EA010834B1 - Пиридилзамещённые порфириновые соединения и способы их применения - Google Patents

Пиридилзамещённые порфириновые соединения и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA010834B1
EA010834B1 EA200601803A EA200601803A EA010834B1 EA 010834 B1 EA010834 B1 EA 010834B1 EA 200601803 A EA200601803 A EA 200601803A EA 200601803 A EA200601803 A EA 200601803A EA 010834 B1 EA010834 B1 EA 010834B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
subject
effective amount
administering
necessary
Prior art date
Application number
EA200601803A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601803A1 (ru
Inventor
Уилльям Уилльямс
Гарри Саутан
Чаба Сабо
Original Assignee
Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн filed Critical Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн
Publication of EA200601803A1 publication Critical patent/EA200601803A1/ru
Publication of EA010834B1 publication Critical patent/EA010834B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table
    • C07F11/005—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к пиридилзамещенным порфириновым соединениям, композициям, содержащим эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, и к способам лечения или профилактики повреждения, возникающего в результате действия химически активных видов, эректильной дисфункции, являющейся результатом операции, заболевания легких, гипероксии, нейродегенеративного заболевания, заболевания печени, поражения миокарда во время кардиоплегии, воспалительного состояния, повреждения, связанного с реперфузией, ишемического состояния, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, диабетического осложнения, опухолей, побочного эффекта, возникающего в результате химиотерапии опухолей, или поражения, вызываемого облучением, и к продлению времени полужизни соединения, подверженного окислению, способам, включающим в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.

Description

1. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пиридилзамещенным порфириновым соединениям, композициям, содержащим эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, и к способам лечения и профилактики повреждения, вызванного воздействием активных частиц, эректильной дисфункции, являющейся результатом операции, легочного заболевания, гипероксии, нейродегенеративного заболевания, заболевания печени, повреждения миокарда во время кардиоплегии, воспалительного состояния, повреждения, связанного с реперфузией, ишемического состояния, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, диабетического осложнения, опухолей, побочного эффекта, возникающего при химиотерапии, или вызванного облучением поражения, или к увеличению времени полужизни соединения, подверженного окислению, включающим в себя введение субъекту, при необходимости, эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
2. Предыдущий уровень техники в данной области
Окислители являются обычными побочными продуктами клеточного метаболизма. Однако известно, что такие активные формы кислорода, как супероксид (О2) и химически активные промежуточные соединения, образованные из О2 -, повреждают биологические мишени. Например, исследователи 1. Ьее с1 а1., 1. Ат. Сйет. 8ос. 120:7493-7501 (1998) указывают на то, что активные формы кислорода и азота играют роль в регуляции и ингибировании дыхания митохондрий и апоптоза.
В публикации 8. Сиххосгеа е1 а1., Рйагт. Вет.. 53:135-159 (2001) описывают, что биологически важные свободные радикалы кислорода включают в себя О2 -, пергидроксильный радикал (НО2) и окись азота (ΝΌ). Одним источником О2- является провоспалительный цитокин, который производит О2- в течение реперфузии после ишемии. В данном изобретении описывают, что реакция ΝΌ с О2 - приводит к образованию химически активного иона пероксинитрита (ОЫОО), соответственно, реакции νο+ο2^ονοο.
В данной публикации также описывают, что образование ОЫОО- усиливает цитотоксический потенциал ΝΌ и О2 -.
У животных супероксиддисмутаза (8ОЭ) проявляет активность, направленную против эффектов данных активных видов. Ферменты 8ОЭ являются металлопротеиназами, которые катализируют превращение О2- в перекись водорода и кислород согласно реакции
2О2+2Н^Н2О2+О2.
Сообщалось, что некоторые синтетические металломакроциклы также катализируют превращение активных видов в менее активные продукты. В патенте США № 6204259 авторы КНеу е1 а1. описывают, что пентазамакроцикл, содержащий металл Μη(ΙΙ) или Μη(ΙΙΙ), может катализировать превращение О2 - в кислород и перекись водорода.
Авторы 8ра5о)е\зс е1 а1. в публикации в Вю1оду апб С’йетМгу 4(5):526-533 (2000) описывают, что тетракис-5,10,15,20-(2-Ы-этилпиридиний)порфиринатокомплексы с марганцем(П) и марганцем(Ш) являются каталитическими поглотителями кислорода.
Исследователи 1. Ьее е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос. 120: 7493-7501 (1998), описывают, что О2 - и ОЫОО разлагаются с помощью металлопорфирина 5,10,15,20-тетракис-(Н-метил-4-пиридил)порфинатожелеза (ΙΙΙ).
Исследователи 1. Ьее е! а1., Вюотд. Меб. Сйет. Ьейетк 7:2913-2918 (1997), описывают, что 5,10,15,20-тетракис-(Н-метил-4-пиридиний)порфинатомарганец(Ш) катализирует восстановление ОЫОО в присутствии таких биологических антиоксидантов, как витамин С, глютионат и витамин Е.
Патент США № 5630137 авторов Ыдиуеп е! а1. раскрывает косметическую композицию, содержащую 8ОЭ в комбинации с металлопорфиринами, которые, как утверждают авторы, пригодны для лечения заболеваний кожи и волос, причиной которых являются свободные радикалы. Данный патент описывает использование таких природных металлопорфиринов, как хлорофилл, хлорофиллин и гемоглобин, которые, как утверждают авторы, усиливают действие 8ОЭ против свободных радикалов.
В немецкой патентной публикации № ΌΕ 19647640 А1 описан димер металлопорфирина, в котором два металлопорфириновых соединения ковалентно связаны у мезоположения порфириновых колец. В патентной публикации утверждают, что димер пригоден для катализа процессов, связанных с переносом кислорода.
Международная публикация АО 99/55388 описывает мезозамещенные металлопорфириновые комплексы, в которых мезозаместителями являются сложноэфирные, алкильные, алкилгалогеновые и амидные группы. В патентной публикации также утверждают, что такие соединения пригодны для регуляции уровней окислителей в клетках и процессах, в которых они принимают участие.
Кроме того, исследователи сообщают, что металлопорфирины ингибируют активность теломеразы связыванием с квадриплексной ΌΝΑ. Например, авторы 8й1 е! а1., 1. Меб. Сйет. 44:4509-4523 (2002) описывают, что катионные формы мезо-тетракис-(№метилпиридиний)металлопорфиринов взаимодействуют
- 1 010834 с квадриплексной структурой ΌΝΑ.
Авторы АйееШоике с1 а1. патента США № 6087493 описывают мезо-тетракис (пиридил)металлопорфирины, у которых атом азота пиридильных колец замещается водородом, алкилом, алкилгидрокси, алкиламином, алкилацетатом и алкилсульфатной группой. В патенте авторы утверждают, что такие соединения пригодны в качестве ингибиторов теломеразы.
Авторы КНеу с1 а1. в патенте США № 6204259 описывают, что пентазамакроциклы, содержащие металл Μη(ΙΙ) или Μη(ΙΙΙ), по-видимому, пригодны для лечения воспалительных заболеваний и повреждения, связанного с реперфузией.
Авторы Старо е1 а1. в патенте США № 6127356 описывают мезозамещенные металлопорфирины, у которых мезозаместителями являются арильные, замещенные арильные, циклоалкильные, 4-пиридильные или Ν-замещенные 4-пиридильные группы. Данный патент также раскрывает мезотетракис-(пиридиний)металлопорфирины, у которых атом азота пиридильного кольца является замещенным алкильной группой, алкилгидрокси, алкиламином, алкилкарбоксилатом, алкилсульфатом или алкилфосфатом. Патент утверждает, что описанные металлопорфирины действуют как миметики 8ΘΌ.
В публикации М15ко е1 а1., 1. Βίο1. СНет. 273:15646-15653 (1998) описано, что 5,10,15,20-тетракисЩ-метил-4-пиридиний)порфинатожелезо(Ш) катализирует превращение ΟΝΟΟ- в нитрат. Авторы также описывают, что 5,10,15,20-тетракис-Щ-метил-4-пиридиний)порфинатожелезо(Ш), как утверждают, пригодно для уменьшения клеточного повреждения на участках воспаления.
Международная публикация АО 00/75144 А2 раскрывает 5,10,15,20-тетракис-Щалкилпиридиний)металлопорфирины, у которых пиридильные фрагменты связаны с мезоуглеродными атомами порфиринового кольца у 2(орто)-, 3(мета)- или 4(пара)-положения пиридильного кольца относительно атома азота. Авторы публикации утверждают, что мезо-тетракис-Щалкилпиридиний)металлопорфирины пригодны для лечения воспалительных заболеваний, включающих в себя артрит, воспалительное заболевание кишечника и синдром острого респираторного заболевания, а также для лечения ишемического повреждения, связанного с реперфузией.
Патент США № 5994339 авторов Старо е1 а1. раскрывает Μη-, Ре- и Си-основанные 5,10,15,20тетракис-Щ-алкил-4-пиридиний)металлопорфирины, у которых атом азота пиридильного кольца замещен алкилом, алкилгидрокси, алкиламином, алкилкарбоксилатом, алкилсульфатом или алкилфосфатной группой. Авторы данного патента также утверждают, что 5,10,15,20-тетракис-Щ-алкил-4-пиридиний) металлопорфирины пригодны в качестве миметиков 8ΟΌ и для лечения воспалительного состояния.
Патент США № 6245758 В1 авторов 81етп е1 а1. раскрывает использование 5,10,15,20-тетракис (пиридил)металлопорфиринов и их соответствующих Ν-алкилпиридиниевых солей, как авторы утверждают, для лечения расстройств, включающих в себя воспалительное заболевание и ишемическое повреждение, связанное с реперфузией. Авторы утверждают, что металлы, используемые в металлопорфиринах, включают в себя Мп, Ре, N1 и V.
Публикация заявки на патент США 2002/0042407 авторов Ρτίάονίοΐι е1 а1. описывает, что 5,10,15,20тетракис-Щ-алкилпиридиний)металлопорфирины, как утверждают авторы, пригодны для регуляции внутри- и внеклеточных уровней таких окислителей, как Ο2 -. Утверждают, что металлы, используемые в металлопорфиринах, включают в себя Ре, Мп, Со, N1 и Ζη. В публикации также описывают способы использования таких 5,10,15,20-тетракис-Щ-алкилпиридиний)металлопорфиринов, которые, как утверждают авторы, лечат такие расстройства, как воспалительные заболевания кожи и легких, ишемическое повреждение, связанное с реперфузией; такие заболевания глаз, как глаукома, дистрофия желтого пятна и катаракты; и заболевания центральной нервной системы.
В настоящее время сохраняется потребность в соединениях, композициях, содержащих указанные соединения, и способах, которые пригодны для лечения и профилактики повреждения, вызванного воздействием активных частиц, эректильной дисфункции в результате операции, легочного заболевания, гипероксии, нейродегенеративного заболевания, заболевания печени, повреждения миокарда во время кардиоплегии, воспалительного состояния, повреждения, связанного с реперфузией, ишемического состояния, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, диабетического осложнения, опухолей, побочного эффекта, возникающего при химиотерапии, или повреждения, вызванного облучением, или к способам продления времени полужизни соединения, подверженного окислению.
