-гидрокси-9-триэтилсиланилоксипирроло[3,4д]хинолин-6,8-дион А6.10, полученный по аналогичной методике, взаимодействует с диалкиловым эфиром 3-гидроксипропилфосфоновой кислоты А6.11 (Лсгок), диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином в растворе тетрагидрофурана с образованием эфира А6.12, из которого после удаления защитной группы получают фенол А6.13.

При использовании вышеописанной методики, но при замене фенолов А6.6 и А6.10 на фенолы А6.1 и/или различные бромиды А6.2 или спирты А6.3, получают соответствующий продукт А6.5.

На схеме А7 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты 1ЬЬ, в которых фосфонат присоединен через арильную или гетероарильную группы.

В данной методике монозащищенный фенол А7.1 (формула I) превращают в трифлат А7.2 по реакции с хлоридом трифторсульфонилметана или ангидридом или с триметилсилилтрифлатом и триэтилсиланом в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, в каждом случае в присутстви третичного основания, такого, как триэтиламин. Трифлат затем конденсируют с бромзамещенным арилборонатом А7.3, в котором группа Лг¹ означает ароматический или гетероароматический остаток, при этом получают продукт конденсации А7.4. Реакция конденсации Сузуки - арилтрифлатов и арилбороновой кислоты описана в книге Ра11абшт Веадеп!к апб Са!а1ук!к 1. Ткир, А11еу 1995, стр. 218. Реагенты смешивают в инертном растворителе, таком как толуол или диоксан, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, такого как бикарбонат натрия. Продукт конденсации А7.4 затем взаимодействует, как описано выше (схема А2), с диалкилфосфитом А7.5, при этом получают фосфонатный эфир А7.6, из которого после удаления защитной группы получают фенол А7.7.

Например, 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир трифторметансульфокислоты А7.8 (пример 46) взаимодействует в растворе диоксана при 70°С с одним молярным эквив. 3-бромфенилбороновой кислоты А7.9 (МауЬпбде), бикарбонатом натрия и каталитическим количеством три-(орто-толил)фосфина с образованием продукта конденсации А7.10. Этот продукт затем взаимодействует, как показано на схеме А2, с диалкилфосфитом в присутствии катализатора палладий(0) с образованием фосфоната А7.10. Удаление бензгидрильной защитной группы, например обработкой трифторуксусной кислотой и анизолом в дихлорметане, как описано в статье Те!. Ье!!., 1984, 25, 3909, приводит к получению фенола А7.11.

При использовании вышеописанной методики, но при замене фенола А7.8 на фенол А7.1 и/или различные бороновые кислоты А7.3, получают соответствующий продукт А7.7.

На схеме А8 показан синтез фосфонатных эфиров 1ЬЬ, в которых фосфонатная группа присоединена через атом кислорода, серы или азота и алифатический или ароматический остаток.

В данной методике монозащищенный фенол А8.1 (формула I) превращают в соответствующий трифлат А8.2, как описано выше (схема А7). Затем продукт подвергают реакции нуклеофильного замещения с различными карбинолами, тиолами или аминами А8.3, в которых группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен, арил или аралкил или гетероарил, и после удаления защитных групп получают эфиры, тиоэфиры или амины А8.4. Реакцию замещения проводят в инертном растворителе, таком, как дихлорэтан или диоксан, при темпертауре от комнатной до приблизительно 80°С в присутствии третичного органического основания, такого как Ν-метилморфолин и т.д.

- 37 011399

Например, 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин5-иловый эфир трифторметансульфокислоты А8.5 (пример 56) взаимодействует в диоксане при 50°С с одним молярным эквив. диалкилового эфира метиламинометилфосфоновой кислоты А8.6 и диизопропилэтиламином с образованием продукта А8.7. После удаления защитной группы получают фенол А8.8.

При использовании вышеописанной методики, но при замене трифлата А8.5 на другой трифлат А8.2 и/или другие карбинолы, тиолы или амины А8.3, получают соответсвующий продукт А8.4.

На схеме А9 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЬЬ, в которых фосфонатная группа присоединена через метиламиногруппу и углеродное связующее звено К, где группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. Соединения получают по реакции восстановительного алкилирования, как описано выше (схема А3), между альдегидом А9.1, полученным по методике, описанной в примере 49, и диалкилового эфира аминоалкилили арилфосфоновой кислоты А9.2. В продукте аминирования А9.3 затем удаляют защитную группу и получают фенол А9.4.

Например, 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбальдегид А9.5 (пример 49) взаимодействует с диалкиловым эфиром аминопропилфосфоновой кислоты А9.6 (Асгок), цианоборгидридом натрия и уксусной кислотой в изопропаноле с орбазованием продукта аминирования А9.7 и после удаления защитной грппы получают фенол А9.8.

При использовании вышеописанной методики, но при замене альдегида А9.5 на другие альдегиды А9.1 и/или другие амины А9.2, получают соответствующие продукты А9.4.

На схеме А10 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЬЬ, в которых фосфоновая группа присоединена через амидное связующее звено и углеродное связующее звено К, где группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. В данной последовательности реакций альдегид А10.1, полученный, например, как показано в примере 49, окисляют до соответствующей карбоновой кислоты А10.2. Превращение альдегида в соответствующие карбоновые кислоты описано в книге СотргеНепмуе Огдашс ТгапЦогтаБопк, К. С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 838. Реакцию проводят с использованием различных окисляющих агентов, таких, как перманганат калия, тетраоксид рутения, оксид серебра или хлорит натрия. Затем карбоновую кислоту конденсируют, как показано на схеме А5, с амином А 10.3 и получают амид, и после удаления защитной группы получают фенольный амид А10.4.

Например 9-бензгидрилокси-7-(4-хлорбензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин5-карбальдегид А10.5, полученный по методике, описанной в примере 49, обрабатывают оксидом серебра в ацетонитриле, как описано в статье Те!. Ье!!., 1968, 5685, при этом получают соответствующую карбоновую кислоту 9-бензгидрилокси-7-(4-хлорбензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло [3,4д]хинолин-5-карбоновую кислоту А10.6. Полученный продукт затем конденсируют с одним молярным эквив. диалкилового эфира аминоэтилфосфоновой кислоты А10.7 (Аигога) и дициклогексилкарбодиимидом в растворе диметилформамида и получают амид, из которого после удаления защитной группы получают фенольный продукт А 10.8.

При использовании вышеописанной методики, но при замене альдегида А 10.5 на другие альдегиды А10.1 и/или другие амины А10.3, получают соответствующий продукт А10.4.

На схеме А11 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЬЬ, в которых фосфонатная группа присоединена через метиленовую группу. В данной методике гидроксиметилзамещенный О-защищенный фенол А11.1, полученный по методике, описанной в примере 50, превращают в соответствующее бромметильное производное А11.2. Превращение спиртов в соответствующие бромиды описано, например, в книге СотргсНспмус Огдашс ТгапЦогтаБопк, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 356ίί. Например, бензиловые спирты можно превратить в бромпроизводные по реакции с бромом и трифенилфосфитом, или по реакции с триметилсилилхлоридом и бромидом лития, или с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином, как описано в статье 1. Ат. СНет. 8ос, 1970, 92, 2139. Полученное бромметилпроизводное А11.2 обрабатывают триалкилфосфитом А11.3 по реакции Арбузова. Получение фосфонатов по реакции Арбузова описано в книге НапбЬ. Огдапорйокрйогик СНет., 1992, 115-72. Бромсодержащее соединение нагревают с избытком фосфита при температуре от приблизительно 80 до 130°С и получают фосфонат, из которого после удаления защитной группы получают фенольный фосфонат А11.4.

Например, 9-бензгидрилокси-5-гидроксиметил-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он А11.5, полученный по методике, описанной в примере 50, взаимодействует в дихлорметане с одним молярным эквивалентом тетрабромида углерода и трифенилфосфина с образованием 9-бензгидрокси-5-бромметил-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она А11.6. Продукт нагревают при 120°С с избытком триалкилфосфита А11.3. Из полученного фосфоната после удаления защитной группы получают фенольный продукт А11.7.

При использовании вышеописанной методики, но при замене карбинола А11.5 на другие карбинолы А11.1 и/или другие фосфиты А11.3, получают соответствующий продукт А11.4.

На схеме А12 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЬЬ, в которых фосфонатная группа присоединена через метиленокси и различные алкильные остатки. В данной методике, гидроксиметилзамещенный защищенной трициклический фенол А12.1, полученный, как описано в примере 50, алкилируют

- 38 011399 диалкилбромзамещенным фосфонатом А12.2, в котором группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. Карбинол взаимодействует с одним молярным эквив. бромпроизводного в полярном апротонном органическом растворителе, таком как диметилацетамид, диоксан и т.п. в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, гексаметилдисилазид лития или третбутоксид калия. В полученном эфире А12.3 удаляют защитную группу и получают фенол А12.4.

Например, 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-гидроксиметил-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он А12.5 (пример 50) обрабатывают одним молярным эквив. гексаметилдисилазида лития в растворе диметилформамида при комнатной температуре, а затем одним молярным эквив. диалкилового эфира 4-(бромметил)бензил-фосфоновой кислоты А12.6 (Те!. 1998, 54, 9341), при этом получают алкилированный продукт А12.7. После удаления защитной группы получают фенол А12.8.

При использовании вышеописанной методики, но при замене карбинола А12.5 на другие карбинолы А12.1 и/или другие бромпроизводные А12.2, получают соответствующие продукты А12.4.

На схеме А13 показан синтез фосфоновых эфиров ГЬЪ, в которых фосфонатная группа присоединена через арильный или гетероарильный этенильного или этильного связующего звена. В данной методике винилзамещенный фенол с защищенной ОН-группой А 13.1, полученный по методике, описанной в примере 59, конденсируют в присутствии палладиевого катализатора по реакции Хека с дибромзамещенным ароматическим или гетероароматическим реагентом А13.2, в котором группа Аг¹ означает ароматическое или гетероароматическое кольцо. Конденсация арилгалогенидов с олефинами по реакции Хека описана, например, в книге Абуапсеб Огдашс СкетЫгу. Р. А. Сагеу апб К. 1. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, стр. 503ГГ и в статье Асс. СЬет. Кек., 1979, 12, 146. Арилбромид и олефин конденсируют в полярном растворителе, таком, как диметилформамид или диоксан, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или палладия(ГГ), такого как ацетат палладия(ГГ) и по выбору в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Продукт конденсации А13.3 затем взаимодействует с диалкилфосфитом А13.4, как показано на схеме А7, в присутствии палладиевого катализатора и после удаления защитной группы для гидроксильной группы фенола получают этинилфосфонатный эфир А13.5. После каталитического или химического восстановления продукта получают насыщеный аналог А13.6. При этом используют реакцию химического восстановления продукта, например, с использованием диимида или диборана, как описано в книге СотргейепДуе Огдашс ТгапкГогтайопк, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 5, или каталитического восстановления, например с использолванием палладия на угле в присутствии водорода или донора водорода.

Например, 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-винил-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он А13.7 (пример 59) взаимодействует с 2,5-дибромтиофеном А13.8 в диметилформамиде в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II) и триэтиламина с образованием продукта конденсации А13.9. Полученное соединение затем конденсируют с диалкилфосфитом, как описано выше, и после удаления защитной группы в феноле получают этенилтиенилфосфонат А13.10. Затем полученное соединение взаимодействует с диимидом, полученным основным гидролизом диэтилазодикарбоксилата, как описано в работе Апдете. Скет. Ш!. Еб., 1965, 4, 271, при этом получают насыщенный продукт А13.11.

При использовании вышеописанной методики, но при замене винилзамещенного соединения А13.7 на другие аналоги А13.1 и/или другие дибромсоединения А13.2, получают соответствующие продукты А13.5.

На схеме А14 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ^Ь, в которых фосфонатная группа присоединена через алкоксильную цепь, включающую амидное связующее звено. В данной методике монозащищенный фенол А14.1 (пример 6) алкилируют метилбромалкилкарбоксилатом А14.2. Реакцию алкилирования проводят в аналогичных условиях, описанных на схеме А6, и получают эфир А14.3. После гидролиза сложноэфирных групп получают карбоновую кислоту А14.4. Методы гидролиза, используемые для превращения эфирной группы в карбоксильную, описаны, например, в книге СотргекепкЬе Огдашс ТгапкГогтайопк, К.С. Ьагоск, УСН, 1989, стр. 981. Методы включают использование ферментов, таких, как эстераза из печени свиньи, и химических способов, таких, как использование гидроксидов щелочных металлов в смеси водного и органического растворителей, например, гидроксида лития в водно-органическом растворе.

Полученную карбоновую кислоту затем конденструют с диалкиловым эфиром аминозамещенной фосфоновой кислоты А 14.5, как показано на схеме А10, в котором группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, и получают амид А14.6. После удаления защитной трупы получают фенол А14.7.

Например, 5-гидрокси-9-метоксиметокси-7-(4-метилбензил)пирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион А14.8, полученный, например, по методике, показанной в примере 6, взаимодействует с метилбромацетатом А14.9 и карбонатом цезия в растворе диметилформамида с образованием эфира А14.10. Эфирные группы затем гидролизуют по реакции с одним молярным эквив. гидроксида лития в водном глиме с образованием карбоновой кислоты А14.11. Карбоновую кислоту затем конденсируют с диалкиловым эфиром 2аминоэтилфосфоновой кислоты А14.12 в растворе диметилформамида в присутствии диизопропилкарбодиимида (1. Огд. СЬет., 2000, 65, 676) и получают амид А14.13. После удаления защитной группы,

- 39 011399 например, с использованием 50% водного раствора уксусной кислоты, содержащей каталитическое количество серной кислоты, как описано в работе I. Ат. Сйет. 8ос, 1933, 55, 3040, получают фенол А14.14.

При использовании вышеописанной методики, но при замене фенола А14.8 на другие фенолы А14.1 и/или другие бромэфиры А14.2 и/или другие амины А14.5, получают соответствующий продукт А14.7.

На схеме А15 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЬЪ, в которых фосфонатная группа присоединена через алкиленовую цепь, включающую амидное связующее звено. В даной методике производное малонового эфира защищенного фенола А15.1, полученного, например, по методике, описанной в примере 86, гидролизуют и декарбоксилируют, при этом получают соответствующее производное уксусной кислоты А15.2. Гидролиз и декарбоксилирование малонового эфира описано, например, в книге Абуапсеб Огдашс СйеииДгу. часть В, Е.А.Сагеу апб ЯД. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, стр.15. Гидролиз эфира проводят в подходящих основных условиях, а декарбоксилирование происходит самопроизвольно, после подкисления или при осторожном нагревании. Полученное производное уксусной кислоты затем конденсируют с диалкиловым эфиром аминозамещенной фосфоновой кислоты А15.3, как описано выше, и получают амид, а после удаления защитной группы - фенол А15.4.

Например, диметиловый эфир 2-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]малоновой кислоты А15.5 (пример 86) взаимодействует при комнатной температуре с двумя молярными эквив. гидроксида лития в водном диметоксиэтане, затем реакционую смесь подкисляют до рН 4,0 и нагревают с обратным холодильником для декарбоксилирования и образования производного уксусной кислоты А15.6. Карбоновую кислоту затем конденсируют с диалкиловым эфиром 4-аминофенилфосфоновой кислоты А15.7 (ЕрШоп) в растворе ацетонитрила в присутствии водорастворимого карбодиимида и получают после удаления защитной группы феноламид А 15.8.

При использовании вышеописанной методики, но при замене малонового эфира А 15.5 на другие малоновые эфиры А15.1 и/или другие амины А15.3, получают соответствующие продукты А15.4.

На схеме А16 показан синтез эфиров фосфоновой кислоты ГЪЪ, в которых фосфонатная группа присоединена через алкоксильную цепь, а центральные структуры включают бензазепиновый остаток. В данной методике хинолиновый моноэфир А16.1 декарбоксилируют и получают эфир А16.2. Декарбоксилирование карбоновых кислот описано в книге Абуапсеб Огдашс СйетШгу, часть В, Е.А. Сагеу апб ЯД. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, стр. 676 и в работе Абуапсеб Огдашс СйетМгу. I. Магай, Мсбгате Н111, 1968, стр. 435. Карбоновую кислоту декарбоксилируют при нагревании в присутствии порошкообразной меди и хинолина или через превращение в эфир в присутствии Ν-гидроксифталимида или Ν-гидрокситиопиридина с последующим фотолизом в присутствии донора водорода. Декарбоксилированный продукт А16.2 превращают в аллиловый эфир А16.3 по реакции с аллилбромидом в полярном растворителе, таком, как диметилформамид, в присутствии основания, такого, как триэтиламин или карбонат калия. Аллиловый эфир затем подвергают термической перегруппировке Кляйзена, при этом получают аллилзамещеный фенол А16.4. Перегрупировка Кляйзена аллилариловых эфиров описана в работе Абуапсеб Огдашс СйеииДгу. I. Магай, МсСга\у НШ, 1968, стр. 830 и в книге Абуапсеб Огдашс СйеииДгу. часть В, Е.А. Сагеу апб ЯД. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, стр. 394. Реакцию проводят в высококипящем растворителе или в отсутствии растворителя при приблизительно 200°С. Свободную фенольную гидроксильную группу затем защищают и получают продукт, содержащий два типа защитных групп А 16.5. Это соединение затем обрабатывают в условиях гидроборирования и получают карбинол А16.6. Гидроборирование алканов описано, например, в книге Абуапсеб Огдашс СйеииДгу. часть В, Е.А.Сагеу апб ЯД. 8ипбЪегд, Р1епит, 2001, стр. 226. Олефин взаимодействует с дибораном или замещенным бораном, таким, как 9ΒΒΝ или катехилбораном, полученный боран окисляют, например, пероксидом водорода, кислородом, пероксикарбонатом натрия или третичным аминоксидом. Полученный карбинол А16.6 превращают в замещенный амин А16.7. Превращение осуществляют в две стадии. На первой стадии карбинол превращают в уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или бромид, например, по реакции с метансульфонилхлоридом, пара-толуолсульфонилхлоридом или смесью тетрабромида трифенилфосфинат/уголь. На второй стадии, активированное промежуточное соединение взаимодействует с амином АгВНН_; в полярном растворителе, таком, как Ν-метилпирролидином или ацетонитрил, с образованием продукта А16.7. Аминоэфир затем циклизуют, при этом получают азепиновое производное А16.8. Реакцию циклизации проводят в аналогичных условиях, описанных выше (схема А5). Например, аминоэфир нагревают в ксилоле с обратным холодильником в присутствии каталитического количества изопропоксида натрия. В азепиновом производном, содержащем два типа защитных групп, А16.8, затем селективно удаляют защитные группы и получают фенол А 16.9. Методика селективного удаления защитных групп зависит от природы защитной группы. Например, если фенол А16.1 защищен в виде бензгидрильного производное, фенол А16.4 защищен, например, в виде ТГР8 производного. Удаление защитной группы в азипиновом производном А16.8 затем проводят при обработке фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Фенол А 16.9 затем взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксизамещенной фосфоновой кислоты А16.10, в котором группа Я означает алкилен или алкенил, по выбору включающую арильную или гетероарильную группу. Реакцию проводят в условиях реакции Мицунобу, как показано на схеме А6. В по

- 40 011399 лученном эфире удаляют защитную группу, при этом получают фенол А16.11.

Например, 8-бензгидрилокси-7-метилхинолин-5-ол А16.12, полученный как описано выше из соответствующего карбоксиэфира, превращают по реакции аллилирования, с последующей перегруппировкой и гидроборированием/окислением, как описано выше, в 3-(8-бензгидрилокси-7-метил-5-триизопропилсиланилоксихинолин-6-ил)пропан-1-ол А16.13. Полученое соединение превращают в активированное производное, которое взаимодействует, как описано выше, с 3-хлор-4-фторбензиламином А16.14 с образованием [3 -(8-бензгидрилокси-7-метил-5-триизопропилсиланилоксихинолин-6-ил)пропил](3хлор-4-фторбензил)амина А16.15. Циклизация продукта, например по реакции с триметилалюминием, в описанных выше условиях, приводит к получению 11-бензгидрилокси-9-(3-хлор-4-фторбензил)-5-триизопропилсиланилокси-6,7,8,9-тетрагидро-1,9-диаза-циклогепта[Ь]нафталин-10-она А16.16. Защиту удаляют по реакции с фторидом тетрабутиламмония, при этом получают 11-бензгидрилокси-9-(3-хлор-4фторбензил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-1,9-диазациклогепта[Ь]нафталин-10-он А16.17. Продукт затем взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксиэтилфосфоновой кислоты А16.18, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином в тетрагидрофуране с образованием после удаления защитной группы фенольного эфира А16.19. При использовании вышеописанной методики, но при замене фенола А16.12 на другие фенолы А16.2 и/или другие гидроксиэфиры А16.10 и/или другие амины АгВМН₂, получают соответствующие соединения А16.11.

Схема А6. Фосфонаты 1ЬЬ

Пример А6-1

ΑΘ.9

Пример А6-2

- 41 011399

Схема А7. Фосфонаты ГЬЪ

Методика

Пример А7

Схема А8. Фосфонаты ШЪ

Методика

АЗЛ А8.2

- 42 011399

Пример А8 (Κ’ΟϊίΡΟΟΗβΝΗΜβ

Схема А9. Фосфонаты 1ЬЬ

Методика

^(04^(0)(05¾

Пример А9

ΝΗ(ΟΗ₂)₃Ρ(Ο)(ΟΒ⁵)₂

Схема А10. Фосфонаты 1ЬЬ

Методика

Α10.Ί ^А10·² _Н„Р(О)(ОН®)2

А10.4

- 43 011399

Пример А10

Схема Ά11. Фосфонаты ГЬЪ Методика

Пример Ά11

Схема А12. Фосфонаты ГЬЪ

Методика ₂-Ρ-Ρ(θχθΗ^

ΗγΗ-ΡΙΟΚΟΗ⁵^

А12Л

Пример А12

Д³ Вг-СНаН-Р(ОХО^

А1Э.2

А134

НР(О)(0Н®)₂

Схема А13. Фосфонаты ГЬЪ Методика

- 44 011399

Пример А13.

Схема А14. Фосфонаты ШЪ

Методика

А14.4

А14.1

А14.3

А14.5

А14.7 (-Р(О)(ОН⁵>2

А14.6

Пример А14

Схема А15. Фосфонаты ШЪ

Методика

А15.1 А15.2 А15.4

Пример А15

- 45 011399

Схема А16. Фосфонаты ГЬЬ Методика

А16.8

А16.9

Пример А16

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1сс

На схеме А17 показаны методики получения фосфонатных эфиров кс, в которых фосфонатная группа присоединена через одинарную углеродную связь или через насыщенную или ненасыщенную цепь, включающую нескольких атомов углерода, по выбору содержащую гетероатом. В данной методике 4-метилзамещенный хинолин А17.3 получают конденсацией енона А17.2 и замещенного анилина А17.1 (конденсация Дебнера-Миллера). Получение хинолинов по реакции конденсации Дебнера-Миллера описано в книге Нс!сгосус1ю Сйст1к!гу, Т.Ь 611сйпк!, Ьопдтап, 1992, стр.158. Реакцию проводят при нагревании эквимольной смеси реагентов в инертном растворителе, таком как диметилацетамид. Бромгидроксихинолин А17.3 затем, используя последовательность реакций, например, как показано на схеме 8, превращают в защищенное трициклическое соединение А17.4. Бензилирование и бромирование последнего соединения, например по реакции с Ν-бромсукцинимидом или Ν-бромацетамидом в инертном растворителе, таком как этилацетат, при приблизительно 60°С приводит к получению бромметилпроизводного А 17.5. Это соединение затем взаимодействует по реакции Арбузова, как описано выше (схема А11) с триалкилфосфитом с образованием после удаления защитной группы фосфонатного эфира А17.8.

В другом варианте бромметилпроизводное А17.5 взаимодействует в условиях, показанных на схеме А12, с диалкиловыми эфирами гидрокси-, меркапто- или аминозамещенной фосфоновой кислоты А17.6, в которых группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщеный алкилен или арил, аралкаил или гетероарил, с образованием после удаления защитной группы эфира, тиоэфира или амина А17.7.

В другом варианте метилзамещенное трициклическое соединение А17.4 конденсируют в основных условиях с диалкиловым эфиром формилзамещенной фосфоновой кислоты А17.9. Реакцию проводят в приутствии эквимольных количеств реагентов в полярном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или пиперидид тетраметиллития. После удаления защитных групп получают ненасыщенный фенол А17.10. После восстановления двойной связи, как описано выше (схема А13), получают насыщенный аналог А17.11.

Например, 7-циклопент-3-енилметил-4-метил-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-9-ило

- 46 011399 вый эфир бензойной кислоты А17.12 взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом в этилацетате при нагревании с обратным холодильником с образованием 4-бромметил-7-циклопент-3-енилметил-8-оксо-7,8дигидро-6Н-пирролло[3,4-д]хинолин-9-илового эфира бензойной кислоты А17.13. Это соединение нагревают до 120°С с избытком триалкилфосфита и после удаления защитных групп получают фенольный фосфонатный эфир А17.14.

В качестве следующего примера 4-бромметил-7-(4-фторбензил)-9-триизопропилсиланилокси-6,7дигидропирролло[3,4-д]хинолин-8-он А17.15, полученный бромированием соответствующего метилпроизводного, взаимодействует с диалкиловым эфиром 2-меркаптоэтилфосфоновой кислоты А17.16 (ΖΙιΌόκΙκί. Κΐιίιη.. 1973, 43, 2793) и карбонатом цезия в ацетонитриле с образованием тиоэфира А17.17. После удаления защитных групп получают соответствующий фенол А17.18.

В качестве следующего примера 7-(3-хлор-4-фторбензил)-9-метоксиметокси-4-метил-6,7-дигидропирролло[3,4-д]хинолин-8-он А17.19 конденсируют в растворе диоксана с диалкиловым эфиром формилметилфосфоновой кислоты А17.20 (Аигога) в присутствии тетраметилпиперидида лития с образованием ненасыщенного продукта А17.21. После удаления защитной группы получают фенол А17.22, после восстановления двойной связи получают насыщенный аналог А17.23.

При использовании вышеописанной методики, но при замене исходных соединений А17.12, А17.15 и А 17.19 на другие исходные соединения А 17.4 или А 17.5 и/или другие карбинолы, тиолы или амины А17.6 или альдегиды А17.9, получают соответствующие продукты А17.7, А17.8, А17.10 и А17.11.

Схема А17. Фосфонаты 1сс

Методика

А17.8 (НЧ^РСОРН-СНО ' А17.

Н=СН-В-Р(О)(ОН®)я

А17.11

Пример А17-1

Пример А17-2

- 47 011399

Пример А17-3

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 11аа

На схемах А18 и А19 показан синтез фосфонатных эфиров 11аа. На схеме А18 показан синтез фосфонатных эфиров 11аа, в которых фосфонатная группа присоединена через алкокси-, алкилтио- или алкиламиногруппу. В данной методике алкоксиэтентриэфир А18.1 (ΙΡ61289089) и 3-аминопиридин А18.2 взаимодействуют, как описано в патентах ΙΡ 61289089 и СВ 1509695, с образованием пиридиламинотриэфира А 18.3. Реакцию проводят, используя эквимолярные количества реагентов при температуре приблизительно 150°С. Продукт затем циклизуют и получают 1,5-нафтиридиновое производное А18.4. Реакцию проводят в высококипящем растворителе, таком как дифениловый эфир, при температуре приблизительно 250°С. Диэфир затем превращают в ангидрид, последнее соединение превращают по реакции с амином АгВМН₂ и используя защиту фенольной гидроксильной группы, в циклический имид А18.5. Полученное соединение восстанавливают, как описано в примере 20, например, используя боргидрид натрия, и получают гидроксилактам А18.6. Последнее соединение затем взаимодействует в присутствии кислотного катализатора, как показано на схема А4, с диалкиловым эфиром гидрокси-, меркапто- или аминозамещенной фосфоновой кислоты А18.7, в котором группа В означает ациклический или циклический, насыщеный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, и после удаления защитной группы для фенольной гидроксильной группы получают эфир, тиоэфир или амин А18.8.

Например, триэфир А18.1 взаимодействует с 3-аминопиридином А18.9 с образованием пиридиламинотриэфира А18.10. Продукт затем нагревают в дифениловом эфире при 250°С и получают 1,5нафтиридин А18.11. Последнее соединение затем превращают, как описано выше, в 7-(4-фторбензил)-6гидрокси-9-триизопропилсиланилокси-6,7-дигидропирролло[3,4-Ь][1,5]нафтиридин-8-он А18.12. Гидроксилактам затем взаимодействует в растворе дихлорметана с диалкиловым эфиром 4-гидроксибутилфосфоновой кислоты А18.13 (I. Мей. Сйет., 1996, 39, 949) и трифторуксусной кислотой, по аналогичной реакции, описанной в примере 23, с образованием фосфонатного эфира А18.14.

При использовании вышеописанной методики, но при замене пиридина А 18.9 на другие пиридины А18.2 и/или другие фосфонаты А18.7, получают соответствующие продукты А18.8.

На схеме А19 показан синтез фосфоновых эфиров 11аа, в которых фосфонатная группа присоединена через различные углеродные связи, а центральной структурой служит 1,3,5,9-тетраазаантрацен. В данной методике 1,5-нафтиридин А18.4 превращают в фенолзащищенный аналог А19.1. Затем продукт подвергают селективному частичному гидролизу, например по реакции с одним молярным эквив. основания, такого, как гидроксид лития, в смеси водного и органического растворителей с образованием карбонового эфира А19.2. Затем продукт подвергают перегруппировке Курциуса, как показано на схеме А3, и получают амин А19.3. Продукт подвергают восстановительному аминированию по реакции с диалкиловым эфиром формилзамещенной фосфоновой кислоты А19.4, в котором группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, как показано на схеме А3, и получают амин А19.5. Эфирную группу затем превращают в амид А19.6, как описано выше (схема А3), по реакции с амином ΑτΒΝΉ₂. Продукт подвергают циклизации и после удаления защитной групы для фенольной гидроксильной группы получают трициклический продукт А19.7, в котором А означает, например, СО или СН2, по реакции соответственно с фосгеном или его эквивалентом или с дииодметаном или аналогичным реагентом.

Например, метиловый эфир 2-амино-4-гидрокси[1,5]нафтиридин-3-карбоновой кислоты А19.8, полученный, как показано на схеме А18 по реакции между 3-аминопиридином и 1,2,2-трис-(карбометокси)1-этоксиэтеном, превращают, как описано выше, в метиловый эфир 2-амино-4-бензилокси[1,5]нафтиридин-3-карбоновой кислоты А 19.9. Затем амин взаимодействует в растворе изопропанола с диалкиловым эфиром 3-формилфенилфосфоновой кислоты А19.10 (I. Мей. Сйет., 1984, 27, 654) и триацетоксиборгидридом натрия с образованием амина А 19.11. Эфирную группу последнего соединения затем превращают в в амид по реакции с 3,5-дихлорфенетиламинтриметилалюминием, какописано выше, и получают амид

- 48 011399

А19.12. Затем продукт взаимодействует в растворе пиридина с трифосгеном при 80°С с образованием циклического продукта А 19.13. После удаления защитной группы получают фенол А19.14.

При использовании вышеописанной методики, но при замене амина А19.9 на другие амины А19.3 и/или другие формилфосфонаты А19.4, получают соответствующие продукты А19.7.

Схема А18. Фосфонаты 11аа

Методика

Пример А18

Пример А19

Схема А19. Фосфонаты 11аа Методика

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты Нее

На схеме А20 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 11сс, в которых фосфонатный остаток присоединен через один атом углерода или углеводородную цепь, или через гетероатом и переменную углеводородную цепь. Согласно этой методике триэфир А18.1 взаимодействует, как представлено

- 49 011399 на схеме А18, с 3-амино-4-метилпиридином А20.1, при этом получают замещенный пиридин А20.2. Последнее соединение затем превращают, как описано ранее, в метилзамещенное трициклическое соединение А20.3. Это соединение затем подвергают бромированию, например, по реакции с Νбромсукцинимидом, при этом получают бромметилпроизводное А20.4. Это соединение взаимодействует по реакции Арбузова с триалкилфосфитом, как описано на схеме А11, при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А20.5.

В другом варианте бромметилпроизводное А20.4 взаимодействует с диалкилфосфонатом А20.6, в котором X означает О, δ, ΝΗ или Ν-алкил, а К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, по методике, описанной на схеме А17, при этом после удаления защитных групп для фенольного гидроксила получают эфир, тиоэфир или амин А20.7.

В другом варианте метилпроизводное А20.3 конденсируют, как описано на схеме А17, в присутствии основного катализатора с диалкиловым эфиром формилзамещенной фосфоновой кислоты А20.8, в котором К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, при этом после удаления защитных групп фенольного гидроксила получают ненасыщенный продукт А20.9. Двойную связь затем восстанавливают, как описано на схеме А17, при этом получают насыщенный аналог А20.10.

Например, при конденсации триэфира А18.1 и 3-амино-4-метилпиридина А20.11 получают пиридин А20.12. Это соединение затем превращают, как описано выше в 7-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]-4метил-9-триизопропилсиланилоксипирроло[3,4-Ь][1,5]нафтиридин-6,8-дион А20.13. Последнее соединение затем взаимодействует с диалкиловым эфиром формилэтилфосфоновой кислоты А20.14 (ΖΗ. ОЬ^сНе!. КЫт., 1987, 57, 2793) и тетраметилпиперидидом лития в тетрагидрофуране, при этом после удаления защитных групп получают ненасыщенный продукт А20.15. Этот продукт затем восстанавливают диимидом, как описано выше (схема А13), при этом получают насыщенный аналог А20.16.

В следующем примере 7-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-4-метил-9-триизопропилсиланилоксипирроло[3,4-Ъ][1,5]нафтиридин-6,8-дион А20.17, полученный по описанным выше методикам, взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом в кипящем этилацетате, при этом получают 4-бромметил-7-[1-(4фторфенил)циклопропил]-9-триизопропилсиланилоксипирроло [3,4-Ъ][ 1,5]нафтиридин-6,8-дион А20.18. Продукт затем нагревают при 120°С с избытком триалкилфосфита, при этом после удаления защитной группы получают фосфонат А20.19.

В следующем примере 4-бромметил-7-(3-хлор-4-фторбензил)-9-триизопропилсиланилоксипирроло [3,4-Ъ][1,5]нафтиридин-6,8-дион А20.20, полученный по описанным выше методикам, взаимодействует в растворе диметилформамида с диалкиловым эфиром метиламинометилфосфоновой кислоты А20.21 (А81иЕх) и карбонатом калия, при этом после удаления защитной группы получают продукт замещения А20.22.

Используя описанные выше методики, при замене исходных веществ А20.13, А20.17 и А20.20 на другие исходные вещества А20.3 или А20.4 и/или другие карбинолы, тиолы или амины А20.6, или альдегиды А20.8, получают соответствующие продукты А20.5, А20.7, А20.9 и А20.10.

Схема А20. Фосфонаты ГГсс Методика

А18.1

А20.2 [ОН] А20.3 [ОН]

А20.4 (Н«О)2Р(О)-Н-СНО

А20.8

-ОЙ®

А20.7

ОН

А20.9

ОН А20.5

ЧСНЖ-ГНЧОХОН'Ъг

ОН

А20.10

- 50 011399

Пример А20-1

Пример А20-2

А20.20

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 111аа

На схеме А21 показано получение фосфонатов Шаа, в которых фосфонатный остаток присоединен через гетероатом или переменную углеводородную цепь. По указанной последовательности реакций карбометоксиметил производное амина ΛιΠΝ^ А21.1 конденсируют с 1,6-нафтиридинкарбоновой кислотой А21.2, полученной как описано в патенте VО 0230930, используя методики, описанные ранее, при этом получают амид А21.3. После бромирования, например с использованием Ν-бромсукцинимида, получают 5-бромпроизводное А21.4. Введение защитной группы для фенольной гидроксильной группы, с последующим замещением брома на нуклеофильную группу гидразин или гидроксиламин, как описано, например, в примере 69, приводит к образованию 5-иминопроизводного А21.5, в котором X означает ИН₂ или ОН. После образования лактама, например, при использовании трет-бутоксида калия в кипящем ксилоле или при использовании триметилалюминия, получают трициклический продукт А21.6, из которого после введения защитной группы заместителя X получают продукт А21.7. После восстановления этого продукта, например, при обработке боргидридом натрия, как описано, например, в примере 20, получают аминол 21.8. Последнее соединение взаимодействует с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминозамещенным фосфонатом 21.9, в котором группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, как описано на схеме А4, при этом получают эфир, тиоэфир или амин 21.10. После удаления защитной группы получают фенол А21.11.

Например, метиловый эфир (4-фторбензиламино)уксусной кислоты А21.12 конденсируют в растворе тетрагидрофурана с 1 молярным экв. 8-гидрокси[1,6]нафтиридин-7-карбоновой кислоты А21.13 (^О 0230930) в присутствии диизопропилкарбодиимида, при этом получают метиловый эфир [(4фторбензил)(8-гидрокси-[1,6]нафтиридин-7-карбонил)амино]уксусной кислоты А21.14. Последнее соединение затем превращают при бромировании, замещении и циклизации, как описано выше, в трициклический продукт 9-бензилокси-7-(4-фторбензил)-10-гидразоно-6,7-дигидро-10Н-1,7,10а-триазаантрацен-5,8-дион А21.15. Гидразонпроизводное затем превращают в Ν,Ν-дибензилпроизводное А21.16. Превращение аминов в дибензиламины, например, при обработке бензилбромидом в полярном растворителе, таком как ацетонитрил или водный этанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, как описано в книге Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Не818, Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. νιιΚ νίΚν, 8есопб Ебйюп 1990, стр.364. Трибензилированное соединение затем восстанавливают небольшим количеством боргидрида натрия в пропаноле, при этом получают аминал А21.17. Это соединение взаимодействует с диалкиловым эфиром 2-меркаптоэтилфосфоновой кислоты А21.18 (Ζ11. ОЬксйег КЫт., 1973, 43, 2364) и трифторуксусной кислотой в дихлорметане, при этом получают тиоэфир А21.19. После дебензилирования, например, с использованием 5% палладия на угле в присутствии формиата аммония, как описано в работе Те!. Ье!!, 28, 515, 1987, получают гидразонофенол А21.20.

Используя описанные выше методики, при замене амида А21.14, другие амиды А21.3 и/или другие

- 51 011399 фосфонаты А21.9, получают соответствующие продукты А21.11. Схема А21. Фосфонаты Шаа Методика

Пример А21

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты ШЬЬ

На схемах А22-А24 показаны методы получения эфиров фосфоновой кислоты ШЬЬ.

На схеме А22 показаны методы получения фосфонатов ШЬЬ, в которых фосфонатный остаток присоединен через переменную углеродную цепь. По указанной последовательности реакций нафтиридинкарбоновую кислоту А21.2 конденсируют, как описано ранее, с аминопроизводным А22.1, по аналогичной методике, описанной в примере 28, при этом получают амид А22.2. После бромирования, как описано выше, получают 5-бромпроизводное А22.3, которое после введения защитных групп для фенольного гидроксила превращают в соединение А22.4. После замещения брома по реакции с диалкиламинопроизводным эфиром фосфоновой кислоты А22.5, в котором группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, получают амин А22.6. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия. После удаления защитной группы для спиртового гидроксила получают карбинол А22.7, который после активации и циклизации, например, как описано на схеме 11, превращают в трициклический продукт А22.8, который после удаления защитной группы превращают в фенол А22.9.

Например, 5-бром-7-[(4-фторбензил)пропилкарбамоил][1,6]нафтиридин-8-иловый эфир уксусной кислоты А22.10 взаимодействует с 1 молярным экв. диалкилового эфира аминопропилфосфоновой кислоты А22.11 (Асгок), при этом получают амин А22.12. После удаления защитной группы и активации спиртовой гидроксильной группы, например, после превращения в мезилат, с последующей циклизацией в присутствии основания и удаления защитной группы фенольного гидроксила получают енол А22.13.

Используя описанные выше методики, при замене бромида А22.10 на другие бромиды А22.4 и/или другие аминофосфонаты А22.5, получают соответствующие продукты А22.9.

На схеме А23 показаны методы получения фосфонатов ШЬЬ, в которых фосфонатный остаток присоединен через атом азота или переменную углеводородную цепь. По указанной последовательности

- 52 011399 реакций трициклический имин А23.1 (схема 12) взаимодействует с диалкиловым эфиром бромалкилфосфоновой кислоты А23.2, при этом образуется алкилированный продукт А23.3. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или 2,6-лутидин.

В другом варианте имин А23.1 превращают в гидразон А23.5 при взаимодействии с диалкиловым эфиром формилзамещенной фосфоновой кислоты А23.4, в котором группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. Гидразон получают при взаимодействии эквимолярных количеств реагентов в полярном органическом растворителе, таком как этанол, по выбору в присутствии каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота. По выбору гидразон А23.5 восстанавливают, например, при обработке боргидридом натрия, при этом получают дигидропроизводное А23.6.

Например, 7-(4-фторбензил)-10-гидразоно-8-оксо-6,7,8,10-тетрагидро-5Н-1,7,10а-триазаантрацен-9иловый эфир уксусной кислоты А23.7 (схема 12) взаимодействует при 60°С в растворе диметилформамида, содержащем карбонат калия, с 1 молярным экв. диалкилового эфира 2-бромэтилфосфоновой кислоты А23.8 (А1йг1сЬ), при этом получают алкилированный продукт, который после удаления защитной группы превращают в енол А23.9.

В другом примере гидразон А23.7 взаимодействует в этанольном растворе при температуре окружающей среды с 1 молярным экв. диалкилового эфира 2-формилфенилфосфоновой кислоты А23.10 (Еркйоп), при этом получают гидразон А23.11. При восстановлении двойной связи при обработке цианоборгидридом натрия в изопропаноле с последующим удалением защитной группы получают енол А23.12.

Используя описанные выше методики, но при замене гидразона А23.7, на другие гидразоны А23.1 и/или другие бромфосфонаты А23.2 или формилфосфонаты А23.4, получают соответствующие продукты А23.3. А23.5 и А23.6.

На схеме А24 показаны методы получения фосфонатов 111ЬЬ, в которых фосфонатный остаток присоединен к через гидроксииминную цепь. По указанной последовательности реакций трициклический оксим А24.1 (схема 14) взаимодействует с диалкиловым эфиром бромзамещенной фосфоновой кислоты А24.2, в которой группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилазид лития. После удаления защитной группы получают енол А24.4.

Например, 7-(4-фторбензил)-10-гидроксиимино-8-оксо-6,7,8,10-тетрагидро-5Н-1,7,10а-триазаантрацен-9-иловый эфир уксусной кислоты А24.5 (схема 14) взаимодействует в растворе диметилформамида с 1 молярным экв. гидрида натрия с последующим добавлением 1 молярного экв. диалкилового эфира 4(бромметил)фенилфосфоновой кислоты А24.6 (Те!., 1998, 54, 9341), при этом после удаления защитной группы получают иминоэфир А24.7.

Используя описанные выше методики, но при замене оксима А24.5, на другие оксимы А24.1 и/или другие фосфонаты А24.2, получают соответствующие продукты А24.4.

Схема А22. Фосфонаты 111ЬЬ.

Методика

А22.4 А22.6 А22.7

- 53 011399

Пример А22

-СН-Н-Р(О)(ОН=),

Схема А23. Фосфонаты ШЬЬ Методика

Пример А24

Схема А24. Эфиры фосфоновой кислоты 111ЬЬ Методика

НгН-РЮХОН⁵)^ .ЫНСНгВ-РСОХОН⁶^

Пример А23-1

ВКСНгМЧОХОВ’Ь

Пример А23-2 гРЮХОА^

- 54 011399

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 111сс

На схеме А25 показаны методы получения фосфонатов Шсс. Превращение ангидрида пиридин-2,3дикарбоновой кислоты (А25.1, К означает Н) в нафтиридин А25.2, К означает, Н описано в патенте ХУО 0255079. Используя аналогичную методику, ангидрид 4-метилпиридин-2,3-дикарбоновой кислоты А25.1, К означает Мс (Югд.Сйст., 1961, 26, 808), превращают в нафтиридин А25.2, К означает Мс. Полученное соединение затем превращают, как описано на схеме 12, в имин А25.3. При введении защитной группы для гидроксильной и аминогрупп получают производное А25.4. Продукт затем конденсируют в основных условиях, как описано на схеме А20, с диалкиловым эфиром формилзамещенной фосфоновой кислоты А25.5, в которой группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил. После удаления защитной группы продукт А25.6 по выбору восстанавливают, как описано на схеме А20, при этом получают насыщенный аналог А25.17.

В другом варианте метилзамещенное трициклическое соединение А25.4 бромируют, например, при обработке Ν-бромсукцинимидом, при этом получают бромметилпроизводное А25.7. Указанное соединение затем подвергают реакции Арбузова с триалкилфосфитом, при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А25.8.

В другом варианте бромметилпроизводное А25.7 взаимодействует, как описано ранее (схема А20) с диалкиловым эфиром гидрокси-, меркапто- или аминозамещенным фосфонатом А25.18, в котором группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, при этом после удаления защитных групп получают эфир, тиоэфир или амин А25.9.

Например, 7-[2-(4-фторфенил)этил]-10-гидразоно-4-метил-8-оксо-6,7,8,10-тетрагидро-5Н-1,7,10атриазаантрацен-9-иловый эфир уксусной кислоты А25.10, полученный по методике, описанной выше, превращают во фталимидопроизводное при взаимодействии с 1 молярным экв. фталевого ангидрида, как описано в работе 1. Огд. Сйст., 43, 2320, 1978. Продукт, содержащий защитные группы, затем взаимодействует с Ν-бромсукцинимидом в гексахлорэтане, при этом получают бромметилпроизводное А25.12. Полученное соединение нагревают при 120°С с избытком триалкилфосфита, при этом получают фосфонат А25.13. После удаления защитных групп, например, по реакции с этанольным гидразином, как описано в работе 1. Огд. Сйст., 43, 2320, 1978, получают эфир фосфоновой кислоты А25.14.

В другом варианте фталимидозащищенный метилзамещенный трициклический продукт А25.11 взаимодействует в растворе диоксана с диалкиловым эфиром формилфосфоновой кислоты А25.12 (Тс!., 1954, 50, 10277) и тетраметилпиперидидом лития, при этом после удаления защитных групп получают ненасыщенный фосфонат А25.13. После восстановления двойной связи получают насыщенный аналог А25.14.

В другом варианте бромметилпроизводное А25.12 взаимодействует в растворе ацетонитрила с 1 молярным экв. диалкилового эфира 2-меркаптопропилфосфоновой кислоты А25.15 (\УО 007101) и диизопропилэтиламином, при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А25.16.

Используя описанные выше методики, но при замене исходных реагентов А25.10, А25.11 или А25.12, на другие исходные реагенты А25.4 и А25.7 и/или другие альдегиды А25.5 или спирты, тиолы или амины А25.18, получают соответствующие продукты А25.6, А25.8, А25.9 и А25.17.

Схема А25. Фосфонаты Шсс

Методика

А25.1 Д25.2 А2Б.З дж.д

А25.7 А25.8 (Н^гЧОНМСН

А25.18

АЙ5.8

А25.17

- 55 011399

Пример А25-1

б

А25.16

Пример А25-2

Н^СНяЩОХОН⁵);

А25.15 (н^ЬРЮХЗНО да.12 <·

N

Пример А25-3

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1Уаа

На схемах А29 и А30 показаны методы получения эфиров фосфоновой кислоты Шаа.

На схеме А29 показано получение соединений, в которых фосфонатный остаток присоединен через эфирную, тиоэфирную или аминную связь. Согласно этой методике замещенный сукцинимид А29.1 конденсируют, как описано на схеме 1 и в примере 2, с гетероциклическим диэфиром А29.2, при этом после введения защитной группы получают трициклический продукт А29.3. После восстановления боргидридом натрия получают аминал А29.4, который после взаимодействия с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминозамещенным фосфонатом А25.9, в котором группа К означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, в условиях кислотного катализа и затем после удаления защитных групп превращают в эфир, тиоэфир или амин А29.6.

Например, 1-[2-(4-фторфенил)циклопропил]пирролидин-2,5-дион А29.7, полученный из 4-фторфенилциклопропиламина (1. Меб. Сйет., 1996, 39, 1485) и янтарного ангидрида, взаимодействует с 4,5дикарбометоксиизоксазолом А29.8 (Сйет. Вег, 97, 1414, 1964), при этом после введения защитных групп получают 6-[2-(4-фторфенил)циклопропил]-4,8-бис-метоксиметоксиоксазоло[4,5-£]изоиндол-5,7-дион А29.9. После восстановления боргидридом натрия получаю таминал А29.10, который после взаимодействия с диалкиловым эфиром 3-меркаптопропилфосфоновой кислоты А29.11 (\УО 0077101) и трифторуксусной кислотой в дихлорметане превращают в тиоэфир фосфоновой кислоты А29.12.

Используя описанные выше методики, но при замене исходных реагентов А29.7 и А29.8, на другие исходные реагенты А29.1 и А29.2 и/или другие фосфонаты А29.5, получают соответствующие продукты А29.6.

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты Шаа.

На схеме А30 показано получение эфиров фосфоновой кислоты Шаа, в которых фосфонатный остаток присоединен через переменную углеводородную цепь. Согласно этой методике, диметилсукцинат А30.1 конденсируют в условиях основного катализа, например по методикам, описанным на схеме 1 и в примере 2, с гетероциклическим диэфиром А30.2, при этом после введения защитных групп для фенольных гидроксильных групп получают диэфир А30.3. После частичного основного гидролиза, например по реакции с 1 молярным экв. гидроксида лития в водном диметоксиэтане, получают монокислоту А30.4. Из карбоновой кислоты получают гомолог, т.е. соответствующую уксусную кислоту А30.5.