Цитирование любой ссылки в разделе 2 данного изобретения не должно быть истолковано как признание того, что такую ссылку можно рассматривать как предшествующий настоящему изобретению уровень техники.
- 2 010834
3. Сущность изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединения, имеющие формулу (А)
где М означает Ее или Мп;
ί равно 0 или 1;
каждый В независимо означает -С(О)ОН или -С(О)О-;
каждый X- независимо означает отрицательно заряженный противоион и п=(Г)+(общее число В групп, где В означает -С(О)ОН).
Соединение формулы (А) (пиридилзамещенное порфириновое соединение) является пригодным для лечения или профилактики повреждения, вызванного воздействием активных частиц, эректильной дисфункции вследствие операции, легочного заболевания, гипероксии, нейродегенеративного заболевания, заболевания печени, повреждения миокарда во время кардиоплегии, воспалительного состояния, повреждения, связанного с реперфузией, ишемического состояния, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, диабетического осложнения, рака, побочного эффекта, возникающего при химиотерапии или вызванного облучением поражения, или к продлению времени полужизни соединения, подверженного окислению (каждое является состоянием), у субъекта.
Изобретение также относится к композициям, содержащим эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения и физиологически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции являются пригодными для лечения и профилактики состояния у субъекта.
Изобретение также относится к способам лечения и профилактики состояния, включающим в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Настоящее изобретение можно полнее оценить обращением к следующему подробному описанию, фигурам и иллюстративным примерам, которые предназначены показать неограниченные варианты осуществления изобретения.
4. Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой кривую выживания мышей линии Ва1Ь/с, которых предварительно обрабатывали соединением ЗА до того, как их подвергали действию ионизирующего излучения мощностью 6 Гр. На оси х представлены дни после облучения и на оси у представлено отношение выживших мышей к общему количеству облученных мышей.
Линия отражает результаты, полученные на мышах (и=10), обработанных соединением ЗА, введенным в дозе 2 мг/кг каждые 12 ч вплоть до гибели.
Линия _о_ отражает результаты, полученные на необработанной контрольной группе мышей (п=10).
Фиг. 2 представляет собой кривую выживания мышей линии Ва1Ь/с, которых обрабатывали соединением ЗА после того, как их подвергали действию ионизирующего излучения мощностью 6 Гр. На оси х представлены дни после облучения и на оси у представлено отношение выживших мышей к общему количеству облученных мышей.
Линия отражает результаты, полученные на мышах (и=10), обработанных соединением ЗА, введенным в дозе 2 мг/кг, через 10 мин после облучения с последующим повторным введением доз по 2 мг/кг каждые 12 ч вплоть до гибели.
Линия отражает результаты, полученные на необработанной контрольной группе мышей (п=10).
Фиг. З представляет собой кривую выживания мышей линии Ва1Ь/с, которых обрабатывали соеди нением ЗА после того, как их подвергали действию ионизирующего излучения мощностью 6 Гр. На оси х представлены дни после облучения и на оси у представлено отношение выживших мышей к общему количеству облученных мышей.
Линия отражает результаты, полученные на мышах (п=10), обработанных соединением ЗА, введенным в дозе 10 мг/кг, через 10 мин после облучения с последующим повторным введением доз по 10 мг/кг каждые 12 ч в течение периода времени 30 дней.
Линия _п_ отражает результаты, полученные на необработанной контрольной группе мышей (п=10).
Фиг. 4 является графическим изображением влияния соединения 3 на дыхание митохондрий клеток А549 человека и клеток КА\У мыши, подвергаемых действию перекиси водорода, пероксинитрита, супероксида, образованного из ксантиноксидазы и гипоксантина, или нитроксильного радикала, произведенного солью Анджело. Четыре правые группы столбов представляют собой результаты действия цитотоксина плюс мкМ соединения 3.
Фиг. 5 является графическим изображением влияния соединения 3 на высвобождение креатинкиназы (СК), маркера некроза миокарда, индуцированного окклюзией нисходящей ветви левой передней венечной артерии (ЬАО) и реперфузией у крысы. Три столба, слева направо, означают до ишемии, наполнитель и 6 мг/кг соединения 3.
Фиг. 6 является графическим изображением влияния соединения 3 на степень некроза миокарда, вызванного окклюзией ЬАО и реперфузией у крыс, где ААУ представляет зону риска и ЬУ представляет левый желудочек. Четыре столба в каждой группе означают, слева направо, наполнитель, 1 мг/кг соединения 3, 3 мг/кг соединения 3 и 6 мг/кг соединения 3.
Фиг. 7 является графическим изображением средних значений кровяного давления (ВР) и среднего времени выживания крыс, подвергнутых геморрагическому коллапсу и реанимации. Величины представлены как средние ±8ЕМ. *Р<0,05 против крыс, обработанных наполнителем.
Фиг. 8 является графическим изображением функции сердца у крыс, обработанных наполнителем и соединением 3, через 1 ч после реанимации. Три столба в каждой группе представляют, слева направо, данные псевдообработки, обработки крыс наполнителем и соединением 3 (6 мг/кг, внутривенно). Величины являются средними ±8ЕМ. Псевдообработка (п=4), наполнитель (п=8), соединение 3 (п=7); *Р<0,05 против крыс, обработанных наполнителем; #Р<0,05 против псевдообработанных крыс.
Фиг. 9 является графическим изображением уровня аланинаминотрансферазы (АЬТ) и креатина (СНЕ) в плазме групп крыс, обработанных наполнителем и соединением 3. Три столба в каждой диаграмме представляют, слева направо, данные псевдообработки крыс, обработки крыс наполнителем и обработки крыс соединением 3 (6 мг/кг, ί.ν.). Величины являются средними ±8ЕМ. Псевдообработка (п=4), обработка наполнителем (п=8), обработка соединением 3 (п=7); *Р<0,05 против крыс, обработанных наполнителем; #Р<0,05 против псевдообработанных крыс.
Фиг. 10 является графическим изображением уровня легочной миелопероксидазы (МРО) у псевдообработанных животных, обработанных наполнителем и соединением 3 групп с геморрагическим коллапсом. Три столбца в диаграмме представляют, слева направо, данные для псевдообработанных, обработанных наполнителем и соединением 3 крыс. Величины являются средними ±8ЕМ. Псевдообработка (п=4), обработка наполнителем (п=8), обработка соединением 3 (п=7); *Р<0,05 против крыс, обработанных наполнителем; #Р<0,05 против псевдообработанных крыс.
Фиг. 11 является графическим изображением степени гипертрофии сердца (вес сердца (Н\У)/вес тела (В^)) и левого желудочка (вес левого желудочка (ЬУ\У)/вес тела (В^)) у псевдообработанных животных и животных с перевязанной аортой с обработкой соединением 3 и без обработки в течение 2 месяцев. Левая группа столбов в каждой диаграмме представляет данные обработки наполнителем, и правая группа столбов в каждой диаграмме представляет данные обработки соединением 3. Величины являются средними ±8ЕМ. Псевдообработанные крысы (п=4), обработка наполнителем (п=8), обработка соединением 3 (п=7); *Р<0,05 против крыс, обработанных наполнителем; #Р<0,05 против псевдообработанных крыс.
Фиг. 12 является графическим изображением влияния соединения 3 при 0,3 мг/кг/день, внутрибрюшинно, и циклоспорина с низкой дозой (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно) на аллотрансплантаты крысы:
А: необработанные, В: низкая доза циклоспорина (2,5 мг/кг), С: соединение 3 при 0,3 мг/кг/день, Ό: соединение 3 при 1 мг/кг/день, Е: комбинация соединения 3 при 0,3 мг/кг/день и циклоспорина при 2,5 мг/кг/день.
Фиг. 13 является графическим изображением влияния соединения 3 при 1 мг/кг дважды в день, подкожно, на баллон-индуцированное повреждение сосудов у крысы.
Линия представляет контрольную правую (контрольная) сторону, п=6.
Линия -9- представляет контрольную левую (поврежденная) сторону, п=5.
Линия представляет соединение 3 правая (контрольная) сторона, п=7,5.
Линия _П~ представляет соединение 3 левая (поврежденная) сторона, п=4,5.
Фиг. 14 является графическим изображением влияния соединения 3 при 1 мг/кг дважды в день,
- 4 010834 подкожно, на баллон-индуцированное повреждение сосудов у крысы (п=4-7). Левый столб указывает на контроль, и правый столб указывает на соединение 3.
Фиг. 15 является графическим изображением влияния соединения 3 (3 и 10 мг/кг/день внутрибрюшинно) на стрептозотоцином (8ΤΖ) индуцированную гипергликемию (левая и средняя панели) и на потерю содержания инсулина в поджелудочной железе (правая панель), п=20.
5. Подробное описание изобретения
5.1. Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А).
Как указано выше, настоящее изобретение охватывает пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А)
где Μ, ί, К, X- и п определены выше.
В одном воплощении изобретения Μ является Ре.
В другом воплощении изобретения Μ является Мп.
В одном воплощении изобретения ί равно 1.
В другом воплощении изобретения ί равно 0.
В одном воплощении изобретения X- означает С1- или Вг-.
В одном воплощении изобретения X- означает СН3С(О)О-, 2-метилбензоат, 3-метилбензоат или 4-метилбензоат.
В одном воплощении изобретения X- образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, является таким же, как X-, который не образует связь с Μ.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, отличается от X-, который не образует связь с Μ.
В одном воплощении изобретения X-, который не образует связь с М, отличается от другого X-, который не образует связь с Μ.
В другом воплощении изобретения каждый X- независимо является Р-, С1-, Вг-, I-, НО- или СН3С(О)О-.
В одном воплощении изобретения каждый К означает -С(О)О-.
В другом воплощении изобретения каждый К означает -С(О)ОН.
В одном воплощении изобретения п равно 0.
В одном воплощении изобретения п равно 1.
В другом воплощении изобретения п равно 5.
В одном воплощении изобретения М означает Ре, ί равно 1 и X- означает С1-.
В другом воплощении изобретения М означает Ре, ί равно 1, X- означает С1- и каждое появление К означает -С(О)О-.
В одном воплощении изобретения каждый К находится в орто-положении.
В одном воплощении изобретения каждый К находится в мета-положении.
В одном воплощении изобретения каждый К находится в пара-положении.
В одном воплощении изобретения общее число К-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 4.
В другом воплощении изобретения общее число К-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 3.
В другом воплощении изобретения общее число К-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 2.
В дополнительном аспекте общее число К-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 1.
В другом воплощении изобретения общее число К-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 0.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А) находятся в выделенном и очищенном виде.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А) содержат четыре пиридильные группы. Благодаря стерическим факторам, атом азота каждой пиридильной группы может существовать:
- 5 010834 (1) выше плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют β-положением) или (2) ниже плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют α-положением).
В некоторых вариантах осуществления изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А) могут существовать в одной из следующих изомерных форм, обозначенных в приведенной ниже таблице как изомер Νο. 1-8, или в виде их смесей, с пиридильными группами, пронумерованными 1-4, как показано в формуле (А).
Пиридильная группа #
В таблице α означает, что атом азота пиридильной группы находится в α-положении, и β означает, что атом азота пиридильной группы находится в β-положении.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится выше плоскости порфиринового кольца. В другом воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится ниже плоскости порфиринового кольца.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (А) является в основном свободным от соответственных других изомеров.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (А) существует в виде смеси двух или более изомеров.