Превращение осуществляют по реакции Арндта Эйстерта. Согласно этой методике, которая описана в работе Абνаисеб Огдашс Сйет1к1гу, Раг! В, Е.А. Сагеу аиб К.1. 8иибЬегд, Р1еиит, 2001, стр. 641 и Абνаηсеб Огдашс Сйет1к!гу, б.Магкй, МсСга\у НШ, 1968, стр. 809, карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, который взаимодействует с диазометаном, при этом получают соответствующий диазокетон. Диазокетон в спиртовом растворе в присутствии серебряного катализатора подвергают перегруппировке Вольфа, при этом получают эфир уксусной кислоты, который после гидролиза превращают в уксусную кислоту А30.5. Это соединение конденсируют с амином А30.6, при этом получают амид А30.7. Последнее соединение подвергают термической циклизации в условиях основного катализа, например кипяче

- 56 011399 нием с обратным холодильником в ксилоле в присутствии метоксида натрия, при этом получают продукт циклизации А30.8. Последнее соединение затем алкилируют, как описано выше (схема А10), с использованием диалкилового эфира бромзамещенной фосфоновой кислоты А30.9, в которой группа В означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А30.10.

Например, при конденсации диметилсукцината и метилового эфира 1-метилимидазол-4,5дикарбоновой кислоты Л30.11 (Ес.|ур1. ГСйет., 1985, 28, 139) и введении защитных групп для фенольных гидроксильных групп получают диметиловый эфир 4,7-бис-метоксиметокси-1-метил-1Н-бензимидазол5,6-дикарбоновой кислоты Л30.12. После частичного гидролиза получают монокарбоновую кислоту Л30.13, и затем из указанного соединения получают гомолог по реакции Арндта Эйстерта, при этом получают соответствующую уксусную кислоту А30.14. Карбоновую кислоту конденсируют в присутствии дициклогексилкарбодиимида с циклогексилметиламином А30.15, при этом получают амид А30.16. Циклизацию проводят, как описано выше, при этом получают 6-циклогексилметил-4,9-бис-метоксиметокси1-метил-1,5,6,8-тетрагидро-1,3,6-триазациклопента[Ь]нафтален-7-он А30.17. Продукт затем взаимодействует в растворе диоксана с диалкиловым эфиром бромэтилфосфоновой кислоты А30.18 (Л1бпсй) и гексаметилдисилазидом лития, при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А30.19.

Используя описанные выше методики, но при замене исходных реагентов А30.1 и А30.11, на другие исходные реагенты А30.1 и А30.2 и/или другие фосфонаты А30.9, получают соответствующие продукты А30.10.

нессНгЬРСОХОП^г

Схема А29. Фосфонаты ΐνηη

Методика

Пример А29 α»βνη₂

А30.6 (^0)^0)-0-0¾ (^О^РЬЯ-СН^Вг АЭ0.9 \ (Н'ЮкРЮХС

Схема Л30. Фосфонаты ΐνηη Методика

АЗО. 10

- 57 011399

Пример А30

А30.12 АЗО. 13 АЗО.14

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1УЬЬ

На схемах А31 и А32 показаны методы получения эфиров фосфоновых кислот Г^Ь. На схеме А31 показано получение эфиров фосфоновй кислоты, в которых фосфонатный остаток присоединен через переменную углеводородную цепь. Согласно этой методике, в феноле с двумя защищенными группами А29.3 селективно удаляют одну защитную группу и получают фенол А31.1. Этот продукт превращают в трифлат А31.2 и полученный продукт взаимодействует с диалкилгидрокси-, меркапто- или аминозамещенным фосфонатом А31.3, в котором группа Я означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, в присутствии основания, как описано выше на схеме А8, и получают продукт замещения А31.4, который после удаления защитных групп превращают в фенол А31.5.

Например, 2-нафтилметилсукцинимид А31.6 взаимодействует с диметиловым эфиром пиримидин 4,5-дикарбоновой кислоты А31.7 (СНет. Вег., 1975, 108, 3877), при этом после введения различных защитных групп, как описано на схеме 1 и в примере 2, и образования трифлата получают 7-нафталин-2илметил-6,8-диоксо-9-триизопропилсиланилокси-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хиназолин-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты А31.8. Это соединение затем взаимодействует с диалкиловым эфиром 3-гидроксифенилфосфоновой кислоты А31.9 (Аигога) и триэтиламином в дихлорметане, при этом получают фосфонат А31.10.

Используя описанные выше методики, но при замене исходных реагентов А31.6 и А31.7, на другие исходные реагенты А29.3 и/или другие фосфонаты А31.3, получают соответствующие продукты А31.5.

На схеме А32 представлены методы получения эфиров фосфоновых кислот IVЬЬ, в которых фосфонатный остаток присоединен через связь простого эфира. Согласно этой методике диметилсукцинат А32.1 конденсируют в условиях основного катализа с гетероциклическим эфиром дикарбоновой кислоты А32.2, при этом получают бициклический продукт А32.3. После гидролиза сложноэфирных групп с последующим образованием ангидрида и селективным введением защитных групп для фенольных гидроксильных групп получают продукт А32.4. Ангидрид затем взаимодействует, как описано ранее, с замещенным гидразином А32.5, при этом получают трициклический продукт А32.6. После селективного удаления защитных групп получают фенол А32.7. Затем это соединение взаимодействует с диалкиловым эфиром гидроксизамещенной фосфоновой кислоты А32.8, в которой группа Я означает ациклический или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкилен или арил, аралкил или гетероарил, в условиях реакции Мицунобу, как описано на схеме А6, при этом после удаления защитных групп получают фенол А32.9.

Например, после конденсации диметилсукцината и диметилового эфира 1,3,4-триазин-5,6дикарбоновой кислоты А32.10 (I. Огд. СНет., 23, 1931, 1958) и последующего селективного силилирования, по аналогичной методике, описанной в примере 12, получают 6-(4-фторбензил)-9-гидрокси-10триизопропилсиланилокси-6,7-дигидро-1,2,4,6,7-пентаазаантрацен-5,8-дион А32.11. Этот продукт затем взаимодействует в тетрагидрофуране с диалкиловым эфиром гидроксиэтилфосфоновой кислоты А32.12, (ЕрзПоп) диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином, при этом после удаления защитных групп получают фенольный фосфонат А32.13.

Используя описанные выше методики, но при замене исходного реагента А32.10, на другие исходные реагенты А32.2 и/или другие фосфонаты А32.8, получают соответствующие продукты А32.9.

- 58 011399

Схема А31. Фосфонаты 1уЬЬ Методика

Пример А31

Схема А32. Фосфонаты 1уЬЬ Методика

Пример А32

О

0(СН_г)_гР(0)(ОР^в)_г

А32.1

А32.10

А32.11 ” НСХСНАРСОИОН*),

А32.12

А32.13

Получение промежуточных эфиров фосфоновой кислоты 1Уее

На схеме А33 показано получение эфиров фосфоновой кислоты 1Усс, в которых фосфонатный остаток присоединен через углеводородную цепь.

Согласно данной методике, замещенный сукцинимид А33.1 взаимодействует с гетероциклическим диэфиром А33.2, при этом после введения защитных групп получают бициклический продукт А33.3. Затем аминогруппу в указанном соединении алкилируют по реакции с диалкиловым эфиром бромзамещенной фосфоновой кислоты А33.4, при этом после удаления защитных групп получают фенолфосфонат А33.5.

Например, 1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пирролидин-2,5-дион А33.6, полученный при взаимодействии 2-амино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталина (патент США №5538988) и янтарного ангидрида, взаимодействует с диметиловым эфиром 1,2,3-триазол-4,5-дикарбоновой кислоты А33.7 (1п1егсЫт), при этом после силилирования фенольных гидроксильных групп получают 6-(6-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)-4,8-бис-триизопропилсиланилокси-1Н-пирроло [3',4':4,5]бензо [1,2-б][1,2,3] триазол-5,7-дион А33.8. Продукт затем взаимодействует в растворе диметилформамида с 1 молярным экв. гидрида натрия и диалкилового эфира 4-бромбутилфосфоновой кислоты А33.9 (8уп., 1994, 9, 909),

- 59 011399 при этом после удаления защитных групп получают фосфонат А33.10.

Используя описанные выше методики, но при замене исходных реагентов А33.6 и А33.7, на другие исходные реагенты А33.1 и А33.2 и/или другие фосфонаты А33.4, получают соответствующие продукты А33.5.

Схема А33. Фосфонаты ксс

Методика

ВгЮНйпПОКОН^г

АЗЗ.б

Пример А33

Взаимопревращения фосфонатов типа К-11пк-Р(О)(ОК⁵)2, К-11пк-Р(О)(ОК⁵)(ОН) и К-11пк-Р(О)(ОН)2

На схемах А1-33 представлены схемы синтеза эфиров фосфоновой кислоты общей формулы В-1шкР(О)(ОВ⁵)2, в которой группы В⁵ могут быть одинаковыми или различными. Группы В⁵, присоединенные к эфирам фосфоновой кислоты йаЛУсс, или к их предшественникам, можно изменять с использованием известных химических реакций. Реакции взаимопревращений фосфонатов представлены на схеме А34. Группа В на схеме А34 представляет подструктуру, к которой присодинено звено 1шк-Р(О)(ОВ⁵)2, либо в соединениях Таа-ГУсс, либо в их предшественниках. Группу В⁵ можно изменять с использованием описанных ниже методик, либо в соединениях предшественника, либо в эфирах НаДУсс. Способы, используемые для превращений данного фосфоната, зависят от природы заместителя В⁵. Синтез и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описан в книге Огдашс Ркокркогоик Сотроипбк (Органические соединения фосфора) О.М. Коко1ароГГ, Ь. Мауег ебк. Убеу, 1976, р. 9ГГ.

Превращение диэфира фосфоновой кислоты А34.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты А34.2 (схема А34, реакция 1) может быть выполнено с помощью ряда методов. Например, эфир А34.1, в котором В⁵ означает аралкильную группу, такую как бензил, может быть превращен в моноэфир А34.2 при взаимодействии с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (ЭАВСО) или хинуклидин, как описано в работе Югд.Скет., 60, 2946 (1995). Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при приблизительно 110°С. Превращение диэфира А34.1, в котором В⁵ означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир А34.2, осуществляют при обработке эфира А34.1 основанием, таким как водный раствор гироксида натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном растворе тетрагидрофурана.

Диэфиры фосфоновой кислоты А34.1, в которых одна из групп В⁵ означает аралкил, такой как бензил, и другая означает алкил, может быть превращен в моноэфиры А34.2, в которых В⁵ означает алкил, с помощью гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы В⁵ означают алкенил, такой как аллил, могут быть превращены в моноэфир А34.2, в котором В⁵ означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин) родием (катализатор Уилкинсона) в водном растворе этанола при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в рабо

- 60 011399 те Югд.Сйет., 38, 3224 (1973), для отщепления аллиловых эфиров карбоновых кислот.

Превращение диэфира фосфоновой кислоты А34.1 или моноэфира фосфононовой кислоты А34.2 в соответствующую фосфоновую кислоту А34.3 (схема А34, реакции 2 и 3) может быть осуществлено при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в работе 1.Сйет.8ос., Сйет.Сотт., 739 (1979). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при температуре окружающей среды. Моноэфир фосфоновой кислоты А34.2, в котором К⁵ означает аралкил, такой как бензил, может быть превращен в соответствующую фосфоновую кислоту А34.3 путем гидрирования в присутствии катализатора - палладия, или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты А34.2, в котором К⁵ значает алкенил, такой как, например, аллил, может быть превращен в фосфоновую кислоту А34.3 с использованием катализатора Уилкинсона в водно-органическом растворителе, например, в 15% водном растворе ацетонитрила или водно-этанольной смеси, например, с использованием методики, описанной в работе Не1у. СЫт. Ас1а., 68, 618 (1985). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты А34.1, в которых К⁵ означает бензил, катализируемое палладием, описано в работе Югд.Сйет., 24, 434 (1959). Гидрирование эфиров фосфоновой кислоты А34.1, в которых К⁵ означает фенил, катализируемое платиной, описано в работе 1.Атег.Сйет.8ос, 78, 2336 (1956).

Превращение моноэфира фосфоновой кислоты А34.2 в диэфир фосфоновой кислоты А34.1 (схема А34, реакция 4), в котором введенная группа К⁵ означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой хлорэтил, или аралкил, может быть проведено с помощью ряда реакций, в которых субстрат А34.2 взаимодействуеи с гидроксисоединением К⁵ОН в присутствии конденсирующего агента. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, используемые в синтезе эфиров карбоновых кислот, и включающие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, при этом реакцию предпочтительно проводят в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (ΡΥВΟΡ, Сигма), при этом реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметиформамид в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или олдритиол-2 (А1бпсй), при этом реакцию проводять в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, превращение моноэфира фосфоновой кислоты А34.2 в диэфир А34.1 можно проводить с использованием реакции Мицунобу, как описано выше (схема А6). Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением К⁵ОН, в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты А34.2 может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты А34.1, в котором введенная группа К⁵ означает алкенил или аралкил, при взаимодействии моноэфира с галогенидом К⁵Вг, в котором К⁵ означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте, моноэфир фосфоновой кислоты может быть превращен в диэфир фосфоновой кислоты по двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты А34.2 превращают в хлорсодержащий аналог КР(О)(ОК⁵)С1 при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом или т.п., как описано в книге Огдашс Рйокрйогоик Сотроипбк (Органические соединения фосфора), С.М. Ко5о1ароГГ, Ь.Мауег, ебк, ^Пеу, 1976, р. 17, и полученный таким образом продукт КР(О)(ОК⁵)С1 взаимодействует с гидроксисоединением К⁵ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты А34.1.

Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)₂ можно превратить в моноэфир фосфоновой кислоты КР(О)(ОК⁵)(ОН) (схема А34, реакция 5) с помощью описанных выше методов синтеза диэфира фосфоновой кислоты К-11пк-Р(О)(ОК⁵)₂ А34.1, но при использовании только одного молярного количества компонента К⁵ОН или К⁵Вг.

Фосфоновую кислоту К-11пк-Р(О)(ОН)₂ А34.3 можно превратить в диэфир фосфоновой кислоты Кйпк-Р(О)(ОК⁵)₂ А34.1 (схема А34, реакция 6) методом конденсации с гидроксисоединением К⁵ОН в присутствии конденсирующего агента, такого как олдритиол-2 (А1бпс11) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте фосфоновую кислоту А34.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты А34.1, в которых К⁵ означает арил, по реакции конденсации с использованием, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине при приблизительно 70°С. В другом варианте фосфоновую кислоту А34.3 можно превратить в эфиры фосфоновой кислоты А34.1, где К⁵означает алкенил, методом алкилирования. Фосфоновая кислота взаимодействует с алкенилбромидом К⁵Вг в полярном органическом растворителе, таком как раствор ацетонитрила, при кипячении с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при этом получают эфир фосфоновой кислоты А34.1.

- 61 011399

Схема А34

Н-Впк—Е^ОВ⁵-------*Ъй⁵

А34.1

О 2 в-Нпк—|4-ов⁵----Ой⁵ в-ипк—е(-ой⁵

ОН

А34.2

О й-Нпк—Й-ОН

ОН

А34.1

А34.3

В-Кпк— Е^ОЯ⁵----3

А34.2

В-Йпк—е(-ОН ОН

А34.3

В-Ппк—Г^ОВ⁵----А34.2

Й4!л

Α34.1

Η⁶

Й-Ипк—Ε&)Η ОН

А34.3

В-Илк—Εξ-ОЙ⁵ОН

А34.2

Н-Мпк-Е&Н

ОН

А34.3

В-Ипк—Е^ОВ⁵

Ъв⁵

Α34.1

Получение бис-амидатов, моноамидатов, диэфиров и моноэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот.

Существует ряд методов превращения фосфоновых кислот в амидаты и эфиры. Одна группа методов заключается в превращении фосфоновой кислоты в очищенное активированное промежуточное соединение, такое как фосфорилхлорид, или в превращении фосфоновой кислоты ш К1!и в активированное соединение с последующим взаимодействием с амином или гидроксисоединением.

Превращение фосфоновых кислот в фосфорилхлориды осуществляют по реакции с тионилхлоридом, как описано, например, в статье 1. Оеп. СЬет. И88К, (1983) 53, 480, в статье Ζ11. ОЪксЬек Κΐιίιη. (1958) 28, 1063 или в статье 1. Огд. СЬет. (1994) 59, 6144, или по реакции с оксалилхлоридом, как описано в статье 1. Ат. СЬет. 8ос. (1994) 116, 3251 или в статье 1. Огд. СЬет. (1994) 59, 6144, или по реакции с пентахлоридом фосфора, как описано в статье 1. Огд. СЬет. (2001) 66, 329 или в статье 1. Меб. СЬет. (1995) 38, 1372. Затем толченные фосфорилхлориды обрабатывают аминами или гидроксисоединениями в присутствии основания, при этом получают амидаты или эфиры.

При обработке карбонилдиимидазолом фосфоновые кислоты превращают в активированные имидазолилпроизводные, как описано в статье 1. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт. (1991) 312 или в статье М.1с1ео51бек ШсЬокбек (2000) 19, 1885. Активированные сульфонилоксипроизводные получают по реакции фосфоновых кислот трихлорметилсульфонилхлоридом, как описано в статье 1. Меб. СЬет. (1995) 38, 4958, или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в статье Те!. Ьей. (1996) 7857 или в статье Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. (1998) 8, 663. Затем активированные сульфонилоксипроизводные обрабатывают с аминами или гидроксисоединениями, при этом получают амидаты или эфиры.

В другом варианте фосфоновую кислоту и амино- или гидроксиреагент смешивают в присутствии диимидного конденсирующего реагента. Получение амидатов и эфиров фосфоновой кислоты по реакции конденсации в присутствии дициклогексилкарбодиимида описано, например, в статье 1. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт. (1991) 312, в статье 1. Меб. СЬет. (1980) 23, 1299 или в статье Со11. СхесЬ. СЬет. Сотт. (1987), 52, 2792. Использование этилдиметиламинопропилкарбодиимида для активации и конденсации фосфоновых кислот описано в статье Те!. Ьей. (2001) 42, 8841 или в статье №с1еок1бек ШОеокбек (2000) 19, 1885.

Для получения амидатов и эфиров из фосфоновых кислот описан ряд дополнительных конденсирующих агентов, которые включают А1бгйЫо1-2 и ΡΥВΟΡ и ВОР, как описано в статье 1. Огд. СЬет. (1995) 60, 5214 или в статье 1. Меб. СЬет. (1997) 40, 3842, мезитилен-2-сульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (М8№Т), как описано в статье 1. Меб. СЬет. (1996) 39, 4958, дифенилфосфорилазид, как описано в статье 1. Огд. СЬет. (1984) 49, 1158, 1-(2,4,6-триизопропилбензолсульфонил)-3-нитро-1,2,4-триазол (ТР8ЭТ), как описано в Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. (1998) 8, 1013, гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфо

- 62 011399 ния (ВгоР), как описано в Те!. Ье!!. (1996) 37, 3997, 2-хлор-5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфинан, как описано в статье М1с1еок1йек №1с1еоНйек (1995) 14, 871, и дифенилхлорфосфат, как описано в статье 1. Мей. СНет. (1988) 31, 1305.

Фосфоновые кислоты превращают в амидаты и эфиры с использованием реакции Мицунобу, при которой фосфоновую кислоту и амин или реагент, содержащий гидроксильную группу, смешивают в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Указанная методика описана в статье Огд. Ье!!. (2001) 3, 643 или в статье 1. Мей. СНет. (1997) 40, 3842.

Эфиры фосфоновых кислот получают так же при взаимодействии фосфоновых кислот и галогенсодержащих соединений в присутствии подходящего основания. Указанный метод описан, например, с статье Апа1. СНет. (1987) 59, 1056, в статье ф СНет. 8ос. Регкш Тгапк., I (1993) 19, 2303, в статье 1. Мей. СНет. (1995) 38, 1372 или в статье Те!. Ье!!. (2002) 43, 1161.

На схемах 1-5 показаны превращение эфиров фосфоновой кислоты и фосфоновых кислот в карбоалкоксизамещенные фосфоробисамидаты (схема 1), фосфорамидаты (схема 2), моноэфир фосфоновой кислоты (схема 3) и диэфиры фосфоновой кислоты (схема 4).

Схема 1 иллюстрирует различные методы превращения диэфиров фосфоновой кислоты 1.1 в фосфорбисамидаты 1.5. Диэфир 1.1, полученный, как описано ранее, гидролизуют либо до моноэфира 1.2, либо до фосфоновой кислоты 1.6. Методы, использованные для указанных превращений, описаны выше. Моноэфир 1.2 превращают в моноамидат 1.3 по реакции с аминоэфиром 1.9, где группа В² означает Н или алкил, а группа В⁴ означает остаток алкилена, такой как, например, СНСН3, СНРг¹, СН(СН2РН), СН2СН(СН3) и т.п., или группу, присутствующую в природных или модифицированных аминокислотах, а группа В⁵ означает алкил. Реагенты смешивают в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например, дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье 1. Ат. СНет. 8ос. (1957) 79, 3575, по выбору в присутствии активирующего агента, такого как дигидроксибензотриазол, при этом получают амидат 1.3. Образование амидата происходит также в присутствии конденсирующих агентов, таких как ВОР, как описано в статье 1. Огд. СНет., (1995) 60, 5214, А1йгйЫо1, РΥВОР и т.п., используемых для получения амидов и эфиров. В другом варианте реагенты 1.2 и 1.9 превращают в моноамидаты 1.3 с использованием реакции Мицунобу. Получение амидатов с использованием реакции Мицунобу описано в статье 1. Мей. СНет. (1995) 38, 2742. Эквимолярные количества реагирующих веществ смешивают в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Полученный эфир моноамидата 1.3 превращают в амидат фосфоновой кислоты 1.4. Как описано ранее, условия, в которых проводят реакцию гидролиза, зависят от природы группы В¹. Затем амидат фосфоновой кислоты 1.4 реагирует с аминоэфиром 1.9, как описано выше, при этом получают бис-амидат 1.5, в котором заместители, содержащие аминогруппы, могут быть одинаковыми или различными.

Пример этой метоики приведен на схеме 1, пример 1. Согласно этой методике, дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.14 взаимодействует с диазабициклооктаном (ЭАВСО) в толуоле при нагревании с обратным холодильником, как описано в статье 1. Огд. СНет., (1995) 60, 2946, при этом получают монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.15. Затем проводят реакцию указанного продукта с равными молярными количествами этилового эфира аланина 1.16 и дициклогексилкарбодиимида в пиридине, при этом получают амидат 1.17. Затем удаляют бензильную группу, например, гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают монокислоту 1.18. Затем проводят реакцию Мицунобу указанного соединения с этиловым эфиром лейцина 1.19, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом, как описано в статье 1. Мей. СНет. (1995) 38, 2742, при этом получают бис-амидат 1.20.

При использовании описанных выше методик, но при замене этилового эфира лейцина 1.19 или этилового эфира аланина 1.16 на другие аминоэфиры 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.

В другом варианте, при использовании реакций, описанных выше, из фосфоновой кислоты 1.6 получают бис-амидат 1.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота продукте 1.5 являются одинаковыми, или в две стадии, в этом случае заместители при атомах азота могут быть различными.

Пример указанного метода приведен на схеме 1, пример 2. В указанном способе фосфоновая кислота 1.6 взаимодействует с избытком этилового эфира фенилаланина 1.21 и дициклогексилкарбодиимидом, как описано, например, в статье 1. СНет. 8ос, СНет. Сотт. (1991), 1063, при этом получают бис-амидат 1.22.

При использовании описанных выше методик, но при замене этилого эфира фенилаланина на различные аминоэфиры 1.9, получали соответствующие продукты 1.5.

В других вариантах фосфоновую кислоту 1.6 превращают в моно- или бис-активированное производное 1.7, в которых Ьу означает удаляемую группу, такую как хлор, имидазолил, триизопропилбензолсульфонилокси и т. п. Превращение фосфоновых кислот в хлориды 1.7 (Ьу означает С1) осуществляют при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в книге Огдашс РНокрНогик Сотроипйк, 6. М. Коко1ароГГ, Ь. Маек, ейк, ^11еу (1976) 17. Превращение фосфоновых кислот в моноимидазолиды 1.7 (Ьу означает имидазолил) описано в статье 1. Мей. СНет. (2002) 45, 1284 и в статье 1. СНет. 8ос., СНет. Сотт. (1991), 312. В другом варианте фосфоновую кислоту активируют по реакции

- 63 011399 с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как писано в статье Шскомбек №.1с1еоНбе5 (2000) 10, 1885. Затем проводят реакцию активированного продукта с аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, при этом получают бисамидат 1.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота в продукте 1.5 одинаковые, или в две стадии, через помежуточное соединение 1.111, при этом заместители при атомах азота могут быть различными.

Примеры этих методов приведены на схеме 1, примеры 3 и 5. Согласно методике, показанной на схеме 1, пример 3, проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6 с десятью молярными эквивалентами тионилхлорида, как описано в ΖΗ. ОЬксНе/ КЫт. (1958) 28, 1063, при этом получают дихлорпроизводное 1.23. Затем проводят реакцию указанного продукта при кипячении с обратным холодильником в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, с бутиловый эфир серина 1.24, при этом получают бис-амидат 1.25.

При использовании описанных выше методик, но при замене бутилового эфира серина 1.24 на другие аминоэфиры 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.

Согласно методике, показанной на схеме 1, пример 5, проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6, как описано в статье 1. СНет. 8о/, СНет. Сотт. (1991), 312, с карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 1.32. Затем проводят реакцию продукта в ацетонитриле при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира аланина 1.33, при этом получают продукт с замещением одной группы 1.34. Затем проводят реакцию последнего продукта с карбонилдиимидазолом, при этом получают активированное промежуточное соединение 1.35, которое в аналогичных условиях обрабатывают этиловым эфиром Ν-метилаланина 1.33а, при этом получают бис-амидат 1.36.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 1.33 или Ν-метилаланината 1.33а других аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.

При использовании методик, описанных выше, из моноэфира 1.2 также получают промежуточный моноамидат 1.3, сначала превращая моноэфир в активированное производное 1.8, в котором Εν означает удаляемую группу, такую как галоген, имидазолил и т. п. Затем продукт 1.8 обрабатывают аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, такого как пиридин, при этом получают промежуточный моноамидат 1.3. Затем при удалении группы К¹ и взаимодействии последнего продукта с аминоэфиром 1.9, как описано выше, получают бис-амидат 1.5.

Пример данной методики, при которой фосфоновую кислоту активируют превращением в хлорпроизводное 1.26, приведен на схеме 1, пример 4. Согласно этой методике монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 1.15 взаимодействует в дихлорметане с тионилхлоридом, как описано в статье Те1. ЬеИ. (1994) 35, 4097, при этом получают фосфорилхлорид 1.26. Затем проводят реакцию полученного продукта в растворе ацетонитрила при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира 3-амино-2-метилпропионовой кисоты 1.27, при этом получают моноамидат 1.28. Последнее соединение гидрируют в этилацетате в присутствие катализатора (5% палладия на угле), при этом получают монокислоту 1.29. Продукт обрабатывают по методике конденсации Мицунобус эквивалентными количествами бутилового эфира аланина 1.30, трифенилфосфина, диэтилазодикабоксилата и триэтиламина в тетрагидрофуране, при этом получают бис-амидат 1.31.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3-амино2-метилпропионовой кислоты 1.27 или бутилового эфира аланина 1.30 других моноэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5.

Активированное производное фосфоновой кислоты 1.7 превращают в бис-амидат 1.5 также через диаминосоединение 1.10. Превращение производных активированных производных фосфоновой кислоты, таких как фосфорилхлориды, в соответствующие амино-аналоги 1.10 по реакции с аммиаком, описано в книге Огдашс РНокрНогик Сотроипбк, С. М. Ко§о1аро££, Ь. Маек ебк, ХАНеу (1976). Диаминосоединение 1.10 затем обрабатывают при повышенной температуре с галогенэфиром 1.12 в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин или карбонат калия, при этом получают бис-идат 1.5. Пример этой методики приведен на схеме 1, пример 6. Согласно этой методике дихлорфосфонат 1.23 обрабатывают аммиаком, при этом получают диамид 1.37. Реакцию проводят в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе, при нагревании с обратном холодильником. Затем полученное диамино-соединение обрабатывают двумя молярными эквивалентами этилового эфира 2-бром-3-метилмасляной кислоты 1.38 в полярном органическом растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон при температуре ~150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, и, по выбору, в присутствии каталитических количеств иодида калия, при этом получают бис-амидат 1.39.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3метилмасляной кислоты 1.38 других галогенэфиров 1.12, получают соответствующие продукты 1.5.

Методики, указанные на схеме 1, применимы также для получения бисамидатов, в которых остаток аминоэфира включает различные функциональные группы. На схеме 1, пример 7 показано получение бисамидатных производных из тирозина. Согласно этой методике моноимидазолид 1.32 обрабатывают пропиловым эфиром тирозина 1.40, как описано в примере 5, при этом получают моноамидат 1.41. Продукт обрабатывают карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 1.42, и этот материал обра

- 64 011399 батывают еще одним молярным эквивалентом пропилового эфира тирозина, при этом получают бисамидат 1.43.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо пропилового эфира тирозина 1.40 других аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 1.5. Аминоэфиры, используемые в двухстадийной описанной выше методике, могут быть одинаковыми или различными, таким образом получают бис-амидаты с одинаковыми или различными заместителями аминогруппы.

На схеме 2 показаны методы получения моноамидатов фосфоновой кислоты. Согласно одной методике моноэфир фосфоновой кислоты 1.1 превращают, как описано на схеме 1, в активированное производное 1.8. Затем указанное соединение обрабатывают, как описано выше, аминоэфиром 1.9 в присутствии основания, при этом получают моноамидат 2.1. Методика показана на схеме 2, пример 1. Согласно данной методике монофенилфосфонат 2.7 обрабатывают, например, тионилхлоридом, как описано в статье I. Сеп. СНет. И88В (1983) 32, 367, при этом получают хлор-производное 2.8. Затем продукт обрабатывают, как описано на схеме 1, этиловым эфиром аланина 2.9, при этом получают амидат 2.10.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 2.9 различных аминоэфиров 1.9, получают соответствующие продукты 2.1.

В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 1.1 конденсируют, как описано на схеме 1, с аминоэфиром 1.9, при этом получают амидат 2.1. Затем при необходимости заместитель В¹ изменяют, обрабатывая эфир на первой стадии в условиях расщепления, при этом получают фосфоновую кислоту 2.2. Методики этого превращения зависят от природы группы В¹ и описаны выше. Фосфоновую кислоту затем превращают в этерифицированный амидат 2.3 при обработке гидроксисодержащим соединением В³ОН, где группа В³ означает арил, гетероарил, алкил, циклоалкил, галогеналкил и т.п. при использовании методик конденсации (карбодиимид, А1йгйЫо1-2, ΡΥΒΟΡ, реакция Мицонобу и т.п.), описанных на схеме 1 для конденсации аминов и фосфоновых кислот.

Схема 1

- 65 011399

А-Ппк—/'ОВп

ОВп

1.14

Η2ΝΟΗ(ΟΗ₂Ρήθθ2Ε(

1.19

Схема 1. Пример 1

НгЫСН(Ма)СС^Е1

О Ч 1д

- н-плк—И^он —:—>. н-нпк

ОВп

1.15 н-йпк—

Рг1ц_гсА^{Н 00051}

СООЕ1

1.20

Схема 1. Пример 2

Вп

Н₂МСН(Вп)СС^Е1 ₀ X—СООЕ1 ¹·^¹ - В-Ппк—4-ΝΗ

ΝΗ

Вп—(

СООЕ1

1.22

Схема 1. Пример 3 о

К-Кпк—р(—ОН ОН ^ОВГ| СООЕ1

1.17

1.6

О о

Н-Нпк—Р^-ОВп---*- В-Нпк—£-(

ОН ~

1.19

Н_гМСН(Ме)СО₂Ви

1.30

Схема 1. Пример 4

Н₂МСН2СН(Ме)СОгВ ► 1.27

ОВп —*'01

1.26

Ме

О )—СО₂Ви

Н-йпк—ί(-ΝΗ

ΝΗ

У-СОгЕ(

Ме 1Л1

Схема 1. Пример 5

Н->МСН(Ме)С0₂Е1 -► Н-Ппк—4-ОН

1т

1.32

О

В-Ппк—р(-ОВп —

ΝΗ )—СОгЕ* Ме

1.28

О

Н-Нпк—Ρζ-ΟΗ ΝΗ

У-со₂а Ме

1.29

1.33

Ме □ у-СОгВ РИпк—#~ΝΗ —

ОН

1.34

Н-Ппк—Ρ(-ΝΗ

1т

Мб

Ν-Μθ Ме—(

СО_гЕ1

1.36

Схема 1. Пример 6

1.33а .о Я-Ппк—й-С!

о

1.23

О ВгСН(Р^С0гЕ1 *-В-||пк—Й-ИНг

ИН_а

1.36 рУ-СОгИ

В-Нпк—((-ΝΗ ΝΗ ^РгМ с* СО_ЕВ

- 66 011399

Схема 1. Пример 7

Примеры этого метода приведены на схеме 2, примеры 2 и 3. В последовательности реакций, указанной в примере 2, монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 2.11 превращают при взаимодействии с этиловым эфиром аланина при использовании методов, описанных выше, в моноамидат 2.12. Затем в растворе этилацетата бензильную группу удаляют каталитическим гидрированием (5% палладий на угле), при этом получают амидат фосфоновой кислоты 2.13. Затем продукт в растворе дихлорметана при комнатной температуре обрабатывают 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и трифторэтанолом 2.14 в эквимолярных количествах, как описано, например, в Те!. Ьей. (2001) 42, 8841, при этом получают эфир амидата 2.15.

В последовательности реакций, указанной на схеме 2, пример 3, моноамидат 2.13 конденсируют в растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре с эквимолярными количествами дициклогексилкарбодиимида и 4-гидрокси-Ы-метилпиперидина 2.16, при этом получают эфир амидата 2.17.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 2.12 различных монокислот 2.2 и вместо трифторэтанола 2.14 или 4-гидрокси-Ы-метилпиперидина 2.16 различных гидроксилсодержащих соединений Я³ОН, получают соответствующие продукты 2.3.

В другом варианте активированный эфир фосфоновой кислоты 1.8 обрабатывают аммиаком, при этом получают амидат 2.4. Затем, как описано на схеме 1, продукт обрабатывают галогенэфиром 2.5 в присутствии основания, при этом получают амидат 2.6. При необходимости природу группы Я¹ изменяют при использовании методик, описанных выше, при этом получают продукт 2.3. Указанный метод показан на схеме 2, пример 4. В указанной последовательности реакций монофенилфосфорилхлорид 2.18 обрабатывают аммиаком, как описано на схеме 1, при этом получают аминопроизводное 2.19. Затем материал обрабатывают в растворе Ν-метилпирролидинона при 170°С бутиловым эфиром 2-бром-3фенилпропионовой кислоты 2.20 и карбонатом калия, при этом получают амидат 2.21. С применением описанных выше методик, но при использовании вместо бутилового эфира 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты 2.20 различных галогенэфиров 2.5, получают соответствующие продукты 2.6.

Моноамидаты 2.3 получают также из дважды активированных производных фосфоновой кислоты 1.7. Согласно указанной методике, примеры которой описаны в статье 8уп1е11. (1998) 1, 73, промежуточное соединение 1.7 обрабатывают ограниченным количеством аминоэфира 1.9, при этом получают монозамещенный продукт 1.11. Последнее соединение обрабатывают гидроксилсодержащим соединением Я³ОН в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при этом получают эфир моноамидата 2.3.

Метод показан на схеме 2, пример 5. Согласно этому методу фосфорилдихлорид 2.22 обрабатывают в присутствии одного молярного эквивалента этилового эфира Ν-метилтирозина 2.23 в дихлорметане, при этом получают моноамидат 2.24. Затем продукт обрабатывают фенолом 2.25 в диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при этом получают эфир амидат 2.26.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира Νметилтирозина 2.23 или фенола 2.25 аминоэфиров 1.9 и/или гидроксилсодержащих соединений Я³ОН, получают соответствующие продукты 2.3.

- 67 011399

Схема 2. Пример 1

О

В-Нпк—1^-орь

ОН

Р Н₂ЧСН(Ме)СО₂В ►Н-Ппк—Р-ОРП ^г —'

С1

2.9

2.7 о

В-Ппк—Г>-ОРП

ΝΗ

Ме—(

СО₂Е1

2.10

2.8

Схема 2. Пример 2

Схема 2. Пример 3

Схема 2. Пример 4

Схема 2. Пример 5

На схеме 3 показаны методы получения диэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот, в которых одна из эфирных групп включает карбоалкоксизаместитель. Согласно одной методике моноэфир фосфоновой кислоты 1.1, полученный, как описано ранее, конденсируют по одному из методов, описанных выше, с гидроксиэфиром 3.1, в котором присутствуют группы К⁴ и К⁵, как описанно на схеме 1. Например, эквимолярные количества реагентов конденсируют в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье Айк!. 1. СНет. (1963) 609, по выбору в присутствии диметиламинопиридина, как оисано в статье Те!. (1999) 55, 12997. Реакцию проводят в инертном растворителе при комнатной температуре.

Методика показана на схеме 3, пример 1. Согласно этому методу монофенилфосфонат 3.9 конденсируют в дихлорметане в присутствии дициклогексилкарбодиимида с этиловым эфиром 3-гидрокси-2метилпропионовой кислоты 3.10, при этом получают смешанный диэфир 3.11.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3гидрокси-2-метилпропионовой кислоты 3.10 различных гидроксиэфиров 3.1, получают соответствующие продукты 3.2.

Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 1.1 в смешанный диэфир 3.2 проводят также с использованием реакции конденсации Мицунобу с гидроксиэфиром 3.1, как описано в Огд. Ье!!. (2001), 643. Согласно данному методу реагенты 1.1 и 3.1 смешивают в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, при этом получают смешанный диэфир 3.2. Заместитель К¹ изменяют при расщеплении с использованием методов, описанных ранее, при этом получают монокислоту 3.3. Затем продукт концентрируют, например, с использованием методов, описанных выше, с гидроксисоединением К³ОН, при этом получают диэфир 3.4.

Методика показана на схеме 3, пример 2. Согласно этому методу моноаллилфосфонат 3.12 конденсируют в тетрагидрофуране в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с этиллактатом 3.13, при этом получают смешанный диэфир 3.14. Продукт взаимодействует с хлоридом трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Вилкинсона) в ацетонитриле, как описано ранее, при этом происходит удаление аллильных групп и образуется монокислота 3.15. Последнее соединение конденсируют в пиридине при комнатной температуре и в присутствии дициклогексилкарбодиимида с одним молярным эквивалентом 3-гидроксипиридина 3.16, при этом получают смешанный диэфир 3.17.

- 68 011399

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этиллактата 3.13 или 3гидроксипиридина других гидроксиэфиров 3.1 и/или других гидроксисоединений К³ОН, получают соответствующие продукты 3.4.

Смешанные диэфиры 3.2 получают также из моноэфиров 1.1 через активированные моноэфиры 3.5. Согласно этой методике моноэфир 1.1 превращают в активированное соединение 3.5 при взаимодействии, например, с пентахлоридом фосфора, как описано в статье 1. Огд. Сйст. (2001) 66, 329, или с тионилхлоридом или оксалилхлоридом (Ьу означает С1), или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом в пиридине, как описано в №с1сок1бск апб Нис1со1|бск (2000) 19, 1885, или с карбонилдиимидазолом, как описано в 1. Мсб. Сйст (2002) 45, 1284. Затем проводят реакцию полученного активированного моноэфира с гидроксиэфиром 3.1, как описано выше, при этом получают смешанный диэфир 3.2.

Методика показана на схеме 3, пример 3. В этой последовательности реакций монофениловый эфир фосфоновой кислоты 3.9 в ацетонитриле при 70°С обрабатывают десятью эквивалентами тионилхлорида, при этом получают фосфорилхлорид 3.19. Затем проводят реакцию продукта с этиловым эфиром 4карбамоил-2-гидроксимасляной кислоты 3.20 в дихлорметане, содержащем триэтиламин, при этом получают смешанный диэфир 3.21.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 4карбамоил-2-гидроксимасляной кислоты 3.20 различных гидроксиэфиров 3.1 получают соответствующие продукты 3.2.

Смешанные диэфиры фосфоновых кислот получают также с использованием других методов пути введения группы К³О в промежуточные продукты 3.3, в которых гидроксиэфирный остаток уже включен. По этой методике промежуточную монокислоту 3.3 превращают в активированное производное 3.6, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как хлор, имидазол и т.п., как описано выше. Затем проводят реакцию активированного промежуточного продукта с гидроксисоединением К³ОН в присутствии основания, при этом получают смешанный диэфир 3.4.

Метод показан в схеме 3, пример 4. В данной последоваельности реакций монокислота фосфоновой кислоты 3.22 взаимодействует с трихлорметансульфонилхлоридом в коллидине, содержащем тетрагидрофуран, как описано в статье 1. Мсб. Сйст. (1995) 38, 4648, при этом получают трихлорметансульфонилоксипродукт 3.23. Затем проводят реакцию этого соединения с 3-(морфолинометил)фенолом 3.24 в дихлорметане с добавлением триэтиламина, при этом получают смешанный диэфир 3.25.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо 3(морфолинометил)фенола 3.24 различных карбинолов К³ОН, получают соответствующие продукты 3.4.

Эфиры фосфоновых кислот 4.3 получают также с использованием реакций алкилирования моноэфиров 1.1. Реакцию между монокислотой 1.1 и галогенэфиром 3.7 проводят в полярном растворителе в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, как описано в статье Апа1. Сйст. (1987) 59, 1056, или триэтиламин, как описано в статье 1. Мсб. Сйст. (1995) 38, 1372, или в неполярном растворителе, таком как бензол, в присутствии 18-краун-6, как описано в 8уп. Сотт. (1995), 25, 3565.

Метод показан на схеме 3, пример 5. По данной методике монокислота 3.26 вступает в реакцию с этиловым эфиром 2-бром-3-фенилропионовой кислоты 3.27 и диизопропилэтиламином в диметилформамиде при 80°С, при этом получают смешанный диэфир 3.28.

С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3фенилпропионовой кислоты 3.27 различных галогенэфиров 3.7, получают соответствующие продукты 3.4.

Схема 3

- 69 011399

О

Н-Ппк—(£-ОРЬ он

3.9

Схема 3. Пример 1

О

Н-Илк—)(-ОРГ1 <^Э)— СОгЕГ ^М*3.11

НОСН₂СН(Ме)СО₂Е1

ЗЛО

Схема 3 Пример 2

.О

Н-Ипк—Й-ОРН ОН

8ОС1₂

3.18

Схема 3. Пример 3

ЕЮ₂ССН(ОН)СН₂СН₂СОМН_{2 о} _₽ в-Нпк—Дрц гмпк-^орп

I

С!

3.9

3.19

Схема 3. Пример 4

Схема 3. Пример 5

ВгСН(Вп)СО₂Е1 Р ——ад А-Нпк— ((-ОСН(Вп)СО_гЕ1

ОСН_гСЕ₃

3.27

3.28

О

П-Нпк—Н“ОН

ОСН^СЕз

3.26

На схеме 4 показаны методы получения диэфиров фосфоновой кислоты, в которых оба эфирных заместителя содержат алкоксигруппы.

Соединения получают непосредственно или опосредованно из фосфоновой кислоты 1.6. В одном варианте проводят реакцию фосфоновой кислоты с гидроксиэфиром 4.2 в условиях, описанных в предыдущих схемах 1-3, таких как реакция конденсации с использованием дициклогексилкарбодиимида или т.п. или реакция Мицунобу, при этом получают диэфир 4.3, в котором эфирные заместители идентичны.

Данный метод показан на схеме 4, пример 1. По данной методике проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6 с тремя молярными эквивалентами бутиллактата 4.5 в присутствии Л1бп11ио1-2 и трифенилфосфина в пиридине при температуре ~70°С, при этом получают диэфир 4.6.

С применением описанной выше методики, но при использовании вместо бутиллактата 4.5 различных гидроксиэфиров 4.2, получают соответствующие продукты 4.3.

В другом варианте диэфиры 4.3 получают алкилированием фосфоновой кислоты 1.6 галогенэфиром 4.1. Реакцию алкилирования проводят, как описано в схеме 3 для получения эфиров 3.4.

Данный метод показан на схеме 4, пример 2. Согласно данной методике проводят реакцию фосфоновой кислоты 1.6 с избытком 3-бром-2-метилпропионовой кислоты 4.7 при температуре ~80°С в диметилформамиде, как описано в статье Лпа1. СНет. (1987) 59, 1056, при этом получают диэфир 4.8.

С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-бром-2-метилпропионовой кислоты 4.7 различных галогенэфиров 4.1 получают соответствующие продукты 4.3.

Диэфиры 4.3 получают также по реакциям замещения активированых производных 1.7 фосфоновых кислот гидроксиэфирами 4.2. Реакцию замещения проводят в полярных растворителях в присутствии подходящих оснований, как описано на схеме 3. Реакцию замещения проводят в присутствии избытка гидроксиэфира, при этом получают диэфирный продукт 4.3, в котором эфирные заместители идентичны, или последовательно с ограниченными количествами разных гидроксиэфиров, при этом получают диэфиры 4.3, в которых эфирные заместители различаются.

Методы показаны на схеме 3, примеры 3 и 4. Как видно в примере 3, фосфорилдихлорид 2.22 обрабатывают тремя молярными эквивалентами этилового эфира 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропио новой кислоты 4.9 в тетрагидрофуране, содержащем карбонат калия, при этом получают диэфир 4.10.

С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропионовой кислоты 4.9 различных гидроксиэфиров 4.2, получают соответствующие

- 70 011399 продукты 4.3.

Схема 4, пример 4 представляет реакцию замещения между эквимолярными количествами фосфорилдихлорида 2.22 и этиловым эфиром 2-метил-3-гидроксипропионовой кислоты 4.11, при этом получают моноэфир 4.12. Реакцию проводят в ацетонитриле при 70°С в присуствии диизопропилэтиламина. Затем в тех же условиях проводят реакцию продукта 4.12 с одним молярным эквивалентом этиллактата 4.13, при этом получают диэфир 4.14.

С применением описанной выше методики, но при использовании вместо этилового эфира 2-метил3-гидроксипропионовой кислоты 4.11 и этиллактата 4.13, последовательности реакций с разными гидроксиэфирами 4.2, получают соответствующие продукты 4.3.

Схема 4

4.5

НО(А⁴)СО₂П⁶

4Л

Η3(Β⁴)ΟΟ»Α⁵

Схема 4. Пример 1

НОСН(СНз)СО_гВи О

Й-Нпк—йСосЩСН^СОгВи ОСН(СН,)СО₂Ви

4.6

Схема 4. Пример 2 о Η-ΙίηΚ—И—ОСН₂С:Н(СН₃)СО₂Е1

ОСН_гСН(СНз)С02Е«

4.8

Схема 4. Пример 3 (НОСНг^СНСОгЕ!

1Шк—ЛоСН₂СН(СН_гОН)СО₂Е| ОСН₂СН(СН₂ОН)СОгЕ1 4.10

Схема 4. Пример 4

Промежуточные соединения 2,2-диметил-2-аминоэтилфосфоновой кислоты можно получать, используя последовательность реакций, показанную на схеме 5. 2-Метил-2-пропансульфинамид конденсируют с ацетоном, при этом получают сульфинилимин 11 (1. Огд. Сйет., 1999, 64, 12). После добавления диметилметилфосфоната лития к соединению 11 получают соединение 12. После кислотного метанолиза соединения 12 получают амин 13. После введения защитных СЬх групп и удаления метильных групп получают фосфоновую кислоту 14, которую затем превращают в требуемый продукт 15 (схема 5а), используя методы, описанные выше. Другой вариант синтеза соединения 14 представлен на схеме 5Ь. Коммерчески доступный 2-амино-2-метил-1-пропанол превращают в азиридин 16 согласно методам, описанным в литературе (1. Огд. Сйет., 1992, 57, 5813; 8уи. Ьей. 1997, 8, 893). После раскрытия цикла азиридина с помощью фосфита получают соединение 17 (Те!гайебгои Ьей. 1980, 21, 1623). После удаления защитных групп в соединении 17 получают соединение 14.

- 71 011399

ацетон

Схема 5а

СНзРРХОСНзЬ

Вии

Схема 5Ь

Биологическая активность соединений, ингибирующих интегразу ВИЧ

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению определяют биологическую активность с помощью методов, включающих метод определения противовирусной активности в отношении ВИЧ, определение ингибирования каталитического переноса цепей ДНК с участием интегразы ВИЧ и цитотоксичности. См. статья: \Уо1Ге е! а1. ΐνπΌ1. (1996) 70:1424-1432; Нахиба е! а1. ШсШс Ас1бз Кез. (1994) 22: 1121-22; Нахиба е! а1. I. νΐΐΌ1. (1997) 71:7005-7011; Нахиба е! а1. Игид Эезщп апб О1зсоуегу (1997) 15:17-24 и Нахиба е! а1. 8с1епсе (2000) 287:646-650. Противовирусную активность соединений по настоящему изобретению определяют с использованием фармакологических моделей, известных специалистам в данной области техники. Хотя многие соединения по настоящему изобретению ингибируют интеграцию обратных транскриптов ДНК вируса ВИЧ, могут существовать другие механизмы действия, согласно которым оказывается действие на процессы репликации и пролиферации ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять активность путем ингибирования интегразы ВИЧ или других ферментов, связанных с инфекцией ВИЧ, СПИД или СПИД-ассоциированным комплексом (АКС). Более того, соединения по настоящему изобретению могут проявлять значительную активность против других вирусных заболеваний. Таким образом, специфические методы анализа, использованные в примерах х-у, не ограничивают объем настоящего изобретения в отношении специфических механизмов действия.

Фармацевтические композиции и способы их введения

Соединения по настоящему изобретению можно перерабатывать в смеси с стандартными носителями и наполнителями, которые выбирают согласно установленной практике. Таблетки содержат наполнители, глиданты, связующие и т. п. Водные составы получают в стерильной форме и при необходимости доставки другим способом в отличии от перорального способа введения, в форме изотонического раствора. Все составы по выбору содержат носители, описанные в справочнике НапбЬоок оГ РНагтасеиБса1 Ехс1р1еп!з (1986). Носители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцел люлоза, стеариновая кислота и т. п.

Соединения по настоящему изобретению и их физиологически приемлемые соли (далее упоминаются как активные компоненты) можно вводить любым пригодным способом, согласно конкретному курсу лечения. Пригодные способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая внутриглазной, подщечный, подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный). Предпочтительный вариант введения зависит, например, от состояния пациента.

Если существует возможность введения активных компонентов в отдельности, то предпочтительно их перерабатывают в фармацевтическую композицию. Композиции как для использования в ветеринарии, так и в медицине по настоящему изобретению включают по крайней мере один активный компонент, как описано выше, в смеси с одним или более приемлемых носителей и по выбору с другими терапевтическими компонентами. Носитель (носители) должны быть приемлемыми, то есть совместимыми с другими компонентами композиции быть физиологически безопасными для пациента.

Составы включают композиции, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая защечное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутри

- 72 011399 мышечное, внутривенное, интрадермальное, интратекальное и эпидуральное) введения. Составы можно получать в виде стандартных лекарственных форм с использованием любого метода, известного в фармацевтике. Такие методы включают стадию смешивания активного компонента с носителем, который содержит одно или более вспомогательных веществ. В основном составы получают путем равномерного и тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими видами носителей и затем при необходимости перерабатывают в форму продукта.

Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного компонента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный компонент можно вводить также в виде шариков, электуария или пасты.

Таблетки получают методом прессования или формования, по выбору в смеси с одним или более вспомогательных веществ. Прессованные таблетки получают прессованием в подходящей машине активного компонента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по выбору в смеси со связующим, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Штампованные таблетки получают методом формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного компонента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Можно получать таблетки с покрытием или с насечкой и по выбору в форме состава, обеспечивающего медленное или контролируемое высвобождение активного компонента.

Для лечения инфекций глаза и других внешних тканей, таких как рот и кожа, составы предпочтительно наносят с виде мази или крема, содержащего активный компонент (компоненты) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас./мас.% (включая активный компонент (компоненты)) в диапазоне от 0,1% до 20% с приростом 0,1 мас./мас.%, например 0,6 мас./мас.%, 0,7 мас./мас.%, и т.д., предпочтительно от 0,2 до 15 мас./мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас./мас.%. При получении мазей активные компоненты смешивают либо с вазелиновой основой для мазей, либо со смешиваемой с водой основой. В другом варианте при получении кремов активные компоненты смешивают с основой для кремов типа масло-в-воде.

При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас./мас.%, полиосновного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Композиции местного назначения могут включать соединение, которое ускоряет всасывание или проникновение активного компонента через кожу или другие участки, на которые оказывается действие. Примеры таких дермальных ускорителей проникновения включают диметилсульфоксид и его аналоги.

Масляную фазу для эмульсий по настоящему изобретению получают известным способом из известных компонентов. В то время как фаза может включать только эмульгатор (называемый также эмульгирующим агентом), желательно, чтобы фаза включала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с обоими указанными компонентами. Предпочтительно включать гидрофильный эмульгатор в смеси с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. В этом случае также предпочтительно включать как масло, так и жир. Эмульгатор (эмульгаторы) в отсутствии или присутствии стабилизатора (стабилизаторов) называется эмульгирующим воском, а воск в смеси с маслом или жиром является эмульгирующей основой для мазей, которая образует маслянодисперсионную фазу составов для кремов.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают твин 60, спан 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицеринмоностеарат и лаурилсульфат натрия.

Выбор подходящих масел или жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой не слишком жирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт пригодной консистенции, исключающей вытекание из тюбиков и других емкостей. Можно использовать моно- или диосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот из кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная под названием Сгойато1 САР, причем последние три соединения являются предпочтительными сложными эфирами. В зависимости от требуемых свойств указанные компоненты могут быть использованы в отдельности или в комбинации. В других случаях используют высокоплавкие липиды, такие как мягкий бесцветный парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.

Композиции, предназначенные для местного введения в глаз, могут также включать глазные капли, в которых активных компонент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного компонента. Концентрация активного компонента в таких составах

- 73 011399 предпочтительно составляет от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и наиболее предпочтительно приблизительно 1,5 мас.%.

Композиции, пригодные для местного введения в рот, включают лепешки, включающие активный компонент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, включающие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, а также составы для полоскания рта, включающие активный компонент в пригодном жидком носителе.

Композиции, предназначенные для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозитория, полученного с использованием пригодной основы, например, масла какао или салицилата.

Составы для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают крупный порошок с размером частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм (включая размер частиц в интервале от 20 до 500 мкм с шагом приращения в 5 мкм, т.е. 30 мкм, 35 мкм и т.д.). Такие составы вводят при вдыхании через нос, т. е. происходит быстрая ингаляция через носовую полость из контейнера с порошком, который вводят в носовое отверстие. Пригодные составы, в которых носителем является жидкость, предназначенные, например, для введения в виде спрея для носа или капель для носа, включают водные или масляные растворы активных компонентов. Пригодные составы в виде аэрозоля получают обычными методами в смеси с другими терапевтическими агентами, такими как пентамидин, предназначенный для лечения пневмоцистной пневмонии.

Композиции, предназначенные для вагинального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих наряду с активным компонентом носители, известные в данной области техники. Композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают составу изотонические свойства в отношении крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократными дозами, например, в виде запаяных ампул и флаконов и могут храниться в лиофилизированном виде. Непосредственно перед употреблением таких форм требуется лишь добавить стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекции. Приготовленные растворы и суспензии для инъекции готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Предпочтительные стандартные лекарственные формы содержат суточную дозу или суточную субдозу активного компонента, как определено выше, или соответствующую часть указаных доз.

Следует понимать, что кроме компонентов, частично упомянутых выше, композиции (составы) по изобретению могут включать другие агенты, общепринятые в данной области техники, в зависимости от типа состава, например, составы, предназначенные для перорального введения, могут включать ароматизаторы.

Кроме того, изобретение относится к ветеринарным композициям, содержащим по крайней мере один активный компонент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем.

Ветеринарные носители являются материалами, которые пригодны для введения композиций, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые либо инертны, либо пригодны для ветеринарного назначения, а также являются совместимыми с активным компонентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим требуемым способом.

Соединения по изобретению должны обеспечивать контролируемое высвобождение фармацевтических составов, содержащих в качестве активного компонента одно или более соединений по изобретению (композиции с контролируемым высвобождением), в которых контролируется и регулируется высвобождение активного компонента с целью снизить частоту введения доз или улучшить фармакокинетический или токсический профиль для данных соединений по настоящему изобретению. Составы с контролируемым высвобождением лекарственного средства, предназначенные для перорального введения, в которых частицы содержат одно или более соединений по настоящему изобретению, можно получить известными методами. Составы с контролируемым высвобождением лекарственного средства можно применять для лечения или профилактики различных микробных инфекций, прежде всего, инфекций, вызванных бактериями человека и простейшими паразитами или вирусных инфекций, вызванных микробами, включая плазмодий, пневмоцистоз и вирусы герпеса (СМУ, Н8У 1, Н8У 2, νζν и т.п.), ретровирусы, аденовирусы и т. п. Составы с контролируемым высвобождением можно использовать для лечения инфекций ВИЧ и подобных связанных с ВИЧ состояний, таких как туберкулез, малярия, пневмоцитозная пневмония, ретинит СМУ, СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (АВС) и прогрессирующая генерализованная лимфодеопатия (РОЬ) и СПИД-ассоциированные нейрологические состояния, такие как рассеянный склероз и тропический спазматический парапарез. Другие ретровирусные инфекции человека, которые можно лечить с помощью составов с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, включают Т-клеточный лимфотропический вирус человека (НТБУ)-! и IV и ВИЧ-2 инфекции. В связи с этим в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические составы, предназначенные для

- 74 011399 лечения или профилактики указанных выше заболеваний или микробных инфекций в медицине или ветеринарии.

Комбинированная терапия

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения или профилактики инфекций или состояний, описанных выше. Примеры других терапевтических агентов включают агенты, эффективные при лечении или профилактике вирусных, паразитических или бактериальных инфекций или связанных с ними состояний, или для лечения онкологических заболеваний или связанных с ними состояний включают: 3'-азидо-3'-дезокситимидин (зидовудин, ΆΖΤ), 2'-дезокси-3'-тиацитидин (3ТС), 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидроаденозин (Ό4Ά), 2',3'дидезокси-2',3'-дидегидротимидин (Ό4Τ), карбовир (карбоциклический 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидрогуанозин), 3'-азидо-2',3'-дидезоксиуридин, 5-фтортимидин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин (Βνυυ), 2-хлордезоксиаденозин, 2-дезоксикоформицин, 5-фторурацил, 5-фторуридин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридин, 6-азауридин, 5-фтороротовая кислота, метотрексат, триацетилуридин, 1-(2'-дезокси-2'-фтор-1-в-арабинозил)-5-иодцитидин (РГАС), тетрагидроимидазо(4,5, 1-)к) (1,4)-бенздиазпин-2(1Н)-тион (ТГВО), 2'-норциклический ГМФ, 6-метоксипуринарабинозид (аг-М), 6метоксипуринарабинозид 2'-О-валерат, цитозинарабинозид (аг-С), 2',3'-дидезоксинуклеозиды, такие как 2',3'-дидезоксицитидин (ббС), 2',3'-дидезоксиаденозин (66Ά) и 2',3'-дидеоксиинозин (ббГ), ациклические нуклеозиды, такие как ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, НРМРС, РМЕА, РМЕС, РМР^ ΡМΡ^ΆΡ, РРМР^ ДОМР^ ΗΡМΡ^ΆΡ, (2К, 5К)-9-тетрагидро-5-(фосфонометокси)-2фураниладенин, (2К, 5К)-1-тетрагидро-5-(фосфонометокси)-2-фуранилтимин. Другие антивирусные препараты включают рибавирин (аденинарабинозид), 2-тио-6-азауридин, туберцидин, ауринтрикарбоновая кислота, 3-деазанеопланоцин, неопланоцин, римантидин, адамантин и фоскарнет (фосфонформиат тринатрия); антибактериальные агенты включают бактерицидные фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин и т.п.), аминогликозидные бактерицидные антибиотики (стрептомицин, гентамицин, амикацин и т.п.), ингибиторы β-лактамазы (цефалоспорины, пеницилины и т.п.); другие антибактериальные агенты включают тетрациклин, изониазид, рифампин, цефоперазон, клайтромицин и азитромицин; противопаразитные и противогрибковые агенты включают пентамидин (1,5-бис(4'-аминофенокси)пентан), 9деазаинозин, сульфаметоксазол, сульфадиазин, хинапирамин, хинин, флюконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В, 5-фторцитозин, клотримазол, гексадецилфосфохолин и нистатин, ингибиторы почечной экскреции, такие как пробеницид, ингибиторы транспорта нуклеозидов, такие как дипиридамол, дилазеп и нитробензилтиоинозин, иммуномодуляторы, такие как РК506, циклоспорин А, тимозин а-1; цитокины включают ΤΝΡ и ТСР-β; интерфероны включают ГРИ-а, ГРЫ-β и ГРЫ-у; интерлейкины включают различные интерлейкины, колоний стимулирующие факторы макрофагов/гранулоцитов включая СМ-С-ЯР, Ο-ΡδΡ, М-СδΡ; антагонисты цитокинов включают антитела против ΤΝΡ, антитела против интерлейкинов, растворимые рецепторы интерлейкинов, ингибиторы протеинкиназы С и т. п.

Примеры

Пример 1. Ν-4-фторбензилсукцинимид 1

Свежеизмельченный карбонат калия К₂СО₃ (31 г, 225 ммоль) добавляют в сухой ацетон (200 мл), помещенный в 3-х горлую колбу, снабженную хлоркальциевой трубкой, холодильником и механической мешалкой, добавляют сукцинимид (7,43 г, 75 ммоль) и 4-фторбензилбромид (11,21 мл, 90 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч и фильтруют через целит. Удаляют ацетон в вакууме, разбавляют ЕЮ^, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и также солевым раствором, сушат (МдδΟ₄), фильтруют и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Этот продукт очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮ^/гексан), при этом получают Ν-4фторбензилсукцинимид 1 в виде твердого вещества белого цвета (13,22 г, 85%). ¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 7,4 (бб, 2Η), 7,0 (ΐ, 2Η), 4,6 (8, 1Η), 2,7 (δ, 4Η).

Пример 2. 5,8-Дигидрокси-[6,7]-М-(4-фторбензил)сукцинимидхинолин 2

Ν-4-фторбензилсукцинимид 1 (8 г, 38,6 ммоль) и диметиловый эфир 2,3-пиридинкарбоновой кислоты (7,9 г, 40,6 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 78 мл) и сухом метаноле (МеОН, 1,17 мл), помещенным в 3-х горлую колбу, снабженную механической мешалкой и холодильником. Медленно четырьмя порциями добавляют гидрид натрия (ΝηΗ, 60% в минеральном масле, 3,4 г, 85 ммоль).

- 75 011399

Смесь перемешивают до прекращения выделения пузырьков газа, затем кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем к смеси, помещенной в баню со льдом, при перемешивании в течение 15 мин добавляют НС1 (30 мл, 6 М). Затем добавляют диэтиловый эфир (100 мл). Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и Н2О, сушат в вакууме при 100°С. Неочищенный продукт затем перекристаллизовывают из 1 л диоксана, при кипячении с обратным холодильником, и сушат в вакууме при 100°С, при этом получают 5,8-дигидрокси-[6,7]-Ы-(4-фторбензил)сукцинимидохинолин 2 в виде твердого вещества (8,6 г, 66%). Ή ЯМР (СП₃8ОСП₃) δ 9,05 (б, 1Н), 8,75 (б, 1Н), 7,79 (бб, 1Н), 7,37 (бб, 2Н), 7,17 (ΐ, 2Н), 4,73 (з, 2Н). Т. пл. 281,9-284,0.

Пример 3. 5-О-Пропионат 8-гидрокси[6,7]-Ы-(4-фторбензил)сукцинимидохинолина 3

5,8-Дигидрокси[6,7]-Ы-(4-фторбензил)сукцинимидохинолин 2 ацилируют пропаноилхлоридом, при этом получают 5-О-пропионат 8-гидрокси[6,7]-Ы-(4-фторбензил)сукцинимидохинолин 3.

Пример 4. Этил, 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир угольной кислоты 4

г 4

5,8-Дигидрокси[6,7]-Ы-(4-фторбензил)сукцинимидохинолин (300 мг, 0,887 ммоль) 2 суспендируют в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (20 мл). Затем медленно добавляют водный раствор ЫаОН (0,567 М, 3,1 мл), при этом получают раствор красного цвета. Его охлаждают на ледяной бане. Затем добавляют этилхлорформиат (0,093 мл, 0,975 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют дихлорметан и 1 н. водный раствор НС1. Затем реакционную смесь еще два раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Неочищенный продукт кристаллизуют из ЕЮАс, при этом получают этил, 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир угольной кислоты 4 (136 мг, 37%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (СЭСЬ) δ 9,0 (б, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (ΐ, 2Н), 7,4 (ΐ, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,5 (ф 2Н), 1,5 (ΐ, 3Н). МС 409 (М-1).

Пример 5. Этил, 7-(4-фторбензил)-9-метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир угольной кислоты 5

Карбонат (23,6 мг, 0,08 ммоль) 4 растворяют в ацетонитриле (2 мл). Затем последовательно добавляют хлорметилметиловый эфир (0,013 мл, 0,17 ммоль) и Сз₂СО₃ (74 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, при этом по данным ТСХ наблюдается потребление большей части исходного материала. Затем к смеси добавляют дихлорметан и раствор промывают 1 н. водным раствором НС1, промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют.

Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают этил, 7-(4-фторбензил)-9-метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д] хинолин-5-иловый эфир угольной кислоты эфир 5 в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 70%). Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,5 (бб, 1Н),7,7(бб, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,9 (з, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,5 (ф 2Н), 3,7 (з, 1Н), 1,5 (ΐ, 3Н).

Пример 6. 7-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-9-метоксиметоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 6

- 76 011399

К этиловому эфиру метоксиметилугольной кислоты 5 (70,9 мг, 0,156 ммоль) в ТГФ (7,6 мл) при комнатной температуре добавляют раствор (5 мл) К₂СО₃ (215 мг, 1,56 ммоль) в воде и 4диметиламинопиридина (3,8 мг, 0,03 ммоль). Раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Большую часть ТГФ удаляют при пониженном давлении при 30-40°С и полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают 1н. НС1 и солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют, при этом получают твердый неочищенный продукт (51 мг, 85%), который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт, 7-(4-фторбензил)-5гидрокси-9-метоксиметоксипирроло-[3,4-д]хинолин-6,8-дион 6 в виде твердого вещества желтого цвета (34 мг). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,1 (бб, 1Н), 8,7 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 4,8 (δ, 2Н), 3,7 (8, 1Н). МС: 383 (М+1), 381 (М-1).

Пример 7. 7-(4-Фторбензил)-9-метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин5-иловый эфир трифторметансульфокислоты 7

Е 7

К метоксиметиловому эфиру 6 (13,7 мг, 0,036 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при -78°С последовательно добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,019 мл, 0,1 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,012 мл, 0,054 ммоль). Раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и разбавляют дихлорметаном, промывают водой и солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт, 7-(4-фторбензил)-9-метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты 7 (6 мг, 33%). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,1 (бб, 1Н), 8,5 (бб, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,9 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 3,7 (8, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (СБС1₃): δ -72,8.

Реакцию повторяют, при этом монофенол 6 (0,0444 г, 0,116 ммоль) растворяют в 2 мл сухого дихлорметана. Затем добавляют диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,348 ммоль), охлаждают до -78°С, добавляют трифлатангидрид (0,029 мл, 0,342 ммоль) и перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ реакцию можно считать завершенной, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаНСΟ₃, сушат (Мд8О₄) и органические вещества концентрируют, при этом получают продукт, 7-(4-фторбензил)-9метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты 7 (0,06 г, 0,116 ммоль, 100%), который на следующей стадии используют в неочищенном виде. Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,15 (бб, 1Н), 8,46 (б, 1Н),7,47(бб, 1Н), 7,01 (ΐ, 2Н), 5,92 (8, 2Н), 4,87 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н). МС: 537 (М+№).

Пример 8. 7-(4-Фторбензил)-5-метокси-9-метоксиметоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 8

Метоксиметиловый эфир 6 (0,02 г, 0,052 ммоль) растворяют в 2 мл сухого дихлорметана при 0°С и добавляют избыток раствора диазометана в диэтиловом эфире. Приблизительно через 20 мин исходное соединение 6 потребляется. Смесь концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный 7-(4фторбензил)-5-метокси-9-метоксиметоксипирроло-[3,4-д]хинолин-6,8-дион 8 (0,0223 г, 0,0527 ммоль). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 9,1 (бб, 1Н), 8,7 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (ΐ, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 4,4 (8, 3Н), 3,7 (8, 3Н). МС: 397 (М+1), 419 (М+23).

Пример 9. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 9

- 77 011399

Неочищенный диэфир 8 (0,0223 г, 0,0527 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана, затем добавляют 10 экв. трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, концентрируют и перегоняют в виде азеотропной смеси с толуолом (2х), при этом получают неочищенный 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 9, который растирают с 8 мл смеси диэтиловый эфир/гексан, 1:1, и фильтруют, при этом получают соединение 9 (0,0161 г, 0,0456 ммоль, 83% в расчете на две стадии). Ή ЯМР (СОС1₃): δ 9,0 (Ьг к, 1Н), 8,7 (б, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,4 (к, 3Н). МС: 353 (М+1).

Пример 10. 5-Аллилокси-7-(4-фторбензил)-9-метоксиметоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 10

Метоксиметиловый эфир 6 (0,0172 г, 0,045 ммоль) растворяют в 1,5 мл сухого диметилформамида (ДМФА), добавляют порошкообразный К₂СО₃ (0,0186 г, 0,135 ммоль), затем аллилбромид (0,0077 мл, 0,09 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют 100 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, сушат (Мд§О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенное соединение 10. Неочищенный продукт 10 очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат и гексан), при этом получают метоксиметилаллиловый диэфир 10 в виде твердого вещества белого цвета (0,0063 г, 33%). Ή ЯМР (СПС1₃): δ 9,1 (бб, 1Н), 8,8 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 6,1 (т, 1Н), 5,8 (к, 2Н), 5,5 (б, 1Н), 5,3 (б, 1Н), 5,1 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н). МС: 423 (М+1), 445 (М+23).

Пример 11. 5-Аллилокси-7-(4-фторбензил)-9-гидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 11

5-Аллилокси-7-(4-фторбензил)-9-метоксиметоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 10 растворяют в 1 мл дихлорметана, добавляют 10 экв. трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч добавляют еще 10 экв. трифторуксусной кислоты, затем смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют в вакууме и перегоняют в виде азеотропной смеси с толуолом (2 раза), при этом получают неочищенное соединение 11, которое дважды растирают с 2 мл смеси диэтиловый эфир/гексан, 1:1, при этом получают аллиловый эфир 11 (0,0025 г, 0,0066 ммоль, 44%). Ή ЯМР (СОС1₃): δ 9,0 (к, 1Н), 8,7 (б, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 6,1 (т, 1Н), 5,4 (б, 1Н), 5,3 (б, 1Н), 5,1 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н). МС: 379 (М+1).

Пример 12. 7-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-9-триизопропилсиланилоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8дион 12

Раствор 7-(4-фторбензил)-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-диона 2 (1,039 г, 3,07 ммоль) в 31 мл ДМФА перемешивают в присутствии имидазола (314 мг, 4,62 ммоль) и триизопропилсилилхлоридом ШРЗСР 0,723 мл, 3,38 ммоль) в атмосфере азота в течение 1,5 сут. При этом наблюдается превращение большей части исходного вещества в региоспецифичное соединение, содержащее одну защитную группу Т!Р§ (триизопропилсилил). Образующийся твердый дифенол отделяют фильтрованием и снова обрабатывают. Маточный раствор сушат и остаток суспендируют в Е!ОАс, органический слой промывают водой и сушат, полученное твердое соединение 12 используют на следующей стадии. МС(ЕР) (т/ζ):

- 78 011399

495,6 [МН⁺], 517,4 [М+Να].

Пример 13. 7-(4-Фторбензил)-5-метокси-9-триизопропилсиланилоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8дион 13.

Смесь соединения 12, полученную в результате моносилилирования, нагревают при 40°С в безводном ацетонитриле в смеси с К2СО3 (1,64 г, 11,8 ммоль) и метилиодиде (4,2 г, 29,6 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают Н₂О и ЕЮАс, органический слой промывают Н₂О и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: градиент 10% ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт 13 в виде твердого вещества желтого цвета (72% в расчете на две стадии). ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,13 (й, 18Н, 1=8 Гц), 1,53 (септет, 3Н, 1=7 Гц), 4,29 (8, 3Н), 4,84 (8, 2Н), 7,00 (!, 2Н, 1=8 Гц), 7,48 (йй, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,58 (йй, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,65 (йй, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,93 (йй, 1Н, 1=2,4 Гц). МС(Е1) (т/ζ): 509,7 [МН⁺], 531,4 [М+Να].

Пример 14. 7-(4-Фторбензил)-6-гидрокси-5-метокси-6-фенил-9-триизопропилсиланилокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 14.

Смесь соединения 13 (36 мг, 0,071 ммоль) в 0,35 мл сухого ТГФ охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 26 мкл 3 М раствора фенилмагнийбромида в эфире (0,078 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 30 мин. При этом по данным ТСХ наблюдается завершение реакции. Смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой. Продукт 14 очищают хроматографией на колонке (элюент: 20% ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт (33 мг, 80%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,20 (₈, 18Н), 1,52-1,68 (т, 3Н), 2,95 (₈, 1Н), 3,93 (₈, 3Н), 4,08 (й, 1Н, 1=15 Гц), 4,77 (й, 1Н, 1=15 Гц), 6,85 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,19-7,25 (гл, 2Н), 7,25-7,35 (гл, 3Н), 7,39-7,49 (гл, 3Н), 8,26 (й, 1Н, 1=8 Гц), 8,84 (Ьг й, 1Н, 1=4 Гц). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ -76,2, 60,7. МС(Е1) (т/ζ): 587,5 [МН⁺], 609,4 [М+Να].

Пример 15. 7-(4-Фторбензил)-6,9-дигидрокси-5-метокси-6-фенил-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 15.

Смесь соединения 14 (27 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (0,46 мл) и тетрабутиламмонийфторида (50 мкл, 0,050 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. При этом, по данным анализа МСЖХ, наблюдается завершение реакции. Органический растворитель удаляют в вакууме и остаток суспендируют в ЕЮАс. Органический слой промывают водой и сушат, твердое вещество промывают гексаном и сушат, при этом получают продукт 15 (15 мг, 76%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,54 (8, 3Н), 4,36 (й, 1Н, 1=15 Гц), 4,48 (й, 1Н, 1=15 Гц), 6,84 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,17-7,23 (т, 2Н), 7,24-7,26 (т, 3Н), 7,35-7,46 (т, 2Н), 7,62 (йй, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,44 (й, 1Н, 1=9 Гц), 8,89 (й, 1Н, 1=3 Гц). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ 58,5. МС(Е1) (т/ζ): 431,2 [МН⁺], 453,2 [М+Να].

- 79 011399

Пример 16. 7-(4-Фторбензил)-6-гидрокси-5-метокси-6-метил-9-триизопропилсиланилокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 16.

Раствор соединения 13 (90 мг, 0,18 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 0,885 мл сухого ТГФ, добавляют 3 М раствор метилмагнийбромида в эфире (71 мкл, 0,213 ммоль), раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. По данным ТСХ, при этом наблюдается полное потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и насыщенным водным раствором МН₄С1, органический слой концентрируют в вакууме до 1 мл и охлаждают, при этом продукт 16 кристаллизуется из растворителя (92 мг, 99%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭСТ): δ 1,16 (б, 18Н, 1=8 Гц), 1,55 (септет, 3Н, 1=8 Гц), 1,78 (к, 3Н), 2,29 (к, 1Н), 4,04 (к, 3Н), 4,72 (АВд1, 2Н, 1=13 Гц), 6,99 (1, 2Н, 1=9 Гц), 7,38 (бб, 2Н, 1=6,9 Гц), 7,52 (бб, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,42 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,87 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц). ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СОС1₃): δ 60,8.

Пример 17. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-6-метилен-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин8-он 17.

Раствор соединения 16 (10 мг, 0,019 ммоль) в 3 мл СН₂С1₂ и ТФУ (30 мкл, 0,389 ммоль) выдерживают в течение 18 ч. При этом по данным анализа реакционной смеси наблюдается полное превращение исходных веществ с образованием продукта. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ЕЮАс и осаждают гексаном, маточный раствор удаляют и твердый остаток промывают гексаном, затем Е1₂О, при этом получают продукт 17 в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,97 (к, 3Н), 4,99 (к, 2Н), 5,04 (б, 1Н, 1=2 Гц), 5,63 (б, 1Н, 1=2 Гц), 6,90 (Ьг к, 1Н), 7,04 (1, 2Н, 1=8 Гц), 7,31 (бб, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,71 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,64 (бб, 1Н, 1=2,9 Гц), 9,11 (б, 1Н, 1=3 ГЦ ). ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СОС13): δ 62,1. МС(Е1) (т/ζ): 351,5 [МН⁺], 383,3 [М+Ыа].

Пример 18. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-6-метил-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8он 18.

К раствору соединения 16 (52 мг, 0,099 ммоль) в 1,4 мл сухого СН₂С1₂ в атмосфере Ν₂ добавляют ВР3-0Е1₂ (49 мкл, 0,397 ммоль), затем триэтилсилан (63 мкл, 0,397 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 сут. При этом, по данным МСЖХ, наблюдаетяя полное превращение исходного материала в требуемый продукт. Из реакционной смеси удаляют растворитель и остаток растворяют в ЕЮАс, органический слой промывают водой и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 мл ЕЮАс и растирают при добавлении гексана, при этом получают продукт 18. Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 1,60 (б, 3Н, 1=7 Гц), 3,93 (к, 3Н), 4,28 (б, 1Н, 1=15 Гц), 4,65 (ф 1Н, 1=7 Гц), 5,25 (б, 1Н, 1=15 Гц), 7,06 (1, 2Н, 1=8 Гц), 7,32 (бб, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,67 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,59 (Ьгк, 1Н), 8,61 (б, 1Н, 1=8 Гц), 9,11 (Ьгк, 1Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 16,9, 42,8, 54,5, 61,9, 113,9, 115,7, 116,0, 122,7, 126,6, 129,8, 129,9, 130,8, 132,1, 133,1, 136,7, 142,4, 147,8, 148,3, 162,3 (б, 1=245 Гц), 168,1. ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СПС13): δ 62,5. МС(Е1) (т/ζ): 353,5 [МН⁺], 385,4 [М+№].

Р Р

17а 1д

Пример 19. Изоксазол 19.

Для проведения реакции циклоприсоединения используют экзоциклический олефин, описанный в примере 17. Соединение 17а, аналог, содержащий защитные Т1Р8-группы (17 мг, 0,033 ммоль) суспендируют в атмосфере азота в 0,17 мл сухого СН₂С1₂. К указанному раствору добавляют 4хлорфенилглиоксил-О-гидроксамилхлорид (7,3 мг, 0,034 ммоль) и ТЭА (4,7 мкл, 0,034 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и органический слой промывают водой, затем органический слой упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в Е1ОАс и разбавляют гексаном. Раствор фильтруют и маточный раствор сушат, при этом получают продукт 19 (18 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 3,31 (б, 1Н, 1=19 Гц), 3,94 (к, 3Н), 4,01 (б, 1Н, 1=19 Гц), 4,36 (б, 1Н, 1=16 Гц), 4,96 (б, 1Н, 1=15 Гц), 6,95 (1, 2Н, 1=9 Гц), 7,29 (бб, 2Н, 1=5,9 Гц), 7,55 (б, 2Н, 1=9 Гц), 7,65 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,29 (б, 2Н, 1=9 Гц), 8,45 (бб, 1Н, 1=2,9 Гц), 8,99 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц). ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ 62,8. МС(Е1) (т/ζ) 532,6 [МН⁺].

- 80 011399

Пример 20. 7-(4-Фторбензил)-6,9-дигидрокси-5-метокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он

20.

К раствору соединения 13 (0,699 г, 1,38 ммоль) в 14 мл раствора сухой смеси МеОН/СН₂С1₂, 1:1, в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (№1ВН₊ 156 мг, 4,13 ммоль).

Через 5 ч реакционную смесь сушат и остаток наносят на колонку с силикагелем (элюент: 10% Е!ОАс/гексан), при этом получают продукт 20. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 1,10 (б, 9Н, 1=8 Гц), 1,16 (б, 9Н, 1=7 Гц), 1,52 (септет, 3Н, 1=8 Гц), 3,72 (б, 1Н, 1=11 Гц), 4,11 (к, 3Н), 4,23 (б, 1Н, 1=15 Гц), 4,85 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,79 (б, 1Н, 1=11 Гц), 6,97 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,27 (бб, 2Н, 1=6,9 Гц), 7,43 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,43 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,81 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц). ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 14,8, 18,2, 41,3, 61,6, 78,6, 115,3, 115,6, 116,6, 122,3, 126,0, 126,8, 130,1, 130,2, 131,1, 132,8, 143,1, 143,8, 148,3, 162,1 (б, 1=244 Гц), 165,2. МС(ЕР) (т/ζ): 511,5 [МН⁺], 533,4 [М+№].

Пример 21. 7-(4-Фторбензил)-6,9-дигидрокси-5-метокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 21.

Раствор соединения 20 (35 мг, 0,069 ммоль) перемешивают в 0,69 мл сухого ТГФ и 75 мкл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида (ТВАЕ, 0,075 ммоль) в атмосфере азота в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Раствор разбавляют Е!ОАс и органический слой промывают водой. Органический слой удаляют в вакууме, при этом получают остаток желтого цвета. Твердое вещество промывают гексаном и сушат, при этом получают продукт 21 (27 мг, 100%). Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 4,13 (к, 3Н), 4,46 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,04 (б, 1Н, 1=15 Гц), 6,01 (к, 1Н), 7,09 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,42-7,47 (т, 2Н), 7,65 (бб, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,61 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,89 (б, 1Н, 1=3 Гц). ¹³С ЯМР (75 МГц, СП3ОП): δ 41,1, 79,3, 60,0, 111,6, 115,0, 115,4, 122,4, 125,1, 125,9, 129,6, 130,0, 131,5, 132,9, 139,5, 142,8, 148,8, 161,8 (б, 1=245 Гц), 166,7. ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СОС1;) δ 59,4. МС(ЕЕ) (т/ζ): 355,4 [МН⁺].

Пример 22. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-5,6-диметокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 22

Раствор соединения 21 (6,7 мг, 0,019 ммоль) в СН₂С1₂/МеОН, 1:1, перемешивают с ТФУ (3 мкл, 0,038 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. При этом, по данным МСЖХ, наблюдается полное превращение исходного материала. Раствор сушат в вакууме и остаток промывают гексаном, при этом получают продукт 22 (7 мг). МС(ЕЕ) (т/ζ): 355,4 [МН⁺].

Пример 23. Метиловый эфир 3-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-6-илсульфанил]пропионовой кислоты 23.

К раствору соединения 20 (215 мг, 0,422 ммоль) в СН₂С1₂ (4,2 мл) и ТФУ (98 мкл, 1,26 ммоль) добавляют метил-3-меркаптопропионат (56 мкл, 0,506 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. По данным МСЖХ, при этом происходит полное превращение исходного материала в продукты. Затем раствор сушат при пониженном давлении и три раза перегоняют в виде азеотропной смеси с СН2С12, при этом получают продукт 23 в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 2,30-2,38 (т, 4Н), 3,63 (к, 3Н), 4,04 (к, 3Н), 4,42 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,33 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,49 (к, 1Н), 7,05 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,38 (бб, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,59 (бб, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,53 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,91-9,01 (т, 1Н). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ 62,6. МС(ЕЕ) (т/ζ): 457,3 [МН⁺], 479,2 [М+№].

Пример 24. 3-[7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-6-илсульфанил]пропионовая кислота 24.

- 81 011399

Раствор соединения 23 (150 мг, 0,329 ммоль) в 3,29 мл смеси Н₂О/МеОН/ТГФ, 1:2:3, перемешивают с Ь1ОН-Н₂О (69 мг, 1,65 ммоль) в течение 1 ч. По данным МСЖХ, при этом происходит полное превращение исходного материала в продукты. Затем реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток суспендируют в воде. Значение рН повышают до 11 водным раствором №1ОН, водный слой дважды промывают ЕЮАс, затем рН водного слоя снижают до 5 с использованием 1н. НС1, продукт экстрагируют СН₂С1₂ в условиях продолжительной экстракции. Органический слой сушат в вакууме, при этом получают продукт 24 в виде твердого вещества оранжевого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 2,1 (к, 1Н), 2,25-2,45 (т, 4Н), 4,04 (к, 3Н), 4,43 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,32 (бб, 1Н, 1=3,14 Гц), 5,49 (к, 1Н), 7,03 (ΐ, 2Н, 1=9 Гц), 7,35 (бб, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,57 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,52 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,98 (бб, 1Н, 1=2,5 Гц). ¹³С ЯМР (75 МГц, СО3ОЭ) δ 21,4, 33,6, 41,9, 61,8, 61,9, 112,3, 115,7, 116,0, 123,1, 125,0, 126,5, 130,4, 130,5, 131,8, 131,8, 139,3, 142,6, 148,3, 149,6, 162,4 (б, 1=245 Гц), 167,2, 175,3. ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС13): δ 62,6. МС(Е1) (т/ζ): 441,4 [М-Н]^-, 883,1 [2М-2Н]^-.

Пример 25. ^№Диэтил-3-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло [3,4-д]хинолин-6-илсульфанил]пропионамид 25.

Раствор соединения 24 (10,7 мг, 0,024 ммоль) в СН₂С1₂ (0,24 мл) перемешивают в смеси с ЕЭС (14 мг, 0,73 ммоль) и диэтиламином (10 мкл, 0,097 ммоль) в течение 1 сут при температуре окружающей среды. Продукт 25 очищают обращено-фазовой ВЭЖХ (элюент: 5-95% А; буфер А содержит СН₃С№1% НОАс, буфер В содержит Н₂О/1% НОАс. Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 0,984 (ΐ, 3Н, 1=6 Гц), 1,05 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 2,23-2,45 (т, 4Н), 3,04 Щ, 2Н, 1=7 Гц), 3,29 Щ, 2Н, 1=8 Гц), 4,06 (к, 3Н), 4,47 (б, 1Н, 1=14 Гц), 5,31 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,50 (к, 1Н), 7,05 (ΐ, 2Н, 1=9 Гц), 7,36-7,44 (т, 2Н), 7,55-7,62 (т, 1Н), 8,53 (б, 1Н, 1=9 Гц), 8,95-9,00 (т, 1Н). МС(Е1) (т/ζ): 520,2 [МН⁺], 1016,9 [2М+№].

Пример 26. Диэтиловый эфир ({3-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-6-илсульфанил]пропиониламино}метил)фосфоновой кислоты 26.

К раствору соединения 24 (15 мг, 0,035 ммоль) в СН₂С1₂ (0,35 мл) добавляют диэтиловый эфир (аминометил)фосфоновой кислоты (27 мг, 0,105 ммоль), ЕЭС (20 мг, 0,105 ммоль) и ТЭА (15 мкл, 0,105 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 сут., затем добавляют указанные количества аминометилфосфоната, ЕЭС и ТЭА, реакционную смесь перемешивают в течение еще одних суток. По данным МСЖХ, при этом происходит полное превращение исходного материала в требуемый продукт. Продукт 26 очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент: 5-95% А; буфер А содержит ί.Ή₃ί.’Ν/1% НОАс, буфер В Н₂О/1% НОАс). Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 1,33-1,40 (т, 6Н), 2,37-2,45 (т, 4Н), 3,60-3,72 (т, 2Н), 4,05 (к, 3Н), 4,06-4,18 (т, 4Н), 4,44 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,33 (б, 1Н, 1=14 Гц), 5,49 (к, 1Н), 6,17 (Ьг к, 1Н), 6,98-7,08 (т, 2Н), 7,33-7,43 (т, 2Н), 7,55-7,63 (т, 1Н), 8,50-8,57 (Ьг б, 1Н), 8,97 (Ьг к, 1Н). ³¹Р (121,4 МГц, СОС13) δ 22,7. ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС13): δ 62,6. МС(Е1) (т/ζ): 590,4 [М-Н]^-, 614,2 [М+№].

- 82 011399

Пример 27. (трет-Бутоксикарбонилкарбоксиметиламино)уксусная кислота 27.

Смесь иминодиуксусной кислоты (5,1 г, 38,3 ммоль) и бикарбоната натрия (ШНСОз,, 12,9 г, 153 ммоль) растворяют в 50 мл воды. При завершении выделения газа добавляют 50 мл ТГФ затем 10,0 г (46,0 ммоль) ВОС2О, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 сут. По данным МС(Е8Ц, при этом происходит полное потребление исходного материала. Из реакционной смеси удаляют ТГФ и дважды промывают водный слой Е!2О, затем водный слой подкисляют конц. НС1 до рН 1. Продукт экстрагируют Е!ОАс и растворитель удаляют в вакууме, при этом получают продукт в виде твердого вещества белого цвета. Продукт очищают кристаллизацией из Е!ОАс, при этом получают прозрачные кристаллы соединения А34 (8,04 г, 90%). МС(Е8) [М-Н]^- 232,1.

Пример 28. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторбензил)-3,5-диоксопиперазин-1-карбоновой кислоты 28.

Раствор соединения А34 (547 мг, 2,35 ммоль) и карбонилдиимидазола (837 мг, 5,16 ммоль) в 4,7 мл сухого ТГФ в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-фторбензиламин (0,295 мл, 2,58 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в Е!ОАс, органический слой промывают водным раствором 0,5н. НС1 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на колонке (элюент СН2С12), при этом получают очищенный продукт 28 в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,47 (к, 9Н), 4,39 (к, 4Н), 4,92 (к, 2Н), 6,99 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,40 (бб, 2Н, 1=5,9 Гц ). ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 28,1, 42,0, 47,1, 82,3, 115,2, 115,5, 131,1, 131,2, 132,0, 153,0, 162,7 (б, 1=245 Гц), 168,0. ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СОС13) δ 62,5. МС(ЕЦ (т/ζ): 340,5 [М+№].

Пример 29. Трифторацетат 4-(4-фторбензил)-3,5-диоксопиперазин-1-ия 29.

Раствор соединения 28 (26 мг, 0,080 ммоль) в 2 мл СН₂С1₂ перемешивают в смеси с 1 мл ТФУ в течение 1,5 ч. По данным ТСХ, при этом происходит полное превращение исходного материала в продукт. Раствор сушат в вакууме, при этом получают твердое вещество белого цвета. Продукт очищают кристаллизацией из СН₂С1₂. '11 ЯМР (300 МГц, СП₃ОП): δ 4,18 (к, 4Н), 4,95 (к, 2Н), 5,01 (к, 2Н), 7,01 (б!, 2Н, 1=2,9 Гц), 7,41 (δ, 2Н, 1=2, 5, 9 Гц ). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ -77,5, 60,0.

Пример 30. 2-Изопропиловый эфир пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 30.

Смесь 2,3-пиридинкарбонового ангидрида (100 г, 0,67 моль) в 500 мл изо-РгОН кипятят с обратным холодильником в течение 1 сут., как описано в статье Огпк!ет Р. е!. а1. (1. Меб. СНет. (1989) т. 32, №4, стр. 827). Затем реакционную смесь сушат в вакууме, при этом получают продукт 30 в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,37 (б, 6Н, 1=7 Гц), 5,27 (септет, 1Н, 1=6 Гц), 7,63 (бб, 1Н, 1=5,8 Гц), 8,34 (бб, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,71 (б, 1Н, 1=5 Гц). МС(ЕЦ (т/ζ): 210,0 [МН⁺].

Пример 31. Изопропиловый эфир 3-[4-(4-фторбензил)-3,5-диоксопиперазин-1-карбонил]пиридин-2карбоновой кислоты 31.

Раствор соединения 29 (54 мг, 0,16 ммоль), соединения 30 (34 мг, 0,16 ммоль), ЕОС (92 мг, 0,48 ммоль), диметиламинопиридина (20 мг, 0,16 ммоль), триэтиламина (67 мкл, 0,48 ммоль) в 1,6 мл смеси СН2С12/ДМФА, 1:1, перемешивают в течение 1 сут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь наносят на колонку с силикагелем (элюент: градиент от гексан/Е!ОАс, 1:1, до Е!ОАс, затем 10% МеОН/Е!ОАс), при этом получают продукт 31 в виде прозрачного масла. МС(ЕЦ (т/ζ): 414,7 [МН⁺], 436,4 [М+№].

Пример 32. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-1,7,10а-триазаантрацен-6,8,10-трион 32.

Раствор соединения 31 (5 мг, 0,01 ммоль) в 0,3 мл сухого 0,5 М №1ОМе перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, при этом образуется осадок желтого цвета. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество растворяют в смеси СН2С12/1 н. НС1. Слои разделяют, водный

- 83 011399 слой промывают СН2С12 и органический растворитель удаляют, при этом получают твердое вещество грязно-белого цвета. Продукт 32 очищают растиранием с СН₂С1₂ и гексаном. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,):

δ 5,01 (з, 2Н), 5,16 (з, 2Н), 7,02 (б!, 2Н, 1=2,9 Гц), 7,51 (δ, 2Н, 1=2, 5, 9 Гц), 7,79 (бб, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,61 (бб, 1Н, 1=8,2 Гц), 9,13 (бб, 1Н, 1=4,2 Гц), 12,35 (з, 1Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃): δ 42,4, 46,1, 107,0, 115,5, 115,8, 126,7, 127,1, 130,8, 131,4, 131,5, 132,5, 143,2, 148,4, 153,7, 156,0, 162,2 (б, 1=249 Гц), 163,9, 164,0. МС(Ы) (т/ζ): 354,6 [МН⁺].

I. ΝβΗ,ΤΓΦ

Ι^ΝΗ ВОСгО» СНгС^ ^н+

О

Пример 33. трет-Бутиловый эфир 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 33.

К смеси пиперазин-2-она (1,037г, 10,4ммоль) в 52 мл СН₂С1₂, добавляют ВОС₂О (2,5 г, 11,4 ммоль). Через 3 ч образуется гомогенная реакционная смесь, при этом наблюдается полное потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ и органический слой промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме, при этом получают продукт 33 в виде твердого вещества белого цвета (выход количественный). Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 1,48 (з, 9Н), 3,35-3,44 (т, 2Н), 3,64 (!, 2Н, 1=5 Гц), 4,10 (з, 2Н), 6,41 (Ьг з, 1Н).

Пример 34. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 34.

К гетерогенному раствору соединения 33 (1,6 г, 8,1 ммоль) в 16,2 мл сухого ТГФ в атмосфере азота добавляют 95% ЫаН (0,211 г, 8,80 ммоль). После прекращения выделения газа к раствору по каплям добавляют 4-фторбензилбромид (1,2 мл, 9,7 ммоль). По данным ТСХ, через 1 ч реакция завершается. Реакцию останавливают добавлением воды и органический слой разбавляют Е!ОАс. Органический слой промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на колонке (элюент: Е!ОАс/гексан, 1:1), при этом получают продукт 34 (2,3 г, 93%) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 1,47 (з, 9Н), 3,24 (!, 2Н, 1=5 Гц), 3,60 (!, 2Н, 1=5 Гц), 4,16 (з, 2Н), 4,59 (з, 2Н), 7,03 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,26 (бб, 2Н, 1=5,8 Гц ). ¹⁹Г ЯМР (282,6 МГц, СПС1₃): δ 62,2.

Пример 35. Трифторацетат 4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-ия 35.

Раствор соединения 34 (1,4 г, 4,5 ммоль) в 6 мл смеси СН₂С1₂/ТФУ, 1:1, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. По данным ТСХ, при этом происходит потребление исходного материала. Реакционную смесь сушат в вакууме, при этом получают соединение 35 (1,5 г) в виде вязкого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 36. Изопропиловый эфир 3-[4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-карбонил]пиридин-2карбоновой кислоты 36.

Раствор соединения 35 (1,46 г, 4,55 ммоль) растворяют в 20 мл смеси СН₂С1₂/ДМФА, 1:1. К указанному раствору добавляют соединение 30 (0,95 г, 4,55 ммоль), ЕЭС (1,74 г, 9,10 ммоль) и триэтиламин (1,90 мл, 13,7 ммоль), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. При этом реакция завершается. Раствор разбавляют СН2С12 и промывают водой, органический слой промывают насыщенным водным раствором ЫН₄С1 и растворитель удаляют, остаток желтого цвета очищают хроматографией на колонке (элюент: градиент Е!ОАс/10% МеОН), при этом получают продукт 36 (1,8 г, 100%) в виде прозрачного масла. МС(ЕЦ (т/ζ): 400,5 [МН⁺], 422,3 [М+Ыа].

Пример 37. 7-(4-Фторбензил)-9-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-1,7,10а-триазаантрацен-8,10-дион 37.

К раствору соединения 36 (0,900 г, 2,26 ммоль) в 12 мл сухого МеОН в атмосфере азота добавляют 12,5 мл 0,5 М раствора метоксида натрия (ЫаОМе), раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем удаляют растворитель и остаток растворяют в СН₂С1₂, органический слой промывают насыщенным водным раствором ЫН₄С1 и сушат, при этом получают продукт 37 (610 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,58 (!, 2Н, 1=6 Гц), 4,308 (!, 2Н, 1=5 Гц), 4,77 (з, 2Н), 7,09 (!, 2Н, 1=8 Гц), 7,34 (!, 2Н, 1=8 Гц), 7,61 (бб, 1Н, 1=5,8 Гц), 8,73 (б, 1Н, 1=8 Гц), 9,12 (б, 1Н, 1=3 Гц), 13,00 (з, 1Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 38,8, 43,9, 49,5, 111,9, 115,9, 116,2,

- 84 011399

124,7, 130,0, 130,1, 131,0, 136,4, 146,8, 147,2, 154,7, 157,3, 163,0 (й, 1=245 Гц), 163,7. ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СОС1₃): δ 63,2. МС(Е1) (т/ζ) 340,5 [МН⁺], 362,3 [М+№].

Пример 38. Дифенилдиазометан 38.

Бензофенонгидразон (25 г, 122,3 ммоль) и сульфат натрия (безводный) (26 г, 183,5 ммоль) суспендируют в эфире (безводный, 400 мл). К указанной смеси добавляют насыщенный этанольный раствор гидроксида калия (порошок) (10 мл), затем оксид ртути (66,2 г, 305,8 ммоль), при этом образуется раствор красного цвета. Указанный раствор встряхивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, твердое вещество отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, остаток снова растворяют в гексане (200 мл) и на ночь помещают в холодную комнату. Загустевший раствор упаривают досуха, при этом получают дифенилдиазометан 38 в виде твердого вещества красного цвета (24,7 г, 99,7%).

Пример 39. Монокарбонат 4 (8,9 г, 21,7 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (400 мл) и одной порцией добавляют дифенилдиазометан 38 (8,4 г, 43,4 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, состав реакционной смеси контролируют с использованием ТСХ (растворитель: Е!ОАс/гексан, 3:7). После завершения реакции раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель упаривают, неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: Е!ОАс/гексан), при этом получают продукт 39 в виде твердого вещества белого цвета (10,1 г, 80%). Ή ЯМР (СГОСЬ): δ 9,1 (й, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 8,0 (к, 1Н), 7,6 (йй, 1Н), 7,6 (й, 4Н), 7,4 (йй, 2Н), 7,2-7,3 (т, 6Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,4 (ц, 2Н), 1,4 (!, 3Н). МС: 577 (М+1), 599 (М+23).