5.1.1. Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (I).
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения имеют формулу
где М, ί, В, X- и η определены выше для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А). В одном воплощении изобретения М является Ре.
В другом воплощении изобретения М является Мп.
В одном воплощении изобретения ί равно 1.
В другом воплощении изобретения ί равно 0.
В одном воплощении изобретения X- означает С1- или Вг-.
В одном воплощении изобретения X- означает СН3С(О)О- или 4-метилбензоат.
- 6 010834
В одном воплощении изобретения X образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X, который образует связь с М, является таким же, как X, который не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, отличается от X-, который не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который не образует связь с М, отличается от другого X-, который не образует связь с М.
В другом воплощении изобретения каждый X- независимо является Р-, С1-, Вг-, I-, НО- или СНзС(О)О-.
В одном воплощении изобретения каждый В означает -С(О)О-.
В другом воплощении изобретения каждый В означает -С(О)ОН.
В одном воплощении изобретения η равно 0.
В одном воплощении изобретения η равно 1.
В другом воплощении изобретения η равно 5.
В одном воплощении изобретения М означает Ре, £ равно 1 и X- означает С1-.
В другом воплощении изобретения М означает Ре, £ равно 1, X- означает С1- и каждое появление В означает -С(О)О-.
В одном воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 4.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 3.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 2.
В дополнительном аспекте общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 1.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 0.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (I) находятся в выделенном и очищенном виде.
Иллюстративные примеры соединений формулы (I) представлены ниже
ΌΟΟ
- 7 010834
- 8 010834
Дополнительные иллюстративные примеры соединений формулы (I) представлены ниже
-оос
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (I) содержат четыре пиридильные группы. Благодаря стерическим факторам, атом азота каждой пиридильной группы может существовать:
(1) выше плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют β-положением) или (2) ниже плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют α-положением).
В некоторых вариантах осуществления изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (I) могут существовать в одной из следующих изомерных форм, обозначенных в приведенной ниже таблице как изомер Νο. 1-8, или в виде их смесей с пиридильными группами, пронумерован- 9 010834 ными 1-4, как показано в формуле (I).
Пиридильная группа #
В таблице α означает, что атом азота пиридильной группы находится в α-положении и β означает, что атом азота пиридильной группы находится в β-положении.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится выше плоскости порфиринового кольца. В другом воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится ниже плоскости порфиринового кольца.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (I) является в основном свободным от соответственных других изомеров.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (I) существует в виде смеси двух или более изомеров.
5.1.2. Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (II).
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения имеют формулу
где М, £, В, X- и η определены выше для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
В одном воплощении изобретения М является Ре.
В другом воплощении изобретения М является Мп.
В одном воплощении изобретения £ равно 1.
В другом воплощении изобретения £ равно 0.
В одном воплощении изобретения X- означает С1- или Вг-.
В одном воплощении изобретения X- означает СН3С(О)О- или 3-метилбензоат.
В одном воплощении изобретения X- образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, является таким же, как X-, который не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, отличается от X-, который не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который не образует связь с М, отличается от другого X-, который не образует связь с М.
В другом воплощении изобретения каждый X- независимо является Р-, С1-, Вг-, I-, НО- или СНзС(О)О-.
В одном воплощении изобретения каждый В означает -С(О)О-.
В другом воплощении изобретения каждый В означает -С(О)ОН.
В одном воплощении изобретения η равно 0.
В одном воплощении изобретения η равно 1.
В другом воплощении изобретения η равно 5.
- 10 010834
В одном воплощении изобретения М означает Ре, ί равно 1 и X- означает С1-.
В другом воплощении изобретения М означает Ре, ί равно 1, X- означает С1- и каждое появление Я означает -С(О)О-.
В одном воплощении изобретения общее число Я-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 4.
В другом воплощении изобретения общее число Я-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 3.
В другом воплощении изобретения общее число Я-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 2.
В дополнительном аспекте общее число Я-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 1.
В другом воплощении изобретения общее число Я-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 0.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (II) находятся в выделенном и очищенном виде.
Иллюстративные примеры соединений формулы (II) представлены ниже соо-
- 11 010834
Дополнительные иллюстративные примеры соединений формулы (II) представлены ниже сосг
- 12 010834
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (II) содержат четыре пиридильные группы. Благодаря стерическим факторам, атом азота каждой пиридильной группы может существовать:
(1) выше плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют β-положением) или (2) ниже плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют α-положением).
В некоторых аспектах, пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (II) могут существовать в одной из следующих изомерных форм, обозначенных в приведенной ниже таблице как изомер Νο. 1-8, или в виде их смесей с пиридильными группами, пронумерованными 1-4, как показано в формуле (II).
Пиридильная группа #
Иэомер Νο. 1 2 3 4
1 а а а а
2 а а а β
3 а а β а
4 а β а а
5 β а а а
6 а а β β
7 а β β а
8 а β а β
В таблице α означает, что атом азота пиридильной группы находится в α-положении и β означает, что атом азота пиридильной группы находится в β-положении.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится выше плоскости порфиринового кольца. В другом воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится ниже плоскости порфиринового кольца.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (II) является в основном свободным от соответственных других изомеров.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (II) существует в виде смеси двух или более изомеров.
5.1.3. Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (III).
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения имеют формулу
где М, ί, В, X- и η определены выше для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
В одном воплощении изобретения М является Ре.
В другом воплощении изобретения М является Мп.
В одном воплощении изобретения ί равно 1.
В другом воплощении изобретения ί равно 0.
В одном воплощении изобретения X- означает С1- или Вг-.
В одном воплощении изобретения X- означает СН3С(О)О- или 2-метилбензоат.
В одном воплощении изобретения X- образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, является таким же, как X-, кото
- 13 010834 рый не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, отличается от X-, который не образует связь с М.
В одном воплощении изобретения X-, который не образует связь с М, отличается от другого X-, который не образует связь с М.
В другом воплощении изобретения каждый X- независимо является Р-, С1-, Вг-, I-, НО- или СНзС(О)О-.
В одном воплощении изобретения каждый В означает -С(О)О-.
В другом воплощении изобретения каждый В означает -С(О)ОН.
В одном воплощении изобретения η равно 0.
В одном воплощении изобретения η равно 1.
В другом воплощении изобретения η равно 5.
В одном воплощении изобретения М означает Ре, £ равно 1 и X- означает С1-.
В другом воплощении изобретения М означает Ре, £ равно 1, X- означает С1- и каждое появление В означает -С(О)О-.
В одном воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 4.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 3.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 2.
В дополнительном аспекте общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 1.
В другом воплощении изобретения общее число В-групп, означающих -С(О)ОН, составляет 0.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (III) находятся в выделенном и очищенном виде.
Иллюстративные примеры соединений формулы (III) представлены ниже
16,
17,
И
Ра=2-метилбензоат
- 14 010834
Дополнительные иллюстративные примеры соединений формулы (III) представлены ниже
19.
к, - 2-метилбенэоат
2».
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (III) содержат четыре пиридильные группы. Благодаря стерическим факторам, атом азота каждой пиридильной группы может существовать:
(1) выше плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют β-положением) или (2) ниже плоскости порфиринового кольца (в данном тексте эту конформацию называют α-положением).
В некоторых аспектах пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (III) могут существовать в одной из следующих изомерных форм, обозначенных в приведенной ниже таблице как изомер
- 15 010834
Νο. 1-8, или в виде их смесей с пиридильными группами, пронумерованными 1-4, как показано в формуле (III).
Пиридильная группа #
Изомер Мо. 1 2 3 4
1 а а а а
2 а а а β
3 а а β а
4 а β а а
5 β а а а
6 а а β β
7 а β β а
8 а β а β
В таблице α означает, что атом азота пиридильной группы находится в α-положении и β означает, что атом азота пиридильной группы находится в β-положении.
В одном воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится выше плоскости порфиринового кольца.
В другом воплощении изобретения X-, который образует связь с М, находится ниже плоскости порфиринового кольца.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (III) является в основном свободным от соответственных других изомеров.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение формулы (III) существует в виде смеси двух или более изомеров.
5.2. Определения.
Употребляемые в тексте выше и ниже термины имеют следующие значения.
Термин субъект включает субъект, но не ограничивается крупным рогатым скотом, обезьяной, лошадью, овцой, свиньей, курицей, индейкой, перепелом, кошкой, собакой, мышью, крысой, кроликом, морской свинкой и человеком. В одном воплощении изобретения субъектом является человек.
Примеры противоионов включают в себя противоионы, но не ограничиваются сульфатом, цитратом, ацетатом, оксалатом, хлоридом, бромидом, йодидом, нитратом, бисульфатом, фосфатом, кислым фосфатом, изоникотинатом, лактатом, салицилатом, кислым цитратом, тартратом, олеатом, таннатом, пантотенатом, битартратом, аскорбатом, сукцинатом, малеатом, гентизинатом, фумаратом, глюконатом, глюкаронатом, сахаратом, формиатом, бензоатом, глутаматом, метансульфонатом, этансульфонатом, бензолсульфонатом, р-толуолсульфонатом, памоатом (т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), камфорсульфонатом, 2-метилбензоатом, 3-метилбензоатом и 4-метилбензоатом.
Термин эффективное количество, употребляемый в связи с пиридилзамещенным порфириновым соединением, означает количество, которое является эффективным для лечения или профилактики состояния у субъекта.
Термин выделенный и очищенный означает соединение, отделенное от других компонентов реакционной смеси или природного источника. В некоторых воплощениях изобретения изолят содержит по крайней мере 30, по крайней мере 35, по крайней мере 40, по крайней мере 45, по крайней мере 50, по крайней мере 55, по крайней мере 60, по крайней мере 65, по крайней мере 70, по крайней мере 75, по крайней мере 80, по крайней мере 85, по крайней мере 90, по крайней мере 95 или по крайней мере 98 мас.% пиридилзамещенного порфиринового соединения от изолята. В одном воплощении изобретения изолят содержит по крайней мере 95 мас.% пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Термин в основном, свободный от его соответственных других изомеров означает не более чем приблизительно 10 мас.% его соответственных других изомеров; в одном воплощении изобретения не более чем приблизительно 5 мас.%, в другом воплощении изобретения не более чем приблизительно 2 мас.%, в другом воплощении изобретения не более чем приблизительно 1 мас.% и в другом воплощении изобретения не более чем приблизительно 0,1 мас.% его соответственных других изомеров.
Термин химически активный вид означает вид, который может повреждать клетку или ткань. Примеры химически активного вида включают в себя окислители и свободные радикалы. Другие примеры химически активного вида включают в себя такие активные формы кислорода, как супероксид или перекись, или такие активные формы азота, как -ОNОО, окись азота, NО-, NОН или ОNО.
Следует понимать, что в пиридилзамещенных порфириновых соединениях количество К-групп, где каждая К-группа является -С(О)ОН, составляет целое число, варьирующее от 0 до 4. Таким образом, п является суммой ί и целого числа, колеблющегося от 0 до 4. Также следует понимать, что п=Т, когда все
- 16 010834 четыре В-группы являются -С(0)0-. Означает ли каждая В-группа -С(О)О- или -С(О)ОН зависит от ряда факторов, включая рН.
5.3. Способы получения пиридилзамещенных порфириновых соединений.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть получены традиционным органическим синтезом или следующими иллюстративными способами, представленными на схемах 1-4.
Схема 1 иллюстрирует процедуру, используемую для синтеза порфиринового промежуточного соединения 1, которое используют для получения пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (I).
Схема 1
Пиридин-2-карбоксальдегид может взаимодействовать с пропионовой кислотой и пирролом в присутствии приблизительно 10% ксилола или толуола при температуре приблизительно от 120°С до температуры кипения, например при температуре приблизительно от 130 до 140°С, с получением пиридилпорфирина 1, который используют для получения пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
Схема 2 иллюстрирует способ получения гидроксиметаллопорфириновых промежуточных соединений формулы (IV), которые используют для синтеза пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (I), где £ равно 1 и М определен выше для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (I).
Схема 2
Порфириновое промежуточное соединение 1 может взаимодействовать с реагентом, способствующим введению металла в молекулу, в соляной кислоте при нагревании с обратным холодильником с образованием металлизированного порфиринового комплекса, который может быть обработан при комнатной температуре гидроксидом, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, с получением гидроксиметаллизированных порфириновых промежуточных соединений формулы (IV).
Металлизирующие реагенты, используемые в способе, представленном на схеме 2, включают в себя, но не ограничиваются хлорид железа(П), хлорид железа (III), сульфат железа(Ш), ацетат железа(П), сульфат железа(П)-аммония, ацетат марганца(Ш), ацетат марганца (II) и хлорид марганца(П).
Схема 3, представленная ниже, иллюстрирует способ получения пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А), где В является -СООН; η равно 4 или 5 и М, £ и X- являются такими, как определено выше для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
- 17 010834
Схема 3
Пиридильные группы гидроксиметаллизированных порфириновых промежуточных соединений формулы (IV) могут быть подвергнуты Ν-бензилированию с помощью избытка α-бромфенилуксусной кислоты в Ν-метилпирролидиноне (NМΡ) при повышенной температуре (приблизительно 50-130°С). Этим способом получают пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А), где В=-СООН; η=£; X- является Вг- и М, £ и η являются такими, как определено для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
Схема 4, представленная ниже, иллюстрирует способ ионного обмена пиридилзамещенного порфиринового соединения формулы (А), имеющего Вг- в качестве противоиона металла. Данный способ используют для получения пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А), где В является -СОО-; η=£; X- является отличным от Вг- и М, £ и η являются такими, как определено для пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А).
Схема 4
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А), где К означает -СООН, ί равно 1 и X- является ОН'
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А), где К означает -СОО'
Пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А), где В, означающий -СООН, может быть преобразован депротонированием элементов карбоновой кислоты с помощью основной смолы (например, смола Эо\\сх МагаПюн \УВА-2) с последующим обменом противоиона, используя источник от рицательного противоиона, включающего, но не ограничивающегося, галоген щелочного металла или смолу, которая может служить источником отрицательного противоиона, такой как хлорсодержащая смола АтЬегШе ГКА-402, с получением пиридилзамещенных порфириновых соединений формулы (А), где В является -СОО- и X- отличается от Вг-.
Если желательно, пиридилзамещенные порфириновые соединения формулы (А) могут быть очищены способами, хорошо известными обычному специалисту в относящейся к делу области, включающими, но не ограничивающимися, колоночную флэш-хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), жидкостную хроматографию при умеренном давлении (МРЬС), препаративную тонкослойную хроматографию, анионообменную хроматографию и перекристаллизацию.
5.4. Терапевтическое использование пиридилзамещенных порфириновых соединений.
Согласно изобретению пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть введены субъекту при необходимости лечения или профилактики состояния.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения лечат или предупреждают состояние путем поглощения или нейтрализации одного или более химически активных видов, которые образуются ίη νίνο при воздействии ионизирующего излучения на ткань субъекта. Такие активные виды включают в себя, но не ограничиваются ими, химически активные формы кислорода, включая супероксиды и пероксиды; и химически активные формы азота, включая -ОNОО, оксид азота, и нитроксильные виды, такие как NО-, NОН или ОNО.
- 18 010834
5.4.1. Лечение или профилактика повреждения, вызванного воздействием химически активного вида.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики повреждения клетки или ткани, вызванного воздействием химически активных частиц. В одном воплощении изобретения химически активным видом является окислитель или свободный радикал, включающий, но не ограничивающийся такой химически активной формой кислорода, как супероксиды и пероксиды, и химически активной формой азота, такой как -ОЫОО, оксид азота, и нитроксильной формой, такой как ЫО-, ЫОН и ОЫО.
Примерами повреждения, вызванного воздействием химически активного вида, являются морщинистость кожи, старение кожи, эритема от солнечного ожога, повреждение кожи, вызванное действием УФ-лучей, и заболевание кожи, вызванное воздействием УФ-лучей.
5.4.2. Пролонгирование времени полужизни соединения, подверженного окислению.
Пиридилзамещенное порфириновое соединение можно использовать для пролонгирования времени полужизни подверженного окислению соединения ίη νίνο. В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение можно вводить субъекту в комбинации с лекарственным средством, подверженным окислению, или биоматериалом для лечения и профилактики окислительного повреждения вследствие биодеградации либо подверженного окислению лекарственного средства, либо биоматериала ίη νίνο или ίη νίΐτο. В одном воплощении изобретения подверженным окислению лекарственным средством или биоматериалом является гиалуроновая кислота.
5.4.3. Лечение или профилактика эректильной дисфункции, являющейся результатом операции.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики эректильной дисфункции, причиной которой является хирургическое вмешательство. В одном воплощении изобретения хирургическим вмешательством является операция на предстательной железе или ободочной кишке.
5.4.4. Лечение или профилактика легочного заболевания.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики легочного заболевания. В одном воплощении изобретения легочным заболеванием является муковисцидоз, повреждение легкого, связанное с гипероксией, эмфизема или респираторный дистресс-синдром взрослых.
5.4.5. Лечение или профилактика гипероксии.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики повреждения, вызванного гипероксией. В одном воплощении изобретения повреждением вследствие гипероксии является индуцированное гипероксией повреждение глаза или индуцированное гипероксией повреждение легкого.
5.4.6. Лечение или профилактика нейродегенеративного заболевания.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания. В одном воплощении изобретения нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или амиотрофический боковой склероз.
5.4.7. Лечение или профилактика заболевания печени.
Пиридилзамещенное порфириновое соединение можно использовать для лечения или профилактики заболевания печени. В одном воплощении изобретения заболеванием печени является гепатит, печеночная недостаточность или индуцированное лекарственным средством повреждение печени.
5.4.8. Защита сердца субъекта от повреждения миокарда во время кардиоплегии.
В одном воплощении изобретения изобретение представляет способы наведения кардиоплегии, включающие в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества средства, вызывающего кардиоплегию, и пиридилзамещенного порфиринового соединения. Вызывающие кардиоплегию средства, используемые в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются ими, хлорид калия, прокаин, лидокаин, новокаин, бупивокаин, никорандил, пинацидил, галотан, раствор §1.ТЬота8, раствор Ргетек, 2,3-бутандионмоноксим или эсмолол.
В одном воплощении изобретения средством, вызывающим кардиоплегию, является лидокаин.
В одном воплощении изобретения индуцирующее кардиоплегию средство и пиридилзамещенное порфириновое соединение присутствуют в одной и той же композиции. Настоящие способы индуцирования кардиоплегии используют с целью предотвращения или снижения до минимума повреждения миокарда, случающегося во время кардиоплегии.
В другом воплощении изобретения изобретение представляет способы защиты сердца субъекта от повреждения миокарда во время кардиоплегии, способ, включающий в себя введение животному при необходимости эффективного количества:
(a) вызывающего кардиоплегию средства и (b) пиридилзамещенного порфиринового соединения.
В одном воплощении изобретения индуцирующее кардиоплегию средство вводят до введения пиридилзамещенного порфиринового соединения.
- 19 010834
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят до введения индуцирующего кардиоплегию средства.
В дополнительном воплощении изобретения средство, вызывающее кардиоплегию, и пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят одновременно.
В другом воплощении изобретения вызывающее кардиоплегию средство и пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят так, что пиридилзамещенное порфириновое соединение оказывает свой профилактический эффект защиты от повреждения миокарда, в то время как вызывающее кардиоплегию средство оказывает свой кардиоплегический эффект.
5.4.9. Лечение или профилактика воспалительного состояния.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть использованы для лечения или профилактики воспалительного состояния. Воспалительные состояния могут появляться в тех случаях, где имеется воспаление ткани организма. Примеры воспалительных состояний, которые лечатся или предупреждаются с помощью пиридилзамещенных порфириновых соединений, включают в себя, но не ограничиваются ими отторжение трансплантата;
хронические воспалительные заболевания суставов, такие как артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, и костные заболевания, связанные с повышением резорбции кости;
воспалительные кишечные заболевания, такие как илеит, язвенный колит, синдром Берета и болезнь Крона;
воспалительные легочные заболевания, такие как астма, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКЭ8) и хроническая обструкция дыхательных путей;
воспалительные заболевания глаз, такие как дистрофия роговицы, трахома, онхоцеркоз, увеит, симпатическая офтальмия и эндофтальмит;
хронические воспалительные заболевания десны, такие как гингивит и периодонтит;
туберкулез;
лепра;
воспалительные заболевания почек, такие как уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз;
воспалительные заболевания кожи, такие как склеродермит, псориаз и экзема;
воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, связанное с АШ8 нейродегенеративное заболевание и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит;
аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, васкулит с иммунными комплексами, системная красная волчанка (8ЬЕ);
воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз;
а также воспаление, возникающее в результате различных заболеваний, таких как предэклампсия, хроническая печеночная недостаточность, травма головного и спинного мозга и рак.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть использованы для лечения или профилактики прогрессирования воспалительного состояния и/или для ослабления симптомов воспалительного состояния. В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения используют для лечения или предупреждения боли, связанной с воспалительным состоянием.
Воспалительным состоянием, подвергаемым лечению или профилактике путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения, также может быть системное воспаление организма. Примеры системного воспаления включают в себя, но не ограничиваются, шок, вызванный грамположительными или грамотрицательными бактериями, сепсис, септический шок, геморрагический или анафилактический шок (81К8) или шок, вызванный противораковой химиотерапией в ответ на провоспалительный цитокин, такой как 1Ь-2, интерферон-γ или СМ-С8Е.
В одном воплощении изобретения воспалительным состоянием является шок вследствие нарушения кровообращения, сепсис, синдром системного воспалительного ответа, геморрагический коллапс, кардиогенный шок или системное воспаление, вызванное противораковой иммунотерапией, такой как 1Ь-2.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение может быть использовано для лечения или профилактики воспалительного кожного заболевания. В одном воплощении изобретения воспалительным кожным заболеванием является контактный дерматит, эритема или псориаз.
В одном воплощении изобретения воспалительное состояние возникает в клетке или ткани, которая подвергается действию химически активных видов.
5.4.10. Лечение или профилактика повреждения, связанного с реперфузией.