Реакцию повторяют, при этом монокарбонат 4 (2 г, 0,4878 ммоль) растворяют в 9 мл дихлорэтана. К указанной смеси добавляют дифенилдиазометан (0,189 г, 0,9756 ммоль) и перемешивают при 70°С в течение 2 ч. После потребления исходного материала часть растворителя удаляют концентрированием, остаток очищают хроматографией (элюент: 25% этилацетат/гексан), при этом получают продукт 39 (0,2653 г, 0,4598 ммоль, 94%,). Ή ЯМР (СПС1₃): δ 9,14 (й, 1Н), 8,47 (й, 1Н), 7,99 (к, 1Н), 7,61 (т, 5Н), 7,43 (йй, 2Н), 7,27 (т, 6Н), 7,02 (йй, 2Н), 4,82 (к, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 1,47 (!, 3Н, ). МС: 577 (М+1).

Пример 40. Раствор К₂СО₃ (24,2 г, 175,2 ммоль) в воде (120 мл) и 4-диметиламинопиридина (4,24 г, 35,0 ммоль) добавляют к этилкарбонату 39 (10,1 г, 17,5 ммоль) в ТГФ (180 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Большую часть ТГФ удаляют при пониженном давлении при 30-40°С и оставшийся раствор разбавляют дихлорметаном. Реакционную смесь подкисляют добавлением 1н. НС1 приблизительно до рН 4, органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт 40 (9,9 г, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (СОС1₃): δ 9,1 (й, 1Н), 8,6 (й, 1Н), 8,4 (к, 1Н, (ОН)), 7,8 (к, 1Н), 7,6 (йй, 1Н),7,6 (йй, 4Н), 7,4 (й, 2Н), 7,2-7,3 (т, 6Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н). МС-ЖХ: 527 (М+23).

- 85 011399

Пример 41. 2-(Триметилсилил)этанол (2,4 мл, 16,7 ммоль), трифенилфосфин (3,5 г, 13,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (92,1 мл, 13,4 ммоль) добавляют к фенолу 40 (3,37 г, 6,7 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Растворитель упаривают и полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт 41 (3,3 г, 82%). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 9,1 (б, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,9 (з, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,6 (б, 4Н), 7,4 (б, 2Н), 7,2-7,3 (т, 6Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,6 (ΐ, 2Н), 1,2 (ΐ, 2Н). МС: 605 (М+1), 627 (М+23).

42

44

Пример 42. Соединение 41 (3,3 г, 5,46 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (40 мл), изопропанола (20 мл) и воды (10 мл), охлаждают до 0°С на водяной бане. К указанной смеси медленно добавляют боргидрид лития (373,0 мг, 16,4 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Затем добавляют раствор 1н. НС1 (30 мл) и смесь дважды экстрагируют СН₂С1₂ (2x50 мл). Органический слой промывают насыщенным ЫаНСО₃, сушат над Мд8О₄ и упаривают досуха, при этом получают соединение 42 в виде масла (3,3 г).

Пример 43. Неочищенный продукт 42 растворяют в безводном дихлорметане (50 мл), добавляют Νдиметиламинопиридин (66,7 мг, 0,546 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,85 мл, 16,4 ммоль) и уксусный ангидрид (1,03 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Реакцию останавливают добавлением 1 н. НС1 (30 мл) и дважды экстрагируют СН₂С1₂ (2x50 мл). Органический слой промывают насыщенным ΝιНСО₃, сушат (Мд8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт 43 (3,5 г ).

Пример 44. Неочищенный продукт 43 растворяют в безводном дихлорметане (60 мл) в атмосфере азота. К указанному раствору добавляют 2,6-лутидин (3,2 мл, 23,7 ммоль), триэтилсилан (10 мл), затем медленно триметилсилилтрифлат (1,5 мл, 8,2 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Реакцию останавливают добавлением 1 н. НС1 (30 мл) и смесь дважды экстрагируют СН₂С1₂ (2x50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО₃, сушат (Мд8О₄) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают соединение 44 (1,4 г, 43,4% в расчете на три стадии, из соединения 41). Ή ЯМР (СОС1₃): δ 9,0 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,0 (з, 1Н), 7,7 (б, 4Н), 7,4 (бб, 1Н), 7,1-7,3 (т, 8Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,2 (з, 2Н), 4,1 (ΐ, 2Н), 1,1 (ΐ, 2Н), 0,1 (з, 9Н). МС: 591 (М+1).

- 86 011399

Пример 45. К 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2-триметилсиланилэтокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-ону 44 (300,8 мг, 0,509 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), добавляют гидрат фторида тетрабутиламмония (500 мг, 1,02 ммоль), при этом реакционная смесь приобретает красный цвет. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, состав реакцинной смеси конторолируют с использованием ТСХ (растворитель: ЕЮ^/гексан, 3:7). После завершения реакции смесь разбавляют ЕЮ^ (50 мл) и промывают 1н. ΗΟ, насыщенным NаΗСΟз и солевым раствором. Органический слой сушат (МдδΟ₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт 45 (280 мг).

Реакцию повторяют, при этом к раствору лактама 44 (0,026 г, 0,044 ммоль) в ТГФ (0,441 мл) добавляют триэтиламин (0,025 мл, 0,176 ммоль) и фторид тетрабутиламмония в 1 М ТГФ (0,066 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 30 мин. Состав реакционной смеси контролируют с использованием МС. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным ИЩИ, сушат (МдδΟ₄), и концентрируют в вакууме. Неочищенный материал 45 непосредственно используют на следующей реакции без дальнейшей очистки и характеризации. МС: 491 (М+1).

В другом варианте, к раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2-триметилсиланилэтокси)6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 44 (30 мг, 0,051 ммоль) в ТГФ (1 мл), добавляют гидрат фторида тетрабутиламмония (1 М в ТГФ, 150 мкл). Реакционная смесь приобретает красный цвет. Смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 0,5ч, при этом получают 9бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 45. Состав реакционной смеси контролируют с использованием ТСХ.

Пример 46. Неочищенное соединение 45 растворяют в дихлорметане (20 мл). К указанной смеси добавляют карбонат цезия (200 мг, 0,611 ммоль) и сульфонимид Ν-фенилтрифторметана (220 мг, 0,611 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Состав реакционной смеси контролируют с использованием ТСХ (смесь ЕЮ^/гексан, 3:7). После завершения реакции смесь разбавляют ЕЮ^ (50 мл) и промывают 1н. ΗΟ, насыщенным раствором NаΗСΟз и солевым раствором, органический слой сушат (МдδΟ₄) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮ^/гексан), при этом получают очищенный продукт 46 (135 мг, 42,6% в расчете на две стадии). Ή ЯМР (СПС1₃): δ 9,1 (б, 1Η), 8,3 (б, 1Η), 8,0 (8, 1Η), 7,7 (б, 4Η), 7,6 (бб, 1Η), 7,2-7,4 (т, 8Η), 7,1 (ΐ, 2Η), 4,8 (δ, 2Η), 4,4 (δ, 2Η). МС: 623 (М+1), 645 (М+23).

Мол. масса: 622.59

Мол. масса: 576.66

Пример 47. К трифлату 46 (66,6 мг, 0,107 ммоль) в смеси толуол (2,8 мл)/этанол (1,2 мл)/вода (0,8 мл) добавляют карбонат калия (37 мг, 0,268 ммоль), транс-фенилвинилбороновую кислоту (24,5 мг, 0,160 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (18,5 мг, 0,016 ммоль). Через смесь в колбе три раза пропускают аргон и нагревают при 120°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮ^ и промывают 1н. ΗΟ, насыщенным NаΗСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (МдδΟ₄) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮ^/гексан), при этом получают продукт 47 (51,4 мг, 83%). ¹Н ЯМР (СОС1₃): δ 9,0 (б, 1Η), 8,4 (б, 1Η), 8,1 (δ, 1Η), 7,7 (б, 4Η), 7,2-7,5 (т, 14Η), 7,1 (б, 1Η), 7,0 (бб, 2Η), 6,8 (б, 1Η), 4,8 (8, 2Η), 4,4 (δ, 2Η). МС: 577 (М+1), 599 (М+23).

Мол. масса: 576.66

Мод. масса; 410.44

- 87 011399

Пример 48. Соединение 47 (12 мг, 0,02 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляют триэтилсилан (200 мкл) и медленно добавляют ТФУ (100 мкл), при этом смесь становится мутной и темной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают твердое вещество желтого цвета 48 (9 мг, 90%). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 9,0 (б, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,5 (т, 3Н), 7,2-7,4 (т, 6Н), 7,1 (т, 2Н), 6,8 (б, 1Н), 4,8 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н). МС: 411 (М+1).

Мол. масса; 502.54

Мол. масса; 576.56

Пример 49. Соединение 47 (405 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждают до -78°С. Через раствор в течение 30 мин медленно пропускают озон (О₃). По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Для удаления избытка О3 через смесь в течение 10 мин пропускают азот. Затем к смеси при -78°С добавляют диметилсульфат (10 мл), смесь медленно при премешивании нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 16 ч. Затем смесь упаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол/дихлорметан), при этом получают продукт 49 (166,5 мг) и его гидратную форму (122 мг, суммарный выход 80,8%). ¹Н ЯМР (СОС1₃): δ 10,7 (к, 1Н, СНО), 9,1 (т, 2Н), 8,4 (к, 1Н), 7,7 (б, 4Н), 7,6 (бб, 2Н), 7,2-7,4 (т, 8Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,6 (к, 2Н). МС: 503 (М+1), 525 (М+23).

Пример 50. Альдегид 49 (23 г, 0,046 ммоль) при комнатной температуре растворяют в безводном ТГФ (1 мл) и МеОН (0,1 мл). К указанной смеси медленно добавляют боргидрид натрия (5,2 мг, 0,14 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота, при этом по данным ТСХ, реакция завершена. Смесь разбавляют водой (5 мл). Нерастворимый материал собирают фильтрованием, промывают гексаном и сушат на воздухе, при этом получают продукт 50 (13,5 мг, 59%). Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 9,3 (б, 1Н), 9,1 (б, 1Н), 8,1 (бб, 1Н), 8,0(8, 1Н), 7,5 (б, 4Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,3 (т, 6Н), 7,1 (!, 2Н), 5,0 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 4,7 (к, 2Н). МС: 505 (М+1), 527 (М+23).

Мол. масса: 352.36

Пример 51. Альдегид 49 (121 мг, 0,24 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и МеОН (0,5 мл) при комнатной температуре. К указанной смеси медленно добавляют боргидрид натрия (27 мг, 0,72

- 88 011399 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота, разбавляют 1н. НС1 (10 мл), и перемешивают в течение 10 мин. Фазы разделяют и водную фазу высушивают лиофильно, при этом получают твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество промывают водой и эфиром, сушат, при этом получают 50 мг продукта 51. ¹Н ЯМР (ЭМСО-б₆): δ 9,0 (б, 1Н), 8,8 (б, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,2 (т, 2Н), 5,0 (к, 1Н, РйОН), 4,8 (к, 2Н), 4,7 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н). МС: 339 (М+1).

Органическую фазу концентрируют, остаток растворяют в ДМФА (2 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ, при этом получают 10 мг продукта 52.

Условия ВЭЖХ: подвижная фаза А (1% АСОН в воде), подвижная фаза В (1% АсОН в ΆοΟΝ); градиент от 20% до 50% В в течение 30 мин, скорость потока: 20 мл/мин, колонка: Рйеиοтеиеx, Ьииа 5 мкм, С18 (2), 150 мм х 21,2 мм. Ή ЯМР (ИМСО-б₆): δ 9,5 (б, 1Н), 89,0 (б, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,2 (т, 2Н), 4,7 (к, 2Н), 4,6 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н), 3,5 (к, 3Н, пик, соответствующий воде). МС: 353 (М+1).

Пример 52. Альдегид 49 (118 мг, 0,23 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и МеОН (0,5 мл) при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют боргидрид натрия (27 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота, разбавляют 1н. НС1 (10 мл), и перемешивают в течение 10 мин, фазы разделяют и водные фазы высушивают лиофильно, при этом получают продукт 51 в виде твердого вещества желтого цвета. Спирт 51 (неочищенный после восстановления) суспендируют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют триэтилсилан (3 мл), затем медленно ТФУ (1 мл), при этом образуется гомогенная смесь. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота, растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растворяют в 2 мл ДМФА затем очищают препаративной ВЭЖХ, при этом получают очищенный продукт 53 (22,4 мг, 30%). Условия ВЭЖХ: подвижная фаза А (1% ТФУ в воде), подвижная фаза В (1% ТФУ в АсСЩ; градиент от 5% до 100% В в течение 20 мин, скорость потока: 20 мл/мин, колонка: Рйеиοтеиеx, Ьииа 5 мкм, С18 (2), 150 мм х 21,2 мм. Ή ЯМР (СОэОО): δ 9,0 (б, 1Н), 8,9 (б, 1Н), 7,9 (бб, 1Н), 7,4 (б, 4Н), 7,1 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н), 2,5 (к, 3Н). МС: 323 (М+1).

- 89 011399

Пример 53. К соединению 44 (350,0 мг, 0,592 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 651 мкл, 0,651 ммоль) и триэтиламин (330 мкл, 2,37 ммоль), при этом образуется реакционная смесь красного цвета. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Образования соединения 45 контролируют при помощи ТСХ (смесь Е!ОЛс/гексан, 3:7).

Пример 54. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (330 мкл, 2,37 ммоль), затем каталитическое количество ЭМЛР и Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорид (160 мкл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. После завершения реакции смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаΗСОз и солевым раствором. Органический слой сушат (МдδО₄) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: Е!ОЛс/гексан), при этом получают продукт 54 (205,4 мг, 58% в расчете на две стадии). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 9,0 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,0 (к, 1Н), 7,7 (б, 4Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,1-7,3 (т, 8Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,4 (к, 2Н), 3,0 (к, 3Н). МС: 598 (М+1).

Пример 55. Соединение 54 (205,4 мг, 0,344 ммоль) растворяют в дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляют триэтилсилан (2 мл), затем медленно ТФУ (1 мл), при этом смесь становится мутной и темной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 55 (169 мг, 93%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (СО₃ОЭ): δ 9,0 (δ, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,6 (к, 2Н), 3,1 (к, 6Н). МС: 432 (М+1).

Мо1. УЙ.: 604.51 Μοί. VII: 636.57

Пример 56. Фенол 40 (1,0 г, 1,984 ммоль) и Э1ЕЛ (1,04 мл, 6,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до -78°С. К смеси медленно в атмосфере азота добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,78 мл, 3,0 ммоль). Реакция завершена в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением 1,5 мл метанола и смесь перемешивают в течение еще 5 мин, затем нагревают до комнатной температуры. Смесь промывают 1н. НС1, насыщенным NаΗСО₃ и солевым раствором, органическую фазу сушат (М^О₄) и концентрируют, при этом получают продукт 56 (1,2 г, 95%).

Реакцию повторяют, при этом монофенол 40 (0,1807 г, 0,358 ммоль) растворяют в 4 мл сухого дихлорметана. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,182 мл, 1,074 ммоль). Смесь охлаждают до -78°С, добавляют ангидрид трифлата (0,14 мл, 0,537 ммоль) и перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин. При завершении реакции по данным ТСХ смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаΗСО₃, сушат (МдδО₄) и органические вещества концентрируют, при этом получают продукт (0,2518 г, 0,396 ммоль, 100%), который хранят неочищенным в виде раствора в 10 мл сухого бензола. Ή ЯМР (СПС1₃): δ 9,2 (бб, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,068 (к, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 7,6 (б, 4Н), 7,47 (бб, 1Н), 7,27 (т, 7Н), 7,19, бб, 2Н), 4,87 (к, 2Н). МС: 637 (М+1).

Мол. масса: 432.49

- 90 011399

Пример 57. К трифлату 56 (78,0 мг, 0,122ммоль) в смеси толуол (2,8 мл)/этанол (1,2 мл)/вода (0,8 мл) добавляют карбонат калия (42 мг, 0,306 ммоль), 1-октенбороновую кислоту (29,0 мг, 0,184 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (21,0 мг, 0,018 ммоль) и смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем в атмосфере аргона смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч, смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс, промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСΟз и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт 57 (11,4 мг, 15,6%).

Пример 58. Соединение 57 (6 мг, 0,01 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем медленно добавляют триэтилсилан (200 мкл), ТФУ (100 мкл), при этом смесь становится мутной и темной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают трифторацетат соединения 58 в виде твердого вещества желтого цвета (3 мг, 57%). Ή ЯМР (СП₃ОП): δ 9,0 (й, 1Н), 8,8 (й, 1Н), 7,8 (йй, 1Н), 7,4 (йй, 2Н), 7,1 (й, 1Н), 7,0 (йй, 2Н), 6,2 (т, 1Н), 4,8 (8, 2Н), 2,4 (т, 2Н), 1,6 (т, 2Н), 1,3-1,5 (т, 6Н), 0,9 (!, 3Н). МС: 433 (М+1).

Пример 59. К трифлату 56 (100 мг, 0,157 ммоль) в смеси толуол (2,8 мл)/этанол (1,2 мл)/вода (0,8 мл) добавляют карбонат калия (54 мг, 0,392 ммоль), винилбороновую кислоту (17 мг, 0,235 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (27,0 мг, 0,023 ммоль), смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем в атмосфере аргона смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт 59 (32,3 мг, 40%).

Пример 60. Соединение 59 (11 мг, 0,01 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем медленно добавляют триэтилсилан (200 мкл), ТФУ (100 мкл), при этом смесь становится мутной и темной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают трифторацетат соединения 60 в виде твердого вещества желтого цвета (2,3 мг, 31,4%). Ή ЯМР (СПС1₃): δ 9,0 (й, 1Н), 8,8 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 6,0 (й, 1Н), 5,6 (й, 1Н), 5,3 (8, 1Н, ОН), 4,8 (8, 2Н). МС: 349 (М+1).

- 91 011399

Пример 61. Соединение 59 (157 г, 0,11 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и МеОН (0,5 мл) при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют боргидрид натрия (13 мг, 0,33 ммоль), смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ЕЮАс (50 мл), и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСΟз и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7), при этом получают продукт 61 (12,5 мг, 22%).

Пример 62. Соединение 61 (11 мг, 0,01 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем медленно добавляют триэтилсилан (200 мкл), ТФУ (100 мкл), при этом смесь становится мутной и темной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают трифторацетат соединения 62 в виде твердого вещества желтого цвета (8 мг, 75%). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,0 (б, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 1,3 (ΐ, 3Н). МС: 451 (М+1).

63

Пример 63. Монофенол 6 (0,02 г, 0,052 ммоль) добавляют к 1,5 мл сухого диметилформамида. К смеси добавляют бензилбромид (0,0124 мл, 0,104 ммоль) и К₂СО₃ (0,0215 г, 0,156 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч. По данным ТСХ, при этом реакция завершена. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), концентрируют и очищают хроматографией (элюент: 25% этилацетат/гексан), при этом получают продукт 63 (0,013 г, 0,0275 ммоль, 53%). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,03 (бб, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,54 (т, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,05 (бб, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 5,6 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 3,7 (8, 3Н). МС: 473 (М+1).

Пример 64. Бензиловый эфир (0,013 г, 0,0275 ммоль) растворяют в 1 мл сухого дихлорметана, добавляют трифторуксусную кислоту (0,0213 мл, 0,275 ммоль) и перемешивают в течение 2,5 ч. Летучие соединения упаривают, остаток перегоняют в виде азеотропной смеси с толуолом (2 раза), концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан, 1:1, при этом получают продукт 64 (0,0078 г, 0,0182 ммоль, 66%). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 8,96 (бб, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (т, 5Н), 7,37 (т, 2Н), 7,05 (бб, 2Н), 5,6 (8, 2Н), 4,88 (8, 2Н). МС: 429 (М+1), 427 (М-1).

Пример 65. Монофенол 6 (0,04 г, 0,1047 ммоль) растворяют в 2 мл сухого диметилформамида. К смеси добавляют гидробромид 2-бромметилпиридина (0,0529 г, 0,209 ммоль) и К₂СО₃ (0,144 г, 1,047 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором (насыщенным №1С1) и 1 М НС1, сушат (Мд8О₄), затем концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (элюент: от 20 до 50% этилацетат/гексан), при этом получают продукт 65 (0,0032 г, 0,0067 ммоль, 6,5%). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 9,03 (б, 1Н), 8,72 (б, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,57 (бб, 1Н), 7,48 (бб, 2Н), 7,0 (бб, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 5,65 (8, 2Н), 4,86 (8, 2Н), 3,72 (8, 3Н). МС: 488

- 92 011399 (М+1).

Пример 66. Пиридиловый эфир 65 (0,0032 г, 0,0067 ммоль) растворяют в 1 мл безводного дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,0052 мл, 0,0676 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч, смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза), затем концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 66 (0,0012 г, 0,0028 ммоль, 42%). ¹Н ЯМР (СВС1э) δ 8,96 (й, 1Н), 8,73 (й, 1Н), 8,6 (й, 1Н), 7,8 (йй, 1Н), 7,7 (й, 1Н), 7,63 (йй, 1Н), 7,5 (йй, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,04 (йй, 2Н), 5,67 (к, 2Н), 4,87 (к, 2Н). МС: 430 (М+1), 428 (М-1).

67

Пример 67. Раствор трифлата 46 в бензоле концентрируют, при этом получают твердое вещество (0,0225 г, 0,0353 ммоль), которое растворяют в 3 мл дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0073 мл, 0,0529 ммоль), морфолин (0,0092 мл, 0,118 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 65°С. Через 15 ч по данным ТСХ реакция не завершена. Затем добавляют дополнительную порцию морфолина (0,118 мл). Через 21 ч смесь концентрируют, остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 25%), при этом получают соединение 67 (0,0061 г, 0,01 ммоль, 30%). Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,09 (йй, 1Н), 8,89 (й, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,65 (т, 5Н), 7,49 (йй, 1Н), 7,27 (т, 7Н), 7,06 (йй, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 3,92 (йй, 4Н), 3,92 (Ьг т, 4Н). МС: 574 (М+1).

69

Пример 68. Третичный амин 67 растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, высаживают гексаном и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 68 (0,002 г, 0,0049 ммоль, 49%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,98 (т, 2Н), 7,7 (йй, 1Н), 7,53 (йй, 2Н), 7,05 (йй, 2Н), 4,86 (к, 2Н), 3,96 (йй, 4Н), 3,35 (Ьг т, 4Н). МС: 408 (М+1), 406 (М-1).

Пример 69. Раствор трифлата 46 в бензоле концентрируют, при этом получают твердое вещество

- 93 011399 (0,045 г, 0,0706 ммоль), которое растворяют в 3 мл дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0147 мл, 0,1059 ммоль) и морфолин (0,0209 мл, 0,2118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 15 ч и концентрируют, остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 8% до 10%), при этом получают продукт 69 (0,0085 г, 0,01488 ммоль, 44%). Ή ЯМР (СБС1з) δ 9,068 (бб, 1Н), 8,79 (б, 1Н), 7,8 (к, 1Н), 7,6 (б, 4Н), 7,57 (бб, 1Н), 7,46 (бб, 2Н), 7,27 (т, 6Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,84 (к, 2Н), 3,24 (Ъг к, 4Н), 1,73 (Ъг к, 6Н). МС: 572 (М+1).

70

Ή

71

Пример 70. Третичный амин 69 растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, высаживают гексаном и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 70 (0,0043 г, 0,0106 ммоль, 72%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,96 (бб, 1Н), 8,85 (б, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,04 (бб, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 3,29 (Ъг к, 4Н), 1,77 (Ъг к, 6Н). МС: 406 (М+1), 404 (М-1).

Пример 71. Монофенол 45 (0,03 г, 0,0595 ммоль) растворяют в 2 мл безводного диметилформамида. К полученному раствору добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты (0,0131 мл, 0,119 ммоль) и свежеизмельченный К₂СО₃ (0,025 г, 0,178 ммоль). Смесь инкубируют при перемешивании в течение 2 ч при 50°С до полного потребления исходного материала, затем концентрируют, удаляя часть растворителя. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором N^01, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 25%), при этом получают продукт 71 (0,0321 г, 0,054 ммоль, 91%). Ή ЯМР (СБС1з) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 7,9 (к, 1Н), 7,62 (б, 4Н), 7,445 (т, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,059 (бб, 2Н), 5,21 (к, 2Н), 4,83 (к, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 1,23 (!, 3Н). МС: 591 (М+1).

Пример 72. Этиловый эфир 71 растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана и 0,1 мл трифторуксусной кислоты, затем перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 72 (0,0209 г, 0,049 ммоль, 91%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (т, 2Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,04 (бб, 2Н), 5,33 (к, 2Н), 4,84 (к, 2Н), 4,24 (ф 2Н), 1,28 (!, 3Н). МС: 425 (М+1), 423 (М-1).

- 94 011399

Пример 73.

Монофенол 45 (0,03 г, 0,0595 ммоль) растворяют в 2 мл безводного диметилформамида. К полученному раствору добавляют трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (0,0175 мл, 0,119 ммоль), свежеизмельченный К₂СО₃ (0,025 г, 0,178 ммоль) и инкубируют при 50°С в течение 1 ч до полного потребления исходного соединения. Смесь концентрируют, удаляя часть растворителя. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 15%), при этом получают продукт 73 (0,0309 г, 0,05 ммоль, 84%). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,09 (бб, 1Н), 8,97 (б, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,62 (б, 4Н), 7,44 (т, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,05 (бб, 2Н), 5,12 (з, 2Н), 4,83 (з, 2Н), 1,38 (з, 9Н). МС: 619 (М+1).

⁷⁸

Пример 74. Трет-бутиловый эфир 73 растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 74 (0,0189 г, 0,042 ммоль, 84%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (т, 2Н), 7,72 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,04 (бб, 2Н), 5,22 (з, 2Н), 4,84 (з, 2Н), 1,44 (з, 9Н). МС: 453 (М+1), 451 (М-1).

Пример 75. Монофенол 45 (0,04 г, 0,079 ммоль) растворяют в 1 мл безводного диметилформамида. К полученному раствору добавляют 2-бромацетамид (0,022 г, 0,158 ммоль), свежеизмельченный К₂СО₃(0,0345 г, 0,25 ммоль) и инкубируют при 60°С в течение 3 ч до почти полного потребления исходного соединения. Смесь концентрируют, удаляя часть растворителя. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NаНСО₃, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 75 (0,0204 г, 0,0355 ммоль, 46%). 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,15 (бб, 1Н), 8,53 (б, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 7,6 (т, 4Н), 7,45 (бб, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,06 (бб, 2Н), 5,73 (Ьг з, 1Н), 4,84 (з, 2Н), 4,77 (з, 2Н). МС: 562 (М+1).

Пример 76. Амид 75 растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По дан

- 95 011399 ным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 76 (0,0095 г, 0,024 ммоль, 67%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,08 (бб, 1Н), 8,93 (б, 1Н), 7,87 (бб, 1Н), 7,73 (Ьгк, 1Н), 7,41 (бб, 2Н), 7,19 (бб, 2Н), 4,86 (к, 2Н), 4,75 (к, 2Н). МС: 396 (М+1), 394 (М-1).

Пример 77. Монофенол 45 (2,9 г, 5,75 ммоль) растворяют в 20 мл безводного диметилформамида. К полученному раствору добавляют йодистый метил (3,58 мл, 57,5 ммоль) и свежеизмельченный К₂СО₃(3,17 г, 23 ммоль). Смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч до полного потребления исходного материала, затем разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ИН₄С1 и 2,5% раствором ЫС1, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 15% до 55%), при этом получают продукт 77 (2,54 г, 4,9 ммоль, 85%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,64 (бб, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,62 (т, 5Н), 7,46 (бб, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,84 (к, 2Н), 4,28 (к, 3Н). МС: 519 (М+1).

Пример 78. Метиловый эфир 77 растворяют в 115 мл безводного тетрагидрофурана и 25 мл абсолютного метанола. К полученному раствору добавляют 3 экв. 0,5 М раствора NаВН₄ (29,4 мл, 14,7 ммоль) в 2-метоксиэтиловом эфире и инкубируют при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь концентрируют, удаляя часть растворителя. Остаток разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М раствором НС1 в смеси с №1С1 и концентрируют. Продукт очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 15% до 66%), при этом получают масло, которое затем растирают с гексаном, при этом получают продукт 78 (1,3 г, 2,5 ммоль, 68%). Ή ЯМР (СП₃8ОСП₃) δ 9,08 (бб, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,75 (б, 2Н), 7,69 (бб, 1Н), 7,63 (б, 2Н), 7,42 (бб, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 6,9 (б, 1Н), 5,92 (бб, 1Н), 4,97 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,45 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,04 (к, 3Н). МС: 521 (М+1).

Пример 79. Аминал 78 растворяют в 15 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 2 мл триэтилсилана, 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают восстановленный продукт. Продукт растворяют в 30 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 4 мл триэтилсилана и триметилсилилтрифлат (1,36 мл, 7,5 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают в течение 3 мин, затем концентрируют. Остаток разбавляют дихлорметаном, быстро промывают насыщенным раствором NаНСО₃, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт 79. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт (0,806 г, 2,38 ммоль, 95% в расчете на две стадии). ¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 8,96 (бб, 1Н), 8,50 (б, 1Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,37 (бб, 2Н), 7,09 (бб, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,51 (к, 2Н), 3,98 (к, 3Н). МС: 339 (М+1), 337 (М-1).

- 96 011399

Пример 80. Монофенол 45 (0,02 г, 0,0396 ммоль) растворяют в 1 мл безводного дихлорметана. К полученному раствору при 0°С добавляют триэтиламин (0,0165 мл, 0,1188 ммоль), диметилкарбамоилхлорид (0,0054 мл, 0,0594 ммоль) и каталитическое количество ИМАР. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NаНСОз, концентрированным раствором ЫН₄С1 и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1) и очищают хроматографией (элюент: смесь 10% метанол/45% этилацетат/45% гексан), при этом получают продукт 80 (0,012 г, 0,0198 ммоль, 50%). Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,12 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,62 (б, 4Н), 7,43 (бб, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 3,26 (к, 3Н), 3,09 (к, 3Н). МС: 576 (М+1).

Пример 81. Карбамат 80 (0,012 г, 0,0198 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 81 (0,0054 г, 0,013 ммоль, 67%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 8,98 (к, 1Н), 8,49 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,46 (бб, 2Н), 7,03 (бб, 2Н), 4,83 (к, 2Н), 3,31 (к, 3Н), 3,12 (к, 3Н). МС: 410 (М+1), 408 (М-1).

Пример 82. Монофенол 45 (0,035 г, 0,0694 ммоль) растворяют в 1 мл безводного дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,038 мл, 0,277 ммоль) и 3-хлоркарбонил-1метансульфонил-2-имидазолидинон (0,0314 г, 0,1388 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и насыщенным раствором ИН₄С1, сушат (Мд§О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: смесь 10% метанол/45% этилацетат/45% гексан), при этом получают продукт 82 (0,036 г, 0,0518 ммоль, 75%). ¹Н ЯМР (СИС1₃) δ 9,16 (бб, 1Н), 8,49 (бб, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,61 (б, 4Н), 7,40 (бб, 2Н), 7,27 (т, 6Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 4,2 (бб, 2Н), 4,08 (бб, 2Н), 3,92 (к, 3Н). МС: 695 (М+1).

Пример 83. Карбамат 82 (0,036 г, 0,0518 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 83 (0,025 г, 0,047 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР (СВС1₃) δ 9,04 (б, 1Н), 8,58 (б, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 7,43 (бб, 2Н), 7,04 (бб, 2Н), 4,82 (к, 2Н), 4,22 (бб, 2Н), 4,10 (бб, 2Н). МС: 529 (М+1), 527 (М-1).

- 97 011399

Пример 84. Монофенол 45 (0,045 г, 0,089 ммоль) растворяют в 1 мл безводного дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,049 мл, 0,356 ммоль) и 4-морфолинкарбонилхлорид (0,0207 мл, 0,178 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 15% до 60%), при этом получают продукт 84 (0,039 г, 0,063 ммоль, 71%). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,13 (бб, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,62 (бб, 4Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 3,84 (Ъг к, 6Н), 3,62 (Ъг к, 2Н). МС: 618 (М+1).

Пример 85. Карбамат 84 (0,039 г, 0,063 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 85 (0,014 г, 0,032 ммоль, 51%). ¹Н ЯМР (СВС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,48 (б, 1Н), 7,72 (бб, 1Н), 7,49 (бб, 2Н), 7,04 (бб, 2Н), 4,83 (к, 2Н), 3,88 (Ъг к, 6Н), 3,66 (Ъг к, 2Н). МС: 452 (М+1), 450 (М-1).

Пример 86. Раствор трифлата 46 в бензоле концентрируют, при этом получают твердое вещество (0,048 г, 0,075 ммоль), которое растворяют в 1 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют свежеизмельченный К₂СО₃ (0,069 г, 0,5 ммоль), диметиловый эфир малоновой кислоты (0,017 мл, 0,15 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Смесь концентрируют, при этом получают масло, которое очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 5% до 30%), при этом получают продукт 86 (0,012 г, 0,0195 ммоль, 26%). ^!Н ЯМР (СОС1₃) δ 9,09 (б, 1Н), 8,51 (б, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 7,65 (б, 4Н), 7,57 (бб, 1Н), 7,48 (бб, 2Н), 7,27 (т,

Пример 87. Диэфир 86 (0,008 г, 0,0129 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 87 (0,0022 г, 0,0049 ммоль, 38%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,95 (б, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 7,70 (бб, 1Н), 7,55 (бб, 2Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,87 (к, 2Н), 3,76 (к, 6Н). МС: 453 (М+1), 451 (М-1).

- 98 011399

Пример 88. Монофенол 12 (0,03 г, 0,06 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,033 мл, 0,24 ммоль), 2-оксо-1-имидазолидинкарбонилхлорид (0,0178 г, 0,12 ммоль), каталитическое количество ОМАР и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ИН₄С1 и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент от 10% этилацетата в гексане до 10% метанол/45% этилацетат/45% гексан), при этом получают продукт 88 (0,0247 г, 0,0395 ммоль, 68%). Ή ЯМР (СОС1₃) δ 8,96 (к, 1Н), 8,53 (б, 1Н), 7,63 (бб, 1Н), 7,43 (бб, 2Н), 7,03 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 4,25 (бб, 2Н), 3,69 (бб, 2Н), 1,55 (т, 3Н), 1,14 (б, 18Н). МС: 607 (М+1).

Пример 89. Мочевину 88 (0,024 г, 0,0395 ммоль) растворяют в 1 мл безводного дихлорметана. К полученному раствору добавляют 10 экв. трифторуксусной кислоты (0,03 мл, 0,395 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза), концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 89 (0,0119 г, 0,026 ммоль, 67%). Ή ЯМР (СБС1з) δ 9,00 (б, 1Н), 8,58 (б, 1Н), 7,73 (бб, 1Н), 7,47 (бб, 2Н), 7,03 (бб, 2Н), 4,83 (к, 2Н), 4,28 (бб, 2Н), 3,70 (бб, 2Н). МС: 451 (М+1), 449 (М-1).

Пример 90. Монофенол 12 (0,04 г, 0,08 ммоль) растворяют в 1,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0445 мл, 0,32 ммоль), бис-пентафторфенилкарбонат (0,063 г, 0,16 ммоль), каталитическое количество диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч добавляют метилпиперазин (0,04 мл, 0,36 ммоль). Через 2 ч по данным ТСХ наблюдается образование продукта с одновременным удалением защитной группы в виде 11Р8С1. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ЫН₄С1, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 1,5 мл дихлорэтана, затем добавляют триэтиламин (0,11 мл, 0,8 ммоль), Т!Р8С1 (0,085 мл, 0,4 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 4 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент от 50% этилацетата в гексане до 20% метанол/60% этилацетат/20% гексан), при этом получают продукт 90 (0,027 г, 0,0435 ммоль, 54% в расчете на две стадии). Ή ЯМР (СОС1э) δ 9,05 (б, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 7,61 (бб, 1Н), 7,41 (бб, 2Н), 7,03 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 3,71 (Ьг т, 8Н), 2,43 (к, 3Н), 1,60 (т, 3Н), 1,15 (б, 18Н). МС: 621 (М+1).

Пример 91. Монокарбамат 90 (0,027 г, 0,0435 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,067 мл, 0,87 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза), концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 91 (0,0177 г, 0,038 ммоль, 87%). ¹Н ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,09 (к, 1Н), 8,71 (б, 1Н), 7,67 (бб, 1Н), 7,42 (бб, 2Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 3,45 (Ьг т, 8Н), 2,90 (к, 3Н). МС: 465 (М+1), 463 (М-1).

- 99 011399

Пример 92. Монофенол 12 (0,04 г, 0,08 ммоль) растворяют в 1,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,044 мл, 0,32 ммоль), диметилсульфамоилхлорид (0,017 мл, 0,16 ммоль), каталитическое количество диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: 25% раствор этилацетата в гексане), при этом получают продукт 92 (0,017 г, 0,02828 ммоль, 35%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 8,95 (й, 1Н), 8,79 (й, 1Н), 7,66 (йй, 1Н), 7,45 (йй, 2Н), 7,03 (йй, 2Н), 4,84 (к, 2Н), 3,24 (к, 6Н), 1,55 (т, 3Н), 1,14 (й, 18Н). МС: 602 (М+1).

Пример 93. Монокарбамат 92 (0,017 г, 0,02828 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,044 мл, 0,5657 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 93 (0,0081 г, 0,018 ммоль, 64%). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,00 (й, 1Н), 8,84 (й, 1Н), 7,76 (йй, 1Н), 7,49 (йй, 2Н), 7,03 (йй, 2Н), 4,86 (к, 2Н), 3,24 (к, 6Н). МС: 446 (М+1), 444 (М-1).

Пример 94. Монофенол 45 (0,04 г, 0,08 ммоль) растворяют в 1,5 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,3 ммоль), бис-пентафторфенилкарбонат (0,047 г, 0,119 ммоль), каталитическое количество диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре. Через 75 мин смесь охлаждают до 0°С, добавляют н-бутиламин (0,079 мл, 0,08 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч, затем разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором и 1 М НС1, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: 25% раствор этилацетата в гексане), при этом получают продукт 94 (0,0028 г, 0,0048 ммоль, 6%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,12 (й, 1Н), 8,41 (й, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,61 (й, 4Н), 7,43 (йй, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,043 (йй, 2Н), 5,37 (т, 1Н), 4,82 (к, 2Н), 3,35 (ц, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н), 1,01 (!, 3Н). МС: 604 (М+1).

95

Пример 95. Карбамат 94 (0,006 г, 0,0099 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток

- 100 011399 перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 95 (0,0014 г, 0,003 ммоль, 32%). Ή ЯМР (СБС1₃) δ 8,98 (8, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 7,68 (йй, 1Н), 7,47 (йй, 2Н), 7,03 (йй, 2Н), 5,40 (т, 1 Н1), 4,83 (8, 2Н), 3,38 (ц, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н), 1,03 (ΐ, 3Н). МС: 438 (М+1), 436 (М-1).

Пример 96. Монофенол 45 (0,05 г, 0,099 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль), пирролидинкарбонилхлорид (0,0214 мл, 0,2 ммоль) и перемешивают при 30°С в течение 15 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1 М НС1, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 20% до 50%), при этом получают продукт 96 (0,033 г, 0,0555 ммоль, 57%). Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,11 (йй, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 7,62 (й, 5Н), 7,40 (йй, 2Н), 7,27 (т, 6Н), 7,05 (йй, 2Н), 4,81 (8, 2Н), 3,75 (йй, 2Н), 3,54 (йй, 2Н), 2,05 (т, 4Н). МС: 602 (М+1).

Пример 97. Карбамат 96 (0,033 г, 0,055 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтилсилан (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют в вакууме, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 97 (0,0123 г, 0,028 ммоль, 51%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,98 (й, 1Н), 8,51 (й, 1Н), 7,70 (йй, 1Н), 7,46 (йй, 2Н), 7,03 (йй, 2Н), 4,82 (8, 2Н), 3,81 (йй, 2Н), 3,57 (йй, 2Н), 2,09 (т, 4Н). МС: 436 (М+1), 434 (М-1).

Пример 98. Монофенол 45 (0,03 г, 0,06 ммоль) растворяют в 1,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,033 мл, 0,238 ммоль), диэтилкарбамоилхлорид (0,015 мл, 0,119 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 5 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1 и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 20% до 50%), при этом получают продукт 98 (0,0237 г, 0,040 ммоль, 66%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,12 (8, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 7,63 (й, 4Н), 7,40 (йй, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,01 (йй, 2Н), 4,81 (8, 2Н), 3,61 (йй, 2Н), 3,50 (ц, 2Н), 1,41 (ΐ, 3Н), 1,37 (ΐ, 3Н). МС: 604 (М+1).

Пример 99. Карбамат 98 (0,023 г, 0,04 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтилсилан (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 99 (0,01 г, 0,024 ммоль, 60%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,98 (й, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 7,70 (йй, 1Н), 7,48 (йй, 2Н), 7,03 (йй, 2Н), 4,82 (8, 2Н), 3,67 (д, 2Н), 3,48 (д, 2Н), 1,46 (ΐ, 3Н), 1,32 (ΐ, 3Н). МС: 438 (М+1), 436 (М-1).

- 101 011399

100

Пример 100. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,022 г, 0,0373 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,031 мл, 0,2238 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0559 мл, 0,0559 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, 2-оксо-1-имидазолидинкарбонилхлорид (0,022 г, 0,1492 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором НаНСО₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент от 50% раствора этилацетата в гексане до метанол/этилацетат/гексан (1:1:1)), при этом получают продукт 100 (0,0197г, 0,031 ммоль, 88%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,04 (бб, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,73 (б, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,27 (т, 6Н), 7,04 (бб, 2Н), 5,00 (к, 1Н), 4,80 (к, 2Н), 4,10 (бб, 2Н), 3,64 (бб, 2Н). МС: 603 (М+1).

Пример 101. Карбамат 100 (0,019 г, 0,031 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 101 (0,006 г, 0,011 ммоль, 35%). Ή ЯМР (СО₃8ОСО₃) δ 8,98 (к, 1Н), 8,48 (б, 1Н), 7,77 (бб, 1Н), 7,72 (к, 1Н), 7,36 (бб, 2Н), 7,22 (бб, 2Н), 4,70 (к, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 4,03 (бб, 2Н), 3,41 (бб, 2Н). ¹⁹Р ЯМР: -74,6. МС: 437 (М+1), 435 (М-1).

102

Пример 102. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,042 мл, 0,3048 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина и диэтилкарбамоилхлорид (0,026 мл, 0,2032 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором НаНСО₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 25% до 50%), при этом получают продукт 102 (0,014 г, 0,024 ммоль, 47%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,04 (к, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,76 (б,4Н), 7,51 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,21 (к, 2Н), 3,53 (д, 2Н), 3,40 (д, 2Н), 1,33 (1, 3Н), 1,23 (1, 3Н). МС: 590 (М+1).

- 102 011399

Пример 103. Карбамат 102 (0,01 г, 0,0169 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 103 (0,0073 г, 0,014 ммоль, 80%). Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,01 (з, 1Н), 8,23 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,09 (бб, 2Н), 4,77 (з, 2Н), 4,37 (з, 2Н), 3,56 (ф 2Н), 3,43 (ф 2Н), 1,37 (!, 3Н), 1,26 (!, 3Н). ¹⁹Е ЯМР: -76,2. МС: 424 (М+1), 422 (М-1).

Пример 104. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,042 мл, 0,3048 ммоль) и 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного соединения. Затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, диметилкарбамоилхлорид (0,0187 мл, 0,2032 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором ЫаНСО₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 20% до 50%), при этом получают продукт 104 (0,014 г, 0,024 ммоль, 48%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,04 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,75 (б,4Н), 7,51 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,16 (бб, 2Н), 4,80 (з, 2Н), 4,23 (з, 2Н), 3,19 (з, 3Н), 3,02 (з, 3Н). МС: 562 (М+1).

Пример 105. Карбамат 104 (0,012 г, 0,021 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 105 (0,0068 г, 0,017 ммоль, 82%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,96 (з, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,59 (бб, 1Н), 7,36 (бб, 2Н), 7,09 (бб, 2Н), 4,77 (з, 2Н), 4,38 (з, 2Н), 3,24 (з, 3Н), 3,06 (з, 3Н). МС: 396 (М+1), 394 (М-1).

- 103 011399

Пример 106. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0282 мл, 0,2032 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,076 мл, 0,076 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Через 15 мин смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС'к насыщенным раствором NаΗСΟз, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который разбавляют 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,028 мл, 0,2032 ммоль), паранитрохлорформиат (0,02 г, 0,1016 ммоль), каталитическое количество диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ΝΗ₄Ο, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: 50% раствор этилацетата в гексане), при этом получают продукт 106 (0,009 г, 0,0137 ммоль, 27%). ^!Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,10 (δ, 1Η), 8,16 (б,2Н), 8,10 (δ, 1Η), 7,71 (б, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,27 (т, 9Н), 7,09 (бб, 2Н), 6,93 (б, 2Н), 4,79 (δ, 2Н), 4,23 (δ, 2Н). МС: 656 (М+1).

108 107

Пример 107. Карбонат 106 (0,009 г, 0,0137 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0282 мл, 0,2032 ммоль), н-бутиламин (0,01 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: 30% раствор этилацетата в гексане), при этом получают продукт 107 (0,0075 г, 0,012 ммоль, 88%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,02 (δ, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,27 (т, 6Н), 7,08 (бб, 2Н), 5,18 (δ, 1Н), 4,80 (δ, 2Н), 4,21 (δ, 2Н), 3,31 (д, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 0,99 (ΐ, 3Н). МС: 590 (М+1).

Пример 108. Карбамат 107 (0,007 г, 0,012 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 108 (0,0028 г, 0,0066 ммоль, 56%). ^!Н ЯМР (СПС1₃) δ 8,98 (δ, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 7,59 (бб, 1Н), 7,31 (бб, 2Н), 7,06 (бб, 2Н), 5,19 (δ, 1Н), 4,77 (δ, 2Н), 4,37 (δ, 2Н), 3,32 (ф 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 1,01 (ΐ, 3Н). МС: 424 (М+1), 422 (М1).

Пример 109. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,01 г, 0,0169 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,014 мл, 0,0339 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0339 мл, 0,0339 ммоль) и перемешивают при

- 104 011399 комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаΗСΟ₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл дихлорметана, добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,042 мл, 0,1017 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 1 М раствор трифосгена в дихлорметане (0,1017 мл, 0,1017 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют метилпиперазин (0,0168 мл, 0,1521 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент от 50% этилацетата в гексане до 10% метанола в этилацетате), при этом получают продукт 109 (0,0055 г, 0,009 ммоль, 53%). ¹Н ЯМР (СВС1₃) δ 9,04 (б, 1Н), 8,10 (б, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,22 (к, 2Н), 3,77 (Ьг к, 2Н), 3,58 (Ьг к, 2Н), 2,48 (Ьг к, 4Н), 2,37 (к, 3Н). МС: 617 (М+1).

Пример 110. Карбамат 109 (0,007 г, 0,01136 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 110 (0,004 г, 0,007 ммоль, 63%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,00 (к, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,59 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 3,50 (Ьг т, 8Н), 2,93 (к, 3Н). ¹⁹Е ЯМР: -76,2. МС: 451 (М+1), 449 (М-1).

Пример 111. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,02 г, 0,0339 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0188 мл, 0,135 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0678 мл, 0,0678 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаΗСΟ₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяют в 0,5 мл дихлорметана, добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,0188 мл, 0,135 ммоль), этиловый эфир изоцианатоуксусной кислоты (фирмы А1бпс1г δΐ. Ьошк, МО, 0,011 мл, 0,1017 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч до полного потребления исходного материала (см. в работе δηΐΟκΠ апб δаιсНеΙΙ, СНет. δос. Ке\'. (1975) 4: 231-250 и в статье К. С. Агпо1б еΐ а1., СНет. δос. (1957) 57: 47-76). Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиентэтилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 111 (0,0118 г, 0,156 ммоль, 46%). Ή ЯМР (СЭСЕ) δ 9,07 (б, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 7,76 (б, 4Н), 7,57 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,81 (к, 2Н), 4,74 (к, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 4,07 (б, 4Н), 1,27 (т, 6Н). МС: 749 (М+1), 747 (М-1).

- 105 011399

Пример 112. Карбамат 111 (0,011 г, 0,0177 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 112 (0,0056 г, 0,0095 ммоль, 54%). '11 ЯМР (СПС1₃) δ 8,99 (к, 1Н), 8,76 (к, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 7,63 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,09 (бб, 2Н), 4,79 (б, 4Н), 4,33 (б, 2Н), 4,23 (т, 4Н), 4,09 (б, 2Н), 1,30 (т, 6Н). МС: 583 (М+1), 581 (М-1).

Пример 113. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,02 г, 0,0339 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,019 мл, 0,14 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаΗСО₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,019 мл, 0,14 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 1 М раствор трифосгена в дихлорметане (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают в течение 60 мин. Затем добавляют морфолин (0,009 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 40% до 60%), при этом получают продукт 113 (0,0176 г, 0,028 ммоль, 86%). 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (б, 1Н), 8,09 (б, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7.06 (бб, 2Н), 4,81 (к, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 3,78 (Ьг к, 6Н), 3,56 (Ьг к, 2Н). МС: 604 (М+1), 602 (М-1).

113 1«

Пример 114. Карбамат 113 (0,017 г, 0,028 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 114 (0,0085 г, 0,015 ммоль, 55%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,02 (к, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,62 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,39 (к, 2Н), 3,82 (Ьг к, 6Н), 3,60 (Ьг к, 2Н). ¹⁹Р ЯМР: -76,2. МС: 438 (М+1), 436 (М-1).

Пример 115. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,02 г, 0,0339 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,135 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным раствором NаΗСО₃, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл

- 106 011399 дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,135 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 1 М раствор трифосгена (бис[трихлорметил]карбонат) в дихлорметане (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Затем добавляют диметилгидразин (0,01 мл, 0,135 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ΝΠ-ιΟ и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 60%), затем очищают методом препаративной ТСХ на пластинке (элюент: 60% этилацетат в гексане), при этом получают продукт 115 (0,004 г, 0,0069 ммоль, 20%). Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,05 (б, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,27 (гл, 8Н), 7,07 (бб, 2Н), 6,14 (8, 1Н), 4,80 (8, 2Н), 4,23 (8, 2Н), 2,70 (6Н). МС: 577 (М+1).