Повреждение, связанное с реперфузией, можно лечить или предотвратить введением эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения. Повреждение, связанное с реперфузией, может возникать после такого естественного приступа, как инфаркт миокарда, удар или во время хирур
- 20 010834 гической процедуры, когда ток крови в сосудах умышленно или непреднамеренно блокируется.
Повреждения, связанные с реперфузией, которые можно лечить или предотвратить введением эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения, включают в себя, но не ограничиваются ими, связанные с реперфузией повреждения кишечника, удар, нейротравму, нейропоражение, инфаркт миокарда и связанное с реперфузией повреждение, являющее результатом операции с применением экстракорпорального кровообращения, операции по трансплантации органа, восстановительную операцию по поводу аневризмы в торакоабдоминальной области, эндартерэктомии сонной артерии или геморрагического коллапса.
В одном воплощении изобретения связанное с реперфузией повреждение возникает в результате операции с применением экстракорпорального кровообращения, восстановительной операции по поводу аневризмы в торакоабдоминальной области, эндартерэктомии сонной артерии или геморрагического коллапса.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят во время реперфузии миокарда. В одном воплощении изобретения реперфузия является результатом экстракорпорального кровообращения. В другом воплощении изобретения реперфузия приводит к инфаркту миокарда.
В одном воплощении изобретения связанным с реперфузией повреждением является повреждение в результате операции по реоксигенации, особенно операции по трансплантации органа.
В одном воплощении изобретения трансплантацией органа является пересадка сердца или пересадка почки.
В другом воплощении изобретения трансплантацией органа является пересадка сердца, пересадка почки, пересадка печени или пересадка легкого.
В одном воплощении изобретения связанное с реперфузией повреждение находится в клетке или ткани, которая подвергается воздействию химически активных видов.
5.4.11. Лечение или профилактика ишемического состояния.
Ишемическое состояние можно лечить или предотвратить путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Ишемические состояния, которые можно лечить или предотвратить введением эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения, включают в себя, но не ограничиваются ими, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, ишемию миокарда, ишемию печени, ишемию брыжеечной артерии, ишемию кишечника, критическую ишемию конечности, хроническую ишемию конечности, ишемию головного мозга, острую ишемию сердца и ишемическое заболевание центральной нервной системы, такое как удар или ишемия головного мозга.
В одном воплощении изобретения ишемическим состоянием является ишемия миокарда, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, удар, ишемическая болезнь сердца или ишемия головного мозга.
В одном воплощении изобретения ишемическое состояние возникает в клетке или ткани, которая подвергается воздействию химически активных видов.
5.4.12. Лечение или профилактика сердечно-сосудистого заболевания.
Сердечно-сосудистое заболевание можно лечить или предотвратить путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить или предотвратить путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения, включают в себя, но не ограничиваются ими, хроническую сердечную недостаточность, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, шок, обусловленный нарушением кровообращения, кардиомиопатию, пересадку сердца, инфаркт миокарда и сердечную аритмию, такую как мерцательная аритмия, суправентрикулярную тахикардию, трепетание предсердий и пароксизмальную предсердную тахикардию.
В одном воплощении изобретения сердечно-сосудистым заболеванием является сердечная аритмия, застойная сердечная недостаточность, шок, обусловленный нарушением кровообращения, или кардиомиопатия.
В другом воплощении изобретения сердечной аритмией является мерцательная аритмия, суправентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий или пароксизмальная предсердная тахикардия.
В одном воплощении изобретения сердечно-сосудистым заболеванием является сердечная недостаточность.
В другом воплощении изобретения сердечно-сосудистым заболеванием является повреждение сосуда, вызванное введением баллона, стентирование коронарных артерий, атеросклероз или рестеноз.
В другом воплощении изобретения сердечно-сосудистым заболеванием является острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая недостаточность сердца, вызванная лекарственным средством сердечная недостаточность, идиопатическая сердечная недостаточность, алкогольная сердечная недостаточность или сердечная аритмия.
В одном воплощении изобретения сердечно-сосудистое заболевание возникает в клетке или ткани, которая подвергается воздействию химически активных видов.
- 21 010834
5.4.13. Лечение или профилактика диабета или осложнения диабета.
Диабет или диабетические осложнения можно лечить или предотвратить путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Типы диабета, которые можно лечить или предотвратить путем введения эффективного количества пиридилзамещенных порфириновых соединений, включают в себя, но не ограничиваются ими, диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет); диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет); диабет беременных; нарушение секреции инсулина; диабет, возникающий в результате заболевания поджелудочной железы; диабет, возникающий в результате другого эндокринного заболевания (такого, как синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный гиперальдостеронизм или соматостатинома); синдром инсулинорезистентности типа А; синдром инсулинорезистентности типа В; липотропный диабет и диабет, индуцированный β-клеточными токсинами.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения можно использовать для лечения или профилактики осложнений диабета. Примеры диабетических осложнений, которые лечат или предотвращают путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения, включают в себя, но не ограничиваются ими, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию (такую как микроалюминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия), полинейропатию, гангрену стопы, атеросклероз венечных артерий, заболевание периферических артерий, некетотическую гипергликемическую-гиперосмолярную кому, мононейропатию, автономную нейропатию, осложнения на коже или слизистой оболочке (такие как инфекция, пятна на голени, кандидоз или липоидный диабетический некробиоз), заболевание периферических сосудов, гиперлипидемию, гипертензию, синдром инсулинорезистентности, заболевание венечных артерий, диабетическую нейропатию, язву стопы, заболевание суставов, микоз, заражение бактериями, нейропатию, ангиопатию, кардиомиопатию и эректильную дисфункцию.
5.4.14. Лечение или профилактика побочного эффекта от химиотерапии опухолей.
Побочный эффект от химиотерапии опухолей можно лечить или предотвратить введением эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Примеры побочного эффекта от химиотерапии опухолей включают в себя, но не ограничиваются ими, тошноту, рвоту, алопецию, миелосупрессию, анорексию, нейропатию, головную боль, боль, сухость во рту, ротовые язвы, подавление костного мозга, гиперпигментацию, сыпь на коже, задержку жидкости, диарею, кардиотоксичность, анафилаксию, лихорадку и простуды, лейкопению, тромбоцитопению, летаргию, нефротоксичность, ототоксичность, «приливы», гипергликемию и панкреатит.
В одном воплощении изобретения химиотерапия опухолей заключается во введении основанного на платине противоопухолевого средства. Таким образом, настоящее изобретение охватывает способы лечения или профилактики побочного эффекта, возникающего в результате введения основанного на платине противоопухолевого средства, включающие в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения. Побочными эффектами, возникающими в результате введения основанного на платине противоопухолевого средства, являются перечисленные выше побочные эффекты от химиотерапии опухолей. В некоторых аспектах основанные на платине противоопухолевые средства включают в себя, но не ограничиваются, цисплатин, карбоплатин, ароплатин и оксалиплатин.
В одном воплощении изобретения химиотерапия опухолей включает в себя введение доксорубицина.
В отдельном варианте осуществления изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят субъекту при необходимости лечения или профилактики побочного эффекта от доксорубицина.
В другом специфическом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят субъекту при необходимости лечения или профилактики побочного эффекта от цисплатина.
5.4.15. Лечение или профилактика повреждения, вызванного ионизирующим излучением.
Вызванное ионизирующим излучением повреждение можно лечить или предотвратить введением субъекту эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Примеры повреждения, вызванного излучением, которое лечат или предотвращают с использованием способов настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются, острый лучевой синдром, такой как церебральный синдром; желудочно-кишечный синдром; гемопоэтический синдром; лучевую острую болезнь, фиброз легких; лучевой проктит; нейропатию; тошноту; рвоту; алопецию; боль; головную боль; стриктуру пищевода; язву желудка; радиационный пневмонит и кардиомиопатию.
В одном воплощении изобретения лечение повреждения, индуцированного излучением, включает в себя увеличение продолжительности жизни субъекта после облучения.
В другом воплощении изобретения смерть является примером повреждения, индуцированного излучением, которая является предотвратимой согласно настоящему изобретению.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения также пригодны для защиты здоровой ткани от повреждения, вызванного излучением во время радиотерапии.
Повреждение, индуцированное излучением, может быть результатом воздействия ионизирующего излучения на субъект от многочисленных источников, включающих, но не ограничивающихся, ядерное
- 22 010834 оружие, такое как атомная бомба, нейтронная бомба или «грязная ядерная бомба»; такой промышленный источник, как атомная электростанция, атомная подводная лодка или размещение ядерных отходов; способы и оборудование для медицинской или стоматологической диагностики или лечения, такие как рентгеновские лучи, компьютерная томография, наружная рентгенотерапия, рентгенотерапия для внутренних органов (например, трубки с радиоактивными «источниками», используемые в терапии опухолей). Повреждение может возникнуть в результате несчастного случая, военных действий или террористических актов, общего воздействия дома и на работе или целенаправленного воздействия в течение медицинской диагностики или лечения.
В одном воплощении изобретения повреждение возникает в результате излучения от ядерного оружия.
В другом воплощении изобретения повреждение индуцируется излучением от атомной электростанции.
В еще другом воплощении изобретения повреждение возникает в результате излучения при радиотерапии, которую субъект получает для лечения нарушения, не связанного с излучением.
В еще другом воплощении изобретения повреждение возникает в результате излучения при радиотерапии, которую субъект получает для лечения опухоли.
В одном воплощении изобретения повреждение возникает в результате излучения от радиоактивного материала, который субъект переваривает с пищей.
В одном воплощении изобретения повреждение, индуцированное излучением, находится в клетке или ткани, которая подвергается воздействию химически активных видов.
5.4.16. Лечение или профилактика опухолей.
Изобретение охватывает способы лечения или профилактики опухолей, включающие в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения.
Примеры опухолей, которые лечат или предотвращают с использованием пиридилзамещенных порфириновых соединений, включают в себя, но не ограничиваются, опухоли, описанные ниже в табл. 1, или их метастазы.