Пример 116. Карбамат 115 (0,009 г, 0,0156 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 116 (0,003 г, 0,0057 ммоль, 37%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 8,96 (8, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 4,39 (8, 2Н), 2,74 (8, 3Н). ¹⁹Е ЯМР: -76,1. МС: 411 (М+1), 409 (М-1).

Пример 117. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,02 г, 0,0339 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0188 мл, 0,135 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,0188 мл, 0,135 ммоль), метил-(8)-(-)-2изоцианато-3-метиловый эфир масляной кислоты (0,0048 мл, 0,0339 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 117 (0,0085 г, 0,013 ммоль, 39%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 9,03 (8, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,75 (4Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,07 (бб, 2Н), 5,70 (б, 1Н), 4,80 (8, 2Н), 4,21 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 2,28 (б8р, 1Н), 1,03 (б, 3Н), 0,98 (б, 3Н). МС: 649 (М+1).

118

117

Пример 118. Карбамат 117 (0,004 г, 0,006 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, оста

- 107 011399 ток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 118 (0,0027 г, 0,0046 ммоль, 76%). Ή ЯМР (СБС1з) δ 9,00 (к, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,09 (бб, 2Н), 5,76 (б, 1Н), 4,77 (к, 2Н), 4,36 (к, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 2,28 (бкр, 1Н), 1,06 (б, 3Н), 1,00 (б, 3Н). ¹⁹Р ЯМР: -76,2. МС: 482 (М+1), 480 (М-1).

Пример 119. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,2 г, 0,339 ммоль) растворяют в 3 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,139 мл, 1 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0678 мл, 0,0678 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 3 мл дихлорметана, добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,754 мл, 5,4 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 1 М раствор трифосгена в дихлорметане (0,1356 мл, 0,1356 ммоль) и перемешивают в течение 50 мин. Затем добавляют ВОС-пиперазин (0,37 г, 2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент ацетона в толуоле от 10% до 30%), при этом получают продукт 119 (0,1158 г, 0,166 ммоль, 49%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,04 (б, 1Н), 8,09 (б, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7.05 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,22 (к, 2Н), 3,73 (Ъг к, 2Н), 3,53 (Ъг к, 4Н), 1,51 (к, 9Н). МС: 688 (М+1).

Пример 120. Карбамат 119 (0,057 г, 0,082 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,4 мл триэтилсилана, 0,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 1 мл дихлорметана, 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 120 (0,0317 г, 0,059 ммоль, 72%). Ή ЯМР (СП₃8ОСП₃) δ 8,97 (Ъг т, 2Н), 8,40 (б, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,23 (бб, 2Н), 4,71 (к, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 3,91 (Ъг к, 2Н), 3,24 (Ъг к, 4Н). ¹⁹Р ЯМР: -74,5. МС: 437 (М+1), 435 (М-1).

Пример 121. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,035 г, 0,0596 ммоль) растворяют в 0,8 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,358 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,119 мл, 0,119 ммоль) и перемешивают при

- 108 011399 комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,8 мл дихлорметана, добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,358 ммоль), этилизоционат (0,0046 мл, 0,0595 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 121 (0,0112 г, 0,023 ммоль, 39%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (з, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,76 (б, 4Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,80 (з, 2Н), 4,23 (з, 2Н), 3,33 (д, 2Н), 1,27 (ΐ, 3Н). МС: 562 (М+1).

Пример 122. Карбамат 121 (0,0112 г, 0,023 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 122 (0,0033 г, 0,0076 ммоль, 33%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,06 (з, 1Н), 8,37 (б, 1Н), 7,64 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,06 (бб, 2Н), 5,24 (з, 1 Н1), 4,77 (з, 2Н), 4,39 (з, 2Н), 3,38 (ф 2Н), 1,30 (ΐ, 3Н). ¹⁹Р ЯМР: -76,2. МС: 397 (М+1), 395 (М-1).

Ηίθ^1- ---- сг⁸^ на

123

Пример 123. Ν-Метилпиперазин (0,33 мл, 3 ммоль) медленно и осторожно добавляют к раствору хлористого сульфурила (0,72 мл, 9 ммоль) в 6 мл ацетонитрила. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Затем раствор концентрируют, при этом получают масло, которое перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают с диэтиловым эфиром, при этом получают продукт 123 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,5 г, 71%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 3,90 (Ьг з, 2Н), 3,59 (Ьг з, 2Н), 3,38 (Ьг з, 4Н), 2,67 (з, 3Н). МС: 200 (М+1).

Пример 124. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,021 мл, 0,1525 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала, затем разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,035 мл, 0,254 ммоль), гидрохлорид метилпиперазинсульфамоилхлорида 123 (0,024 г, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией (элюент: градиент метанола в дихлорметане от 1% до 10%), при этом получают продукт 124 (0,016 г, 0,0246 ммоль, 48%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,07 (з, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,81 (з, 2Н), 4,46 (з, 2Н), 3,51 (Ьг з, 4Н), 2,54 (Ьг

- 109 011399 к, 4Н), 3,35 (к, 3Н). МС: 653 (М+1).

Пример 125. Сульфамат 124 (0,016 г, 0,0246 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 125 (0,008 г, 0,0133 ммоль, 54%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,02 (к, 1Н), 8,37 (б, 1Н), 7,67 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,57 (к, 2Н), 3,95 (Ьг к, 4Н), 3,29 (Ьг к, 4Н), 2,89 (к, 3Н). ¹⁹Р ЯМР: -76,2. МС: 487 (М+1), 485 (М-1).

Пример 126. Морфолин (0,436 мл, 5 ммоль) медленно и осторожно добавляют к смеси хлористого сульфурила (1,205 мл, 15 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч до полного потребления исходного материала и концентрируют, при этом получают масло, которое перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт 126 (0,999 г, 5 ммоль, 100%, хранят в виде 2 М раствора в дихлорметане). Ή ЯМР (СИ₃8ОСП₃) δ 3,80 (Ьг к, 4Н), 3,28 (Ьг к, 4Н). МС: 186 (М+1).

Пример 127. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,027 г, 0,0457 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,025 мл, 0,1828 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,0915 мл, 0,0915 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,025 мл, 0,1828 ммоль), 2 М раствор морфолинсульфамоилхлорида 126 (0,05 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, органическую фазу концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 40%), при этом получают продукт 127 (0,0199 г, 0,031 ммоль, 68%). Ή ЯМР (СИС1₃) δ 9,07 (к, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,82 (к, 2Н), 4,46 (к, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 3,75 (т, 4Н), 3,48 (т, 4Н), 3,27 (т, 4Н). МС: 790 (М+1).

Пример 128. Сульфамат 127 (0,095 г, 0,012 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К получен- 110 011399 ному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 128 (0,0054 г, 0,0086 ммоль, 71%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 9,00 (к, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,10 (бб, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 4,59 (к, 2Н), 3,86 (т, 4Н), 3,76 (т, 4Н), 3,59 (т, 4Н), 3,28 (т, 4Н). МС: 624 (М+1), 622 (М-1).

129

Пример 129. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,1 г, 0,169 ммоль) растворяют в 2 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,094 мл, 0,676 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,339 мл, 0,339 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 1,5 мл дихлорметана, добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,139 мл, 1 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют трифосген (0,1 г, 0,339 ммоль) и перемешивают в течение 40 мин. Затем добавляют ВОС-аминопиперидин (0,135 г, 0,678 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 129 (0,072 г, 0,097 ммоль, 59%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,04 (бб, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,74 (б, 4Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,48 (Ьг к, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,21 (к, 3Н), 3,71 (Ьгк, 2Н), 3,21 (бб, 2Н), 3,03 (бб, 2Н), 1,48 (к, 9Н). МС: 717 (М+1).

Пример 130. Карбамат 129 (0,07 г, 0,097 ммоль) растворяют в 2 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,5 мл триэтилсилана, 0,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 1,5 мл дихлорметана, 1,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 130 (0,0329 г, 0,058 ммоль, 60%). Ή ЯМР (СП₃8ОСП₃) δ 8,98 (к, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 7,95 (к, 2Н), 7,74 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,19 (бб, 2Н), 4,70 (к, 2Н), 4,35 (к, 3Н), 4,00 (Ьг к, 1Н), 3,44 (Ьг к, 7Н). ¹⁹Р ЯМР: -74,1. МС: 451 (М+1), 449 (М-1).

Пример 131. Трифосген (0,06 г, 0,2032 ммоль) добавляют к 0,5 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. К полученному раствору медленно добавляют гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина (0,034 г,

- 111 011399

0,2032 ммоль), триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин до полного потребления исходного материала. Одновременно в отдельной колбе растворяют триметилсилилэтиловый эфир (соединение 44) в 0,5 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,028 мл, 0,2032 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт при 0°С растворяют в 0,5 мл дихлорметана и добавляют к глицинизоцианату, полученному ίη кйи, как описано выше. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем премешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 40%), при этом получают продукт 131 (0,017 г, 0,026 ммоль, 52%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,03 (б, 1Н), 8,20 (бб, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,51 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,04 (бб, 2Н), 5,66 (к, 1Н), 4,79 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,93 (б, 2Н), 1,5 (к, 9Н). МС: 648 (М+1).

131 132

Пример 132. Карбамат 131 (0,017 г, 0,026 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 0,5 мл дихлорметана, 0,2 мл триэтилсилана, 0,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 132 (0,0088 г, 0,021 ммоль, 80%). ¹Н ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 8,97 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 7,74 (бб, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 4,69 (к, 2Н), 4,32 (к, 2Н), 3,76 (б, 2Н). ¹⁹Е ЯМР: -74,3. МС: 426 (М+1), 424 (М-1).

Пример 133. Карбамат 120 (0,019 г, 0,0435 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорэтана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,072 мл, 0,52 ммоль), триизопропилсилилхлорид (0,058 мл, 0,26 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 19 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией, при этом получают продукт 133 (0,012 г, 0,0203 ммоль, 47%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,86 (к, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,54 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,21 (к, 4Н), 4,01 (Ьгк, 2Н), 3,35 (Ьг к, 4Н), 11,58 (т, 1Н), 1,16 (б, 18Н). МС: 593 (М+1).

Пример 134. Пиперазинкарбамат 133 (0,012 г, 0,0203 ммоль) растворяют в 0,5 мл ацетонитрила и 0,2 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют Ск2СО3 (0,0325 г, 0,1 ммоль), 2-бромацетамид (0,009 г, 0,0608 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 сут до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ИН₄С1 и концентрируют, при этом получают продукт 134 (0,0037 г, 0,0057 ммоль, 28%). Ή ЯМР (СЭСЕ) δ 8,87 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,73 (к, 1Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,34 (бб, 2Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,84 (Ьг к, 2Н), 3,64 (Ьг к, 2Н), 3,14 (к, 2Н), 2,62 (Ьг к, 4Н), 1,58 (т, 3Н), 1,17 (б, 18Н). МС: 650 (М+1).

- 112 011399

136

Пример 135.

Монокарбамат 134 (0,0037 г, 0,0057 ммоль) растворяют в 0,2 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,009 мл, 0,114 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 135 (0,0015 г, 0,0024 ммоль, 43%). ¹Н ЯМР (СО₃ОЭ) δ 8,96 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,39 (бб, 2Н), 7,11 (бб, 2Н), 4,87 (к, 2Н), 4,42 (к, 2Н), 4,0 (Ъг т, 8Н),

3,3 (к, 2Н). ¹⁹Е ЯМР: 77,73. МС: 494 (М+1), 492 (М-1).

Пример 136. Пиперазинкарбамат 133 (0,033 г, 0,056 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,031 мл, 0,225 ммоль), метансульфонилхлорид (0,0087 мл, 0,112 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором МН₄С1, сушат (№ь8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 60%), при этом получают продукт 136 (0,013 г, 0,019 ммоль, 35%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 8,88 (бб, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 2Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,93 (Ъг к, 2Н), 3,72 (Ъг к, 2Н), 3,37 (Ъг к, 4Н), 2,88 (к, 3Н), 1,58 (т, 3Н), 1,17 (б, 18Н). МС: 671 (М+1).

Пример 137. Монокарбамат 136 (0,013 г, 0,019 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,056 мл, 0,72 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 137 (0,0066 г, 0,013 ммоль, 68%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,01 (к, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,27 (бб, 2Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 3,93 (Ъг к, 2Н), 3,72 (Ъг к, 2Н), 3,39 (Ъг к, 4Н), 2,89 (к, 3Н). МС: 515 (М+1), 513 (М-1).

Пример 138. Пиперазинкарбамат 133 (0,033 г, 0,056 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,031 мл, 0,225 ммоль), метансульфонилхлорид (0,0087 мл, 0,112 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором Ν^Ο, сушат (№ь8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент:

- 113 011399 градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 138 (0,012 г, 0,017 ммоль, 31%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,87 (йй, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 7,53 (йй, 1Н), 7,31 (йй, 2Н), 7,07 (йй, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,87 (Ьг к, 2Н), 3,66 (Ьг к, 2Н), 3,35 (Ьг к, 4Н), 2,89 (к, 6Н), 1,56 (т, 3Н), 1,17 (й, 18Н). МС: 700 (М+1).

139

Пример 139. Монокарбамат 138 (0,012 г, 0,017 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,056 мл, 0,72 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 139 (0,0039 г, 0,007 ммоль, 42%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,00 (к, 1Н), 8,18 (й, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,27 (йй, 2Н), 7,07 (йй, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,36 (к, 2Н), 3,88 (Ьг к, 2Н), 3,67 (Ьг к, 2Н), 3,35 (Ьг к, 4Н), 2,89 (к, 6Н). МС: 544 (М+1), 542 (М-1).

Пример 140. Пиперазинкарбамат 133 (0,033 г, 0,056 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,031 мл, 0,225 ммоль), метансульфонилхлорид (0,0087 мл, 0,112 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 50% до 100%), при этом получают продукт 140 (0,012 г, 0,018 ммоль, 32%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,85 (йй, 1Н), 8,11 (й, 1Н), 7,52 (йй, 1Н), 7,31 (йй, 2Н), 7,07 (йй, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,82 (Ьг к, 2Н), 3,60 (Ьг к, 2Н), 3,34 (Ьг к, 4Н), 2,91 (к, 6Н), 1,56 (т, 3Н), 1,17 (й, 18Н). МС: 664 (М+1).

141

Пример 141. Монокарбамат 140 (0,012 г, 0,018 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,056 мл, 0,72 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом (2 раза) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 141 (0,0051 г, 0,0083 ммоль, 46%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,00 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,27 (йй, 2Н), 7,07 (йй, 2Н), 4,76 (к, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 3,83 (Ьг к, 2Н), 3,61 (Ьг к, 2Н), 3,35 (Ьг к, 4Н), 2,92 (к, 6Н). ¹⁹Р ЯМР: -76,3. МС: 508 (М+1), 506 (М-1).

142

Пример 142. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,028 мл, 0,2032 ммоль), 1 М

- 114 011399 раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором, сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,08 мл, 0,6 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют трифосген (0,03 г, 0,1016 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют трет-бутиловый эфир азетид-3-илкарбаминовой кислоты (0,035 г, 0,2032 ммоль), триэтиламин (0,08 мл, 0,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором, сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают продукт 142 (0,024 г, 0,035 ммоль, 69%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,04 (бб, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,74 (б,4Н), 7,51 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,08 (бб, 2Н), 5,00 (т, 1Н), 4,80 (з, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,23 (з, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 1,48 (з, 9Н). МС: 689 (М+1).

143

142

Пример 143. Карбамат 142 (0,024 г, 0,035 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,4 мл триэтилсилана, 0,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 0,75 мл дихлорметана, 0,75 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают продукт 143 (0,0128 г, 0,024 ммоль, 68%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,00 (з, 1Н), 8,38 (Ьг з, 3Н), 7,75 (з, 1Н), 7,36 (Ьг з, 2Н), 7,22 (Ьг з, 2Н), 4,72 (з, 2Н), 4,32 (Ьг т, 5Н), 3,14 (Ьг з, 2Н). ¹⁹Е ЯМР: -74,0. МС: 423 (М+1), 421 (М-1).

144 ^{144 145}

Пример 144. К неочищенному трифлату 7 (0,025 г, 0,048 ммоль) в 1 мл дихлорэтана добавляют триэтиламин (0,014 мл, 0,096 ммоль), тиобензол (0,008 мл, 0,072 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч смесь концентрируют, продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс/гексан), при этом получают соединение 144 (0,01 г, 44%) в виде масла желтого цвета. Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,2 (т, 2Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,06 (т, 5Н), 7,0 (!, 2Н), 5,97 (з, 2Н), 4,85 (з, 2Н), 3,72 (з, 3Н). МС: 474 (М+1).

Пример 145. МОМ эфир 144 (0,009 г, 0,019 ммоль) в 1 мл дихлорметана обрабатывают ТФУ (0,015 мл, 0,19 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем летучие соединения удаляют в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром, при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5фенилсульфанилпирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 145 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (ϋϋα₃) δ 9,31 (б, 2Н), 7,81 (т, 1Н), 7,46 (бб, 2Н), 7,17 (т, 5Н), 7,04 (!, 2Н), 5,97 (з, 2Н), 4,88 (з, 2Н). МС: 430 (М+1).

- 115 011399

РЬ

147

Пример 146. К трифлату 5 (0,045 г, 0,07 ммоль) в смеси толуол/этанол/вода (0,7 мл:0,3 мл:0,2 мл) добавляют карбонат калия (0,037 г, 0,175 ммоль), транс-фенилвинилбороновую кислоту (0,016 г, 0,105 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,012 г, 0,011 ммоль). Смесь в реакционном сосуде продувают аргоном (три раза), затем нагревают при 120°С в атмосфере аргона в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют ЕЮАс, промывают 1н. НС1, насыщенным раствором ΝαНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают продукт 146 (0,031 г, 75%). МС: 613 (М+Να).

Пример 147. Соединение 146 (8 мг, 0,013 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляют триэтилсилан (0,034 мл), затем медленно добавляют ТФУ (0,02 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-стирилпирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 147 (0,005 г, 88%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 8,99 (й, 1Н), 8,88 (й, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 7,67 (т, 3Н), 7,36-7,52 (т, 5Н), 7,01 (т, 3Н), 4,87 (8, 2Н). МС: 425 (М+1).

146

Пример 148. К раствору диэтоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфокислоты (см. статью Ό. Р. РЫШоп, еΐ α1., Ίεΐτα. ЬеЛ., 27 (1986) 1477-1480) (0,040 г, 0,104 ммоль) в ацетонитриле (0,75 мл) добавляют фенол 6 (0,044 г, 0,146 ммоль) и С8СО₃ (0,102 г, 0,314 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в инертной атмосфере, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:1), при этом получают продукт 148 (0,014 г, 25%) в виде твердого вещества. 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,1 (й, 1Н), 8,9 (й, 1Н), 7,6 (йй, 1Н), 7,5 (йй, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 5,0 (й, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 3,7 (8, 3Н),

1,3 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 19,0. МС: 533 (М+1).

Пример 149. Раствор фосфоната 148 (0,014 г, 0,026 ммоль) в дихлорметане (0,96 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,020 мл, 0,260 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 3 ч. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 149 (0,011 г, 86%) в виде трифторацетата. Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (й, 1Н), 8,9 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н),

7,5 (йй, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,0 (й, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 1,3 (8, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 19,2. МС: 489 (М+1), 487 (М-1).

- 116 011399

СаСОз,АСИ =/ Μ Е

Пример 150. Трифлат дибензилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты получают из ди бензилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (см. статью М. Кгестегоуа е! а1., СхесН. СНет. Соттип., 55, (1990) 2521-2536) по методике, описанной в статье Υ. Хи е! а1., 1. Огд. СНет., 61, (1996), 7697-7701. К раствору трифлата дибензилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (0,050 г, 0,131 ммоль) в ацетонитриле (1,87 мл) добавляют фенол 6 (0,078 г, 0,183 ммоль) и СкСО₃ (0,102 г, 0,314 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в инертной атмосфере, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 1:1), при этом получают продукт 150 (0,030 г, 35%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,65 (б, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,4 (бб, 1Н), 7,3 (т, 10Н), 7,0 (!, 2Н), 5,8 (к, 2Н), 5,1 (т, 4Н), 4,9 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 3,7 (к, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 20,1. МС: 657 (М+1).

Пример 151. Раствор фосфоната 150 (0,029 г, 0,044 ммоль) в дихлорметане (1,6 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,034 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 3 ч. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 151 (0,024 г, 89%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 8,9 (б, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,45 (бб, 1Н), 7,3-7,2 (т, 10Н), 7,0 (!, 2Н), 5,1-5,0 (т, 4Н), 5,0 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 20,3. МС: 613 (М+1), 611 (М-1).

Пример 152. К раствору трифлата диаллилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (0,153 г, 0,471 ммоль, получен по методике, описанной в статьях: Ό. Р. РЫШоп е! а1., Те!га. Лей., 27 (1986) 14771480 и Υ. Хи е! а1., 1. Огд. СНет., 61 (1996) 7697-7701) в ацетонитриле (6,7 мл) добавляют 7-(4фторбензил)-5-гидрокси-9-метоксиметоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 6 (0,060 г, 0,157 ммоль) и СкСО3 (0,154 г, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в инертной атмосфере, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:1), при этом получают диаллиловый эфир [7-(4фторбензил)-9-метоксиметокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илоксиметил]фосфоновой кислоты 152 (0,051 г, 59%) в виде твердого вещества. 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (б, 1Н), 8,85 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 5,9 (т, 2Н), 5,8 (к, 2Н), 5,3 (б, 2Н), 5,2 (б, 2Н), 5,0 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,6 (т, 4Н), 3,7 (к, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 19,9. МС: 557 (М+1).

Пример 153. Раствор фосфоната 152 (0,0065 г, 0,0117 ммоль) в дихлорметане (0,425 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,009 мл, 0,117 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 1 ч. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 153 (0,006 г, 100%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,9 (б, 1Н),

7,7 (бб, 2Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,0 (!, 2Н), 5,9 (т, 2Н), 5,3 (б, 2Н), 5,2 (б, 2Н), 5,0 (б, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,6 (т,

- 117 011399

4Н). ³¹Р ЯМР (СБС1₃) δ 20,0. МС: 513 (М+1), 511 (М-1).

я ?^н. ™ζ4^οει ·	гИ'р'⁰® I ОЕ1
	ΊΓΥί		(ΐίΎ⁴!
/-О	ДА?	С8СОз,АСК —/
р	ОТ1РЗ	р^{	·> ΟΤΙΡ3
/		Р
	12		164

Пример 154. Трифлат диэтилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты получают из диэтилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (фирма А1бпсЬ, 8!. Ьошк, МО) методом, описанным в статье: Ό. Р. РЫШоп е! а1., Те!га. Ье!!., 27 (1986), 1477-1480. К раствору трифлата диэтилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (0,61 г, 0,202 ммоль) в ацетонитриле (2,9 мл) добавляют фенол 12 (0,100 г, 0,202 ммоль) и СкСО₃ (0,198 г, 0,607 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в инертной атмосфере, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 1:1), при этом получают продукт 154 (0,130 г, 100%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,95 (б, 1Н), 8,9 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 4,9 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 1,5 (т, 3Н), 1,3 (!, 6Н), 1,2 (б, 18Н). ³¹Р ЯМР (СБС1₃) δ 19,5. МС: 645 (М+1).

Пример 155. Раствор фосфоната 154 (0,020 г, 0,031 ммоль) в дихлорметане (0,311 мл) обрабатывают триметилсиланбромидом (0,0246 мл, 0,186 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с метанолом. Полученное твердое вещество промывают дихлорметаном, при этом получают дикислоту 155 (0,010 г, 77%). Ή ЯМР (С1)_;О1)) δ 9,5 (б, 1Н), 9,2 (б, 1Н), 8,2 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 5,0 (б, 2Н), 4,9 (к, 2Н). ³¹Р ЯМР (С1)_;О1)) δ 16,2. МС: 433 (М+1), 431 (М-1).

Пример 156. К раствору фосфоната 154 (0,038 г, 0,059 ммоль) в дихлорметане (0,297 мл) и этаноле (0,297 мл) добавляют боргидрид натрия (0,475 мл, 0,237 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором Ν^Ο и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 1:99), при этом получают продукт 156 (0,022 г, 59%). ¹Н ЯМР (СОСЦ) δ 8,9 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 6,0 (к, 1Н), 5,8 (Ък, 1Н), 5,2 (б, 1Н), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,4 (б, 1Н), 4,3-4,2 (т, 4Н), 1,6(т, 3Н), 1,4 (т, 6Н), 1,15 (б, 18Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 20,95. МС: 647 (М+1).

Пример 157. Раствор фосфоната 156 (0,025 г, 0,039 ммоль) в дихлорметане (1,41 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,030 мл, 0,390 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Продукт сушат досуха в вакууме, удаляя летучие соединения в виде азеотропа с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 157 (0,021 г, 100%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ

9,0 (б, 1Н), 8,6 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 6,2 (Ък, 1Н), 6,0 (к, 1Н), 5,1 (б, 1Н), 4,7-4,5 (т,

2Н), 4,5 (б, 1Н), 4,25 (т, 4Н), 1,4 (т, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 20,1. МС: 491 (М+1), 489 (М-1).

- 118 011399

Пример 158. Раствор фосфоната 157 (0,0185 г, 0,0378 ммоль) в дихлорметане (0,455 мл) охлаждают до 0°С, затем добавляют триэтилсилан (0,0603 мл, 0,378 ммоль) и трифлат триметилсилана (0,0205 мл, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин в инертной атмосфере. Смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, затем сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 158 (0,015 г, 84%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,6 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,15 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н), 4,3 (б, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 1,3 (!, 6Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 18,7. МС: 475 (М+1).

Пример 159. К раствору фенола 6 (0,063 г, 0,165 ммоль) в ТГФ (0,86 мл) добавляют диметиловый эфир гидроксиэтилфосфоновой кислоты (0,076 г, 0,495 ммоль), трифенилфосфин (0,108 г, 0,412 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,039 мл, 0,247 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи, затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат, 5:95), при этом получают продукт 159 (0,022 г, 26%). ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 9,05 (б, 1Н), 8,9 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 5,8 (к, 2Н), 4,8 (б, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 3,8 (б, 6Н), 3,7 (к, 3Н), 2,5 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 30,2. МС: 519 (М+1).

	?ЮМв	ΌΜβ
ΎΤ1 -	ТФУ
ДХМ
о		О οΪη
Р		р
	169	160

Пример 160. Раствор фосфоната 159 (0,012 г, 0,024 ммоль) в дихлорметане (0,863 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,018 мл, 0,240 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 160 (0,0095 г, 84%) в виде трифторацетата. Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,9 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (!, 2Н), 4,85 (б, 2Н), 4,8 (т, 2Н), 3,8 (б, 6Н), 2,5 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 30,3. МС: 475 (М+1), 473 (М-1).

Пример 161. Раствор диэтилфосфонуксусной кислоты (0,700 г, 3,57 ммоль) в ТГФ охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют комплекс боран/ТГФ (7,14 мл) в 1 М ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат, 5:95), при этом получают продукт, диэтилгидроксиэтилфосфонат 161 (0,583 г, 90%) в виде масла. Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 4,1 (т, 4Н), 3,9 (т, 2Н), 2,1 (т, 2Н),

1,3 (!, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 30,4. МС: 183 (М+1).

Пример 162. К раствору фенола 12 (0,023 г, 0,046 ммоль) в ТГФ (0,24 мл) добавляют диэтилгидроксиэтилфосфонат 161 (0,025 г, 0,137 ммоль), трифенилфосфин (0,030 г, 0,114 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,011 мл, 0,069 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в

- 119 011399 инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 75:25), затем повторно очищают хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/ацетон, 80:20), при этом получают продукт 162 (0,032 г, 48%). ^!Н ЯМР (СПС13) δ 8,9 (б, 1Н), 8,8 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (δ, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 4,15 (т, 4Н), 2,5 (т, 2Н), 1,5 (т, 3Н), 1,3 (ΐ, 6Н), 1,2 (б, 18Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 27,6. МС: 659 (М+1).

Пример 163. Раствор фосфоната 162 (0,012 г, 0,018 ммоль) в дихлорметане (0,663 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,014 мл, 0,180 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 163 (0,008 г, 89%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,9 (бб, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (δ, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,15 (т, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 1,3 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 27,5. МС: 503 (М+1), 501 (М-1).

Пример 164. К раствору фенола 12 (0,097 г, 0,196 ммоль) в ТГФ (1,02 мл) добавляют диметиловый эфир (2-гидроксиэтил)фосфоновой кислоты (0,091 г, 0,589 ммоль), трифенилфосфин (0,129 г, 0,491 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,046 мл, 0,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 85:15), при этом получают смесь продукта 164 и трифенилфосфиноксида (0,160 г). ΊI ЯМР (СПС1₃) δ 8,95 (б, 1Н), 8,75 (б, 1Н), 7,7-7,4 (т, 12Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (δ, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 3,8 (б, 6Н), 2,5 (т, 2Н), 1,5 (т, 3Н), 1,2 (б, 18Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 30,5 (трифенилфосфиноксид), 29,3. МС: 631 (М+1).

РКОН

1ЭА

Пример 165. Раствор фосфоната 164 (0,025 г, 0,040 ммоль) в дихлорметане (0,397 мл) обрабатывают триметилсиланбромидом (0,0314 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с метанолом. Полученное твердое вещество промывают дихлорметаном, при этом получают дикислоту 165 (0,0094 г, 53%). ^!Н ЯМР (С1);О1)) δ 9,4 (бб, 1Н), 9,1 (бб, 1Н), 8,05 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,1 (ΐ, 2Н), 4,9 (δ, 2Н), 4,8 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (С1);О1)) δ 24,7. МС: 447 (М+1), 445 (М-1).

О '’ΐ'^ΟΡΙι ОРИ дн -0°¾¾ луол, 65°С Арь ТЭА

ЫаОН

1)0,

2)Μθ2β

166

Пример 166. К раствору дихлорангидрида аллилфосфоновой кислоты (4 г, 25,4 моль) и фенола (5,2 г, 55,3 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) при 0°С добавляют ТЭА (8,4 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляют смесью гексан/этилацетат и промывают НС1 (0,3н.) и водой. Органическую фазу сушат над МдδΟ₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (элюент гексан/этилацетат 2:1), при этом получают неочищенный дифенолаллилфосфонат (7,8 г, содержит примесь избытка фенола) в виде масла. Его используют без дополнительной очистки. Неочищенный материал растворяют в СН₃СМ (60 мл) и при 0°С добавляют №1ОН (4,4 н., 15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нейтрализуют до рН 8 уксусной кислотой и концентрируют при пониженном

- 120 011399 давлении для удаления большей части ацетонитрила. Остаток растворяют в воде (50 мл)и промывают в СН2С12 (3х25 мл). Водную фазу при 0°С подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О₄, фильтруют, упаривают и упаривают совместно с толуолом при пониженном давлении, при этом получают требуемый моно-о-фенилаллилфосфонат (4,75 г, 95%) в виде масла.

К раствору моно-о-фенилаллилфосфоната (4,75 г, 24 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют §ОС1₂ (5 мл, 68 ммоль) и ДМФА (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч, при этом, по данным ³¹ Р ЯМР, реакция полностью завершена. Реакционную смесь упаривают и упаривают с толуолом при пониженном давлении, при этом получают монохлорид (5,5 г) в виде масла. К раствору монохлорида в СН2С12 (25 мл) при 0°С добавляют этиловый эфир (к)-молочной кислоты (3,3 мл, 28,8 ммоль), затем ТЭА. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и НС1 (0,2н.), органическую фазу промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый аллилмонолактат (5,75 г, 80%) в виде масла (смесь двух изомеров 2:1): ¹Н ЯМР (СИС13) δ 7,1 -7,4 (т, 5Н), 5,9 (т, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (б, 3Н), 1,25 (т, 3Н); ³¹Р

ЯМР (СПС1₃) δ 25,4, 23,9.

Через раствор аллилмонолактата (2,5 г, 8,38 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) пропускают озонированный воздух при -78°С до образования раствора синего цвета, затем пропускают азот до исчезновения синего цвета и добавляют при -78°С метилсульфид (3 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемый альдегид 166 (3,2 г, в виде смеси с ДМСО, 1:1). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,8 (т, 1Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (б, 3Н), 1,25 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 17,7, 15,4.

ΝβΟΝΒΗ»

Пример 167. К смеси этилового эфира 2-[(2-оксоэтил)феноксифосфиноилокси] пропионовой кислоты, т. е. альдегида 166 (0,082 г, 0,218 ммоль, в виде смеси с ДМСО, 1:1) и 1,2-дихлорэтана добавляют уксусную кислоту (0,050 мл, 0,870 ммоль), затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,027 г, 0,435 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в инертной атмосфере. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NаНСО₃ и перемешивают в течение 5 мин. Смесь концентрируют в вакууме, при этом удаляют основное количество дихлорэтана, затем добавляют солевой раствор и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 5:95), при этом получают продукт 167 (0,047 г, 73%) в виде масла (смесь двух диастереомеров). ¹Н ЯМР (СПС13) 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,1 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 2,3 (т, 4Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,25 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 29,0, 26,8.

Пример 168. К раствору фенола 40 (0,033 г, 0,065 ммоль) в ТГФ (0,34 мл) добавляют этиловый эфир [(2-гидроксиэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 167 (0,029 г, 0,097 ммоль), трифенилфосфин (0,043 г, 0,162 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,015 мл, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 50:50), при этом получают продукт 168 (0,027 г, 53%). Диастереомеры разделяют хроматографией, при этом получают изомер 168а (0,016 г) и изомер 168Ь (0,011 г). Изомер 168а: Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,8 (бб, 1Н),7,9(к, 1Н), 7,6 (т, 4Н), 7,55 (т, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,1-7,4 (т, 11Н), 7,0 (!, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,9 (к, 2Н), 4,8 (т, 2Н), 4,1 (ф 3Н), 2,75 (т, 2Н),

1,4 (б, 3Н), 1,2 (!, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 26,05. МС: 790 (М+1). Изомер 168Ь: Ή ЯМР (СПС13) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,8 (бб, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,6 (т, 4Н), 7,55 (т, 1Н), 7,40 (бб, 2Н), 7,1-7,4 (т, 11Н), 7,05 (!, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,85 (к, 2Н), 4,8 (т, 2Н), 4,15 (ф 3Н), 2,7 (т, 2Н), 1,55 (б, 3Н), 1,2 (!, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 24,37. МС: 790 (М+1).

- 121 011399

Пример 169а. Раствор фосфоната 168а (0,013 г, 0,0165 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 169а (0,008 г, 80%) в виде трифторацетата. Ή ЯМР (СБС1₃) δ 8,95 (бб, 1Н), 8,9 (бб, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 4,15 (я, 3Н), 2,8 (т, 2Н), 1,4 (б, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СБС1₃) δ 26,13. МС: 623 (М+1), 621 (М-1).

Пример 169Ъ. Раствор фосфоната 168Ъ (0,011 г, 0,014 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 169Ъ (0,005 г, 60%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СБС13) δ 8,95 (бб, 1Н), 8,9 (бб, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,1 (т, 2Н), 4,9 (т, 1Н), 4,85 (8, 2Н), 4,15 (ц, 3Н), 2,7 (т, 2Н), 1,55 (б, 3Н), 1,2 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СБС13) δ 24,44. МС: 623 (М+1), 621 (М-1).

Пример 170. Раствор этиллактатфосфоната 169 (0,021 г, 0,034 ммоль) в ДМСО (0,675 мл) и фосфатно-солевом буферном растворе (3,38 мл) нагревают до 40°С. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в смеси с эстеразой из печени свиньи (0,200 мл) в течение ночи. Затем добавляют еще один эквивалент эстеразы, смесь перемешивают в течение еще 1 сут., концентрируют и очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают продукт 170 (0,008 г, 46%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (СБзОБ) δ 8,95 (бб, 1Н), 8,9 (бб, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,45 (бб, 2Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 4,85 (т, 3Н), 2,5 (т, 2Н), 1,5 (б, 3Н). ³¹Р ЯМР (СБ₃ОБ) δ 26,26. МС: 519 (М+1), 517 (М-1).

Пример 171. К раствору фенола (1,14 г, 2,79 ммоль) в диоксане (27,9 мл) добавляют 2(триметилсилил)этанол (0,600 мл, 4,18 ммоль), трифенилфосфин (1,46 г, 5,57 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,88 мл, 5,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 30:70), при этом получают продукт 171 (0,240 г, 67%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,5 (бб, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,9 (т, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 4,45 (ц, 2Н), 1,5 (ΐ, 3Н), 1,4 (т, 2Н), 0,1 (8, 9Н). МС: 510 (М+1).

Пример 172. К этиловому эфиру угольной кислоты 171 (0,716 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (70,2 мл) добавляют раствор К₂СО₃ (1,94 г, 14 ммоль) в воде (45 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,035 г, 0,281 ммоль). Раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи.

- 122 011399

Избыток ТГФ удаляют в вакууме, полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают 1н. НС1 и солевым раствором, затем сушат (М^О₄) и концентрируют. Неочищенный продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 172 в виде твердого вещества желтого цвета (0,428 г, 70%). ¹Н ЯМР (СВС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,65 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,85 (т, 2Н), 1,35 (т, 2Н), 0,1 (к, 9Н). МС: 438 (М+1).

Пример 173. К раствору дибензилового эфира (2-бензилоксиэтил)фосфоновой кислоты (0,200 г, 0,543 ммоль) в ТГФ добавляют водный раствор №1ОН (1,36 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Избыток ТГФ удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде. Водный раствор промывают этилацетатом три раза, затем подкисляют добавлением 1н. НС1 до рН 1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (М^О₄), концентрируют, упаривают в вакууме, удаляя летучие соединения в виде азеотропа с толуолом, при этом получают монокислоту 173 (монобензиловый эфир (2-бензилоксиэтил)фосфоновой кислоты, 0,160 г, 100%) в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (СЭСТ) δ 9,25 (Ьк, 1Н), 7,4-7,1 (т, 10Н), 4,5 (к, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 28,63.

Пример 174. К раствору монокислоты 173 (0,160 г, 0,576 ммоль) в ацетонитриле (3,84 мл) добавляют тионилхлорид (0,42 мл, 5,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают, через 3 ч по данным ³¹Р ЯМР реакция завершена. ³¹Р ЯМР (СЭСТ) δ 36,7. Реакционную смесь концентрируют, при этом получают промежуточное монохлорпроизводное в виде масла, которое сразу растворяют в дихлорметане (2,88 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,321 мл, 2,30 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют этиловый эфир Ь-аланина (0,265 г, 1,73 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором ΝΠ4Ο, органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (М^О4), затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, предварительно промытом метанолом (элюент: этилацетат/гексан, 1:1), при этом получают амидат 174 (0,095 г, 45%, смесь диастереомеров, 1:1,2) в виде масла. Ή ЯМР (СЭСТ) δ 7,1-7,4 (т, 10Н), 4,6 (к, 2Н), 4,1 (ф 2Н), 3,8 (т, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 1,3 и 1,2 (б, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 29,51, 28,70.

Пример 175. К раствору амидата 174 (0,095 г, 0,243 ммоль) в этаноле (4,9 мл) добавляют палладий на угле. Реакционную смесь дегазируют в вакууме, затем через смесь пропускают водород (водород подают из баллона, присоединенного к реакционному сосуду). Описанную методику (вакуумирование; насыщение реакционной смеси водородом) повторяют несколько раз, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, при этом получают спирт 175 (0,74 г, 100%, смесь диастереомеров, 1:1,2) в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР(СЭС1₃) δ 7,4-7,1 (т, 5Н), 4,15 (т, 2Н), 3,7 (ф 2Н), 3,5 (т, 1Н), 2,2 (т, 2Н), 1,35 и 1,25 (б, 3Н), 1,25 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 30,82, 30,54.

Пример 176. К раствору фенола 172 (0,073 г, 0,167 ммоль) в ТГФ (1,67 мл) добавляют спирт 175 (0,075 г, 0,25 ммоль), трифенилфосфин (0,087 г, 0,33 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,042 мл, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, предварительно промытом метанолом (элюент: толуол/ацетон, 80:20), при этом получают продукт 176 (0,065 г, 54%, смесь диастереомеров, 1:1,2). ¹Н ЯМР (СВС13) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,8 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,4-7,1 (т, 5Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,85-4,7 (т, 4Н), 4,2 Щ, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 4,0-3,8 (т, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 1,4 и 1,25 (б, 3Н), 1,3 (т, 2Н), 1,2 (т, 3Н), 0,10 (к, 9Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 21,84, 26,96. МС: 722 (М+1).

- 123 011399

Пример 177. Раствор фосфоната 176 (0,030 г, 0,042 ммоль) в дихлорметане (0,832 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,064 мл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 45 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 177 (0,022 г, 85%, смесь диастереомеров, 1:1,2) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,85 (бб, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,4-7,1 (т, 5Н), 7,0 (1, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 3,8 (т, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 1,35 и 1,30 (б, 3Н), 1,2 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 27,86, 27,05. МС: 622 (М+1), 620 (М-1).

178 ί?>ΟΕί %Ε1 ивн*

Эфир, ТГФ

Пример 178. Раствор диэтилового эфира (2-этоксиэтил)фосфоновой кислоты (0,500 г, 2,1 ммоль) в эфире (8,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) нагревают в смеси с боргидридом лития. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №1НСО3 и солевым раствором, сушат (Мд8О4), затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 5:95), при этом получают диэтиловый эфир (3гидроксипропил)фосфоновой кислоты 178 (0,100 г, 24%) в виде масла. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 4,1 (т, 4Н), 3,7 (т, 2Н), 2,95 (Ьк, 1Н), 1,85 (т, 4Н), 1,30 (1, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 33,26. МС: 197 (М+1).

Пример 179. К раствору фенола 40 (0,023 г, 0,046 ммоль) в ТГФ (0,45 мл) добавляют спирт 178 (0,013 г, 0,068 ммоль), трифенилфосфин (0,024 г, 0,091 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,014 мл, 0,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 90:10), при этом получают продукт 179 (0,024 г, 76%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,1 (бб, 1Н), 8,6 (бб, 1Н), 7,9 (бб, 1Н), 7,6 (т, 6Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,2 (т, 6Н), 7,0 (1, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,5 (1, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,2 (т, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 1,35 (1, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 31,48. МС: 684 (М+1).

Пример 180. Раствор фосфоната 179 (0,028 г, 0,041 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 180 (0,020 г, 95%) в виде трифторацетата. Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,7 (бб, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (1, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,6 (1, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1,35 (1, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 31,45. МС: 517 (М+1), 516 (М-1).

- 124 011399

Пример 181. Краствору 1-ВОС-пиперазина (0,200 г, 1,08 ммоль) в ацетонитриле (10,4 мл) добавляют СзСО3 (1,05 г, 3,23 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют раствор диэтоксифосфорилметилового эфира трифторметансульфокислоты (0,387 г, 1,29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь выливают в этилацетат, затем промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 3:97), при этом получают продукт 181 (0,310 г, 86%) в виде масла. ¹Н ЯМР (СБС13) δ 4,15 (т, 4Н), 3,45 (ΐ, 4Н), 2,8 (б, 2Н), 2,6 (т, 4Н), 1,45 (з, 9Н), 1,35 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 24,03. МС: 337 (М+1).

Пример 182. Раствор ВОС защищенного пиперазинофосфоната (связующее звено) 181 (0,310 г, 0,923 ммоль) в дихлорметане (6,15 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,711 мл, 9,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом, при этом получают свободный пиперазинофосфонат (связующее звено) 182 (0,323 г, 100%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 11,0 (Ьз, 1Н), 4,2 (т, 4Н), 3,45 (ΐ, 4Н), 3,35 (т, 4Н), 3,2 (б, 2Н), 1,4 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 19,16. МС: 237 (М+1).

Пример 183. К раствору промежуточного производного фенола 45 (0,044 ммоль) в дихлорметане (0,441 мл) добавляют триэтиламин (0,025 мл, 0,176 ммоль) и каталитическое количество 4диметиламинопиридина. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 1 М раствор трифосгена (0,026 г, 0,088 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 2 ч, затем добавляют 1 М раствор свободного пиперазинофосфоната (связующее звено) 182 (0,046 г, 0,132 ммоль) в дихлорметане, содержащий триэтиламин (0,025 мл, 0,176 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ИН₄С1 и солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 3:97), при этом получают продукт 183 (0,016 г, 64%). Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,05 (бб, 1Н), 8,1 (бб, 1Н), 8,0 (з, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,4 (т, 8Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,2 (з, 2Н), 4,15 (т, 4Н), 3,75 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 2,85 (б, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 23,57. МС: 753 (М+1).

Пример 184. Раствор фосфоната 183 (0,016 г, 0,021 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме

- 125 011399 совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 184 (0,0125 г, 100%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,2 (бб, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 4,75 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 3,95 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,2 (б, 2Н), 3,2 (т, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 1,4 (ΐ, 6Н). ³¹Р ЯМР (СВС13) δ 19,93. МС: 587 (М+1), 585 (М-1).

2дзМе •ГСгО.лУтаДЩ¹ ί,ΟΜβ____________

ΗΟ^-^Ρ·ΌΜβ ДХМ сеСОз.АСИ

183

187

188

Пример 185. К раствору диметилового эфира (2-гидроксиэтил)фосфоновой кислоты (0,250 г, 1,62 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют 2,6-лутидин (0,284 мл, 2,44 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -40°С и добавляют ангидрид трифторметансульфокислоты (0,355 мл, 2,11 ммоль). Смесь перемешивают в инертной атмосфере на ледяной бане, по данным ³¹Р ЯМР через 2 ч реакция завершена. ³¹Р ЯМР (СЭСР) δ 25,7. Смесь распределяют между охлажденными на ледяной бане дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме, при этом получают диметоксифосфорил-2-этиловый эфир трифторметансульфокислоты 185 в виде масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки или используют для анализа.

Пример 186. К раствору 1-ВОС-пиперазина (0,252 г, 1,35 ммоль) в ацетонитриле (14,3 мл) добавляют СкСО₃ (1,32 г, 4,06 ммоль) и охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют раствор диметоксифосфорил-2-этилового эфира трифторметансульфокислоты 185 (0,464 г, 1,62 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь выливают в этилацетат, затем промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и солевым раствором, сушат (Мд§О₄), затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 5:95), при этом получают ВОС защищенный пиперазинофосфонат 186 (связующее звено) в виде масла (0,162 г, 31% в расчете на две стадии). ¹Н ЯМР (СЭСР) δ 3,75 (б, 6Н), 3,4 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,4 (т, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 1,45 (к, 9Н). ³¹Р ЯМР (СВС1₃) δ 33,06. МС: 323 (М+1).

Пример 187. К раствору ВОС защищенного пиперазинофосфоната (связующее звено) 186 (0,162 г, 0,503 ммоль) в дихлорметане (3,35 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,388 мл, 5,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом, при этом получают свободный пиперазинофосфонат 187 (связующее звено) в виде трифторацетата (0,169 г, 100%). Ή ЯМР (СО₃ОЭ) δ 3,8 (б, 6Н), 3,45 (т, 4Н), 3,2 (т, 4Н), 3,15 (т, 2Н), 2,3 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 30,92. МС: 223 (М+1).

Пример 188. К раствору промежуточного производного фенола 45 (0,046 ммоль) в дихлорметане (0,458 мл) добавляют триэтиламин (0,026 мл, 0,183 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 1 М раствор трифосгена (0,027 г, 0,092 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 2 ч, затем добавляют по каплям 1 М раствор свободного пиперазинофосфоната (связующее звено) 187 (0,046 г, 0,137 ммоль) в дихлорметане, содержащий триэтиламин (0,026 мл, 0,183 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и солевым раствором, сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат, 8:92), при этом получают продукт 188 (0,019 г, 56%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,05 (бб, 1Н), 8,1 (бб, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,75 (т, 4Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,4-7,1 (т, 8Н), 7,1 (ΐ, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,2 (к, 2Н), 3,8 (б, 6Н), 3,6 (т, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 2,55 (т, 4Н), 2,1 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 32,65. МС: 739 (М+1).

- 126 011399

Пример 189. Раствор фосфоната 188 (0,019 г, 0,026 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 189 (0,013 г, 74%) в виде трифторацетата. Ή ЯМР (СОС1₃) δ 8,9 (бб, 1Н), 8,15 (бб, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 4,75 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,8 (б, 6Н), 3,4 (т, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 2,4 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 27,31. МС: 573 (М+1).

Пример 190. Раствор фосфоната 189 (0,006 г, 0,009 ммоль) в дихлорметане (0,088 мл) обрабатывают триметилсиланбромидом (0,007 мл, 0,053 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с метанолом. Полученное твердое вещество промывают дихлорметаном, при этом получают дикислоту 190 (0,006 г, 100%). Ή ЯМР (СО_;ОО) δ 9,3 (бб, 1Н), 9,2 (бб, 1Н), 8,2 (бб, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,1 (ί, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,6 (к, 2Н), 3,6-3,2 (т, 10Н), 2,35 (т, 2Н). ³¹Р ЯМР (СО_;ОО) δ 21,43. МС: 545 (М+1), 543 (М-1).

ИаСЫБН, '

АоОН, ВОН О I '-^х^р-<г>сооа

18Т ОРИ ^ογ^Λ·|-σΑ;ι н 0РЬ

Η :00В

168

ТФУ дам

ТЭА, 192

1) Трифосген, ТЭА, ϋΜΑΡ, ДХМ

183

Пример 191. К смеси этилового эфира 2-[(2-оксоэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты, альдегида 166 в виде смеси с ДМСО (1:1) (0,050 г, 0,167 ммоль) и раствора 1-ВОС-пиперазина (0,034 г, 0,183 ммоль) в этаноле (1,67 мл) добавляют уксусную кислоту (0,038 мл, 0,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,021 г, 0,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ЫаНСО₃ и перемешивают в течение 5 мин. Смесь концентрируют в вакууме, при этом удаляют избыток этанола, добавляют солевой раствор, затем неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 5:95), при этом получают продукт 191 (0,050 г, 64%, смесь диастереомеров) в виде масла. Ή ЯМР (СЭСЕ) δ 7,4-7,1 (т, 5Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 3,4 (т, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 2,4 (т, 4Н), 2,2 (т, 2Н), 1,6 и 1,35 (б, 3Н), 1,4 (к, 9Н), 1,2 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 28,83, 27,18. МС: 471 (М+1).