- 23 010834
Таблица 1
Солидные опухоли, включающие, но не ограничивающиеся ими, перечисленные солидные опухоли
Фибросаркома
Миксосаркома
Липосаркома
Хондросаркома
Остеобластосаркома
Хордома
Злокачественная гемангиома
Эндотелиосаркома Лимфангиосаркома Лимфангиоэндотелиосаркома Синовиома
Мезотелиома
Опухоль Юинга
Лейомиосаркома Рабдомиосаркома Рак ободочной кишки
Колоректальный рак
Рак почки
Рак поджелудочной железы
Рак кости
Рак молочной железы
Рак яичников
Рак предстательной железы
Рак пищевода
Рак желудка
Рак полости рта
Рак полости носа
Рак горла
Плоскоклеточный рак
Базалиома
Аденокарцинома
Рак потовых желез
Рак сальных желез
Папиллярная карцинома
Папиллярная аденокарцинома
- 24 010834
Цистаденокарцинома
Медуллярный рак Бронхогенный рак Почечно-клеточный рак Гепатома
Рак желчных путей Хориокарцинома Семинома
Эмбриональный рак
Опухоль Вильмса
Рак шейки матки
Рак матки
Рак яичка
Мелкоклеточный рак легкого
Рак мочевого пузыря
Рак легкого
Эпителиальная карцинома Глиома
Анапластическая астроцитома Астроцитома
Гранулобластома Краниофарингиома Эпендимома Пинеалома
Гемангиобластома
Неврома слухового нерва Олигоде ндро глиома Менингиома
Рак кожи
Меланома
Нейробластома
Ретинобластома
- 25 010834
Опухолевые заболевания системы кровеобразования, включающие, но не ограничивающиеся ими, перечисленные заболевания
Острый лимфобластный лейкоз (АЬЬ)
В-клеточный острый лимфолейкоз
Т-клеточный острый лимфолейкоз
Острый миелобластный лейкоз (АМЪ)
Острый промиелоцитарный лейкоз (АРБ)
Острый монобластный лейкоз
Острый эритролейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый нелимфоцитарный лейкоз
Острый бластный лейкоз
Хронический миелобластный лейкоз (СМЬ)
Хронический лимфолейкоз (СЬЬ)
Лейкоз ворсистых клеток
Множественная миелома
Острые и хронические лейкозы:
Лимфобластные
Миелоидные
Лимфолейкозы
Миелоцитарные лейкозы
Опухоли лимфатической ткани:
Болезнь Ходжкина
Неходжкинская лимфома
Множественная миелома
Болезнь Вальденстрема
Болезнь тяжелых цепей Истинная полицитемия
В одном воплощении изобретения онкологическим заболеванием является рак поджелудочной железы, колоректальный рак, мезотелиома, злокачественный плеврит, карциноматоз брюшины, саркоматоз брюшины, почечно-клеточная карцинома, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак яичка, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак головы и шеи или рак яичников.
В еще другом воплощении изобретения субъект при необходимости лечения предварительно проходит лечение по поводу рака. Такое предварительное лечение включает в себя, но не ограничивается, предшествующую химиотерапию, радиотерапию, операцию или иммунотерапию, такую как вакцины против рака.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения также пригодны для лечения или профилактики рака, вызванного вирусом. Например, вирус папилломы человека может привести к раку шейки матки (см., например, ^Γπ;ιηώ;ζ-Ανί1;ι е! а1., АгсЫуек о! Мебюа1 ВекеагсБ (1997), 28:265-271), вирус ЭпштейнаБарр (ΕΒν) может привести к лимфоме (см., например, Нептат е! а1., 1. Ра!1ю1. (2003), 199(2):140-5), вирус гепатита Β или С может привести к раку печени (см., например, Е1-8егад, 1. С1т. Сзк!госп!сго1. (2002), 35(5 8ирр1 2):872-8), вирус Т-клеточного лейкоза человека (ΗΤΕν)-Ι может привести к Т-клеточному лейкозу (см., например, МоПгеих е! а1., Беикет1а (2003), 17(1):26-38), заражение герпесвирусом человека, тип 8, может привести к ангиоматозу Капоши (см., например, Каботе е! а1., Сигг. Ο]3ίη. БтеекЦд. Сгидк (2002), 3 (11):1574-9) и заражение вирусом иммунодефицита человека (ΗΙν) вносит свой вклад в развитие рака, как результат иммунного дефицита (см., например, Эа1 Мако е! а1., Баасе! Οη^1. (2003), 4(2):110-9).
Пиридилзамещенные порфириновые соединения также можно вводить для предотвращения прогрессирования рака, включающего, но не ограничивающегося опухолями, перечисленными в табл. 1. Такое профилактическое использование требуется в условиях, когда заведомо известно или можно предсказать развитие болезни и появление новообразований или злокачественных опухолей, в частности где происходит неопухолевый рост клеток, включающий в себя гиперплазию, метаплазию или, в особенности, дисплазию (относительно обзора таких условий нарушения роста, см. публикацию ВоЬЬтк зп6 Ап
- 26 010834 де11, Ваке Ра11ю1оду. 68-79 (2пб еб. 1976)). Гиперплазия представляет собой тип контролируемой клеточной пролиферации, заключающейся в увеличении количества клеток в ткани или органе без значительного изменения структуры или функции ткани или органа. Например, гиперплазия эндометрия часто предваряет рак эндометрия, и предраковые полипы прямой кишки часто трансформируются в злокачественные образования. Метаплазия представляет собой тип контролируемого клеточного роста, при котором один тип зрелой или полностью дифференцированной клетки заменяет другой тип зрелой клетки. Метаплазия может возникать в эпителиальных клетках или соединительно-тканных клетках. Типичная метаплазия приводит к довольно дезорганизованному метапластическому эпителию. Дисплазия часто является предшественником рака, и она возникает, главным образом, в эпителии; она является наиболее дезорганизованным типом неопухолевого роста клеток, включающего потерю единообразия индивидуальных клеток и архитектурной ориентации клеток. Дисплазированные клетки часто имеют аномально большие, очень окрашенные ядра и проявляют плеоморфизм. Дисплазия обычно наблюдается там, где имеется хроническое раздражение или воспаление, и часто выявляется в шейке, дыхательных путях, ротовой полости и желчном пузыре.
В качестве альтернативы или в добавление к наличию аномального клеточного роста, охарактеризованного как гиперплазия, метаплазия или дисплазия, присутствие одной или более характеристик трансформированного фенотипа или злокачественного фенотипа, обнаруженного ίη νίνο или обнаруженного ίη νίίτο с использованием клеточного образца субъекта, может означать желательность профилактического и/или терапевтического введения пиридилзамещенного порфиринового соединения. Такие характеристики трансформированного фенотипа включают в себя изменения морфологии, более слабое прикрепление нижнего слоя, потерю контактного ингибирования, потерю зависимости от закрепления, высвобождение протеаз, повышенный транспорт сахара, снижение требования сыворотки, экспрессию фетальных антигенов, исчезновение белка клеточной поверхности 250000 Да (см. также там же на стр. 84-90 относительно характеристик, связанных с трансформированным или злокачественным фенотипом).
В отдельном воплощении изобретения лейкоплакия, гиперпластическое или диспластическое повреждение эпителия, являющееся доброкачественным, или болезнь Боуэна, карцинома ίη δίΐυ, являются преднеопластическими поражениями, которые можно лечить или предотвратить согласно настоящему изобретению.
В другом воплощении изобретения фиброкистозную болезнь (например, кистозная гиперплазия, дисплазия молочной железы, особенно аденоз (доброкачественная гиперплазия эпителия)) можно лечить или предотвратить согласно настоящему изобретению.
В других воплощениях изобретения опухоль у субъекта, у которого проявляются один или более следующих предрасполагающих факторов злокачественности, можно лечить путем введения эффективного количества пиридилзамещенного порфиринового соединения: транслокация хромосом, связанная со злокачественностью, например филадельфийская хромосома связана с развитием хронического миелогенного лейкоза или ΐ(14;18) с фолликулярной лимфомой; наследственный полипоз или синдром Гарднера; доброкачественная моноклональная гипергаммаглобулинемия; первая степень генетического родства с персонами, имеющими рак или предраковое заболевание, показывая менделеевское (генетическое) наследование, например, семейный полипоз прямой кишки, синдром Гарднера, наследственный экзостоз, полиэндокринный аденоматоз, медуллярный рак щитовидной железы с продуцированием амилоида и феохромоцистомой, синдром Пейтца-Егерса, нейрофиброматоз Реклинхаузена, ретинобластома, хемодектома, кожная меланома, внутриглазная меланома, пигментный эпителиоматоз, атаксиятелеангиэкстазия, синдром Чедиака-Хигаси, альбинизм, врожденная апластическая анемия Фанкони и синдром Блума (см. публикацию РоЬЬиъ апб Апде11, Ваке РаЛо1оду, 112-112 (2пб еб., 1976)); и воздействие канцерогенов, например курение, и вдыхание некоторых химических веществ или контакт с ними.
В другом отдельном аспекте пиридилзамещенные порфириновые соединения вводят человеку для предотвращения развития рака молочной железы, рака прямой кишки, рака яичников или рака шейки матки.
5.5.Терапевтическое/профилактическое введение и композиции согласно изобретению.
Благодаря их активности, пиридилзамещенные порфириновые соединения преимущественно пригодны в ветеринарии и в медицине человека. Как описано выше, пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть введены в виде компонента композиции, которая содержит физиологически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции согласно настоящему изобретению, которые содержат пиридилзамещенное порфириновое соединение, могут быть введены перорально. Пиридилзамещенные порфириновые соединения согласно изобретению также могут быть введены любым другим подходящим способом, например инфузией или болюсным вливанием, всасыванием через эпителиальные и кожно-слизистые выстилки (например, слизистая оболочка полости рта, прямой кишки и кишечника), и могут быть введены вместе с другим биологически активным средством. Введение может быть системным или местным. Известны различные системные доставки, например включение в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы, которые могут быть введены.
- 27 010834
Способы введения включают в себя, но не ограничиваются ими, интрадермальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, глазное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное, подъязычное, внутримозговое, внутривлагалищное, чрескожное, ректальное введение, ингаляцию или введение местным способом, особенно в уши, нос, глаза или кожу. В некоторых случаях, введение будет приводить к высвобождению пиридилзамещенных порфириновых соединений в кровоток. Выбор способа введения может быть предоставлен практикующему врачу.
В одном воплощении изобретения может быть желательным пероральное введение пиридилзамещенных порфириновых соединений.
В одном воплощении изобретения может быть желательным локальное введение пиридилзамещенных порфириновых соединений. Такое введение может быть достигнуто, и без ограничения, локальной инфузией во время операции, местного применения, например в связи с раневой повязкой после операции, инъекцией, посредством катетера, с помощью суппозитория или клизмы или посредством имплантата, причем указанный имплантат является пористым, непористым или студенистым материалом, включающим такие мембраны, как силастичные мембраны, или волокна.
В некоторых воплощениях изобретения может быть желательным введение пиридилзамещенных порфириновых соединений в центральную нервную систему или желудочно-кишечный тракт подходящим способом, включающим в себя внутрижелудочковую, интратекальную и эпидуральную инъекцию и клизму. Внутрижелудочковой инъекции может способствовать внутрижелудочковый катетер, например, прикрепленный к такому резервуару, как резервуар Оммайя.
Введение в легкие может быть применено, например, использованием ингалятора с распылением и композиции с распыляющим средством или посредством перфузии во фторуглеродный зонд синтетического легочного поверхностно-активного вещества. В некоторых воплощениях изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть приготовлены в виде суппозитория с обычными связующими веществами и наполнителями, такими как триглицериды.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть доставлены в пузырьке, в частности липосоме (см. Ьапдег, Заепсе 249:1527-1533 (1990) апб Тгеа! ог ргеνβηΐ е! а1., Ырокошек ίη !Ее Тйегару о£ Мгсбопк Эбелке апб Сапсег 317-327 апб 353-365 (1989)).
В еще другом воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть доставлены в системе с контролируемым высвобождением или системе с замедленным высвобождением (см., например, Сообкоп, ш Меб1са1 АррЕсайопк о£ Соп1го11еб Ве1еаке, кирга, νο1. 2, р. 115-138 (1984)). Другие системы с контролируемым или замедленным высвобождением, обсуждаемые в обзоре Ьапдег, Заепсе 249:1527-1533 (1990), могут быть использованы. В одном воплощении изобретения насос может быть использован (Ьапдег, Зс1епсе 249:1527-1533 (1990); Зе£!оп, СВС Сп1. Ве£. Вютеб. Епд. 14:201 (1987); Вис11\\'а1б е! а1., Зигдегу 88:507 (1980); апб Заибек е! а1., Ν. Епд1. 1. Меб. 321:574 (1989)). В другом воплощении изобретения полимерные материалы могут быть использованы (см. Меб1са1 Аррбсайопк о£ Соп!го11еб Ве1еаке (Ьапдег апб XV бе ебк., 1974); Сопйо11еб Эгид В^οаνа^1аЬ^1^ίу, Эгид Ргобис! Эек1дп апб Рейогтапсе (Зто1еп апб Ва11 ебк., 1984); Вапдег апб Реррак, 1. Масгото1. За. Веν. Масгото1. Сйет. 2:61 (1983); Вету е! а1., Заепсе 223:190 (1935); Эиппд е! а1., Апп. №ига1. 25:351 (1989) апб Но\\'агб е! а1., 1. №игокигд. 71:105 (1989)).
В еще другом воплощении изобретения система с контролируемым или замедленным высвобождением может быть помещена близко от мишени пиридилзамещенных порфириновых соединений, например позвоночного столба, головного мозга, кожи, легкого, щитовидной железы, прямой кишки или желудочно-кишечного тракта, при этом требуется только часть системной дозы.
Композиции согласно настоящему изобретению, возможно, содержат подходящее количество фармацевтически приемлемого наполнителя с тем, чтобы обеспечить соответствующий способ введения субъекту.
Такие фармацевтические наполнители могут быть жидкими, такими как вода или масла, включающие в себя масла из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтическими наполнителями могут быть солевой раствор, аравийская камедь, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидная двуокись кремния, мочевина и т. п. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и окрашивающие средства. В одном воплощении изобретения фармацевтически приемлемые наполнители являются стерильными при введении субъекту. Вода является наиболее пригодным наполнителем в случае внутривенного введения пиридилзамещенного порфиринового соединения. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких наполнителей, особенно для инъекцируемых растворов. Подходящие фармацевтические наполнители также включают в себя крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерилмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. Композиции согласно настоящему изобретению, если желательно, также могут содержать небольшие количества смачивателя или эмульгатора или средств, поддерживающих рН среды.
- 28 010834
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, шариков, содержащих жидкости капсул, порошков, композиций с замедленным высвобождением, суппозиториев, аэрозолей, спреев или в любом другом виде, подходящем для использования. В одном воплощении изобретения композиция находится в виде капсулы (см., например, патент США № 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических наполнителей обсуждаются в публикации Ееттд1оп5 РЬагтасеиДса1 8с1епсе§ 1447-1676 (Λΐίοπδο Н. Сеппаго ейк., 19'1' ей. 1995), включенной в текст посредством ссылки.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения приготовляют согласно обычным процедурам в виде композиции, приспособленной для перорального введения человеку. Композиции для пероральной доставки могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Перорально вводимые композиции могут содержать одно или более средств, например подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизирующие средства, такие как мятное масло, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор; красители и консерванты для получения фармацевтически приятного на вкус препарата. Кроме того, в случаях, когда композиции используют в виде таблетки или пилюли, они могут быть покрыты оболочками, чтобы замедлить дезинтеграцию и всасывание в желудочно-кишечном тракте, тем самым, они способствуют замедленному действию в течение продолжительного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное к продвижению пиридилзамещенное порфириновое соединение, являются также подходящими для перорально вводимых композиций. В этих последних случаях жидкость из среды, окружающей капсулу, поглощается «движущимся» соединением, которое набухает, чтобы вытеснить средство или композицию, содержащую средство, через отверстия. Указанные средства доставки могут способствовать получению профиля доставки нулевого порядка в противоположность «пиковым» профилям, характерным для композиций с немедленным высвобождением. Материал с задержкой во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат, также может быть использован. Пероральные композиции могут включать в себя стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза и карбонат магния. В одном воплощении изобретения наполнители являются веществами фармацевтического класса.
В другом воплощении изобретения пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть приготовлены для внутривенного введения. Обычно композиции для внутривенного введения содержат стерилизованный, изотонический, водный буферный раствор. Если необходимо, композиции также могут включать в себя солюбилизирующее средство. Композиции для внутривенного введения, возможно, включают в себя локально анестезирующее средство, такое как лигнокаин, для уменьшения боли на участке инъекции. Обычно ингредиенты доставляются раздельно или смешиваются вместе в стандартной лекарственной форме, например в виде сухого лиофилизированного порошка или свободного от воды концентрата в герметически закрытом контейнере, таком как ампула или пакетик, на котором указано количество активного средства. В случаях, когда пиридилзамещенные порфириновые соединения требуется вводить путем инфузии, они могут быть приготовлены и выданы, например, с бутылью для инфузии, содержащей стерилизованную фармацевтического класса воду или солевой раствор. В случаях, когда пиридилзамещенные порфириновые соединения вводят путем инъекции, то используют ампулу со стерилизованной водой для инъекции или солевой раствор так, что ингредиенты могут быть смешаны до введения.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть введены способами с контролируемым высвобождением, или замедленным высвобождением, или посредством доставочных устройств, которые хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают в себя, но не ограничиваются примерами, описанными в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556 и 5733556, каждый из которых включен в текст посредством ссылки. Такие дозированные формы могут быть использованы для достижения контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения одного или более активных ингредиентов с помощью, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриксов, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций, чтобы обеспечить желаемый профиль высвобождения в различных пропорциях. Подходящие композиции с контролируемым или замедленным высвобождением, известные специалистам в данной области, включающие описанные в тексте композиции, можно легко выбрать для использования с активными ингредиентами согласно изобретению. Таким образом, изобретение охватывает разовые стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, не ограниченные таблетками, капсулами, гелевыми капсулами и каплетами, которые приспособлены для контролируемого или замедленного высвобождения активных ингредиентов.
В одном воплощении изобретения композиция с контролируемым или замедленным высвобождением содержит минимальное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения для лечения или профилактики состояния в минимальный срок. Преимущества композиций с контролируемым или замедленным высвобождением заключаются в пролонгированном действии лекарственного средства,
- 29 010834 снижении частоты дозировки и повышении соответствия требованиям субъекта. Кроме того, композиции с контролируемым или замедленным высвобождением могут положительно влиять на время начала воздействия или на другие характеристики, такие как уровни пиридилзамещенного порфиринового соединения в крови, и, таким образом, могут снижать случаи появления вредных побочных эффектов.
Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением могут вначале высвобождать количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, которое сразу производит желаемый терапевтический или профилактический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождают другие количества пиридилзамещенного порфиринового соединения для поддержания данного уровня терапевтического или профилактического действия в течение продолжительного периода времени. Для того чтобы поддерживать постоянный уровень пиридилзамещенного порфиринового соединения в организме, пиридилзамещенное порфириновое соединение может высвобождаться из дозированной формы со скоростью, с которой количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, подвергаемое метаболизму и выделяемое из организма, будет заменяться. Контролируемое или замедленное высвобождение активного ингредиента можно стимулировать при различных условиях, включающих, но не ограничивающихся, изменения рН, изменения температуры, концентрацию или доступность ферментов, концентрацию или доступность воды или другие физиологические условия или соединения.
Количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, которое проявляет эффективность при лечении или профилактике состояния, можно определить обычными клиническими методами. Кроме того, анализы ίη νίΐΓο и ίη νίνο возможно использовать, чтобы облегчить идентификацию оптимальных диапазонов дозировок. Определенная требуемая доза также может зависеть от способа введения, времени действия ионизирующего излучения на субъект, количества принятой дозы облучения, которым подвергается субъект, или тяжестью состояния, которое нуждается в профилактике или в лечении. Подходящие эффективные количества дозировок, однако, колеблются приблизительно от 10 мкг до 5 г приблизительно каждые 4 ч, хотя они обычно составляют приблизительно 500 мг или меньше на каждые 4 ч. В одном воплощении изобретения эффективная дозировка составляет приблизительно 0,01 мг, 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 500 мг, около 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, около 900 мг, около 1 г, приблизительно 1,2 г, приблизительно 1,4 г, приблизительно 1,6 г, около 1,8 г, около 2,0 г, около 2,2 г, около 2,4 г, около 2,6 г, приблизительно 2,8 г, приблизительно 3,0 г, приблизительно 3,2 г, приблизительно 3,4 г, приблизительно 3,6 г, около 3,8 г, около 4,0 г, около 4,2 г, приблизительно 4,4 г, приблизительно 4,6 г, приблизительно 4,8 г и приблизительно 5,0 г каждые 4 ч. Эквивалентные дозировки могут быть введены в течение различных периодов времени, включающих, без ограничений, приблизительно каждые 2 ч, приблизительно каждые 6 ч, приблизительно каждые 8 ч, приблизительно каждые 12 ч, приблизительно каждые 24 ч, приблизительно каждые 36 ч, приблизительно каждые 48 ч, приблизительно каждые 72 ч, приблизительно каждую неделю, приблизительно каждые две недели, приблизительно каждые три недели, приблизительно каждый месяц и приблизительно каждые два месяца. Эффективные количества дозировок, приведенные в тексте, относятся к общим введенным количествам, т.е. если вводят более одного пиридилзамещенного порфиринового соединения, эффективные количества дозировок соответствуют общему введенному количеству.
В случае, когда пиридилзамещенные порфириновые соединения вводят для предотвращения повреждения, вызванного радиотерапией, пиридилзамещенные порфириновые соединения можно вводить за 48 ч или за меньшее время до облучения. Введение может быть повторено с регулярными интервалами, как указано выше.
В одном воплощении изобретения начальную дозу пиридилзамещенного порфиринового соединения вводят приблизительно за период от 5 мин до 1 ч до облучения с повторными дозами, возможно, вводимыми впоследствии с регулярными интервалами.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть анализированы ίη νίίτο или ίη νίνο на предмет желаемого терапевтического или профилактического действия до использования человеком. Модельные системы животных могут быть использованы для демонстрирования безопасности и эффективности.
Настоящие способы лечения или профилактики состояния у субъекта при необходимости также могут включать в себя введение другого терапевтического средства субъекту, которому вводят пиридилзамещенное порфириновое соединение. В одном воплощении изобретения другое терапевтическое средство вводят в эффективном количестве.
Эффективные количества других терапевтических средств хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Однако в компетенции квалифицированного специалиста находится возможность определить область оптимального эффективного количества другого терапевтического средства. В одном воплощении изобретения, когда другое терапевтическое средство вводят субъекту, эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения составляет меньше, чем его эффективное количество должно быть введено в случае, если другое терапевтическое средство не вводится. В этом случае, не вдаваясь в теоретические детали, полагают, что пиридилзамещенные порфириновые соединения и другое терапевтическое средство действуют синергически при лечении или профи
- 30 010834 лактике состояния.
Другим терапевтическим средством может быть противовоспалительное средство. Примеры применяемых противовоспалительных средств включают в себя, без ограничений, адренокортикостероиды, такие как кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6а-метилпреднизолон, триамсинолон, бетаметазон и дексаметазон; и нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как аспирин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, толметин, диклофенак, кеторолак, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксапрозин, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, пироксикам, мелоксикам, набуметон, рофекоксиб, целекоксиб, этодолак и нимесулид.