В другом варианте, смесь этилового эфира 2-[(2-оксоэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 166 (0,500 г, 1,67 ммоль, в виде смеси с ДМСО (1:1)) и трет-бутилового эфира пиперазин-1карбоновой кислоты (1-ВОС-пиперазин, 0,340 г, 1,83 ммоль) растворяют в этаноле (1,67 мл), затем добавляют молекулярные сита (4 А, 0,300 г) и уксусную кислоту (0,400 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,212 г, 3,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Смесь промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃ и солевым раствором, сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток нагревают с диэтиловым эфиром, твердый осадок отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют, при этом полу- 127 011399 чают трет-бутиловый эфир 4-{2-[(1-этоксикарбонилэтокси)феноксифосфорил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 191 (0,600г, 77%, смесь двух диастереомеров) в виде масла.

Пример 192. Раствор трет-бутилового эфира 4-{2-[(1-этоксикарбонилэтокси)феноксифосфорил] этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 191 (0,050 г, 0,106 ммоль) в дихлорметане (0,709 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,082 мл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 4 ч. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом, при этом получают свободный пиперазинофосфонат 192 (связующее звено) в виде трифторацетата (0,051 г, 100%, смесь двух диастереомеров). ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 10,8 (Ък, 1Н), 7,5-7,1 (т, 5Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 4Н), 3,7 (т, 8Н), 2,65 (т, 2Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,25 (!, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 25,58, 20,86. МС: 371 (М+1).

В другом варианте, раствор трет-бутилового эфира 4-{2-[(1-этоксикарбонилэтокси)феноксифосфорил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 191 (0,100 г, 0,212 ммоль) в хлористом метилене (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,340 мл, 4,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 6 ч. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с этилацетатом, при этом получают трифторацетат этилового эфира 2-[фенокси(2-пиперазин-1илэтил)фосфиноилокси]пропионовой кислоты 192 (0,103 г, 100%, смесь двух диастереомеров).

Пример 193. К раствору промежуточного производного фенола 45 (0,039 ммоль) в дихлорметане (0,386 мл) добавляют триэтиламин (0,022 мл, 0,155 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 1 М раствор трифосгена (0,023 г, 0,077 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 2 ч, затем добавляют 1 М раствор свободного пиперазинофосфоната (связующее звено) 192 (0,056 г, 0,115 ммоль) в дихлорметане, содержащий триэтиламин (0,022 мл, 0,155 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝΉ^Ο и солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан, 5:95), при этом получают продукт 193 (0,013 г, 50%) в виде смеси диастереомеров: ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 9,05 (бб, 1Н), 8,1 (бб, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,4-7,1 (т, 11Н), 7,05 (!, 2Н), 5,1 (т, 1Н), 4,8 (к, 2Н), 4,2 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,8-3,4 (т, 4Н), 3,0-2,2 (т, 8Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,2 (!, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 28,30, 26,59. МС: 887 (М+1).

Пример 194. Раствор фосфоната 193 (0,013 г, 0,015 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и триэтилсиланом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, при этом получают продукт 194 (0,010 г, 80%) в виде трифторацетата. ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 8,95 (бб, 1Н), 8,15 (бб, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,3-7,1 (т, 5Н), 7,05 (!, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,75 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,8-3,6 (т, 4Н), 3,4-3,0 (т, 6Н), 2,5-2,7 (т, 2Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,25 (!, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС13) δ 23,39, 21,67. МС: 721 (М+1).

0Н 0н

ΟΒζΗΝ^^_ή --- ТЕА-Н₂М^^_рь

0И1 0₽Γ1

195

- 128 011399

Пример 195. К раствору 2-аминоэтилфосфоновой кислоты (1,26 г, 10,1 ммоль) в 2н. ЫаОН (10,1 мл, 20,2 ммоль) добавляют бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,7 мл, 12,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 сут. при комнатной температуре, затем распределяют между Е!2О и водой. Водную фазу подкисляют добавлением 6н. НС1 до рН 2. Полученное бесцветное твердое вещество растворяют в МеОН (75 мл), обрабатывают смолой Эо^ех 50\¥Х8-200 (7 г) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют, летучие соединения удаляют при пониженном давлении, при этом получают карбобензоксиаминоэтилфосфоновую кислоту (2,37 г, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору карбобензоксиаминоэтилфосфоновой кислоты (2,35 г, 9,1 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляют фенол (8,53 г, 90,6 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (7,47 г, 36,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 5 ч, затем разбавляют СН₃СЫ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют Е!ОАс. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ХН₄С1, насыщенным раствором ЫаНСО₃ и солевым раствором, затем сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт дважды очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент Е!ОАс в гексане от 40% до 60%), при этом получают дифениловый эфир 2-аминоэтилфосфоновой кислоты (2,13 г, 57%) в виде бесцветного твердо го вещества.

К раствору дифенилового эфира 2-аминоэтилфосфоновой кислоты (262 мг, 0,637 ммоль) в 1РгОН (5 мл) добавляют ТФУ (0,05 мл, 0,637 ммоль) и 10% Рй/С (26 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 1 ч и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают дифениловый эфир карбобензоксиаминоэтилфосфоновой кислоты 195 (249 мг, 100%) в виде бесцветного масла.

О ΒπΟ^β-ΟΡΗ

198

197 198

Пример 196. К раствору бензилоксиметилфосфоновой кислоты (520 мг, 2,57 ммоль) в СН₃СЫ (5 мл) добавляют тионилхлорид (0,75 мл, 10,3 ммоль) и нагревают при 70°С на масляной бане в течение 2 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом. К раствору неочищенного хлорангидрида в толуоле (5 мл) при 0°С добавляют тетразол (18 мг, 0,26 ммоль). К полученной смеси при 0°С добавляют фенол (121 мг, 1,28 ммоль) и триэтиламин (0,18 мл, 1,28 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют этиллактат (0,29 мл, 2,57 ммоль) и триэтиламин (0,36 мл, 2,57 ммоль) в толуоле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором ХН₄С1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ХН₄С1, 1 М ЫаНСО₃и солевым раствором, затем сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент Е!ОАс в гексане от 20% до 40%), при этом получают два диастереомера (изомер А и изомер В) этилового эфира 2(бензилоксиметилфеноксифосфиноилокси)пропионовой кислоты 196 (66 мг, 109 мг, сумарный выход 18%) в виде бесцветных масел.

Пример 197а. К раствору бензилфосфоната 196 (изомер А, 66 мг, 0,174 ммоль) в Е!ОН (2 мл) добавляют 10% Рй/С (13 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 6 ч и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают спирт 197а (изомер А, 49 мг, 98%) в виде бесцветного масла.

Пример 197Ь. К раствору бензилфосфоната 196 (изомер В, 110 мг, 0,291 ммоль) в Е!ОН (3 мл) добавляют 10% Рй/С (22 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 6 ч и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают спирт 197Ь (изомер В, 80 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

Пример 198а. К раствору спирта 197а (изомер А, 48 мг, 0,167 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют 2,6лутидин (0,03 мл, 0,250 ммоль) и ангидрид трифторметансульфокислоты (0,04 мл, 0,217 ммоль) при -40°С (баня с сухим льдом и СН₃СЫ). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -40°С, затем нагревают до 0°С и распределяют между Е!2О и 1 М Н3РО4. Органическую фазу промывают 1 М Н₃РО₄ (3 раза), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получа

- 129 011399 ют трифлат 198а (изомер А, 70 мг, 100%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример 198Ь. К раствору спирта 197Ь (изомер В, 80 мг, 0,278 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют 2,6лутидин (0,05 мл, 0,417 ммоль) и ангидрид трифторметансульфокислоты (0,06 мл, 0,361 ммоль) при 40°С (баня с сухим льдом и СН₃СЫ). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -40°С, затем нагревают до 0°С и распределяют между Е!2О и 1 М Н3РО4. Органическую фазу промывают 1 М Н₃РО₄ (3 раза), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают трифлат 198Ь (изомер В, 115 мг, 98%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример 199. К раствору фенилового эфира 2-карбобензоксиаминоэтилфосфоновой кислоты (1 г, 3 ммоль) в 30 мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ при перемешивании добавляют тионилхлорид (0,67 мл, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 30 мл ДХМ, О[ЕА (1,7 мл, 10 ммоль), гидрохлорид этилового эфира Ь-аланинмасляной кислоты (1,7 г, 10 ммоль) и ТЭА (1,7 мл, 12 ммоль). Смесь инкубируют в течение 4 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют ДХМ, промывают солевым раствором и водой, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/Е!ОАс, 1:1), при этом получают соединение 199 (670 мг, 50%) в виде масла желтого цвета. Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,33-7,11 (т, 10Н), 5,70 (т, 1Н), 5,10 (з, 2Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,76-1,55 (т, 2Н), 1,25-1,19 (т, 3Н), 0,85-0,71 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СОС1₃) δ 30,2 и 29,9. МС (Е8Е): 471 (М+Ыа).

Пример 200. Соединение 199 (450 мг) растворяют в 9 мл Е!ОН, затем добавляют 0,15 мл уксусной кислоты и 10% Рб/С (90 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 4 ч и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают соединение 200 (300 мг, 95%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,29-7,12 (т, 5Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,202,10 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, 3Н), 0,84-0,73 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 29,1 и 28,5. МС (Е8Е): 315 (М+1).

МП Ϊ МП. р. РЮг,1н.НС1, _ '^НС% Л

ТГФ,-10°С 'Ηζ,ΕΙοΗ------ Η₂Ν тме-вг

СНзСЫ

1. наон,сн₃см ν^_ρ(1 ььтрфс,

2. ВОР-реагент. ЫРЕА, ЮОЬаО ТФУ (1 экв.)

ЭТИЛОВЫЙ эфир V

Ь-молочной кислоты

Пример 201. К раствору ЫаН в ТГФ (30 мл) (3,4 г 60% дисперсия в масле, 85 ммоль) добавляют диэтиловый эфир (цианометил)фосфоновой кислоты (5 г, 28,2 ммоль), йодистый метан (17 г, 112 ммоль) и охлаждают до -10°С. Полученную смесь перемешивают при -10°С в течение 2 ч, затем при 0°С в течение 1 ч и очищают, при этом получают диэтиловый эфир (циано(диметил)метил)фосфоновой кислоты (5 г, 86 %). Диэтиловый эфир (циано(диметил)метил)фосфоновой кислоты восстанавливают до аминопроизводного по методике, описанной в статье 1. Меб. СНет. 1999, 42, 5010-5019. Раствор диэтилового эфира (циано(диметил)метил)фосфоновой кислоты (2,2 г, 10,7 ммоль) в 1н. водной НС1 (22 мл) и этаноле (150 мл) гидрируют при давлении (1 атм.) в присутствии Р!О₂ (1,25 г) при комнатной температуре в течение

- 130 011399 ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрируют досуха, при этом получают неочищенный продукт (гидрохлорид диэтилового эфира 2-амино-1,1-диметилэтилфосфоновой кислоты, 2,5 г).

Неочищенный диэтиловый эфир 2-амино-1,1-диметилэтилфосфоновой кислоты (2,5 г) в 30 мл ίΉ₃ΟΝ охлаждают до 0°С и обрабатывают ТМ8Вг (8 г, 52 ммоль) в течение 5 ч. Затем реакционную смесь перемешивают в метаноле в течение 1,5 ч при комнатной температуре, концентрируют, повторно перемешивают в метаноле и упаривают досуха, при этом получают неочищенный продукт (2-амино-1,1диметилэтилфосфоновая кислота), который используют на следующей стадии без дополнительной очи стки.

В 2-амино-1,1-диметилэтилфосфоновую кислоту вводят защитную ί,'ΒΖ группу, затем обрабатывают тионилхлоридом при 70°С. СВΖ защищенный дихлорангидрид взаимодействует с фенолом в присутствии Э1РЕА. Затем удаляют один остаток фенола и конденсируют с этиловым эфиром Ь-молочной кислоты, при этом получают соответствующий N-СВΖ-2-амино-1,1-диметилэтилфосфонат. Ν-ί.'ΒΖ производное гидрируют при давлении (1 атм.) в присутствии 10% Рй/С и 1 экв. ТФУ, при этом получают трифторацетат (фенил, лактат) эфир (2-амино-1,1-диметилэтил)фосфоновой кислоты 201.

ТЮ^

202

Пример 202. Порошкообразный трет-бутоксидмагния (2,05 г, 12,02 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната дибензилового эфира гидроксиметилфосфоновой кислоты (4,10 г, 9,66 ммоль) и безводного этиленгликоля (5,39 мл, 96,6 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, затем концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н₂О, промывают 1н. НС1, насыщенным раствором NаНСΟ₃ и солевым раствором. Органический слой сушат (Мд§О₄), концентрируют и очищают (силикагель, элюент: 4% МеОН/СН₂С1₂), при этом получают дибензиловый эфир (2-гидроксиэтоксиметил)фосфоновой кислоты 202 в виде бесцветного масла (1,55 г, 48%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,37 (8, 10Н, Аг), 5,40-5,05 (т, 4Н, СН₂РН), 3,84 (й, 1=8,1 Гц, 2Н, РСН₂О), 3,70-3,60 (т, 4Н, ОСН₂СН₂О, ОСН₂СН₂О). ³¹Р ЯМР (121 МГц, С1)С1_;) δ 22,7.

ТФУ,СН_гС1_г

Р 204

Пример 203. Раствор соединения 24 (пример 24, 38 мг, 0,086 ммоль) в СН2С12 (0,86 мл) перемешивают в смеси с ЕЭС (33 мг, 0,172 ммоль), ТЭА (12 мкл, 0,086 ммоль) и 1-ВОС-пиперазином (19 мг, 0,103 ммоль) при комнатной температуре, через 15 ч по данным анализа МС-ЖХ реакция завершена. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂, органический слой промывают Н₂О, сушат в вакууме, остаток (третбутиловый эфир 4-{3-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-метокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-6-илсульфанил]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 203) используют на следующей стадии удаления защитной группы.

Пример 204. Раствор соединения 203 (52 мг, 0,085 ммоль) в 0,8 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл СН₂С1₂ перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходного материала (по данным анализа МС-ЖХ). Раствор сушат в вакууме, остаток растворяют в смеси МеОН/Н₂О (1:1). Продукт 204 очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент: градиент буферный раствор А/буферный раствор В от 5:95 до 95:5). Буферный раствор А: СН₃СЫ/1% ТФУ, буферный раствор В: Н₂О/1% ТФУ. Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 2,19-2,40 (т, 4Н), 3,06-3,20 (т, 4Н), 3,43-3,56 (т, 2Н), 3,63-3,74 (т, 2Н), 4,08 (8, 3Н), 4,62 (й, 1Н, 1=15 Гц), 5,16 (й, 1Н, 1=15 Гц), 5,76 (8, 1Н), 7,10 (ΐ, 2Н, 1=9 Гц), 7,46 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 7,74 (йй, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,69 (й, 1Н, 1=8 Гц), 8,96 (й, 1Н, 1=4 Гц). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, С1)_;О1)) δ -77,7, 60,0. МС (Е1) (т/ζ): 511,0 [М+Н]⁺.

- 131 011399

Пример 205. Продукт реакции Гриньяра 16 (пример 16) обрабатывают этилацетатом и органический слой перемешивают в смеси с водным раствором 1н. НС1 в течение 30 мин. Затем слои разделяют, органический слой дважды промывают 1н. НС1. Органический слой анализируют методом МС-ЖХ до полного удаления спирта, образующегося в результате реакции Гриньяра, из раствора продукта 205. Органический слой сушат в вакууме, остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: СН₂С1₂), при этом получают соединение 205. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,15 (б, 18Н, 1=8 Гц), 1,56 (септет, 3Н, 1=8 Гц), 3,95 (к, 3Н), 4,82 (к, 1Н), 4,99 (к, 2Н), 5,53 (к, 1Н), 7,01 (!, 2Н, 1=8 Гц), 7,28 (бб, 2Н, 1=5,9 Гц), 7,54 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,46 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,87 (б, 1Н, 1=3 Гц). ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, СОС13) δ 61,06. МС (Е1) (ш/ζ): 507,4 [М+Н]⁺.

Пример 206. Раствор диэтилцинка (0,134 ммоль, 134 мкл 1 М смеси) в 134 мкл СН₂С1₂ добавляют к ТФУ (0,134 ммоль, 10,4 мкл) в атмосфере Ν₂ при 0°С. Смесь перемешивают при пониженной температуре в течение 15 мин, затем добавляют раствор СН₂1₂ (0,134 ммоль, 11 мкл) в 100 мкл СН₂С1₂, через 10 мин добавляют раствор соединения 205 в 100 мкл СН2С12, затем ледяную баню удаляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходных соединений (по данным анализа МС-ЖХ). Продукт 206 очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент: градиент буферный раствор А/буферный раствор В от 20:80 до 80:20). Буферный раствор Л: СН₃С'А/1% ТФУ, буферный раствор В: Н₂О/1% ТФУ. ¹Н ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 1,58 (!, 2Н, 1=5 Гц), 1,79 (!, 2Н, 1=5 Гц), 3,95 (к, 3Н), 4,61 (к, 2Н), 7,07 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,32 (бб, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,84 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,77 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,98 (б, 1Н, 1=4 Гц). ¹⁹Р ЯМР (282,6 МГц, С1АОО) δ -78,0, 59,3. МС (Е1) (ш/ζ): 365,3 [М+Н]⁺, 387,3 |М+№1|'.

Пример 207. Раствор соединения 12 (пример 12, 65 мг, 0,131 ммоль) в 1,3 мл СН₂С1₂ перемешивают в присутствии диметилсульфамоилхлорида (38 мг, 0,262 ммоль), ТЭА (73 мкл, 0,63 ммоль) и ЭМЛР (2 мг, 0,013 ммоль) в течение 2 ч при комнатной температуре до полного потребления исходных соединений (по данным анализа МС-ЖХ). Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и органический слой промывают Н₂О. Растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают хроматографией на колонке, при этом получают 59 мг соединения 207 (75%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,12 (б, 18Н, 1=8 Гц), 1,53 (септет, 3Н, 1=8 Гц), 3,23 (к, 6Н), 4,84 (к, 2Н), 7,00 (!, 2Н, 1=8 Гц), 7,45 (бб, 2Н, 1=6,9 Гц), 7,65 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,77 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,94 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц). ¹⁹Б ЯМР (282,6 МГц, СИСЬ) 62,0. МС (Е1) (ш/ζ): 624,2 [М+№]⁺.

Пример 208. Раствор соединения 207 (30 мг, 0,050 ммоль) в 0,25 мл ТГФ перемешивают с 33 мкл

- 132 011399 (0,10 ммоль) метилмагнийбромида в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют СН2С12 и перемешивают в течение 30 мин с водным раствором 1н. НС1. Затем растворитель удаляют в вакууме, при этом получают 26 мг (87%) продукта 208 в виде масла зеленого цвета. Ή ЯМР (300 МГ ц, СБС1₃) δ 1,14 (б, 18Н, 1=8 Гц), 1,56 (септет, 3Н, 1=8 Гц), 2,97 (8, 6Н), 4,94 (8, 1Н), 5,00 (8, 2Н), 5,59 (8, 1Н), 7,00 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 7,21-7,32 (т, 2Н), 7,55-7,62 (т, 1Н), 8,50 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,88 (Ъг 8, 1Н). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СБС1₃) δ 61,3. МС (ЕГ) (т/ζ): 600,2 [М+Н]⁺, 622,2 [М+№]⁺.

Пример 209. Раствор соединения 208 (13 мг, 0,022 ммоль), ТФУ (0,11 мл) и СН₂С1₂ (0,11 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ(элюент: градиент буферный раствор А/буферный раствор В от 20:80 до 80:20), при этом получают продукт 209. Буферный раствор А: ί.Ή₃ί.’Ν/1% ТФУ, буферный раствор В: Н₂О/1% ТФУ. Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 3,06 (8, 3Н), 3,07 (8, 3Н), 5,00 (8, 2Н), 5,12 (8, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 6,96-7,07 (т, 2Н), 7,22-7,33 (т, 2Н), 7,71 (бб, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,67 (б, 1Н, 1=8 Гц), 9,05 (Ъг 8, 1Н). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СБС1₃) δ -76,2, 62,1. МС (ЕГ) (т/ζ): 444,2 [М+Н]⁺, 466,1 [М+№]⁺.

Пример 210. Раствор соединения 208 (14 мг, 0,023 ммоль) в СН₂С1₂ (0,23 мл) смешивают в атмосфере Ν₂ с триэтилсиланом (15 мкл, 0,093 ммоль) и диэтилэфиратом трифторида бора (ВЕ₃ОЕ!₂, 20 мкл, 0,164 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель при пониженном давлении, продукт осаждают добавлением ЕЮАс/гексан, при этом получают 7,5 мг соединения 210 в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,56 (б, 3Н, 1=7 Гц), 3,16 (8, 6Н), 4,42 (б, 1Н, 1=15 Гц), 5,02 (ц, 1Н, 1=6 Гц), 5,09 (б, 1Н, 1=15 Гц), 7,06 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 7,33 (бб, 2Н, 1=5,9 Гц), 7,72-7,79 (т, 1Н), 8,62 (б, 1Н, 1=9 Гц), 9,15 (Ъг 8, 1Н). ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, СБС1₃) δ -76,2, 62,5. МС (ЕГ) (т/ζ): 446,2 [М+Н]⁺, 468,2 [М+№]⁺.

Пример 211. К раствору диэтилцинка (0,074 ммоль, 74 мкл 1 М смеси) в 74 мкл СН2С12 в атмосфере Ν2 добавляют ТФУ (0,074 ммоль, 5,7 мкл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при пониженной температуре в течение 15 мин, затем добавляют раствор СН₂Г₂ (0,074 ммоль, 6 мкл) в 50 мкл СН₂С1₂. Через 10 мин добавляют раствор соединения 208 в 50 мкл СН2С12, затем ледяную баню удаляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходных соединений (по данным анализа МС-ЖХ). Продукт 211 очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент: градиент буферный раствор А/буферный раствор В от 20:80 до 80:20). Буферный раствор А: ί.Ή₃ί.’Ν/1% ТФУ, буферный раствор В: Н₂О/1% ТФУ. Ή ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ) δ 1,46 (Ъг ΐ, 2Н), 2,10 (Ъг ΐ, 2Н), 3,14 (8, 6Н), 4,55 (8, 2Н), 7,02 (ΐ, 2Н, 1=9 Гц), 7,21-7,31 (т, 2Н), 7,60-7,68 (т, 1Н), 8,58-8,65 (т, 1Н), 9,05-9,08 (т, 1Н). МС (ЕГ) (т/ζ): 458,2 [М+Н]⁺, 480,1 [М+№]⁺.

Пример 212. В двухгорлую круглодонную колбу, содержащую смесь 9-бензгидрилокси-7-(4фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (1,48 г, 2,39 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (БРРР) (295 мг, 0,7 ммоль) в ДМФА (20 мл) и воды (1 мл) добавляют Рб(ОАс)2 (107 мг, 0,48 ммоль). Смесь дегазируют в высоком вакууме, затем через смесь пропускают монооксид углерода из баллона. Описанную операцию повторяют 5 раз. Затем добавляют ТЭА (0,733 мл, 3,26 ммоль). Смесь нагревают в атмосфере СО в течение 2,5 ч и охлаждают до

- 133 011399 комнатной температуры. Затем добавляют Ме1 (0,74 мл, 12 ммоль), Сз₂СО₃ и продолжают перемешивать в атмосфере азота в течение 45 мин. Смесь разбавляют ЕЮАс (300 мл), промывают водой, 1н. водным раствором НС1 и солевым раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент ЕЮАс в гексане от 15% до 35%), при этом получают метиловый эфир 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-карбоновой кислоты 212 (0,9 г, 1,69 ммоль, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,25 (б, 1Н), 9,05 (т, 1Н), 7,80 (б, 4Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,0-7,4 (т, 11Н), 4,85 (з, 2Н), 4,55 (з, 2Н), 3,95 (з, 3Н). МС: 555 (М+№).

идти, ЫЕА, ДМФА

Пример 213. Раствор метилового эфира 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 212 (54 мг, 0,10 ммоль) в 1,0 мл смеси ТГФ/МеОН/Н₂О (1:1:1) перемешивают в смеси с ЫОН (9,7 мг, 0,41 ммоль) в течение ночи до полного потребления исходных соединений (по данным ТСХ) (ОРМ означает бензгидрил, Рй₂СН-). Реакционную смесь сушат при пониженном давлении, остаток растворяют в ЕЮАс. Органический слой перемешивают с насыщенным водным раствором ΝΠ-ιΟΊ в течение 30 мин. Полноту переноса продуктов реакции из водного слоя в органический слой определяют методом ТСХ. Органический слой сушат в вакууме, при этом получают 45,5 мг (87%) 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 213 в виде твердого вещества белого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. мС (т/ζ): 519,2 [М+Н]⁺, 541,2 ^+№1'.

В другом варианте, метиловый эфир 212 (0,071 г, 0,1334 ммоль) растворяют в 2,4 мл тетрагидрофурана и 0,6 мл деионизированной Н₂О. К полученному раствору добавляют ЫОН (0,013 г, 0,5338 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, сушат (№ь8О₄) и концентрируют, при этом получают соединение 213 (0,068 г, 0,1313 ммоль, 98%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,25 (б, 1Н), 9,12 (бб, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,75 (б, 5Н), 7,37 (бб, 2Н), 7,24 (т, 6Н), 4,82 (з, 2Н), 4,59 (з, 2Н). МС: 517 (М-1).

Пример 214. Раствор оксалата (НО2ССО2) диэтилового эфира (аминоэтил)фосфоновой кислоты (12 мг, 0,042 ммоль) в 0,21 мл ДМФА перемешивают в смеси с О1ЕЛ (15 мкл, 0,084 ммоль) до образования прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют соединение 213 (11 мг, 0,021 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И,^№,№-тетраметилурония(НАТи) (16 мг, 0,042 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревают до 60°С феном в течение 1 мин до полного потребления исходных соединений (по данным анализа МС-ЖХ). Реакционную смесь очищают на колонке с силикагелем (элюент: градиент от ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс), при этом получают 12,7 мг (88%) продукта 214. Ή ЯМР (300 МГц, СЭ^ОЭ) δ 1,29 (ΐ, 6, 1=7 Гц), 2,18 (6ϊ, 2Н, 1=7,18 Гц), 3,53-3,65 (т, 2Н), 4,08 (септет, 4Н, 1=7 Гц), 4,46 (з, 2Н), 4,83 (з, 2Н), 7,06-7,25 (т, 8Н), 7,40 (бб, 2Н, 1=5,9 Гц), 7,61-7,68 (т, 6Н), 8,04 (з, 1Н), 8,44 (б, 1Н, 1=7 Гц), 9,04-9,09 (т, 1Н). ³¹Р (121,4 МГц, С1ЫО1Ы δ 29,5. МС (т/ζ): 682,1 [М+Н]⁺, 704,2 [М+№]⁺.

Пример 215. Раствор продукта 214 (12,7 мг, 0,019 ммоль) в 0,19 мл СН₂С1₂ перемешивают в смеси с ТФУ (144 мкл, 1,9 ммоль) и ТЕ8 (304 мкл, 1,9 ммоль) в атмосфере Ν₂, через 45 мин реакция завершена по данным ТСХ и анализа МС-ЖХ. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают кристаллизацией из ЕЮАс/гексан, при этом получают 8,6 мг (71%) диэтилового эфира (2-{[7-(4фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}этил) фосфоновой кислоты 215 в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СЭ^ОЭ) δ 1,33 (ΐ, 6Н, 1=7 Гц), 2,24 (6ϊ, 2Н, 1=19,7 Гц), 3,70 (септет, 2Н, 1=8 Гц), 4,09-4,17 (т, 4Н), 4,61 (з, 2Н), 4,78 (з, 2Н), 7,10 (ΐ, 2Н, 1=9 Гц), 7,41 (бб, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,76 (Ьг б, 1Н, 1=5 Гц), 8,71 (б, 1Н, 1=9 Гц), 8,95 (Ьг з, 1Н). ³¹Р (121,4 МГц, С1ЫО1Ы δ 29,5. МС (т/ζ): 516,3 [М+Н]⁺, 1030,9 [2М]⁺, 1053,0 [2М+№]⁺.

- 134 011399

Пример 216. Раствор оксалата диэтилового эфира (аминометил)фосфоновой кислоты (8 мг, 0,031 ммоль) в 0,31 мл ДМФА и ИГЕА (22 мкл, 0,124 ммоль) добавляют к соединению 213 (16 мг, 0,031 ммоль) и НАТи (24 мг, 0,062 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют дополнительную порцию амина и эквивалентное количество конденсирующего агента. Реакционную смесь нагревают феном при 60°С в течение 1 мин до полного потребления исходных соединений (по данным анализа МС-ЖХ). Реакционную смесь очищают экспресс-хроматографией (элюент: градиент от Е!ОАс до 10% МеОН), при этом получают 20 мг (97%) диэтилового эфира ({[9-бензгидрилокси7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}метил)фосфоновой кислоты 216 в виде бесцветного масла. МС (т/ζ): 668,1 [М+Н]⁺, 690,3 |М+№1|'.

Пример 217. Раствор соединения 216 (20 мг, 0,030 ммоль) в 0,30 мл СН₂С1₂ перемешивают в смеси с ТФУ (231 мкл, 3,00 ммоль) и ТЕ8 (479 мкл, 3,00 ммоль) в течение 30 мин до полного потребления исходного материала (по данным ТСХ и анализа МС-ЖХ). Затем растворитель удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из Е!ОАс/гексан, при этом получают 10 мг (66%) диэтилового эфира ({[7-(4-фторбензил)9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}метил)фосфоновой кислоты 217 в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 1,32 (!, 6Н, 1=7 Гц), 3,96 (б, 2Н, 1=12 Гц), 4,16 (септет, 4Н, 1=7 Гц), 4,56 (к, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 7,10 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,39 (бб, 2Н, 1=9 Гц), 7,76 (Ьгк, 1Н), 8,66 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,95 (Ьгк, 1Н). ³¹Р (121,4 МГц, С1);О1)) δ 23,2. ¹⁹Е ЯМР (282,6 МГц, С1);О1)) δ -76,2, 59,9. МС (т/ζ): 502,5 [М+Н]⁺, 1003,0 [2М]⁺, 1025,1 [2М+№]⁺.

СЬ,Н»^«Д_ОЕ1 и

Η₂₁ Ρά/С

НОАс

218

213

0*

219

НАШ, ΟΙΕΑ, ДМФА

ТФУ, ТЕЗ

Пример 218. Эфир 8-молочной кислоты 218.

Пример 219. Этиловый эфир 2-[(2-бензилоксикарбониламиноэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 218 (240 мг, 0,551 ммоль, чистота приблизительно 50%, соотношение диастереомеров 2:1) растворяют в 5,5 мл этанола в смеси с уксусной кислотой (63 мкл, 1,10 ммоль). К полученному раствору добавляют 36 мг 10% Рб/С, раствор дегазируют в атмосфере водорода (три раза). Раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч до полного потребления исходных соединений (по данным ТСХ). Смесь фильтруют через слой целита, сушат, при этом получают 174 мг (87%) ацетата этилового эфира 2-[(2-аминоэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 219 в

- 135 011399 виде бесцветного масла.

Пример 220. Раствор 13,5 мг соединения 213 в 0,13 мл ДМФА перемешивают в смеси с НАТИ (20 мг, 0,052 ммоль) при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляют предварительно перемешанный раствор соединения 219 (28 мг, 0,078 ммоль, чистота приблизительно 50%) в 0,130 мл ДМФА и ОГЕА (13,4 мг, 0,104 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревают феном в течение 30 с, затем реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч до полного потребления карбоновой кислоты (по данным анализа МС-ЖХ). Реакционную смесь очищают на колонке с силикагелем (элюент: Е!ОАс/10% МеОН), при этом получают 9,5 мг этилового эфира 3-[(2-{[9бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино} этил)феноксифосфиноил]-2-метилпропионовой кислоты 220, который используют на следующей стадии.

Пример 221. Соединение 220 (9,5 мг, 11,8 мкмоль) перемешивают в 0,12 мл безводного дихлорметана в присутствии трифторуксусной кислоты (93 мкл, 1,18 ммоль) и триэтилсилана (189 мкл, 1,18 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч до полного потребления исходных соединений (по данным ТСХ). Реакционную смесь сушат в вакууме, остаток трижды перегоняют в виде азеотропа с дихлорметаном. Продукт в ввиде твердого вещества растирают с Е!ОАс/гексан, при этом получают 6 мг этилового эфира 2-[(2-{[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбонил]амино}этил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 221 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. В спектре ЯМР двух диастереомеров в СЭСЕ наблюдается уширение пиков, что свидетельствует о наличии ротамеров. При анализе ЯМР в ДМСО при 85°С в режиме УТ наблюдается значительно более четкая картина спектра. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, 85°С) δ 1,15-1,26 (т, 3Н), 1,35 и 1,47 (б, 3Н, 1=7 Гц), 2,23-2,45 (т, 2Н), 3,58-3,57 (т, 2Н), 4,08-4,19 (т, 2Н), 4,56 (к, 2Н), 4,69 (к, 2Н), 4,935,04 (т, 1Н), 7,14 (!, 2Н, 1=9 Гц), 7,18-7,23 (т, 3Н), 7,35-7,42 (т, 4Н), 7,65 (бб, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,42 (Ьг к, 1Н), 8,55 (б, 1Н, 1=9 Гц), 8,92 (б, 1Н, 1=4Н). ³¹Р (121,4 МГц, ДМСО-б₆, 85°С) δ 26,1, 28,3. МС (т/ζ): 636,5 [М+Н]⁺.

Пример 222. Раствор трифторацетата 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло [3,4-д]хинолин-5-илового эфира 4-{2-[(1-этоксикарбонилэтокси)феноксифосфорил]этил}пипераразин-1карбоновой кислоты 194 (0,045 г, 0,054 ммоль) в ацетонитриле (АСЫ, 0,68 мл) и воде (0,68 мл) обрабатывают 1 М водным раствором №1ОН (0,162 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С, затем подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 1. Затем ацетонитрил удаляют в вакууме, остаток очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-илового эфира 4-{2-[(1-карбоксиэтокси)гидроксифосфорил]этил}пипераразин-1-карбоновой кислоты 222 (0,032 г, 80%). Ή ЯМР (СО₃О1>) δ 9,0 (б, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 4,3-3,7 (т, 4Н), 3,7-3,35 (т, 6Н), 2,2 (т, 2Н), 1,55 (б, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 19,8. МС: 617 (М+1).

Пример 223. Раствор 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 213 (0,415 г, 0,80 ммоль) и НАТИ (0,608 г, 1,60 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 5 мин. К полученному раствору добавляют предварительно перемешанный раствор трифторацетата этилового эфира 2-[фенокси(2-пиперазин-1-илэтил)фосфиноилокси]-(8)-пропионовой кислоты 192 (0,580 г, 1,20 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина ЩГРЕА) (0,700 мл, 4,0 ммоль) в ДМФА (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором №1НСО₃ (два раза), водой (два раза) и солевым раствором (два раза), сушат (Ха₂8О₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/хлористый метилен, 5:95), при этом получают этиловый эфир 2-[(2-{4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)феноксифосфиноилокси]-(8)-пропионовой кислоты 223 (0,625 г, 90%, смесь диастереомеров). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,07 (бб, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 8,05 (бб, 1Н), 7,75 (б, 4Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,4-7,1 (т, 13Н), 7,05 (!, 2Н), 5,02 (т, 1Н), 5,0-4,6 (бб,

- 136 011399

2Н), 4,4-4,0 (бб, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,0-3,5 (т, 3Н), 3,0 (т, 2Н), 2,7-2,5 (т, 3Н), 2,4-2,1 (т, 4Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СВС1₃) δ 28,3, 26,5. МС: 871 (М+1).

Пример 224. Раствор этилового эфира 2-[(2-{4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 223 (0,420 г, 0,483 ммоль) в хлористом метилене (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,4 мл) и триэтилсиланом (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 40 мин. Летучие соединения удаляют в вакууме совместно с толуолом. Продукт растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан при обработке ультразвуком, при этом получают трифторацетат этилового эфира 2-{[2-(4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]ацетил}пиперазин-1-ил)этил]феноксифосфиноилокси}пропионовой кислоты 224 (0,370 г, 94%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,15 (бб, 1Н), 7,67 (бб, 1Н), 7,35-7,1 (т, 7Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 5,0-4,6 (т, 2Н), 4,6-4,25 (т, 2Н), 4,25-3,95 (т, 5Н), 3,7-2,8 (т, 8Н), 2,7-2,5 (т, 2Н), 1,6 и 1,4 (б, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н). ³¹Р ЯМР (СПС1₃) δ 23,0, 21,0. МС: 705 (М+1).

Пример 225. Триметилсилилэтиловый эфир 44 (0,03 г, 0,0508 ммоль) растворяют в 2 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,028 мл, 0,2032 ммоль), 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1016 мл, 0,1016 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток растворяют в 1,5 мл дихлорметана, добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина, триэтиламин (0,16 мл, 0,6 ммоль) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют трифосген (0,03 г, 0,1016 ммоль) и перемешивают в течение 40 мин. Затем добавляют ВОС-аминопирролидин (0,038 г, 0,2032 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент ацетона в толуоле от 10% до 30%), при этом получают соединение 225 (0,0108 г, 0,0153 ммоль, 30%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,03 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,74 (б, 4Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,65 (Ьгк, 1Н), 4,30 (Ьгк, 1Н), 4,24 (к, 2Н), 3,95 (Ьг к, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 1,48 (к, 9Н). МС: 703 (М+1).

Пример 226. Карбамат 225 (0,0108 г, 0,0153 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,2 мл триэтилсилана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 0,3 мл дихлорметана, 0,3 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира 3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты 226 (0,0057 г, 0,0104 ммоль,

- 137 011399

68%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,00 (к, 1Н), 8,41 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,76 (бб, 1Н), 7,36 (бб, 2Н), 7,22 (бб, 2Н), 4,72 (к, 2Н), 4,36 (к, 2Н), 3,93-3,35 (т, 7Н). й ЯМР: -73,9. МС: 437 (М+1), 435 (М-1).

Пример 227. 2-Амино-1,2,4-тиадиазол (0,006 г, 0,06 ммоль) и триэтиламин (0,0376 мл, 0,27 ммоль) добавляют к 1 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. К полученной смеси медленно при 0°С добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,007 мл, 0,08 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин до полного потребления исходного материала. Одновременно в отдельной колбе растворяют триметилсилилэтиловый эфир 44 в 0,5 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,0376 мл, 0,27 ммоль) и 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,135 мл, 0,135 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют при 0°С в 0,5 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют к раствору ίη кйи, полученному, как описано выше. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, добавляют каталитическое количество ОМАР, затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, солевым раствором и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент метанола в дихлорметане от 5% до 30%), при этом получают продукт реакции, диметиламинопиридин 227 (0,033 г, 0,046 ммоль, 68%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8,97 (бб, 1Н), 8,54 (б, 2Н), 8,19 (б, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,72 (б, 4Н), 7,42 (бб, 1Н), 7,26-7,14 (т, 7Н), 7,02 (бб, 2Н), 6,52 (б, 2Н), 4,74 (к, 2Н), 4,17 (к, 2Н), 3,22 (к, 6Н). МС: 718 (М+1).

Пример 228. Карбамат 227 (0,007 г, 0,0097 ммоль) растворяют в 0,25 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,1 мл триэтилсилана, 0,05 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают соединение 228 (0,004 г, 0,0073 ммоль, 75%). Ή ЯМР (СО₃8ОСП₃) δ 9,22 (б, 1Н), 9,09 (к, 1Н), 8,47 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 8,01 (к, 1Н), 7,37 (к, 2Н), 7,19 (к, 1Н), 6,96 (к, 2Н), 4,76 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 3,21 (б, 6Н). ¹⁹Р ЯМР: -75,95. МС: 552 (М+1), 550 (М-1).

Пример 229. Карбоновую кислоту 213 (0,015 г, 0,029 ммоль) растворяют в 0,8 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют ВОС-пиперазин (0,0116 г, 0,058 ммоль), триэтиламин (0,012 мл, 0,087 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,011 г, 0,058 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,0059 г, 0,0435 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором, сушат (На₂8О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 10% до 50%), при этом получают трет-бутиловый эфир 4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 229 (0,009 г, 0,013 ммоль, 45%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 9,075 (к, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 7,74 (бб, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,27

- 138 011399 (т, 8Н), 7,04 (бб, 2Н), 4,91 (б, 1=17 Гц, 1Н), 4,69 (б, 1=17 Гц, 1Н), 4,41 (б, 1=17Гц, 1Н), 4,055 (б, 1=17 Гц, 1Н), 3,55-2,96 (Ъг т, 8Н), 1,44 (δ,9Η). МС: 687 (М+1).

Пример 230. Карбоксамид 229 (0,0108 г, 0,0153 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,4 мл триэтилсилана, 0,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который растворяют в 0,6 мл дихлорметана, 0,6 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют. Остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-(пиперазин-1-карбонил)-6,7-дигидропирроло-[3,4-д]хинолин-8-он 230 (0,039 г, 0,0682 ммоль, 100%). ^!Н ЯМР (С^₃δΟС^₃) δ 9,897 (δ, 2Н), 8,32 (б, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 7,36 (бб, 2Н), 7,19 (бб, 2Н), 4,86 (б, 1Н), 4,58 (б, 1Н), 4,42 (б, 1Н), 4,34 (б, 1Н), 3,9-2,90 (т, 8Н). ¹⁹Р ЯМР: -74,202. МС: 421 (М+1), 419 (М-1).

Пример 231. Карбоновую кислоту 213 (0,010 г, 0,0193 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 2-аминометилпиридин (0,004 г, 0,0386 ммоль), триэтиламин (0,008 мл, 0,058 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,074 г, 0,0386 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,0039 г, 0,029 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором, сушат (Ма^О₄) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент метанола в дихлорметане от 0 до 8%), при этом получают (пиридин-2-илметил)амид 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 231 (0,007 г, 0,011 ммоль, 59%). ^!Н ЯМР (СОС1₃) δ 8,94 (δ, 1Н), 8,45 (б, 2Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,70 (б, 4Н), 7,57-7,17 (т, 12Н), 7,05 (б, 2Н), 4,78 (δ, 1Н), 4,69 (б, 1=5 Гц, 1Н), 4,38 (δ, 1Н). МС: 609 (М+1).

Пример 232. Карбоксамид 231 (0,225 г, 0,355 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,5 мл триэтилсилана, 0,25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают (пиридин-2-илметил)амид 7-(4фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 232 (0,11 г, 0,20 ммоль, 56%). ^!Н ЯМР (СП^ОСП₃) δ 9,18 (δ, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 8,65 (бб, 2Н), 8,09 (бб, 1Н), 7,76 (бб, 1Н), 7,64 (бб, 1Н), 7,36 (бб, 2Н), 7,22 (бб, 2Н), 4,70 (δ, 4Н), 4,54 (δ, 2Н). ¹⁹Р ЯМР: -75,37. МС: 443 (М+1), 441 (М-1).

- 139 011399

Пример 233. Карбоновую кислоту 213 (0,010 г, 0,0193 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 4-аминометилпиридин (0,004 мл, 0,0386 ммоль), триэтиламин (0,008 мл, 0,058 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,074 г, 0,0386 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,0039 г, 0,029 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч до полного потребления исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М НС1, насыщенным солевым раствором, сушат (№2801) и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт. Остаток очищают хроматографией (элюент: градиент метанола в дихлорметане от 0% до 8%), при этом получают соединение 233 (0,0048 г, 0,008 ммоль, 41%). ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 8,71 (к, 1Н), 8,66 (б, 2Н), 7,99 (бб, 2Н), 7,65 (к, 1Н), 7,51 (к, 4Н), 7,34 (т, 9Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,69 (к, 2Н), 4,25 (б, 2Н), 4,00 (к, 2Н). МС: 609 (М+1).

Пример 234. Карбоксамид 233 (0,137 г, 0,225 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 0,5 мл триэтилсилана, 0,25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. По данным ТСХ через 10 мин реакция завершена. Смесь концентрируют, остаток перегоняют в виде азеотропа с толуолом, при этом получают неочищенный продукт, который дважды растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан (1:1), при этом получают (пиридин-4-илметил)амид 7-(4фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло-[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 234 (0,114 г, 0,20 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР (СО₃8ОСО₃) δ 9,24 (бб, 1Н), 8,98 (б, 1Н), 8,77 (бб, 2Н), 8,53 (б, 1Н), 7,79 (бб, 3Н), 7,40 (бб, 2Н), 7,23 (бб, 2Н), 4,71 (к, 4Н), 4,56 (к, 2Н). ¹⁹Е ЯМР: -74,906. МС: 443 (М+1), 441 (М-1).

Пример 235. Карбоновую кислоту 213 (0,020 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,4 мл диметилформамида, добавляют метилпиперазин (0,0085 мл, 0,077 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,154 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-^^№,№-тетраметилурония (0,029 г, 0,0777 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч наблюдается потребление исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№28О4), концентрируют и при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, от 0 до 8%), при этом получают соединение 235 (0,017 г, 0,028 ммоль, 73%). ¹Н ЯМР (СЭС13) δ 9,06 (бб, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 8,05 (бб, 1Н), 7,76 (бб, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,27 (т, 8Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,93 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,72 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,36 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,066 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,882,97 (т, 8Н), 2,28 (к, 3Н). МС: 601 (М+1).

Пример 236. Карбоксамид 235 (0,015 г, 0,025 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана, добавляют 0,2 мл триэтилсилана и 0,1 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре и через 10 мин по данным анализа ТСХ наблюдается завершение реакции. Затем смесь концентрируют при

- 140 011399 упаривании в виде азеотропа с толуолом и получают неочищенный продукт, который дважды растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1) и при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 236 (0,0135 г, 0,227 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР 90°С (СП38ОСП3) δ 8,98 (бб, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 7,74 (бб, 1Н), 7,40 (бб, 2Н), 7,21 (бб, 2Н), 4,72 (к, 4Н), 4,40 (к, 4Н), 3,5 (Ьг к, 4Н), 2,81 (к, 3Н). ¹⁹Т ЯМР: -74,688. МС: 436 (М+1), 434 (М-1).

Пример 237. Карбоновую кислоту 213 (0,010 г, 0,193 ммоль) растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют морфолин (0,0337 мл, 0,386 ммоль), диизопропилэтиламин (0,135 мл, 0,772 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония (НЛТи, 0,146 г, 0,386 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч наблюдается потребление исходного материала. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М раствором НС1, насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄), концентрируют и при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, от 0 до 5%), при этом получают чистый продукт (0,06 г, 0,102 ммоль, 53%). ^!Н ЯМР (СОС1₃) δ 9,08 (бб, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 8,06 (бб, 1Н), 7,76 (бб, 4Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,30 (т, 8Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,95 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,70 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,42 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,14 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,94-3,79 (т, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н). МС: 588 (М+1).

Пример 238. Карбоксамид 237 (0,06 г, 0,102 ммоль) растворяют в 1 мл дихлорметана, добавляют 0,4 мл триэтилсилана и 0,2 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре и через 10 мин по данным анализа ТСХ наблюдается завершение реакции. Затем смесь концентрируют при упаривании в виде азеотропа с толуолом и получают неочищенный продукт, который дважды растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1) и при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-(морфолин-4карбонил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 238 (0,0459 г, 0,109 ммоль, 100%). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (бб, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,64 (бб, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,91 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,68 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,59 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,24 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,99 (т, 3Н), 3,5 (к, 2Н), 3,18 (к, 2Н). МС: 436 (М+1), 434 (М-1).

Пример 239. Карбоновую кислоту 213 (0,018 г, 0,0347 ммоль) растворяют в 0,5 мл диметилформамида, добавляют пиперидин (0,0068 мл, 0,0695 ммоль), диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,139 ммоль), НЛТи (0,027 г, 0,0695 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 2,5 ч наблюдается потребление исходного материала. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2,5% раствором Ь1С1, насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄), концентрируют и при этом получают неочищенный продукт 239. Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,04 (бб, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,75 (бб, 4Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,30 (т, 8Н), 7,06 (бб, 2Н), 4,94 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,69 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,07 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,91 (к, 1Н), 3,71 (к, 1Н), 3,28 (к, 1Н), 3,18 (к, 1Н), 2,0-1,28 (т, 6Н). МС: 586 (М+1).

- 141 011399

Пример 240. Карбоксамид 239 (неочищенный) растворяют в 0,5 мл дихлорметана, добавляют 0,2 мл триэтилсилана и 0,1 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре и через 10 мин по данным анализа ТСХ наблюдается завершение реакции. Затем смесь концентрируют при упаривании в виде азеотропа с толуолом и получают неочищенный продукт, который дважды растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1) и при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-(пиперидин-1карбонил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 240 (0,0084 г, 0,02 ммоль, 58% в расчете на 2 стадии). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,97 (бб, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,34 (бб, 2Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,91 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,66 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,56 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4,22 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,91 (к, 1Н), 3,75 (к, 1Н), 3,11 (к, 2Н), 1,7-1,3 (т, 6Н). МС: 420 (М+1), 418 (М-1).

Пример 241. К смеси пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты (20 г, 119 ммоль, 1 экв.) добавляют МеОН (80 мл), а затем по каплям в течение 45 мин конц. Н₂8О₄ (36 мл, 680 ммоль, 5,7 экв.). При этом используют аналогичную методику, описанную для различных субстратов (1.Ат.СЬет.8ос.,73, 1951, 56145616). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 16 ч, а затем охлаждают и реакцию останавливают добавлением воды (200 мл). Смесь экстрагируют Е1ОАс (4x60 мл) и органический слой несколько раз промывают водой (3x50 мл), насыщенным ЫаНСО₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают метиловый эфир пиразин-2,3дикарбоновой кислоты 241 в виде твердого вещества коричневого цвета (47%, 10,97 г, 55,9 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) С11С1; δ 8,79 (б, 1=2,7 Гц, 2Н), 4,05 (к, 3Н), 4,04 (к, 3Н). ТСХ: В£ 0,7, этилацетат/метанол (9:1).

Пример 242. В сосуд, содержащий метиловый эфир пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 241 (10,70 г, 54,6 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота, добавляют ТГФ (150 мл), 1-(4-фторбензил)пирролидин-2,5-дион 1 (11,30 г, 54,6 ммоль, 1 экв), МеОН (1,8 мл) и при 0°С осторожно четырьмя порциями добавляют ЫаН (4,8 г, 120,1 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждают, помещают на ледяную баню при 0°С. При интенсивном перемешивании медленно добавляют НС1 (6н., 30 мл, Н2О). Полученное твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой и эфиром, затем сушат в вакуумном шкафу (60°С, 12 ч), при этом получают 8,7 г (47%, 25,66 ммоль) 7-(4фторбензил)-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хиноксалин-6,8-диона 242. ¹Н ЯМР (300 МГц) СЭС1₃ δ 7,157,33 (т, 5Н), 5,91 (к, 2Н), 3,96 (к, 3Н), 3,88 (к, 3Н). МС: 340,3 (М+1).

Пример 243. 7-(4-Фторбензил)-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хиноксалин-6,8-дион 242 (1 г, 2,95 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДМФА (30 мл, 0,1 М) и пиридине (477 мкл, 5,89 ммоль, 2 экв.), затем добавляют этилхлорформиат (237 мкл, 2,95 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, реакцию останавливают добавлением НС1 (30 мл, 1н.) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (4x30 мл), насыщенным ЫаНСО₃ (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, затем перекристаллизовывают из этилацетата и гексана, при этом получают 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-6,8-диоксо-7,8-дигидро6Н-пирроло[3,4-д]хиноксалин-5-илэтиловый эфир карбоновой кислоты 243 в виде твердого вещества

- 142 011399 светло-коричневого цвета (98%, 1,20 г, 2,89 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) СЭС1₃ δ 9,09 (й, 1=6 Гц, 1Н), 8,97 (й, 1=6 Гц, 1Н), 8,65 (Ьк, 1Н), 7,46 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,03 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,04 (ц, 1=2,8 Гц, 2Н), 1,43 (д, 1=2,8 Гц, 3Н). МС: 412,6 (М+1).

Пример 244. Моно[1-(1-бензил-4-метилен-2,5-диоксопирролидин-3-илиден)этиловый]эфир карбоновой кислоты 243 (1,1 г, 2,68 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1,2 дихлорэтане (50 мл, 0,055 М), добавляют дифенилдиазометан (1,05 г, 5,35 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь нагревают при 70°С в атмосфере азота в течение 24 ч, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 4:1), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хиноксалин-5-илэтиловый эфир карбоновой кислоты 244 (70%, 1085 мг, 1,87 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 9,09 (й, 1=6 Гц, 1Н), 8,97 (й, 1=6 Гц, 1Н), 8,65 (Ьк, 1Н), 7,46 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,03 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 4,04 (ц, 1=2,8 Гц, 2Н), 1,43 (ц, 1=2,8 Гц, 3Н). МС: 600,2 (М+23). ТСХ: В_г 0,3, гексан/этилацетат (7:3).

ΤΤΦ/ΗίΟ

Пример 245. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хиноксалин-5-илэтиловый эфир карбоновой кислоты 244 (500 мг, 0,87 ммоль) растворяют в ТГФ (9 мл, 0,1 М) в смеси с ОМАР (211 мг, 1,73 ммоль, 2 экв.). Раствор К₂СО₃ (1,20 г, 8,66 ммоль, 10 экв.) отдельно растворяют в воде (6 мл), а затем добавляют в реакционную смесь. Смесь перемешивают в течение 18 ч, реакцию останавливают добавлением НС1 (20 мл, 1н.) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Органический слой промывают насыщенным №Н₄С1 (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют в вакууме, при этом получают 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-9-гидроксипирроло [3,4-д]хиноксалин-6,8-дион 245 (94%, 413 мг, 0,82 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 9,08 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,92 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,67-7,42 (йй, 11=1,5 Гц, 1₂=8,4 Гц, 4Н), 7,43-7,48 (т, 2Н), 7,19-7,27 (т, 7Н), 7,03-7,20 (т, 1Н), 4,86 (к, 2Н). МС: 528,0 (М+23). ТСХ: В_г 0,2, гексан/этилацетат (8:2).

О НО О МеО

Пример 246. В сосуд, содержащий 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-9-гидроксипирроло[3,4-д] хиноксалин-6,8-дион 245 (350 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.), добавляют ДМФА (20 мл) и К₂СО₃ (478 мг, 3,46 ммоль, 5 экв.), затем в атмосфере азота добавляют Ме1 (983 мкл, 6,93 ммоль, 10 экв.) и перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x40 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (3x30 мл), насыщенным ЫаНСО₃ (40 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 3:2) при этом получают 5-бензгидрилокси-7-(4фторбензил)-9-метоксипирроло[3,4-д]хиноксалин-6,8-дион 246 (78%, 280 мг, 0,54 ммоль) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 9,03 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,97 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 7,60 (йй, 11=1,5 Гц, 1₂=8,4 Гц, 4Н), 7,43-7,48 (т, 2Н), 7,19-7,27 (т, 7Н), 7,03-7,20 (т, 1Н), 4,86 (к, 2Н), 4,37 (к, 3Н). МС: 542,0 (М+23). ТСХ: В_г 0,5, гексан/этилацетат (1:1).

- 143 011399

Пример 247. 5-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-9-метоксипирроло[3,4-д]хиноксалин-6,8-дион 246 (10 мг, 0,019 ммоль, 1 экв.) растворяют в СН₂С1₂ (0,2 мл) и МеОН (0,5 мл) при 0°С в атмосфере азота, затем добавляют боргидрид натрия (ЫаВН₄) (115 мкл, 0,057 ммоль, 3 экв., 0,5 М). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, реакцию останавливают добавлением воды (5 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) (элюент: гексан/этилацетат, 3:2), при этом получают 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-гидрокси-9-метокси-7,8-дигидропирроло[3,4-д]хиноксалин6-он 247а (34%, 3 мг) и восстановленные производные: 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-гидрокси9-метокси-1,2,3,4,7,8-гексагидропирроло[3,4-д]хиноксалин-6-он 247Ь (21%, 2 мг) и 5-бензгидрилокси-7(4-фторбензил)-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидропирроло[3,4-д]хиноксалин-6,8-дион 247с (34%, 3,4 мг).

247а: Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 8,86 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,82 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,69-7,56 (т, 1Н), 7,54-7,56 (т, 1Н), 7,16-7,32 (т, 10Н), 7,01-7,17 (к, 2Н), 5,78 (Ьк, 1Н), 5,18 (б, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,38 (б, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,18 (к, 3Н), 3,83 (к, 2Н). МС: 544,0 (М+23). ТСХ: К_г 0,3, гексан/этилацетат (3:2).

247Ь: Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 7,27-7,40 (т, 12Н), 6,95-7,01 (т, 2Н), 4,70 (к, 2Н), 4,01 (к, 3Н), 3,32 (ΐ, 1=3,9 Гц, 2Н), 3,13 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,75 (к, 2Н). МС: 545,9 (М+23). ТСХ: К_г 0,25, гексан/этилацетат (1:1).

247с: Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 7,27-7,40 (т, 12Н), 5,58 (Ьк, 1Н), 5,01 (б, 1= 14,1 Гц, 1Н), 4,21 (б, 1=9,6Гц, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 3,32-3,45 (т, 2Н), 3,02-3,05 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,63 (Ь, 2Н). ТСХ: К_г 0,2, гексан/этилацетат (1:1).

Пример 248. В сосуд, содержащий 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-гидрокси-9-метокси-7,8дигидропирроло[3,4-д]хиноксалин-6-он 247а (20 мг, 0,038 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота, добавляют СН2С12 (1 мл), затем триэтилсилан (200 мкл) и трифторуксусную кислоту (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме досуха. К полученному маслу добавляют гексан/этиловый эфир (15 мл, 1:1) и обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают гексаном и сушат на воздухе, при этом получают 7-(4-фторбензил)-5-гидрокси-9метокси-7,8-дигидропирроло[3,4-д]хиноксалин-6-он 248 (38%, 7,2 мг, 0,014 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) СОСР δ 8,95 (б, 1=13,8 Гц, 2Н), 7,23-7,27 (т, 2Н), 6,96-7,05 (к, 2Н), 4,79 (2Н), 4,55 (к, 2Н), 4,14 (к, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (300 МГц) СОСР δ 62,80. МС: 340,1 (М+1).

Пример 249. В сосуд, содержащий 5-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-9-метоксипирроло[3,4-д] хиноксалин-6,8-дион 246 (10 мг, 0,019 ммоль, 1 экв.) добавляют СН₂С1₂ (1 мл), затем в атмосфере азота триэтилсилан (200 мкл) и трифторуксусную кислоту (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем концентрируют в вакууме досуха. К полученному маслу добавляют гексан/этиловый эфир (20 мл, 1:1) и обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают гексаном и сушат на воздухе, при этом получают 7-(4-фторбензил)-5-гидрокси-9-метоксипирроло[3,4-д] хиноксалин-6,8-дион 249 (67%, 4,6 мг, 0,015 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 9,07 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,97 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (т, 2Н), 6,96-7,05 (к, 2Н), 4,87 (к, 2Н), 4,46 (к, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (300 МГц)

СОСР δ 62,77. МС: 354,0 (М+1).

МеОН,Нг8Од

С

Пример 250. К коммерческому препарату 1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбоновой кислоты (4,5 г, 18,2 ммоль, 1 экв.) добавляют МеОН (30 мл), а затем по каплям Н₂8О₄ (5,5 мл, 103,75 ммоль, 5,7 экв.) в течение 20 мин по аналогичной методике, описанной в статье 1. Ат. Сйст. 8ос. 73, 1951, 56145616. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 2 ч, охлаждают и реакцию останавливают добавлением воды (100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (4x40 мл) и органический слой несколько раз промывают водой (3x50 мл), насыщенным №1НСО₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают диметиловый эфир 1-бензил-1Н- 144 011399 [1,2,3]триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 250 в виде твердого вещества коричневого цвета (76%, 3,85 г, 55,9 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 7,15-7,33 (т, 5Н), 5,41 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н).

Пример 251. В сосуд, содержащий диметиловый эфир 1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 250 (3,75 г, 13,64 ммоль, 1 экв.), в атмосфере азота добавляют ТГФ (150 мл), а затем 1-(4фторбензил)пирролидин-2,5-дион 1 (2,82 г, 13,64 ммоль, 1 экв.), метанол (МеОН, 1,1 мл) и при 0°С осторожно четырьмя порциями NаН (1,20 г, 29,99 ммоль, 2,2 экв., 60% дисперсия). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждают и помещают на ледяную баню при 0°С. К смеси при интенсивном перемешивании медленно добавляют НС1 (6н., 20 мл, Н2О). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой и эфиром, сушат в вакуумном шкафу (60°С, в течение ночи), при этом получают 3,34 г (60%, 8,18 ммоль) 1-бензил-6-(4-фторбензил)4,8-дигидрокси-1Н-пирроло[3',4':4,5]бензо[1,2-б][1,2,3]триазол-5,7-диона 251. Ή ЯМР (300 МГц) СО₃ОЭ δ 9,51 (Ь, 1Н), 7,45-7,35 (т, 8Н), 7,15-7,33 (т, 2Н), 5,92 (к, 2Н), 4,78 (к, 2Н).

Пример 252. Диметиловый эфир 1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2 г, 10,87 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТГФ (55 мл, 0,2 М) и ИМАР (1,46 г, 11,95 ммоль, 1,1 экв.), а затем добавляют ди-третбутилдикарбонат (3,50 г, 16,29 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, реакцию останавливают добавлением насыщенного ИН₄С1 (30 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2х30 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (4х30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают 4,5-диметил, 1трет-бутиловый эфир имидазол-1,4,5-трикарбоновой кислоты 252 (3,85 г, 100%, 10,87 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) δ 8,02 (к, 1Н), 3,99 (к, 3Н), 3,92 (к, 3Н). МС: 306,8 (М+23). ТСХ: К_г 0,6, гексан/этилацетат (1:1).

Пример 253. В сосуд, содержащий 4,5-диметил, 1-трет-бутиловый эфир имидазол-1,4,5-трикарбоновой кислоты 252 (3,85 г, 13,55 ммоль, 1 экв.), в атмосфере азота добавляют ТГФ (55 мл), а затем 1-(4фторбензил)пирролидин-2,5-дион 1 (2,80 г, 13,55 ммоль, 1 экв.). К смеси добавляют МеОН (0,4 мл) и при 0°С осторожно четырьмя порциями №1Н (1,20 г, 29,81 ммоль, 2,2 экв., 60% дисперсия). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждают и помещают на ледяную баню при 0°С. К смеси при интенсивном перемешивании медленно добавляют НС1 (6н., 30 мл, Н₂О). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой и эфиром, сушат в вакуумном шкафу (60°С, в течение ночи), при этом получают 2,70 г неочищенного твердого вещества, которое перекристаллизовывают из диоксана (650 мл), при этом получают 6-(4-фторбензил)-4,8дигидрокси-1Н-1,3,6-триаза-к-индацен-5,7-дион 253 (1,65 г, 5,01 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) ДМСО-б₆ δ 8,64 (к, 1Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,10-7,29 (т, 2Н), 4,66 (к, 2Н). ¹⁹Е ЯМР (300 МГц) СОСГ δ 61,34. МС: 328,1 (М+1).

Пример 254. Диметиловый эфир 1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (1,5 г, 8,15 ммоль, 1 экв.) растворяют в МеОН (10 мл) и бензилбромиде (1,16 мл, 9,77 ммоль, 1,1 экв.), затем добавляют гидрид натрия (360 мг, 1,1 экв., 60% дисперсия) и иодид натрия (200 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, реакцию останавливают добавлением насыщенного ИН₄С1 (30 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2х30 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (4х30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают диметиловый эфир 1-бензил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 254 (2,01 г, 90%, 7,33 ммоль).

- 145 011399

Ή ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 7,58 (8, 1Н), 7,33-7,42 (т, 3Н), 7,14-7,18 (т, 2Н), 5,41 (8, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н). МС: 275,1 (М+1).

254 1

Пример 255. В сосуд, содержащий диметиловый эфир 1-бензил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 254 (2,80 г, 10,22 ммоль, 1 экв.), в атмосфере азота добавляют ТГФ (35 мл), а затем 1-(4фторбензил)пирролидин-2,5-дион 1 (2,2 г, 10,22 ммоль, 1 экв.). К смеси добавляют МеОН (0,5 мл) и при 0°С осторожно четырьмя порциями №1Н (940 мг, 23,49 ммоль, 2,2 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждают и помещают на ледяную баню при 0°С. К смеси при интенсивном перемешивании медленно добавляют НС1 (6н., 30 мл, Н₂О). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой и эфиром, сушат в вакуумном шкафу (60°С, 12 ч), при этом получают 4,20 г неочищенного твердого вещества, которое перекристаллизовывают из диоксана (700 мл) и при этом получают 1-бензил-6-(4-фторбензил)-4,8-дигидрокси-1Н-1,3,6триаза-8-индацен-5,7-дион 255 (1,74 г, 41%, 4,19 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) ДМСО-й₆ δ 10,40 (Ь8, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 7,22-7,43 (т, 3Н), 7,05-7,18 (т, 2Н), 5,65 (8, 2Н), 4,60 (8, 2Н). МС: 418,1 (М+1).

Пример 256. 1-Бензил-6-(4-фторбензил)-4,8-дигидрокси-1Н-1,3,6-триаза-8-индацен-5,7-дион 255 (1 г, 2,39 ммоль, 1 экв.) растворяют в сосуде, содержащем ДМФА (24 мл, 0,1 М) и пиридин (290 мкл, 2,88 ммоль, 1,5 экв.), затем в атмосфере азота добавляют этилхлорформиат (231 мкл, 2,88 ммоль, 1,2экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, реакцию останавливают добавлением насыщенного ΝΠ-ιΟ (30 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (4x30 мл), насыщенным NаНСΟ₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над Nα₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, растирают с гексаном/этилацетатом (1:4, 100 мл) для удаления соответствующего бискарбоната, при этом получают этил, 3-бензил-6-(4-фторбензил)-8гидрокси-5,7-диоксо-3,5,6,7-тетрагидро-1,3,6-триаза-8-индацен-4-иловый эфир карбоновой кислоты 256 (13%, 145 мг, 0,296 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) ДМСО-й₆ δ 8,63 (8, 1Н), 7,45-7,35 (т, 6Н), 7,15-7,33 (т, 4Н), 5,59 (8, 2Н), 4,63 (8, 2Н), 3,98 (φ 1=6,9 Гц, 2Н), 1,17 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н). МС: 490,2 (М+1). ТСХ: 1С 0,6, этилацетат.

Пример 257. Этил, 3-бензил-6-(4-фторбензил)-8-гидрокси-5,7-диоксо-3,5,6,7-тетрагидро-1,3,6-триаза-8-индацен-4-иловый эфир карбоновой кислоты 256 (140 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1,2 дихлорэтане (20 мл), к полученному раствору добавляют дифенилдиазометан (72 мг, 0,37 ммоль, 1,3 экв.) и нагревают при 70°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:3), при этом получают этил, 8-бензгидрилокси-3-бензил-6-(4-фторбензил)-5,7-диоксо-3,5,6,7-тетрагидро-1,3,6-триаза-8-индацен4-иловый эфир карбоновой кислоты 257 (78%, 135 мг, 0,22 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) СЭС1₃ δ 8,17 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,68 (й, 1=7,2 Гц, 4Н), 7,21-7,42 (т, 12Н), 6,95-7,06 (8, 4Н), 5,49 (8, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 4,11 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,17 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н). МС: 678,1 (М+23). ТСХ: 1С 0,3, гексан/этилацетат (7:3).

Пример 258. Этил, 8-бензгидрилокси-3-бензил-6-(4-фторбензил)-5,7-диоксо-3,5,6,7-тетрагидро- 146 011399

1,3,6-триаза-к-индацен-4-иловый эфир карбоновой кислоты 257 (130 мг, 0,20 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл, 0,1 М) в смеси с ОМАР (24 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.). Раствор К₂СО₃ (276 мг, 1,99 ммоль, 10 экв.) отдельно растворяют в воде (6 мл), а затем добавляют в реакционную смесь. Смесь перемешивают в течение 18 ч, реакцию останавливают добавлением НС1 (20 мл, 1н.) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Органический слой промывают насыщенным Ν^Ο (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушат над №·ι₂8Ο.·ι и концентрируют в вакууме, при этом получают 4-бензгидрилокси-1-бензил-6-(4фторбензил)-8-гидрокси-1Н-1,3,6-триаза-к-индацен-5,7-дион 258 (94%, 103 мг, 0,188 ммоль) в виде масла грязно-белого цвета. Ή ЯМР (300 МГц) С1)С1_; δ 8,28 (Ък, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,64-7,43 (т, 4Н), 7,17-7,43 (т, 12Н), 6,98-7,04 (к, 2Н), 5,57 (к, 2Н), 4,77 (к, 2Н). МС: 584,1 (М+1).

Пример 259. В сосуд, содержащий ДМФА (4 мл), добавляют бензгидрилокси-1-бензил-6-(4-фторбензил)-8-гидрокси-1Н-1,3,6-триаза-к-индацен-5,7-дион 258 (103 мг, 0,177 ммоль, 1 экв.), К₂СО₃ (122 мг, 0,88 ммоля, 5 экв.), затем в атмосфере азота добавляют метилиодид (МеГ 109 мкл, 1,76 ммоль, 10 экв.) и перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x40 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (3x30 мл), насыщенным NаΗСΟ₃ (40 мл) и солевым раствором (30 мл), сушат над №1₂8О₂. фильтруют и концентрируют в вакууме, очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 7:3), при этом получают 4-бензгидрилокси-1бензил-6-(4-фторбензил)-8-метокси-1Н-1,3,6-триаза-8-индацен-5,7-дион 259 (73%, 75 мг, 0,125 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 8,09 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,64-7,43 (т, 4Н), 7,41-7,46 (т, 2Н), 7,17-7,43 (т, 10Н), 6,98-7,04 (т, 3Н), 5,56 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 3,84 (к, 3Н). МС: 620,1 (М+23). ТСХ: К_Г 0,6, гексан/этилацетат (1:1).

Пример 260. 4-Бензгидрилокси-1 -бензил-6-(4-фторбензил)-8-метокси-1Н-1,3,6-триаза-к-индацен5,7-дион 259 (54 мг, 0,092 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота растворяют в СН₂С1₂ (2 мл) и МеОН (0,5 мл), добавляют боргидрид натрия ^аВН₄, 736 мкл, 0,37 ммоль, 4 экв., 0,5 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают при 65°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливают добавлением воды (5 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Органический слой несколько раз промывают водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) (элюент: гексан/этилацетат, 3:2), при этом получают соединение 260 (51%, 28 мг, 0,047 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц) СОСР δ 7,86 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,59 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,46-7,32 (т, 4Н), 7,32-7,21 (т, 4Н), 7,03-7,18 (т, 6Н), 6,91-7,01 (т, 2Н), 5,95 (Ък, 1Н), 5,56 (к, 2Н), 5,62-5,52 (т, 1Н), 5,28 (б, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,14 (б, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,49 (б, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,37 (к, 3Н). МС: 622,0 (М+23). ТСХ: К_Г 0,25, гексан/этилацетат (3:2).

РЬ 260 261

Пример 261. В атмосфере азота к СН2С12 (1 мл) добавляют 4-бензгидрилокси-1-бензил-6-(4фторбензил)-7-гидрокси-8-метокси-6,7-дигидро-1Н-1,3,6-триаза-к-индацен-5-он 260 (28 мг, 0,047 ммоль, 1 экв.), триэтилсилан (200 мкл) и трифторуксусную кислоту (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме досуха. К полученному маслу добавляют гексан/этиловый эфир (15 мл, 1:1) и обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат на воздухе, при этом получают 7-(4-фторбензил)-5-гидрокси-9-метокси-7,8дигидропирроло[3,4-д]хиноксалин-6-он 261 (100%, 20 мг, 0,047 ммоль) в виде порошка светло-серого цвета. Ή ЯМР (300 МГц) СОСР δ 9,11 (Ък, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,33-7,23 (т, 5Н), 7,01-7,07 (к, 4Н), 5,57 (к, 2Н), 4,71 (к, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 3,57 (к, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (300 МГц) СОСР δ 62,25. МС: 418,2 (М+1).

- 147 011399

Пример 262. К 0,051 ммоль неочищенного продукта 45 добавляют триэтиламин (100 мкл), БМАР (каталитическое количество) и изопропилсульфонилхлорид (18 мкл, 0,154 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7) (Я_£ 44 = 0,5, Я_£ 45 = 0, Я_£ 262 = 0,2) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан, 3:7), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир пропан-2-сульфокислоты 262 (8,7 мг, 29%).

Пример 263. К раствору соединения 262 (8,7 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира пропан-2-сульфокислоты 263 (5,3 мг, 0,010 ммоль, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 4,6 (8, 2Н), 3,7 (т, 1Н), 1,7 (т, 6Н). МС: 431 (М+1).

Пример 264. Триэтиламин (100 мкл), БМАР (каталитическое количество) и пара-тозилхлорид (30 мг, 0,154 ммоль) добавляют к 0,051 ммоль соединения 45. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7) (Я_£ 44 = 0,5, Я_£ 45 = 0, Я_£ 264 = 0,3) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/гексан, 3:7), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир толуол-4-сульфокислоты 264 (15,3 мг, 47%).

Пример 265. К раствору соединения 264 (15,3 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1/1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира толуол-4-сульфокислоты 265 (11,6 мг, 0,020 ммоль, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 8,9 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,8 (т, 1Н), 7,3 (т, 6Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 5,3 (8, 1Н, ОН), 4,7 (8, 2Н), 4,4 (8, 2Н), 2,4 (8, 3Н). МС: 479 (М+1).

- 148 011399

Пример 266. Триэтиламин (50 мкл), ОМАР (каталитическое количество) и 6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонилхлорид (26,3 мг, 0,10 ммоль) добавляют к 0,034 ммоль соединения 45. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е1ОАс/гексан, 3:7) (К_Г 44 = 0,5, К_Г 45 = 0, К_Г 266 = 0,3) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют Е1ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным №1НСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:7), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир 6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфокислоты 266 (14,6 мг, 59%).

Пример 267. К раствору соединения 266 (14,6 мг, 0,020 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира 6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфокислоты 267 (9,0 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 8,9 (б, 1Н), 8,6 (к, 1Н), 8,00 (бб, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,0 (1, 2Н), 6,5 (б, 2Н), 4,8 (к, 2Н),

4,6 (к, 2Н), 3,7 (б, 4Н), 3,6 (б, 4Н). МС: 551 (М+1).

Пример 268. Триэтиламин (50 мкл), ОМАР (каталитическое количество) и 2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)этансульфонилхлорид (27,4 мг, 0,10 ммоль) добавляют к 0,034 ммоль соединения 45. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е1ОАс/гексан, 3:7) (К_Г 44 = 0,5, К_Г 45 = 0, К_Г 268 = 0,4) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют Е1ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным НаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:7), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-иловый эфир 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфокислоты 268 (12,2 мг, 50%).

Пример 269. К раствору соединения 268 (12,2 мг, 0,017 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло [3,4-д]хинолин-5-иловогоэфира2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфокислоты 269 (9,0 мг, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (ϋϋα₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,5 (бб, 1Н), 7,9 (т, 2Н), 7,8 (т, 2Н), 7,7 (т, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,0 (1, 2Н), 4,8 (к, 2Н),

4,6 (к, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 3,9 (д, 2Н). МС: 562 (М+1).

- 149 011399

Пример 270. Триэтиламин (50 мкл), ОМАР (каталитическое количество) и 1-метил-1Н-имидазол-4сульфонилхлорид (18,1 мг, 0,10 ммоль) добавляют к 0,034 ммоль неочищенного соединения 45. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (К_£ 44 = 0,5, К_£ 45 = 0, К_£270 = 0,05) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенную смесь 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты 270.

Пример 271. К раствору неочищенного соединения 270 в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты 271 (2,5 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,9 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,5 (к, 2Н), 3,8 (к, 3Н). МС: 469 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1 % раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в ί.Ή₃ί.'Ν; градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы РНепотепех, 1ипа 5 мкм, С18 (2), 150 мм х 21,1 мм.

Пример 272. Триэтиламин (50 мкл), ЭМАР (каталитическое количество) и 2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонилхлорид (25,5 мг, 0,10 ммоль) добавляют к 0,034 ммоль соединения 45. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в инертной атмосфере. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (К_£ 44 = 0,5, К_£ 45 = 0, К_£272 = 0,2) и МС-ЖХ. После завершения реакции смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:7), при этом получают 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5иловый эфир 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфокислоты 272 (18,9 мг, 79%).

Пример 273. К раствору соединения 272 (18,9 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфокислоты 273 (13,2 мг, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,9 (б, 1Н), 8,2 (б, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 4,7 (к, 2Н), 4,4 (к, 2Н), 2,23 (к, 3Н), 2,21 (к, 3Н). МС: 543 (М+1).

Пример 274. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (28 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают 7-(4-фторбензил)9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты 274 (13,7 мг, 0,03 ммоль, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,4

- 150 011399 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,3 (бб, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,6 (з, 2Н). МС: 457 (М+1).

но'он

273

К₂СОэ (РЯ_ЭР)₄Р<1 толуол этанол вода

Пример 275. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (40 мг, 0,064 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (27 мг, 0,192 ммоль), 4-этоксифенолбороновую кислоту (22 мг, 0,128 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (Я_Г 46 = 0,6, Я_Г275 = 0,4) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 1:3), при этом получают 9-бензгидрилокси-5-(4-этоксифенил)-7-(4-фторбензил)-6,7дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 275 (8,0 мг, 21%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,1 (з, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 7,8-7,5 (бб, 4Н), 7,5 (з, 1Н), 7,4 (бб, 2Н), 7,3-7,1 (т, 10Н), 7,0 (!, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,0 (з, 1Н), 1,4 (!, 3Н). МС: 595 (М+1).

Пример 276. К раствору 9-бензгидрилокси-5-(4-этоксифенил)-7-(4-фторбензил)-6,7-дигидропирроло [3,4-д]хинолин-8-она 275 (8 мг, 0,013 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 5-(4-этоксифенил)-7-(4-фторбензил)-9гидрокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 276 (1,8 мг, 0,003 ммоль, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета: Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н),7,7 (т, 2Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,2 (бб, 2Н), 7,1 (!, 2Н), 4,7 (з, 2Н), 4,2 (з, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 1,5 (!, 3Н). МС: 429 (М+1).

Пример 277. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (43 мг, 0,07 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (29 мг, 0,21 ммоль), (3-этоксикарбонилфенил)бороновую кислоту (28 мг, 0,14 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (Я_Г 46 = 0,6, Я_Г 277 = 0,3) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором. Ор

- 151 011399 ганическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный этиловый эфир 3-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]бензойной кислоты 277.

Пример 278. К раствору соединения 277 в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (200 мкл) и триэтилсилан (400 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат этилового эфира 3[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]бензойной кислоты 278 (25 мг, 0,003 ммоль, 44% в расчете на две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (СБС1з) δ 9,0 (б, 1Н), 8,2 (б, 1Н), 8,0 (з, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,5 (бб, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,1 (ΐ, 2Н),

4,7 (бб, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 4,3 (бб, 2Н), 1,4 (ΐ, 3Н). МС: 457 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1% раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в СН₃С^ градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы Рйепотепех, 1ипа 5 мкм, С 18(2), 150 мм х 21,1 мм.

Пример 279. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (23,6 мг, 0,038 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (16 мг, 0,11 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4бороновую кислоту (11 мг, 0,076 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (9 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч. Состав реакционной смеси контролируют с помощью МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный 9-бензгидрилокси-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(4-фторбензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 279.

Пример 280. К раствору соединения 279 в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ для удаления Рй₃РО. Неочищенную смесь разбавляют ЕЮАс и экстрагируют 1н. НС1. Водную фазу, содержащую продукт 280, повторно очищают ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-6,7-дигидропирроло [3,4-д]хинолин-8-она 280 (0,4 мг) в виде твердого вещества: Ή ЯМР (С.’О₃ОО) δ 9,0 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 8,0 (з, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,4 (бб, 1Н), 7,1 (ΐ, 2Н), 4,8 (з, 2Н), 4,2 (з, 2Н), 2,0 (з, з, 2х3Н). МС: 404 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1% раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в СН₃С^ градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы Рйепотепех, 1ипа 5 мкм, С18(2), 150 мм х 21,1 мм.

толуол этанол

- 152 011399

Пример 281. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (33,5 мг, 0,05 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/ этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (22 мг, 0,15 ммоль), (2-этоксикарбонилфенил)бороновую кислоту (22 мг, 0,10 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (12,5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течениеЗ ч. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7) (К_£ 46 = 0,6, К_£281 = 0,5) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаΗСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (М^О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7), при этом получают чистый этиловый эфир 2-[9-бензгидрилокси-7-(4фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]бензойной кислоты 281 (9 мг, 26,8%).

Пример 282. К раствору соединения 281 в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (200 мкл) и триэтилсилан (400 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат этилового эфира 2-[7-(4-фторбензил)-9гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-ил]бензойной кислоты 282 (2,5 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: Ή ЯМР (СО₃ОО) δ 8,9 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 8,0 (к, 1Н), 7,8-7,6 (т, 3Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,3 (т, 2Н+1Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,7 (бб, 2Н), 4,1 (бб, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 0,6 (ΐ, 3Н). МС: 457 (М+1).

Пример 283. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (40 мг, 0,064 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/ этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (29 мг, 0,16 ммоль), (2,6-дифторфенил)бороновую кислоту (20 мг, 0,128 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (15 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7) (К_£ 46 = 0,6, К_£ 283а = 0,4, К_£ 283в = 0,3) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаΗСΟ₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (М^О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспрессхроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан, 3:7), при этом разделяют чистый 9бензгидрилокси-5-(2,6-дифторфенил)-7-(4-фторбензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 283а (6 мг, 17%) и чистый 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 283в (11,0 мг, 36%).

Пример 284. К раствору соединения 283а (9 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 5-(2,6-дифторфенил)-7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 284 (3,2 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,5 (бб, 1Н), 7,2 (т, 2Н), 7,1 (т, 4Н), 4,7 (к, 2Н), 4,2 (к, 2Н). МС: 421 (М+1).

Пример 285. К раствору соединения 283в (11 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/гексаном (1:1), при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9гидрокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 285 (3,9 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: Ή ЯМР (СОС1₃) δ 9,1 (б, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 4,4 (к, 2Н). МС: 309 (М+1).

- 153 011399

Пример 286. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д] хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (40 мг, 0,064 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/ этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (29 мг, 0,16 ммоль), 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (18 мг, 0,128 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (15 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (К 46 = 0,6, К 286 = 0,1) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным №1НСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагел (элюент: Е!ОАс/гексан, 1:1), при этом получают чистый 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2фторпиридин-3-ил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 15 (10,6 мг, 29%).

Пример 287. К раствору соединения 286 (10,6 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-5-(2-фторпиридин-3-ил)-9-гидрокси-6,7дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 287 (3,2 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (ϋϋα₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,0 (!, 2Н),

4,7 (бб, 2Н), 4,2 (бб, 2Н). МС: 404 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1% раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в ί.Ή₃ί.’Ν: градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы Рйепотепех, 1ипа 5 мкм, С18(2), 150 мм х 21,1 мм.

Пример 288. К раствору

9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (40 мг, 0,064 ммоль) в смеси толуол (3 мл)/этанол (0,6 мл)/вода (0,4 мл) добавляют К₂СО₃ (29 мг, 0,16 ммоль), 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (20 мг, 0,128 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (15 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч в атмосфере азота.

Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОАс/гексан, 3:7) (К 46 = 0,6, К 288 = 0,1) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным №НСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс/гексан, 1:1), при этом получают чистый 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2метоксипиридин-3-ил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 17 (18,0 мг, 48%).

В другом варианте согласно модифицированной методике конденсации Судзуки, описанной в рабо

- 154 011399 те С.Н. СНеп, Тейайебгоп Ьейег, Е^ 44, 5747-5750, 2003, к раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-илового эфира трифторметансульфокислоты 46 (266,2 мг, 0,428 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют №ьСО₃ (2 М раствор в воде, 500 мкл), 2-метоксипиридин-3бороновую кислоту (164 мг, 1,07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (100 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь в колбе три раза продувают аргоном. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ (элюент: Е!ОЛс/гексан, 3:7) (К._£ 1 = 0,6, К._£ 17 = 0,1) и МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОЛс (20 мл) и промывают 1н. НС1, насыщенным NаΗСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспрессхроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОЛс/гексан, 1:1), при этом получают чистый 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он (288) (125 мг, 50%). ^!Н ЯМР (СВС13) δ 9,0 (бб, 1Н), 8,3 (бб, 1Н), 8,2 (к, 1Н), 7,8 (бб, 4Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,4 (бб, 1Н), 7,3-7,1 (т, 8Н), 7,0 (т, 2Н+1Н), 4,7 (бб, 2Н), 4,1 (бб, 2Н), 3,8 (к, 1Н). МС: 582 (М+1).

Пример 289. К раствору соединения 288 (18 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и триэтилсилан (200 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-9-гидрокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 289 (11,6 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (ϋϋα₃) δ 9,0 (б, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,2 (т, 1Н+1Н), 7,0 (т, 2Н+1Н), 4,7 (бб, 2Н), 4,1 (бб, 2Н), 3,8 (к, 1Н). МС: 416 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1% раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в СН₃СА градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы РНепотепех, 1ипа 5 мкм, С18 (2), 150 мм х 21,1 мм.

Пример 290. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 288 (99 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (390 мг, 2,05 ммоль) и иодид лития (1,37 г, 10,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Состав реакционной смеси контролируют с помощью МС-ЖХ. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ДМСО и 100 мкл ТФУ. Полученный остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-5-(2-гидроксипиридин-3-ил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-она 290 (44,4 мг, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,9 (бб, 1Н), 8,2 (бб, 1Н), 7,7 (т, 1Н+1Н), 7,6 (б, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 6,6 (!, 1Н), 4,8 (бб, 2Н), 4,3 (б, 2Н). МС: 402 (М+1). Условия ВЭЖХ: в качестве подвижной фазы А используют 0,1% раствор ТФУ в воде, в качестве подвижной фазы В 0,1% раствор ТФУ в СН₃СА градиент от 5% до 60% В в течение 20 мин; скорость потока 20 мл/мин, колонка фирмы РНепотепех, 1ипа 5 мкм, С 18(2), 150 мм х 21,1 мм.

идти, ИРЕА

ДМФА, к.т.

(ОСН&

ΗΝ> ¹⁸⁷

Пример 291. К раствору трифторацетата диметилового эфира (2-пиперазин-1-илэтил)фосфоновой кислоты 187 (0,023 г, 0,077 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (33 мкл, 0,192 ммоль). Полученную смесь добавляют к раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 213 (0,020 г, 0,038 ммоль), смешанного с НЛТи (0,0293 г, 0,077 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 3 ч, при этом по данным ТСХ в 100% Е!ОЛс наблюдается полное

- 155 011399 потребление исходного материала. Реакционную смесь наносят непосредственно на силикагель (элюент: ЕЮН^зЫ 99:1), при этом после экспресс-хроматографии получают 20 мг диметилового эфира (2-{4-[9бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин1-ил}этил)фосфоновой кислоты 291.

Пример 292. Избыток триметилсилилбромида (1М8Вг, 0,015 г, 0,1 ммоль) добавляют к диметиловому эфиру (2-{4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбонил]пиперазин-1-ил}этил)фосфоновой кислоты 291 в 1 мл СН2С12. После перемешивания при комнатной температуре (кт) в течение 16 ч, летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток растирают с Εΐ2Ο, при этом получают чистый гидробромид (2-{4-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)фосфоновой кислоты 292 (12мг, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 8,95 (б, 1Н), 8,715 (б, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,35 (Ьт, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,4-7,32 (Ьт, 2Н), 7,15 (ΐ, 2Н), 4,85 (Ьт, 1Н), 4,45 (Ьт, 2Н), 2,04 (Ьт, 2Н). ³¹Р ЯМР (ДМСО) δ 19,9. МС: 529 (М+Н).

Пример 293. К раствору этилового эфира 2-[(2-{4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 223 (15 мг, 0,017 ммоль) в 1 мл СН2С12 при кт добавляют избыток ТФУ (10 мкл, 0,085 ммоль) и триэтилсилан (30 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N2, при этом состав реакционной смеси контролируют с помощью МС-ЖХ. Через 8 ч летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растворяют в 1 мл смеси ацетонитрил/вода 1:1, добавляют 50 мкл 1М раствора ЫаОН и реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи. Затем продукт наносят на обращеннофазовую ВЭЖХ и после лиофилизации получают трифторацетат 2-[(2-{4-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)гидроксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 293 (5 мг, 39%). ¹Н ЯМР (Б2О) δ 9,10 (б, 1Н), 8,95-8,72 (Ьт, 1Н), 8,14 (Ь8, 1Н), 7,20-7,3 (Ьт, 2Н), 6,92-7,08 (Ь8, 2Н), 4,65-4,25 (т, 4Н), 3,78-3,65 (Ь8, 1Н), 3,62-3,10 (Ьт, 9Н), 2,75 (б, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,35 (б, 3Н). ³¹Р ЯМР (Б2О) δ 19,5. МС: 629 (М+Н).

Пример 294. К диметиловому эфиру (2-{4-[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)фосфоновой кислоты 291 (5 мг, 0,0069 ммоль) в 1 мл СН2С12 добавляют СР3СО2Н (6 мкл, 0,035 ммоль) и триэтилсилан (12 мкл, 0,07 ммоль). Через 2 ч летучие вещества удаляют в вакууме и остаток промывают диэтиловым эфиром, при этом получают трифторацетат (2-{4-[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин5-карбонил]пиперазин-1-ил}этил)фосфоновой кислоты 294 (4,5 мг, 97%). ¹Н ЯМР (СБзОБ) δ 8,90 (б, 0,7Н), 8,74 (б, 0,3Н), 8,45 (б, 0,3Н), 8,31 (б, 0,7Н), 7,75 (бб, 0,7Н), 7,55 (бб, 0,3Н), 7,40 (т, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 4,54 (δ, 2Н), 4,15 (Ь8, 1Н), 3,85 (δ, 3Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,62-3,40 (Ь8, 2Н), 3,12 (Ь8, 2Н), 2,45-2,30 (т, 2Н). ¹⁹Р ЯМР (СБзОБ) δ -78, -127. ³¹Р ЯМР (СБзОБ) δ 29. МС: 556 (М+Н).

1) имидаэод/ДМФА

2)СНз1№СОз ^ОНТНЕ/НаО (ОЕЦМаСОаЕУСНгМг аОАдгО/НгОЛГНЕ

IV) 4-4>торбензиламин/ДСС/НОВе

1)ТВАР/ТГф ^РЬгСНЫг

- 156 011399

Пример 295. Имидазол (0,74 г, 10,8 ммоль) и триизопропилсиланхлорид (Т!Р8С1, 1,15 г, 6,0 ммоль) добавляют к диметиловому эфиру 5,8-дигидроксихинолин-6,7-дикарбоновой кислоты (полученной по методу, описанному в работе ОдисЫ 8., Ви11ейп о£ (Не СНеш1са1 8оае1у о£ 1арап, 1974,47, 1291) (1,5 г, 5,4 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при кт и затем распределяют между 0,5 л метил-трет-бутилового эфира и 150 мл насыщенного водного раствора ЫС1. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток (1,4 г, 3,2 ммоль) повторно растворяют в 25 мл ДМФ и обрабатывают К₂СО₃ (0,66 г, 4,8 ммоль), затем метилиодидом (МеЕ 0,6 г, 4,8 мл) при кт. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют и очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 4:1), при этом получают диметиловый эфир 5-метокси-8триизопропилсиланилоксихинолин-6,7-дикарбоновой кислоты (1,4 г, общий выход 59%): ¹Н ЯМР (СБС1з) δ 8,85 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 7,50 (бб, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н), 1,45 (септет, 3Н), 1,05 (б, 9Н). МС: 448 (М+Н).

1М раствор ТВАЕ в ТГФ (4 мл) добавляют к диметиловому эфиру 5-метокси-8-триизопропилсиланилоксихинолин-6,7-дикарбоновой кислоты (0,85 г, 1,9 ммоля) в 20 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 1 ч, затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира, промывают 25 мл 1н. НС1, затем 25 мл насыщенного водного раствора №С1. Органический слой концентрируют и остаток растворяют в 40 мл дихлорэтана. К смеси добавляют дифенилдиазометан (0,7 г, 3,8 ммоль) и температуру реакции повышают до 70°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс, 1:1), при этом получают диметиловый эфир 8-бензгидрилокси-5-метоксихинолин-6,7дикарбоновой кислоты (0,8 г, общий выход 61%). Ή ЯМР (СЭСЕ) δ 8,85 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 7,45 (бб, 1Н), 3,98 (к, 3Н), 3,85 (к, 3Н), 3,74 (к, 3Н). МС: 480 (М+Ыа).

Гидроксид лития (Ь1ОН, 0,07 г, 2,95 ммоль) добавляют к диметиловому эфиру 8-бензгидрилокси-5метоксихинолин-6,7-дикарбоновой кислоты (0,27 г, 0,59 ммоль) в 1 мл смеси ТГФ/вода, 3:1. Реакционную смесь нагревают при 45°С и через 24 ч разбавляют 50 мл дихлорметана, подкисляют 1 мл 0,1 М НС1. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют, при этом получают 180 мг масла, которое растворяют в 5 мл ТГФ, триэтиламине (0,168 г, 1,2 ммоль) и этилхлорформиате (0,064 г, 0,6 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают солевым раствором. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и декантируют от осушителя. Слой в эфире охлаждают до 0°С и по каплям добавляют приблизительно 0,3 М раствор диазометана в диэтиловом эфире (4 мл, приблизительно 1,2 ммоль). Диазотирование проводят при перемешивании в течение 24 ч, затем слой в эфире удаляют вместе с избытком диазометана упариванием на роторном испарителе. Полученный остаток растворяют в 4 мл смеси ТГФ/вода, 1:1 и добавляют оксид серебра (I) (0,035 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч, затем реакционную смесь разбавляют 50 мл Е(ОАс и подкисляют 10 мл 1н. НС1. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют. Полученный остаток растворяют в 2 мл ТГФ и обрабатывают гидроксибензотриазолом (НОВ!, 0,08 г, 0,6 ммоль), дициклогексилкарбодиимидом (ОСС, 0,12 г, 0,6 ммоль) и 4-фторбензиламином (0,07 г, 0,6 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 100% диэтиловый эфир), при этом получают метиловый эфир 8-бензгидрилокси-6-[(4-фторбензилкарбамоил)метил]-5-метоксихинолин-7-карбоновой кислоты (0,12 г, общий выход 38%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 8,85 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 7,60-6,8 (ст, 12Н), 6,15 (к, 1Н), 4,30 (т, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н), 3,65 (к, 2Н), 3,54 (ί, 1Н). МС: 587 (М+Ыа).

60% Дисперсию гидрида натрия (ЫаН) в минеральном масле (0,002 г, 0,06 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 8-бензгидрилокси-6-[(4-фторбензилкарбамоил)метил]-5-метоксихинолин-7карбоновой кислоты (0,020 г, 0,04 ммоль) в 1 мл безводного ДМФА. Полученный раствор синего цвета перемешивают при кт в течение 30 мин, затем разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫН₄С1 (25 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и растворитель удаляют упариванием на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/диэтиловый эфир, 1:1, затем 100% МеОН для элюции продукта), при этом получают 9бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8-дион 295 (9 мг, 48%).

гее г«

Пример 296. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8-дион 295 (6 мг, 0,01 ммоль) в 1 мл СН2С12 обрабатывают 0,1 мл трифторуксусной кислоты и 0,05 мл триэтилсилана. Через 1 ч летучие компоненты удаляют и продукт очищают фракционированием в диэтиловом эфире, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8диона 296 (5 мг, 62%): Ή ЯМР (СПС1₃) δ 12,98 (к, 1Н), 9,10 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,04 (ί, 2Н), 5,2 (к, 2Н), 4,75 (к, 1Н), 4,20 (к, 1Н), 3,95 (к, 3Н). МС: 367 (М+Ыа).

- 157 011399

Пример 297. Боргидрид натрия (№ВН₄, 0,021 г, 0,56 ммоль) добавляют к 9-бензгидрилокси-7-(4фторбензил)-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6,8-диону 295 (30 мг, 0,056 ммоль) в 1 мл Е!ОН при -5°С. Реакционную смесь перемешивают при низкой температуре в течение 2 ч, затем разбавляют СН₂С12 (25 мл) и промывают 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой промывают дважды по 25 мл СН₂С1₂ и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂8О₄. Продукт восстановления очищают на силикагеле (элюент: 100% Е!₂О), при этом получают 6 мг 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6-гидрокси-8-она 297.

Пример 298. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-10-метокси-5Н-1,7-диазаантрацен-6-гидрокси-8он 297 (6 мг, 0,01 ммоль) в 1 мл СН₂С1₂ обрабатывают 0,1 мл трифторуксусной кислоты и 0,1 мл триэтилсилана. Через 1 ч летучие компоненты удаляют и продукт очищают растиранием в диэтиловом эфире, при этом получают трифторацетат 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-10-метокси-7Н-1,7-диазаантрацен-8она 298 (2мг, 38%): ¹Н ЯМР ^ΘΌ) δ 9,35 (б, 1Н), 8,75 (б, 1Н), 7,80 (бб, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,08 (т, 3Н), 6,85 (б, 1Н), 5,15 (к, 2Н), 3,95 (к, 3Н). МС: 351 (М+Н).

ТГФ, МеОН

Пример 299. К 2,4-диметоксибензиловому спирту (4,3 г, 25,6 ммоль) и пирролидин-2,5-диону (сукцинимид, 1,2 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) и дихлорметане (25 мл) добавляют трифенилфосфин (6,4 г, 24,4 ммоль). После охлаждения до 0°С к реакционной смеси по каплям добавляют диэтилазидодикарбоксилат ('ОЕАЭ, 4,25 г, 24,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кт и выдерживают в течение ночи при перемешивании. После концентрирования в вакууме добавляют 100 мл смеси гексан/эфир (1:1) и смесь хранят при 0°С в течение ночи. Полученный твердый осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 3:1), при этом получают 1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2,5-дион 299 (1,4 г, 5,6 ммоль, 46%). ^!Н ЯМР (СЭС13) δ 7,07 (б, 1Н), 6,38 (т, 2Н), 4,60 (к, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 2,62 (к, 4Н).

Пример 300. К 1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2,5-диону 299 (1,4 г, 5,6 ммоль) и диметиловому эфиру пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (1,13 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) и метаноле (7,0 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (№Н, 492 мг, 12,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80° С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь помещают в ледяную баню и титруют 1М НС1 до рН 4. Затем добавляют 200 мл эфира и полученное твердое вещество желтого цвета собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают два раза эфиром, два раза водой и сушат в высоком вакууме при нагревании, при этом получают 7(2,4-диметоксибензил)-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 300 (1,1 г, 52%). ¹Н ЯМР (бДМСО) δ 10,8 (Ьгоаб, 2Н), 9,0 (б, 1Н), 8,67 (б, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,38 (бб, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 3,66 (к, 3Н). МС: 382,1 (М+1).

- 158 011399

Пример 301. 7-(2,4-Диметоксибензил)-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 300 (1,1 г, 2,9 ммоль) растворяют в диоксане (14,5 мл) и Н₂О (9,7 мл), охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 1,0 М №ОН (5,8 мл, 5,8 ммоль) и этилхлорформат (347,3 мг, 3,2 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляют диоксан (10 мл) и этилхлорформиат (51 мг, 0,5 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин. Реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты (0,6 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз 5% лимонной кислотой (водный раствор), 2 раза водой, один раз солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Полученный остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавляют дифенилметандиазоний 38 (дифенилдиазометан, 1,1 г, 5,6 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, смесь разбавляют дихлорметаном, промывают один раз водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентруют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 1:1), при этом получают этил-9-бензгидрилокси-7(2,4-диметоксибензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эифр карбоновой кислоты 301 (1,2 г, 1,9 ммоль, 66%). Ή ЯМР (СВС1₃) δ 9,10 (йй, 1Н), 8,40 (йй, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,60 (й, 4Н), 7,15 (т, 6Н), 7,00 (й, 1Н), 6,40 (й, 1Н), 6,36 (й, 1Н), 4,80 (к, 2Н), 4,35 (ц, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,73 (к, 3Н), 1,31 (!, 3Н). МС: 641,2 (М+23).

Пример 302. Карбонат калия (2,6 г, 19,0 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (ОМАР, 0,464 г, 3,8 ммоль) добавляют к этил-9-бензгидрилокси-7-(2,4-диметоксибензил)-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловому эфиру карбоновой кислоты 301 (1,2 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (20 мл). После перемешивания в течение ночи при кт реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Раствор два раза промывают 5% лимонной кислотой (водный раствор), два раза водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (10 мл). К реакционной смеси добавляют карбонат калия (1,24 г, 9,0 ммоль) и йодметан (метилиодид, Ме1, 2,55 г, 18,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи при кт реакционную смесь разбавляют этилацетатом, два раза промывают 5% лимонной кислотой, два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме, при этом получают 9бензгидрилокси-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 302 (1,1 г, 1,9 ммоль, 100%). Ή ЯМР (й-ДМСО) δ 9,16 (йй, 1Н), 8,60 (йй, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,54 (й, 4Н), 7,16 (т, 6Н), 6,82 (й, 1Н), 6,56 (й, 1Н), 6,44 (йй, 1Н), 4,66 (к, 2Н), 4,10 (к, 3Н), 3,76 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н). МС: 583,2 (М+23).

Пример 303. 9-Бензгидрилокси-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 302 (500 мг, 0,89 ммоль) растворяют в ТГФ (6,0 мл), воде (1,2 мл) и изопропаноле (2,4 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют боргидрид лития (Ь1ВН₄, 96,9 мг, 4,45 ммоль) и ледяную баню удаляют, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливают уксусной кислотой (0,5 мл), смесь разбавляют этилацетатом, промывают два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (9,2 мл) и триэтилсилане (1,8 мл), охлаждают до 0°С. После добавления трифторуксусной кислоты (3,6 мл) реакционую смесь нагревают до кт и перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток повторно растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (2 мл). Смесь нагревают до 75°С и перемешивают при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и три раза перегоняют в виде азеотропа с толуолом/ТГФ (1:1). Полученный остаток три раза растирают со смесью гексан/эфир (3:1). Полученное твердое вещество переносят из фильтровальной воронки и реакционной колбы в метанол и концентрируют в вакууме, при этом получают 9-гидрокси-5-метокси-6,7дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 303 (240 мг, 113%). Ή ЯМР (й-ДМСО) δ 8,84 (йй, 1Н), 8,58 (Ьгоай, 1Н), 8,50 (йй, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 4,60 (к, 2Н), 3,94 (к, 3Н). МС: 231,1 (М+1).

Пример 304. Карбонат калия (60,1 мг, 0,435 ммоль), 4-метоксибензилхлорид (41 мг, 0,26 ммоль) и иодид натрия (6,3 мг, 0,043 ммоль) добавляют к 9-гидрокси-5-метокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-ону 303 (20 мг, 0,087 ммоль) в диметилформамиде (0,4 мл). Реакционную смесь нагревают до 60°С

- 159 011399 и перемешивают при данной температуре в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С добавляют уксусную кислоту (0,06 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают один раз 5% лимонной кислотой, два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 9:1), при этом получают 5-метокси-9-(4-метоксибензилокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 304 (16 мг, 0,046 ммоль, 53%). Ή ЯМР (СПС1₃) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,64 (йй, 1Н), 7,51 (й, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 6,80 (й, 2Н), 6,50 (Ьго< 1Н), 5,60 (8, 2Н), 3,98 (8, 3Н), 3,72 (8, 3Н). МС: 351,1 (М+1).

Пример 305. 5-Метокси-9-(4-метоксибензилокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 304 (25,4 мг, 0,073 ммоль) растворяют в диметилформамиде (0,4 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют гидрид натрия (3,6 мг, 0,095 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Затем добавляют 4трифторметилбензилбромид (21,0 мг, 0,088 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при кт при перемешивании в течении 5 мин. Смесь охлаждают до 0°С, реакцию останавливают уксусной кислотой (0,030 мл) и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают два раза водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/уксусная кислота, 99:1), при этом получают 5-метокси-9-(4-метоксибензилокси)-7-(4-трифторметилбензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 305 (13 мг, 0,026 ммоль, 35%). Ή ЯМР δ 9,15 (йй, 1Н), 8,60 (йй, 1Н), 7,60 (т, 4Н), 7,40 (й, 2Н), 6,80 (й, 2Н), 5,85 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 3,98 (8, 3Н), 3,86 (8, 3Н). МС: 509,2 (М+1).

Пример 306. К 5-метокси-9-(4-метоксибензилокси)-7-(4-трифторметилбензил)-6,7-дигидропирроло [3,4-д]хинолин-8-ону 305 (13 мг, 0,026 ммоль) в дихлорметане (0,200 мл) добавляют триэтилсилан (ТЕ8, 0,05 мл) и трифторуксусную кислоту (ТФУ, 0,100 мл). После перемешивания при кт в течение 15 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме и перегоняют три раза в виде азотропа со смесью ТГФ/толуол (1:1). Полученный остаток три раза растирают со смесью гексан/эфир (3:1), при этом получают 9-гидрокси-5-метокси-7-(4-трифторметилбензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 306 (7 мг, 0,014 ммоль, 54%). Ή ЯМР (С1РО1)) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,58 (йй, 1Н), 7,60 (й, 2Н), 7,40 (й, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 4,50 (8, 2Н), 3,95 (8, 3Н). ¹⁹Р ЯМР δ -63, -76,2; МС: 389,1 (М+1).

Пример 307. 5-Метокси-9-(4-метоксибензилокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 304 (17 мг, 0,049 ммоль) растворяют в диметилформамиде (0,3 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют гидрид натрия (2,5 мг, 0,064 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Затем добавляют 3,5дихлорбензилхлорид (11,5 мг, 0,059 ммоль) и каталитическое количество иодида натрия. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при кт при перемешивании в течении 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С, подкисляют уксусной кислотой (0,030 мл) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом, промывают два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/уксусная кислота, 99:1), при этом получают 7-(3,5-дихлорбензил)-5-метокси-9-(4-метоксибензилокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 307 (7 мг, 40%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,40 (йй, 1Н), 7,60 (й, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 6,80 (й, 2Н), 5,60 (8, 2Н), 4,75 (8, 2Н), 4,40 (8, 2Н), 3,95 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н). МС: 509,1 (М+1).

Пример 308. Согласно методике, описанной в примере 206, в 7-(3,5-дихлорбензил)-5-метокси-9-(4метоксибензилокси)-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-оне 307 (17 мг, 0,049 ммоль) удаляют защитные группы, при этом получают 7-(3,5-дихлорбензил)-9-гидрокси-5-метокси-6,7-дигидропирроло[3,4д]хинолин-8-он 308 (10 мг, 0,020 ммоль, 41%). Ή ЯМР (С1)_;О1)) δ 9,0 (йй, 1Н), 8,60 (й, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 4,75 (8, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,0 (8, 3Н). ¹⁹Р ЯМР δ -76. МС: 390,1 (М+1).

- 160 011399

Пример 309. К раствору 1-(2-бромэтил)-4-фторбензола (587 мг, 3,7 ммоль) и пирролидин-2,5-диона (сукцинимид, 733,3 мг, 7,4 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют карбонат калия (2,0 г, 14,8 ммоль) и иодид натрия (277 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Концентрат разбавляют этилацетатом и два раза промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 100% этилацетат), при этом получают 1-[2-(4-фторфенил)этил]пирролидин-2,5-дион 309 (570 мг, 2,6 ммоль, 70%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (СБСЕ) δ 7,14 (т, 2Н), 6,94 (ΐ, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 2,63 (к, 4Н).

Пример 310. К 1-[2-(4-фторфенил)этил]пирролидин-2,5-диону 309 (270 мг, 1,22 ммоль) и диметиловому эфиру пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (261,6 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (12,0 мл) и метаноле (1,4 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (108 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают при данной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь помещают на ледяную баню и титруют 1М НС1 до рН 4. Затем добавляют 200 мл диэтилового эфира и полученное твердое вещество желтого цвета собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают два раза эфиром, два раза водой и сушат в высоком вакууме при нагревании, при этом получают 7-[2-(4-фторфенил)этил]-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 310 (250 мг, 0,71 ммоль, 58%). ¹Н ЯМР (б-ДМСО) δ 10,7 (Ьгоаб, 1Н), 8,98 (бб, 1Н), 8,66 (бб, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,04 (ΐ, 2Н), 3,72 (ΐ, 2Н), 2,86 (ΐ, 2Н). МС: 353,1 (М+1).

Пример 311. 7-[2-(4-Фторфенил)этил]-5,9-дигидроксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 310 (250 мг, 0,71 ммоль) растворяют в диоксане (3,6 мл) и Н2О (2,4 мл), охлаждают до 0°С. После добавления 1,0 М (1,42 мл, 1,42 ммоль) ЫаОН и этилхлорформиата (84,6 мг, 0,78 ммоль) реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты (0,6 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз 5% лимонной кислотой (водный раствор), два раза водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл) и к раствору добавляют дифенилметандиазоний 38 (252 мг, 1,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кт. После разбавления дихлорметаном реакционную смесь промывают один раз водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 1:1), при этмо получают этил-9бензгидрилокси-7-[2-(4-фторфенил)этил]-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-иловый эфир карбоновой кислоты 311 (251 мг, 0,425 ммоль, 65%). ¹Н ЯМР (б-ДМСО) δ 9,19 (бб, 1Н), 8,52 (бб, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,54 (т, 4Н), 7,20 (т, 8Н), 7,02 (ΐ, 2Н), 4,24 (ц, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н), 2,90 (ΐ, 2Н), 1,25 (ΐ, 3Н). МС: 599,2 (М+23).

- 161 011399

Пример 312. К этил-9-бензгидрилокси-7-[2-(4-фторфенил)этил]-6,8-диоксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло [3,4-д]хинолин-5-иловому эфиру карбоновой кислоты 311 (140 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) и воде (0,25 мл) добавляют карбонат калия (345,4 мг, 2,5 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (ОМАР, 29,3 мг, 3,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи при кт реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Раствор два раза промывают 5% лимонной кислотой (водный раствор), два раза водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (3,0 мл). К раствору добавляют карбонат калия (179 мг, 1,3 ммоль) и йодметан (319 мг, 2,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при кт реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Затем два раза промывают 5% лимонной кислотой, два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме, при этом получают 9-бензгидрилокси-7-[2-(4фторфенил)этил]-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 312 (130 мг, 0,24 ммоль, 100%). ¹Н ЯМР (ϋϋα₃) δ 9,16 (бб, 1Н), 8,58 (бб, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,55 (т, 4Н), 7,20 (т, 8Н), 7,0 (!, 2Н), 4,04 (к, 3Н), 3,87 (!, 2Н), 2,91 (!, 2Н). МС: 555,2 (М+23).

Пример 313. 9-Бензгидрилокси-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксипирроло[3,4-д]хинолин-6,8-дион 312 (130 мг, 0,24 ммоль) растворяют в ТГФ (1,6 мл), воде (0,64 мл) и изопропаноле (0,32 мл), охлаждают до 0°С. Затем добавляют боргидрид лития (26,6 мг, 1,22 ммоль) и ледяную баню удаляют, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливают уксусной кислотой (0,12 мл), смесь разбавляют этилацетатом. Затем смесь промывают два раза водой, один раз солевым раствором и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (1,2 мл), триэтилсилане (0,6 мл) и трифторуксусной кислоте (3,6 мл). Реакционую смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и три раза перегоняют в виде азеотропа в смеси толуол/ТГФ (1:1). Полученный остаток три раза растирают со смесью гексан/эфир (3:1) и полученное твердое вещество переносят из фильтровальной воронки и реакционной колбы в метанол и концентрируют в вакууме, при этом получают 7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-5-метокси-6,7-дигидропирроло[3,4-д]хинолин-8-он 313 (40 мг, 0,086 ммоль, 36%). Ή ЯМР (б-ДМСО) δ 8,85 (бб, 1Н), 8,648 (бб, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,28 (!, 2Н), 7,06 (!, 2Н), 4,60 (к, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 3,68 (!, 2Н), 2,95 (!, 2Н). Р ЯМР δ 60,0, 75,6. МС: 353,1 (М+1).

Пример 314. К диэтиловому эфиру (2-{[9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}этил)фосфоновой кислоты 214 (16 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,30 мл) добавляют триметилсилилбромид (ТМ8-Вг, 39 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при кт в течение 4 ч добавляют еще порцию триметилсилилбромида (24 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, реакцию останавливают метанолом (1,0 мл), смесь концентрируют в вакууме. Затем смесь три раза растирают со смесью гексан/эфир, 3:1 и полученный остаток переносят из колбы и фильтра в метанол и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диметилсульфоксиде (0,40 мл), фильтруют через стеклянный фильтр и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, при этом получают (2-{[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}этил)фосфоновую кислоту 314 (7 мг, 0,012 ммоль, 52%). Ή ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,96 (б, 1Н), 8,77 (б, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,10 (!, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 4,63 (к, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н). ³¹Р δ 25,0. ¹⁹Р δ -78,0, -116,0. МС: 460,1 (М+1).

Пример 315. К этиловому эфиру 2-[(2-{[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-карбонил]амино}этил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты 221 (15 мг, 0,024 ммоль) в ацетонитриле (0,10 мл) и воде (0,05 мл) добавляют 1,0 М №ОН (0,072 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч, охлаждают до 0°С и реакцию останавливают добавлением 1,0 М НС1 (0,1 мл). Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток повторно растворяют в диметилсульфоксиде, фильтруют через стеклянный фильтр и очищают обращенно-фазовой препаратив

- 162 011399 ной ВЭЖХ, при этом получают 2-[(2-{[7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-карбонил]амино}этил)гидроксифосфиноилокси]пропионовую кислоту 315 (9 мг, 0,014 ммоль, 60%). Ή ЯМР (СБ₃ОБ) δ 9,0 (б, 1Н), 8,80 (б, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,10 (ΐ, 2Н), 4,80 (б, 2Н), 4,62 (8, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,46 (б, 3Н). ³¹Р δ 27,8. ¹⁹Р δ -78,0, -118,0. МС: 532,1 (М+1).

Пример 316. К метиловому эфиру 9-бензгидрилокси-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 212 (3 мг, 0,056 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют ТФУ (0,1 мл) и триэтилсилан (0,2 мл). Перемешивание продолжают при кт в течение 1 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растирают с ЕЦО/гексаном, при этом получают метиловый эфир 7-(4фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 316 (2,0 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,5 (б, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 2Н), 7,0 (ΐ, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 4,7 (8, 2Н), 4,0 (8, 3Н). МС: 365 (М-1).

Пример 317. К раствору 9-бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4д]хинолин-5-карбоновой кислоты 213 (6 мг, 0,0116 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при кт добавляют триэтиламин (ТЭА, 5 мкл, 0,034 ммоль), циклогексиламин (2,3 мкл, 0,022 ммоль), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБС1, 4,4 мг, 0,022 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (Нов!, 2,3 мг, 0,0174 ммоль). Раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 5 ч и разбавляют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, 1н. раствором НС1, насыщенным водным раствором ΝαНСО₃ и солевым раствором, сушат над Мд§О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гексан), при этом получают конечный защищенный продукт, который обрабатывают смесью дихлорметана (1 мл), ТФУ (0,1 мл) и триэтилсилана (0,2 мл) при кт в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растирают со смесью ЕйО/гексан. при этом получают циклопентиламид 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Нпирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 317 (2,6 мг, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (СБС1₃) δ 8,96 (бб, 1Н), 8,53 (б, 1Н), 7,62 (бб, 1Н), 7,27 (гл, 2Н), 7,04 (ΐ, 2Н), 6,34 (т, 1Н), 4,63 (8, 2Н), 4,48 (т, 3Н), 2,2 (т, 2Н), 1,50-1,90 (т, 6Н). МС: 418 (М-1).

Пример 318. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбоновую кислоту 213 (0,02 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К раствору добавляют 2-метиламинопиридин (0,0079 мл, 0,0772 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 1,1544 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (0,03 г, 0,0772 ммоль) и перемешивают при кт. Через 15 ч наблюдается потребление исходного материала. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1 % ТФУ, Н₂О/АС№) получают метилпиридин-2-иламид 7-(4-фторбензил)-9гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 318 (0,0017 г, 0,003 ммоль, 8%). ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 9,02 (бб, 1Н), 8,50 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 7,08 (бб, 2Н), 4,94 (бб, 1=15 Гц, 11 Гц, 2Н), 4,49 (б, 1=17 Гц, 1Н), 4,19 (б, 1=17 Гц, 1Н), 3,61 (8, 3Н). МС: 443 (М+1).

- 163 011399

Пример 319. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбоновую кислоту 213 (0,02 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К раствору добавляют 2-аминотиазол (0,0077 мл, 0,0772 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,1544 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И^,№,№-тетраметилурония (0,03 г, 0,0772 ммоль) и перемешивают при кт. Через 15 ч наблюдается потребление исходного материала. После очистки обращеннофазовой ВЭЖХ (0,1% ТФУ, Н^О/АС^ получают тиазол-2-иламид 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 319 (0,01 г, 0,023 ммоль, 60%). ¹Н ЯМР (СЭСк) δ 9,02 (бб, 1Н), 8,61 (б, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,38 (бб, 2Н), 7,21 (б, 1Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,78 (з, 2Н), 4,67 (з, 2Н). МС: 435 (М+1).

Пример 320. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбоновую кислоту 213 (0,02 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К раствору добавляют 2-амино-1,3,4-тиадизол (0,0078 мл, 0,0772 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,1544 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И^,№,№-тетраметилурония (0,03 г, 0,0772 ммоль) и перемешивают при кт. Через 15 ч наблюдается потребление исходного материала. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% ТФУ, Н^О/АС^ получают [1,3,4]тиадиазол-2-иламид 7-(4-фторбензил)9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 320 (0,0066 г, 0,015 ммоль, 40%). ¹Н ЯМР (СЭСМ δ 9,02 (бб, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 8,65 (б, 1Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,38 (бб, 2Н), 7,05 (бб, 2Н), 4,74 (з, 2Н), 4,64 (з, 2Н). МС: 436 (М+1).

Пример 321. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбоновую кислоту 213 (0,02 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К полученной смеси добавляют диметиламин (2М в ТГФ) (0,0386 мл, 0,0772 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,1544 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И^,№,№-тетраметилурония (0,03 г, 0,0772 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч наблюдается полное потребление исходных материалов. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% ТФУ, Н2О/ЛΟN) получаютдиметиламид 7-(4-фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 321 (0,014 г, 0,037 ммоль, 97%). ¹Н ЯМР (СБС^) δ 9,07 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,65 (бб, 3Н), 7,03 (бб, 2Н), 4,79 (бб, 2Н), 4,53 (б, 1=17 Гц, 1Н), 4,25 (б, 1=17 Гц, 1Н), 3,24 (з, 3Н), 3,21 (з, 3Н). МС: 380 (М+1).

Пример 322. 9-Бензгидрилокси-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5карбоновую кислоту 213 (0,02 г, 0,0386 ммоль) растворяют в 0,3 мл диметилформамида. К полученной смеси добавляют диэтиламин (0,0056 мл, 0,0772 ммоль), диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,1544 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И^,№,№-тетраметилурония (0,03 г, 0,0772 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч наблюдается полное потребление исходных материа

- 164 011399 лов. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% ТФУ, Н₂О/АСЫ) получают диэтиламид 7-(4фторбензил)-9-гидрокси-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-д]хинолин-5-карбоновой кислоты 322 (0,0134 г, 0,033 ммоль, 86%). Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,07 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,65 (т, 3Н), 7,07 (бб, 2Н), 4,72 (бб, 2Н), 4,56 (б, 1=17 Гц, 1Н), 4,23 (б, 1=17 Гц, 1Н), 3,66 (ф 2Н), 3,11 (ф 2Н), 1,35 (!, 3Н), 0,965 (!, 3Н). МС: 408 (М+1).

Пример 323. Анализ интегразы ВИЧ (определение величины ΚΉ).

Величину Юо определяют как ингибирующую концентрацию, при которой активность переноса цепей рекомбинантной интегразы снижается на 50%.

Анализ интегразы ВИЧ проводят с использованием покрытых стрептавидином планшет ЯеасР-Втб с высокой связывающей способностью (фирмы Р1егсе # 15502), объем реакционной смеси составляет 100 мкл, при этом используют метод, описанный в статье Наζиба е! а1., Ыис1ею Ас1бз Кез. (1994) 22:1121-22. Лунки планшета промывают один раз фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ). Затем каждую лунку покрывают при комнатной температуре в течение 1 ч 100 мкл 0,14 мкМ раствора двухцепочечной донорной ДНК, как описано в статье Наζиба е! а1.

После покрытия планшеты дважды промывают ФСБ и 3'-процессинг донорной ДНК инициируют добавлением в каждую лунку по 80 мкл смеси интеграза/буферный раствор (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 12,5 мМ ΌΤΤ, 93,75 ЫаС1, 12,5 мМ МдС1₂, 1,25% глицерин, 0,3125 мкМ интегразы). 3'-Процессинг проводят в течение 30 мин при 37°С, затем в каждую лунку добавляют по 10 мкл исследуемого соединения и 10 мкл 2,5 мкМ раствора меченной дигоксигенином (ЭЮ) двуцепочечной ДНК-мишени, как описано в статье Наζиба е! а1., и в каждой лунке проводят перенос цепей в течение 30 мин при 37°С. Затем планшет промывают три раза разбавленным в два раза (2Х) раствором 88С в течение 5 мин и один раз ФСБ. Для идентификации продуктов интеграции в каждую лунку добавляют по 100 мкл НРЯ-коньюгата антител против ЭЮ (фирмы Р1егсе #31468) и инкубируют в течение 1 ч. Затем планшет промывают три раза в течение 5 мин 0,05% Твин-20 в ФСБ. Для формирования и амплификации сигнала в каждую лунку добавляют по 100 мкл субстрата 8ирег81дпа1 ЕЫ8А Еет!о (фирмы Р1егсе #37075). Затем непосредственно измеряют хемилюминесценцию (в отностельных световых единицах) при 425 нм на спектрофотометре для микропланшет 8РЕСТЯАтах СЕМЕМ в режиме определения конечных данных 5 с на каждую лунку. Для определения величины Κ.'₅₀ используют 8 концентраций исследуемых соединений, полученных при серийном разведении с кратностью 1/2,2. Некоторые соединения по настоящему изобретению, включая указанные в табл. 1-5, характеризуются величиной Κ.'₅₀ в отношении переноса цепей менее 10 мкМ.

Пример 324. Определение противовирусной активности (величины ЕС50).

Величину ЕС₅₀ (называемую также ЕЭ₅₀ или ^₅₀) определяют как эффективную концентрацию, при которой наблюдается ингибирование продуцирования вируса на 50%, то есть 50% вирусной инфекционности или 50% индуцированного вирусом цитопатического действия.

Противовирусную активность определяют в 96-луночных прозрачных планшетах с черным дном (фирмы Соз1аг #3603), при этом используют 100 мкл культуральной среды и реагент для детектирования сигнала Се11Тйег-61о (фирмы Рготеда #67570). Клетки МТ-2 (1,54х10⁴ клеток) инфицируют вирусом дикого типа с множественностью заражения 0,025 и культивируют в присутствии различной концентрации лекарственного средства (серийные 5-кратные разбавления) в 100 мкл среды ЯРМЕ содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2% глютамина, 1% НЕРЕ8 и 1% пеницилина/стрептомицина в течение 5 сут. После завершения инкубации в каждую лунку аналитического планшета добавляют по 100 мкл реагента Се11Т1!ег-61о и измеряют хемилюминесценцию (в относительных световых единицах) через 10 мин инкубации в счетчике \Уа11ас νκΦΓ² 1420 Ми1ИЬаЪе1. Некоторые соединения по настоящему изобретению, включая указанные в табл. 1-5, обладают противовирусной активностью в отношении ВИЧ, то есть величины ЕС50 (клетки МТ-2) составляют менее приблизительно 10 мкМ.

Пример 325. Определение цитотоксичности (величины СС50).

Для определения цитотоксичности соединений используют аналогичные планшеты и реагенты, описанные для анализа противовирусной активности в отношении ВИЧ. Неинфицированные клетки МТ2 (1,54 х10⁴ клеток) культивируют в присутствии различной концентрации лекарственного средства (серийные 3-кратные разбавления) в 100 мкл среды ЯРМЕ содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2% глютамина, 1% НЕРЕ8 и 1% пеницилина/стрептомицина в течение 5 сут. После завершения инкубации в каждую лунку добавляют по 100 мкл реагента Се11Т1!ег-61о и измеряют хемилюминесценцию (в относительных световых единицах) через 10 мин инкубации в счетчике \Уа11ас νκΦΓ² 1420 МиШЬаЬеЕ

Некоторые соединения по настоящему изобретению, включая указанные в табл. 1-5, проявляют цитотоксичность в отношении клеток МТ-2, то есть СС50 составляет менее приблизительно 10 мкМ. В представленном выше описании обсуждаются принципы настоящего изобретения и представлены примеры для иллюстрации настоящего изобретения, в которых подробно описаны способы и применение по настоящему изобретению. Изобретение не ограничивается конкретными вариантами воплощения изобретения, описанными в данном контексте, и все модификации настоящего изобретения включены в прилагаемую формулу изобретения, включая эквиваленты пунктов формулы изобретения. Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что возможны различные модификации и изменения

- 165 011399 изобретения с использованием обычных методов эксперимента не выходя за пределы объема настоящего изобретения.

Все публикации, включая, без ограничения перечисленным, патенты и опубликованные заявки на выдачу патентов, цитированные в данном описании, включены в качестве ссылок вместе с полным описанием указанных документов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы где

А¹ независимо выбирают из ряда: С(К²)₂, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, С(=NΚ);

А² независимо выбирают из ряда: О, 8, ΝΚ, С(К²)
2-С(К³)2, С(К²)=С(К³), С(=О)С(К³)₂, ΝΚ-^Κ³)^ Ν=^Κ³), Ν=Ν или ί.’(Κ.^:)=Ν;

О означает Ν или СК⁴;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, 8-8, 8(=О), 8(=О)₂, 8(=О)₂NΚ, ΝΚ, Ν-ОК, С1-С1₂алкилен, замещенный С1-С1₂алкилен, С₂-С_£2алкенилен, замещенный С₂-С_£2алкенилен, С₂-С1₂алкинилен, замещенный С₂-С_£2алкинилен, С(=О)1\1Н, ОС(=О)1\1Н, МНС(=О^Н, С(=О), С( О)М1(С1 Г)., или (СШСШОЦ, где п означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X выбирают из ряда: О, 8, ΝΗ ΝΚ, Ν-ОК, Ν-ΝΚ₂, №СК₂ОК и Ν-ίΚΝΚ^;

Аг выбирают из ряда: С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, или насыщенного, ненасыщенного или ароматического цикла или циклической системы, включающей моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий от 3 до 12 циклических атомов;

каждый из К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΚ2, -Ν^⁴, -ΝΚΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂NΚ₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)NΚ₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, ΌΝ, -Ν₃, ^О₂, С1-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства; две группы К² или две группы К³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла;

К¹ независимо выбирают из ряда: СК3, NΚ8О2Κ, ОС(=О)NΚ2, ОС(=О)К, 8К, Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΚ2, -Ν^⁴, -ΝΚΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7членный циклический сультам, С₁-С₈алкилсульфонат, С₁-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С₁С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂NΚ₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О^К₂, 5-7членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, ΌΝ, -Ν₃, ^О₂, С1-С₈алкокси, С_£-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

К независимо выбирают из ряда: Н, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

К^х2 независимо выбирают из ряда: Н, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат, остаток пролекарства и защитная группа;

причем замещенный алкилен, замещенный алкенилен, замещенный алкинилен, замещенный арил и замещенный гетероарил независимо друг от друга замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей Е, С1, Вг, I, ОН, амино (-Ν4₂), аммоний (-ΝΕΤ), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С1-С₈алкил, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, алкилсульфон (-8О₂К), арилсульфон (-8О₂Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О₂NΚ₂), алкилсульфоксид (-8ОК), сложный эфир (-СО₂К), амидо (-С(=О)NΚ₂), 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, нитрил (-СК), азидо (-Ν₃), нитро (^О₂), С₁-С₈алкокси (-ОК), С1-С₈алкил, замещенный С_£-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, фосфонат, фосфат, по

- 166 011399 лиэтиленокси и остаток пролекарства;

при этом, остаток пролекарства независимо выбран из группы, включающей -СН₂ОС(=О)К⁹ и -СН2ОС(=О)ОК⁹, где К⁹ означает С1-С6алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил или замещенный С₆С₂₀арил или выбран из группы, включающей н« где К⁵ означает -СК₂СО₂К⁷, где К⁶ и К⁷ независимо означают Н или С1-С8алкил;

М12Ь где

Υ¹ независимо означает О, 8, Ν(Η^Χ), К(О)(К^х), К(ОК^х), К(О)(ОК^х) или Ν(Ν(Η^Χ)₂),

Υ² независимо означает связь, О, Ν( К^х), \|О)НП, \(ОК\), К(О)(ОК^х), Ν( Ν( К^х)₂), -8(О)(сульфоксид), -8(О)₂- (сульфон), -8- (сульфид) или -8-8- (дисульфид),

М2 означает 0, 1 или 2,

М12а означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

М12Ь означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

К^у независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил или защитную группу, или две соседние группы К^у, присоединенные к одному атому углерода, объединены с образованием карбоцикла или гетероцикла и

К^х независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил или защитную группу, или следующую структурную формулу:

М1а где

М1 а, М1с и М1б независимо означают 0 или 1,

М12с означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; и где Υ²¹' означает О или К(К^х), М12б означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, К¹ означает Н или С1-С6алкил, а фенильный карбоцикл содержит в качестве заместителей от 0 до 3 групп К², где К² означает С1-С6алкил или замещенный алкил; а также таутомеры, соли, сольваты, индивидуальные энантиомеры и их очищенные диастереомеры;

при условии, что, если Υ=Ζ означает С=С(ОН), X означает О, А¹ означает С(=О), А² означает

- 167 011399
3. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей соединения следующих формул:
4. Соединение по п.1, в котором К¹ выбрано из группы, включающей К, ОК, ΝΉ₂, XI1К, КН8О₂К и ГОВД.
5. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей соединения следующих формул:
6. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей соединения следующих формул:
7. Соединение по п.1, в котором К^Х2 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, включающей бензгидрил (СНРй₂), триалкилсилил (К₃81), 2-триметилсилоксиэтил, алкоксиметил (СН₂ОК) и сложный эфир (С(=О)К).
8. Соединение по п.6 формулы
9. Соединение по п.6 формулы I в которой К^Х2 означает Н и X означает О.
10. Соединение по п.6, в котором Ь не означает связь.
11. Соединение по п.6 формулы III
12. Соединение по п.1 формулы IV

- 168 011399
13. Соединение по п.1, имеющее по крайней мере одну фосфонатную группу.
14. Соединение по п.1, в котором замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный алкенилен, замещенный алкинилен, замещенный карбоцикл, замещенный арил и замещенный гетероарил независимо замещены одним или более заместителями, которые выбирают из ряда: Р, С1, Вг, I, ОН, -ΝΉ₂, -ΝΉ₃ ⁺, -ΝΉΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ3⁺, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1-С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С8алкилгидроксил, С;-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂ХК₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)ХК₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, -ΝΌ₂, С;-С₈алкокси, С₁-С₈трифторалкил, С1-С8алкил, С3-С12карбоцикл, С6-С20арил, С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства.

! X
15. Соединение по п.1, где А выбрано из группы, включающей СН₂, С(СН₃)₂, ' > СН₂-СН₂ или

С(СН3)2-СН2.
16. Соединение по п.9, где X означает О, Ь означает СН₂, а Аг означает замещенный фенил.
17. Соединение по п.16, где Аг означает 4-фторфенил.
18. Соединение по п.9, где X означает О, а К², К³ и К⁴ каждый означает Н.
19. Соединение по п.9, где X означает О, А¹ означает СН₂, а К², К³ и К⁴ каждый означает Н.
20. Соединение по п.1, где Аг-Ь выбрано из группы, включающей следующие формулы:
23. Соединение по п.22, которое выбрано из группы, включающий соединения следующих формул:
24. Соединение по п.9, в котором Аг-Ь означает парафторбензил.
25. Соединение по п.9 формулы

- 169 011399 при условии, что если К¹ означает ОН, К², К³ и К⁴ означают Н, то Ь не означает связь.
26. Соединение по п.1, где

К¹ означает СКз, С(=О)КК.2, ОС(=О)ОК, ОС(=О)1\1К2, ОС(=О)К, Ο8Ο2NК2 (сульфамат), \К, НК8О₂К, 8К, 8(О)К, 8О₂К или 8О₂КК.₂ (сульфонамид).
27. Соединение по п.26, где по крайней мере один К означает остаток пролекарства.
28. Соединение по следующие формулы:

п.1, где по крайней мере один из К¹, К², К³ и К⁴ выбран из группы, включающей

п.1, где по крайней мере один из К¹, К², К³
29. Соединение по следующие формулы:

и К⁴ выбран из группы, включающей

п.1, где по крайней мере один из К¹, К², К³
30. Соединение по следующие формулы:

и К⁴ выбран из группы, включающей

п.1, где по крайней мере один из К¹, К², К³ и К⁴ означает лактам, выбранный из группы, включающей следующие формулы
31. Соединение по или сультам, выбранный из группы, включающей следующие формулы:
33. Соединение по п.1, где Аг выбрано из группы, включающей следующие формулы:

- 170 011399 где η равно от 1 до 6.
34. Соединение по п.1, где Аг выбрано из группы, включающей следующие формулы:

- 171 011399
36. Соединение по п.11, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:

и о ОН

- 172 011399
37. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:

- 173 011399

- 174 011399

- 175 011399

- 176 011399

- 177 011399

- 178 011399

- 179 011399

- 180 011399

181 011399

182 011399
38. Соединение по п.13, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:

149

- 183 011399

- 184 011399

- 185 011399
39. Соединение по п.1, в котором остаток пролекарства представлен следующей структурной формулой:
40. Соединение по п.39, в котором остаток пролекарства выбран из группы, включающей следую- где означает карбоцикл, выбранный из группы:

'-Ν , а У^2с представляет собой О, МК^У) или 8;

- 186 011399
41. Соединение по п.1, в котором заместитель К^х у остатка пролекарства выбран из группы, включающей следующие структурные формулы:
42. Соединение по пп. 1, 39-41, которое характеризуется способностью накапливаться в клетках РВМС человека.
43. Соединение по п.42, которое характеризуется внутриклеточным периодом полураспада соединения или внутриклеточного метаболита указанного соединения в клетках РВМС человека, увеличенным по крайней мере на приблизительно 50% по сравнению с аналогом соединения, не содержащим фосфонат.
44. Соединение по п.43, которое характеризуется периодом полураспада, увеличенным по крайней мере приблизительно на 100%.
45. Соединение по п.1 формулы н¹ в² где К¹ независимо выбирают из ряда: К, ОК, ΝΒ₂, МК, №О₂К и Ы^О₂К;

каждый из К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -Ν42, АН/, -№НК, -ΝΒ2, -ΝΒ3⁺, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С₁С₈алкилтиол, ^О₂К, ^О₂Аг, ^ОАг, ^Аг, -δΟ₂NК₂, ^ОК, -СО₂К, -С(=Ο)NК₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, АО₂, С_£-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства; и

К независимо выбирают из ряда: Н, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства; и таутомеры, соли, сольваты, индивидуальные энантиомеры и их очищенные диа стереомеры.
46. Соединение по п.1 формулы где А¹ независимо выбирают из ряда: С(К²)₂, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК^К и С(=NК);

А² независимо выбирают из ряда: С(К²)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³) и С(=О)С(К³)₂;

О означает СК⁴;

Υτ—ζΖ означает С---С

Ь выбирают из ряда: связь, О, δ, δ-δ, δ(^), δ(=Ο)₂, δ(=Ο)₂NК, ΝΒ, Ν-ОК, С1-С1₂алкилен, замещенный С1-С1₂алкилен, С₂-С_£2алкенилен, замещенный С₂-С_£2алкенилен, С₂-С1₂алкинилен, замещенный С₂-С₁₂алкинилен, С(=О)1\1Н, ОС(=О)1\1Н, 1\1НС(=О^Н, С(=О), С( ())ΝΙ 1(С1 Ь),, или (СН2СН2ОЕ где η означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

- 187 011399

X выбирают из ряда: О, 8, ΝΉ, ΝΚ, Ν-ОК, Ν-ΝΚ₂, №СК₂ОК и Ν-ί.’Κ.₂ΝΚ.₂:

Аг выбирают из ряда: С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, или насыщенного, ненасыщенного или ароматического цикла или циклической системы, включающей моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий от 3 до 12 циклических атомов; каждый из К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΧ, -ΝΒ3⁺, -ИНК, -ΝΚ2, -ΝΚ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8 Аг, -8О₂ХК₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)ХК₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, -ЫО₂, С1-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С3-С12карбоцикл, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20 гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат и фосфат;

две группы К² или две группы К³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла; К¹ независимо выбирают из ряда: СК3, ХК8О2К, ОС(=О)ХК2, ОС(=О)К, 8К, Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ХН2, -МН3⁺, -ЯНК, -ΝΕ2, -ΝΕ/, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8 Аг, -8О₂ХК₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)ХК₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СЫ, -Ν₃, -ЫО₂, С1-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С3-С12карбоцикл, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20 гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат и фосфат;

К независимо выбирают из ряда: Н, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат и фосфат;

К^Х2 независимо выбирают из ряда: Н, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и защитная группа; и таутомеры, соли, сольваты, индивидуальные энантиомеры и их очищенные диастерео меры;

при условии, что если Υ=Ζ означает С=С(ОН), X означает О, А¹ означает С(=О), А² означает С(К²)=С(К³), и О означает СН, то Ь не означает связь.
47. Соединение по п.46, в котором А¹ означает СН2 или где X означает О.
49. Соединение по п.48, где Ь означает СН₂ и Аг означает замещенный фенил.
50. Соединение по п.48, где А¹ означает СН₂, а К², К³ и К⁴ каждый означает Н.

где X означает О.
52. Соединение по п.51, где Ь означает СН₂ и Аг означает замещенный фенил.
53. Соединение по п.52, где К², К³ и К⁴ каждый означает Н.
54. Соединение формулы где А¹ независимо выбирают из ряда: С(К²)₂, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, С(=:ХК),

А² независимо выбирают из ряда: О, 8, ΝΕ, С(К²)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³), С(=О)С(К³)2, NК-С(К³)2, К=С(К.³), Ν=Ν или С(К²)=К;

О означает Ν или СК⁴;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, 8-8, 8(=О), 8(=О)₂, 8(=О)₂ХК, ΝΕ, Ν-ОК, С1-С1₂алкилен, замещен

- 188 011399 ный С1-С12алкилен, С2-С12алкенилен, замещенный С2-С12алкенилен, С2-С12алкинилен, замещенный С2-С12 алкинилен, С(=О)ЫН, ОС(=О)ЫН, ЫНС(=О)ЫН, С(=О), С(=О)ЫН(СН₂)_п или (СН₂СН₂О)_п, где η означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X выбирают из ряда: О, 8, ЫН, ЫВ, Ν-ОВ, Ы-ЫВ₂, Ы-СВ₂ОВ и Ы-СВ₂ЫВ₂;

Аг выбирают из ряда: С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил; или насыщенного, ненасыщенного или ароматического цикла или циклической системы, включающей моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий от 3 до 12 циклических атомов;

каждый из В², В³ и В⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ЫН2, -ЫН3⁺, -ЫНВ, -ΝΒ2, -ΝΒ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С₁С₈алкилтиол, -8О₂В, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂ЫВ₂, -8ОВ, -СО₂В, -С(=О)ЫВ₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СЫ, -Ы₃, -ЫО₂, С1-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С_!2карбоцикл, замещенный С₃-С_!2карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

две группы В² или две группы В³, присоединенные к одному атому углерода, могут быть объединены с образованием спироцикла;

В¹ независимо выбирают из ряда: СВ3, ЫВ8О2В, ОС(=О)ЫВ2, ОС(=О)В, 8В, Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -ЫН2, -ЫН3⁺, -ЫНВ, -ЫВ2, -ЫВ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1-С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂В, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂ЫВ₂, -8ОВ, -СО₂В, -С(=О)ЫВ₂, 5-7членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СЫ, -Ы₃, -ЫО₂, С1-С₈алкокси, С₁С8трифторалкил, С1-С8алкил, замещенный С1-С8алкил, С3-С12карбоцикл, замещенный С3-С12карбоцикл, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

В независимо выбирают из ряда: Н, С1-С8алкил, замещенный С1-С8алкил, С6-С20арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

причем замещенный алкилен, замещенный алкенилен, замещенный алкинилен, замещенный арил и замещенный гетероарил независимо друг от друга замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, I, ОН, амино (-ЫН₂), аммоний (-ЫН₃ ⁺), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С1-С₈алкил, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 57-членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1-С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, алкилсульфон (-8О₂В), арилсульфон (-8О₂Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О₂ЫВ₂), алкилсульфоксид (-8ОВ), сложный эфир (-СО₂В), амидо (-С(=О)ЫВ₂), 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, нитрил (-СЫ), азидо (-Ы₃), нитро (-ЫО₂), С1-С₈алкокси (-ОВ), С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С6-С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, фосфонат, фосфат, полиэтиленокси и остаток пролекарства;

при этом, остаток пролекарства независимо выбран из группы, включающей -СН2ОС(=О)В⁹ и -СН2ОС(=О)ОВ⁹, где В⁹ означает С1-С6алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил или замещенный С₆-С₂₀арил или выбран из группы, включающей где В⁵ означает -СВ2СО2В⁷, где В⁶ и В⁷ независимо означают Н или С1-С8алкил;

где

Υ¹ независимо означает О, 8, Ы(В^Х), Ы(О)(В^Х), Ы(ОВ^Х), Ы(О)(ОВ^Х) или Ы(Ы(В^Х)₂),

Υ² независимо означает связь, О, Ы(В^Х), Ы(О)(В^Х), Ы(ОВ^Х), Ы(О)(ОВ^Х), Ы(Ы(В^Х)₂), -8(О)(сульфоксид), -8(О)2-(сульфон), -8-(сульфид) или -8-8-(дисульфид),

М2 означает 0, 1 или 2,

М12а означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

М12Ь означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

- 189 011399

В^у независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, или защитную группу, или две соседние группы В^у, присоединенные к одному атому углерода, объединены с образованием карбоцикла или гетероцикла и

В^х независимо означает Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, или защитную группу, или следующую структурную формулу:

где М1а, М1с и М1й независимо означают 0 или 1, М12с означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, , 10, 11 или 12; и где У^2Ь означает О или ^В^х), М12й означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, В¹ означает Н или С1-С₆алкил, а фенильный карбоцикл содержит в качестве заместителей от 0 до 3 групп В², где В² означает С1-С6алкил или замещенный алкил; а также таутомеры, соли, сольваты, индивидуальные энантиомеры и их очищенные диастереомеры;

при условии, что если Υ=Ζ означает С=С(ОН), X означает О, А¹ означает С(=О), А² означает С(В²)=С(В³) и О означает СН, то Ь не означает связь; и Р означает защитную группу, выбранную из ряда: бензгидрил (СНРЬ₂), триалкилсилил (В₃81), 2-триметилсилоксиэтил, алкоксиметил (СН₂ОВ) и сложный эфир (С(=О)В).
55. Соединение по п.54, в котором остаток пролекарства представлен следующей формулой:
56. Соединение по п.55, в котором остаток пролекарства выбран из группы, включающей где Υ²¹’ означает О или N (В^х);

где означает карбоцикл, выбранный из группы а Υ^ означает О, МВ^у) или 8;

- 190 011399
57. Соединение по п.54, в котором заместитель К^х у остатка пролекарства выбран из группы, включающей следующие структурные формулы:
58. Способ получения соединения следующей формулы:

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного сукцинимида следующей формулы:

с гетероциклом следующей формулы:

и затем взаимодействие с ацилирующим агентом, который выбирают из соединений следующих формул:

где

А² выбирают из ряда: О, 8, ΝΚ, С(К²Ц, СК²ОК, СК²ОС(=О)К, С(=О), С(=8), СК²8К, С(=ЦК), С(1Р);С(К³)2, С(К²)=С(К³), Ы=С(В³), Ν=Ν, 8О2-МК, С(=О)С(К³)2, С(=О)Ж С(К²)2-С(К³)2-С(К³)2, С(К²)=С(К³)С(К³)2, С(К²)С(=О)Ж С(К²)С(=8)Ж С(К²)=Ы-С(В³)₂, С(К²)=Ν-ΝΚ и \С(К^;)-\К;

О означает Ν, 'ΝΚ или СК⁴;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, ΝΚ, Ν-ОК, С1-С1₂алкилдиил, замещенный С1-С1₂алкилдиил, С(=О)ПН, С(=О), 8(=О), 8(=О)₂, С(=О)ПН(СН₂)_п и (СН₂СН₂О)_П, где η находится в диапазоне от 1 до 6,

Аг выбирают из ряда: С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил;

К¹ выбирают из ряда: К, ОК, ΝΚ₂, ΝΉΒ, ЫН8О₂К и ПК8О₂К,

Е выбирают из ряда: С1, имидазол и гидроксибензотриазол, каждый из К², К³ и К⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Р, С1, Вг, I, ОН, -ΝΉ2, -ΝΉ3⁺, -ЯНК, -ΝΒ2, -ΝΒ₃ ⁺, С1-С₈алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С1-С₈алкилтиол, -8О₂К, -8О₂Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О₂ПК₂, -8ОК, -СО₂К, -С(=О)ПК₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, -ЫО₂, С1-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С1-С₈алкил, С₃-С1₂карбоцикл, замещенный С₃-С1₂карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства;

К независимо выбирают из ряда: С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆

- 191 011399

С20арил, С2-С20гетероарил, замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что О означает СВ⁴, а А² означает С(В²)=С(В³).
60. Способ получения соединения формулы отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы с основным реагентом, включающим гидроксид, алкоксид или амин, где

А¹ и А² независимо выбирают из ряда: О, 8, ΝΒ, С(В²)2, СВ²ОВ, СВ²ОС(=О)В, С(=О), С(=8), СВ²8В, ϋ(=ΝΒ), С(В²)2-С(В³)2, С(В²)=С(В³), Л1В-С(В³)2, ^С(В³), Ν=Ν, 8О2-Б1В, С(=О)С(В³)2, С(=О)1МВ, С(В²Щ С(В³)2-С(В³)2, С(В²)=С(В³)-С(В³)2, С(В²)С(=О)1МВ, С(В²)С(=8)1МВ, С(В²)=^С(В³)₂, С(1В) Ν-ΝΗ и ^С(В³)^;

О означает Ν, ' ΝΚ. или СВ⁴;

X выбирают из ряда: О, 8, ΝΗ NВ, Ν-ОВ, N-NВ₂, №СВ₂ОВ и N-СВ₂NВ₂;

Ь выбирают из ряда: связь, О, 8, NВ, Ν-ОВ, С1-С1₂алкилдиил, замещенный С1-С_£2алкилдиил, С(=О)NΗ, С(=О), 8(=О), 8(=О)₂, С(=О)NΗ(СΗ₂)_п и (СН₂СН₂О)_п, где п находится в диапазоне от 1 до 6,

Лг выбирают из ряда: С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С₂-С₂₀гетероарил и замещенный С₂-С₂₀гетероарил;

каждый из В², В³ и В⁴ независимо выбирают из ряда: Н, Р, С1, Вг, I, ОН, -Ν^, -Ν^⁴, -NΗВ, -NВ2, -NВ3⁺, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С₈алкилсульфонат, С1-С₈алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С₈алкилгидроксил, С₁С₈алкилтиол, -8О₂В, -8О₂Лг, -8ОЛг, -8Лг, -8О₂NВ₂, -8ОВ, -СО₂В, -С(=О)NВ₂, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν₃, ^О₂, С_£-С₈алкокси, С1-С₈трифторалкил, С1-С₈алкил, замещенный С_£-С₈алкил, С₃-С_£2карбоцикл, замещенный С₃-С_£2карбоцикл, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆-С₂₀арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства; и В выбирают из ряда: С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₆-С₂₀арил, замещенный С₆С20арил, С2-С20гетероарил и замещенный С2-С20гетероарил, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства.
61. Способ получения соединения формулы 115

113 отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы 44 с фторидом тетрабутиламмония с образованием десилилированного промежуточного производного и последующее взаимодействие полученного промежуточного соединения с трифосгеном (бис(трихлорметил)карбонатом), а затем с диметилгидразином.
62. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
63. Композиция по п.62, которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество агента для лечения СПИД, выбранного из группы, включающей ингибитор ВИЧ, противоинфекционный агент и иммуномодулятор.

- 192 011399
64. Композиция по п.63, в которой ингибитором ВИЧ является ингибитор протеазы ВИЧ.
65. Композиция по п.63, в которой ингибитором ВИЧ является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
66. Композиция по п.63, в которой ингибитором ВИЧ является ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
67. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что смешивают соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
68. Способ ингибирования интегразы ВИЧ, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
69. Способ лечения инфекции ВИЧ или лечения СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
70. Способ лечения нарушения, влияющего на лейкоциты крови, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в обработке лейкоцитов в качестве мишени, вводят соединение по п.42.