Другим терапевтическим средством может быть противодиабетическое средство. Примеры применяемых противодиабетических средств включают в себя, без ограничений, глюкагоны; соматостатин; диазоксид; сульфонилмочевины, такие как толбутамид, ацетогексамид, толазамид, хлоропропамид, глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид; средства, повышающие секрецию инсулина, такие как репаглинид и натеглинид; бигуаниды, такие как метформин и фенформин; тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон; и ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол.
Другим терапевтическим средством может быть средство, направленное против сердечнососудистых заболеваний. Примеры средств, применяемых от сердечно-сосудистых заболеваний, включают в себя, без ограничений, карнитин; тиамин и антагонисты мускариновых рецепторов, такие как атропин, скополамин, гоматропин, тропикамид, пирензипин, ипратропий, тиотропий и толтеродин.
Другим терапевтическим средством может быть иммуносупрессивное средство. Примеры применяемых иммуносупрессивных средств включают в себя кортикостероид, ингибитор кальциневрина, антипролиферативное средство, моноклональное антилимфоцитарное антитело, поликлональное антилимфоцитарное антитело, преднизон, метилпреднизолон, циклоспорин, такролимус, микофенолята мофетил, азатиоприн, сиролимус, муромонаб-СО3, антагонист рецептора интерлейкина-2, даклизумаб, антитимоцитарный глобулин лошади и антитимоцитарный глобулин кролика. В одном воплощении изобретения способы лечения или профилактики повреждения, связанного с реоксигенацией, в результате трансплантации органа также включают в себя введение иммуносупрессивного средства.
Другим терапевтическим средством может быть противорвотное средство. Примеры применяемых противорвотных средств включают в себя, без ограничений, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцина моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сулпирид, тетрагидроканнабинол, триэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.
Другим терапевтическим средством может быть противоопухолевое средство. Пиридилзамещенное порфириновое соединение и другое противоопухолевое средство могут действовать аддитивно или синергически. Синергический эффект пиридилзамещенного порфиринового соединения и другого противоопухолевого средства позволяет использовать более низкие дозировки одного или более из указанных средств и/или менее частые введения средств субъекту, страдающим онкологическим заболеванием. Возможность использовать более низкие дозировки пиридилзамещенного порфиринового соединения и/или дополнительных противоопухолевых средств и/или вводить средства менее часто может способствовать снижению токсичности, связанной с введением средств субъекту, не уменьшая эффективности средств при лечении опухолей. Кроме того, синергический эффект может приводить к повышению эффективности указанных средств при лечении опухолей и/или снижению вредных и нежелательных побочных эффектов, связанных с использованием каждого средства отдельно.
В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение и противоопухолевое средство могут действовать синергически при введении в дозах, которые обычно используют, когда такие средства назначают в виде монотерапии для лечения онкологических заболеваний. В другом воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение и противоопухолевое средство могут действовать синергически при введении в дозах, которые меньше доз, обычно используемых в случаях, когда такие средства назначают в виде монотерапии для лечения онкологических заболеваний.
В одном воплощении изобретения дополнительным противоопухолевым средством могут быть, без ограничений, лекарственные препараты, перечисленные в табл. 2.
- 31 010834
Таблица 2
Алкилирующие средства
Азотистые аналоги иприта:
Циклофосфамид
Ифосфамид
Трофосфамид
Хлорамбуцил
Нитрозомочевины:
Кармустин (всци)
Ломустин (ССИЦ)
Алкилсульфонаты:
Бусулфан
Треосулфан
Триазены:
Дакарбазин
Комплексы, содержащие платину:
Цисплатин
Карбоплатин
Ароплатин
Оксалиплатин
Алкалоиды растений:
Алкалоиды барвинка:
Винкристин
Винбластин
Виндесин
Винорелбин
Таксоиды:
Паклитаксел
Доцетаксел
Ингибиторы ДНК-топоизомеразы
Эпиподофиллины:
Этопозид
Тенипозид
Топотекан
9-аминокамптотецин
Камптотецин
Криснатол
Митомицины:
Митомицин С
Антиметаболиты
Антифолаты:
Ингибиторы ОНГЕ:
Метотрексат
Триметрексат
Ингибиторы 1МР-дегидрогеназы:
Мукофенольная кислота
- 32 010834
Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы:
Аналоги пиримидина:
Аналоги урацила:
Аналоги цитозина:
Аналоги пурина:
Антиметаболиты ДНК:
Гормональные терапии:
Антагонисты рецепторов:
Антиэстроген:
Агонисты ЬНВН:
Антиандрогены:
Ретиноиды/Дельтоиды
Производное витамина А:
Аналоги витамина ϋ3:
Тиаэофурин
Рибавирин
Е1САВ.
Гидроксимочевина
Дефероксамин
5-Фторурацил
Флуоксуридин Доксифлуридин Ралитрексед
Цитарабин (ага С) Цитозинарабинозид Флударабин
Гемцитабин
Капецитабин Меркаптопурин Тиогуанин
3-НР
2-деокси-5-фторуридин 5-НР альфа-ΤΟϋΚ афидиколинглицинат ага С
5-аза-2- деоксицитидин бета-ТСБВ циклоцитидин гуаназол гликодиальдегид инозина мацебецин II Пиразолоимидазол
Тамоксифен
Ралоксифен
Мегестрол
Госкрлин
Лейпролида ацетат
Флутамид
Бикалутамид
Цис-ретиноевая кислота Вся-транс ретиноевая кислота (АТКА-1У)
ЕВ 1089
СВ 1093
КН 1060
- 33 010834
Вертопорфин (ΒΡϋ-ΜΑ)
Фотодинамические терапии;
Фталоцианин
Деметокси-гилокреллин А (2ΒΑ-2-ϋΜΗΆ
Цитокины:
Интерферон-а
Интерферон-В
Интерферон-γ
Фактор некроза опухоли фрагмент
Ангиостатин антиангиогенныи антитромбин III
АНГИОЗИМ
Бенефин
Ингибитор происхождения
Фрагмент комплемента
СЕР-7055
Энлостатин фрагмент коллагена)
Фрагмент фибронектина
Галофугинон
Гепариназы
Гексасахаридныи фрагмент
Человеческий хорионическим гонадотропин (пси
Интерфероном индуцируемым
Интерлеикин-12
Маримастат
Ингибиторы (ΤΪΜΡ8
2-Метоксиэстрадиол
ΜΜΙ 270 С<33 27023А)
МоАЬ 1МС-1С11
Интерферон альфа/бета/гамма гепарина
НМУ833
- 34 010834
Панзем
ΡΙ-88
Ингибитор рибонуклеазы из плаценты
Ингибитор активатора плазминогена
Фактор-4 тромбоцитов (РГ-4)
Приномастат
Фрагмент пролактина 16 кД
Пролиферин-родственный белок (РКР)
РТК 787/ΖΚ 222594
Ретиноиды
Солимастат
Скваламин
3304
5416
3116668
5Д11248
Тетрагидрокортизол-3
Тетратиомолибдат
Талидомид
Тромбоспондин-1 (Т5Р-1)
ΤΝΡ-470
Трансформирующий фактор роста бета (ТСЕ-β) Васкулостатин
Вазостатин (фрагмент калретикулина)
ΖΡ6126
Ζ0 6474
- 35 010834
Ингибиторы фарнезилтрансферазы (ΓΤΙ)
Бисфосфонаты
Антимитотические средства:
Аллоколхицин
Галихондрин В
Колхицин производное колхицина долстатин 10
Маутансин
Ризоксин
Тиоколхицин тритилцистеин
Другие:
Ингибиторы изопренилирования:
Допаминергические нейротоксины:
ион
1-метил-4фенилпиридиния
Ингибиторы клеточного цикла:
Стауроспорин
Актиномицины:
Актиномицин β
Дактиномицин
Блеомицины:
Блеомицин А2
Блеомицин В2
Пепломицин
Антрациклины:
Даунорубицин
Доксорубицин (адриамицин)
Идарубицин
Эпирубицин
Пирарубицин
Зорубицин
Митоксантрон
Верапамил
Тапсигаргин
Ингибиторы ΜϋΚ:
Ингибиторы Са2+ АТР-азы:
5.5.1. Политерапия опухолей.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения могут быть введены субъекту, который подвергся, который в настоящее время подвергается или который готовится подвергнуться одному или более дополнительному способу лечения онкологических заболеваний, включающему в себя, без ограничений, операцию, лучевую терапию или иммунотерапию, такую как введение противоопухолевой вакцины.
Настоящие способы лечения онкологических заболеваний также могут заключаться в применении хирургии, лучевой терапии или иммунотерапии.
В одном воплощении изобретения лечением онкологических заболеваний является иммунотерапия.
В одном воплощении изобретения иммунотерапия является лечением противоопухолевой вакциной.
В одном воплощении изобретения лечением онкологических заболеваний является лучевая терапия.
В другом воплощении изобретения лечением онкологических заболеваний является операция.
В отдельном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят конкурентно с лучевой терапией.
В другом отдельном воплощении изобретения дополнительное лечение онкологического заболевания проводят до или после введения пиридилзамещенного порфиринового соединения, в одном воплощении изобретения по крайней мере за 1, 5, 12 ч, день, неделю, месяц или несколько месяцев (например, вплоть до трех месяцев) до введения пиридилзамещенных порфириновых соединений или дополнительное лечение проводят через указанные интервалы времени после введения пиридилзамещенных порфириновых соединений.
- 36 010834
В случае, когда дополнительным лечением онкологического заболевания является лучевая терапия, любой протокол лучевой терапии может быть использован в зависимости от типа опухоли, которая нуждается в лечении или профилактике. Например, без ограничения, может быть введено облучение рентгеновскими лучами; в частности, высокоэнергетическая мегавольтная лучевая терапия (облучение выше, чем 1 МВ энергии) может быть использована для глубоко расположенных опухолей и электронная терапия и ортовольтная рентгенотерапия могут быть использованы для лечения рака кожи. Радиоактивные изотопы, испускающие гамма-лучи, такие как радиоактивные изотопы радия, кобальта и других элементов, также могут быть введены.
Кроме того, изобретение представляет способы лечения онкологических заболеваний с помощью пиридилзамещенных порфириновых соединений в качестве альтернативы химиотерапии или лучевой терапии, где химиотерапия или лучевая терапия приводит к отрицательным побочным эффектам у субъекта, который подвергается лечению. Субъект, который подвергается лечению, может лечиться другими способами противоопухолевого лечения, такими как операция, лучевая терапия или иммунотерапия.
Пиридилзамещенные порфириновые соединения также могут быть использованы ίη νίΐτο или ех νίνο, например, для лечения некоторых типов опухолей, включающих, но не ограничивающихся, лейкозы и лимфомы, такое лечение включает трансплантаты аутогенных стволовых клеток. Такое лечение может включать в себя способ, в котором аутогенные гемопоэтические стволовые клетки субъекта собирают и очищают от всех раковых клеток, затем оставшуюся популяцию клеток костного мозга субъекта уничтожают посредством введения пиридилзамещенного порфиринового соединения и/или лучевой терапии, и трансплантат стволовых клеток вводят обратно субъекту.
Пиридилзамещенное порфириновое соединение и другое терапевтическое средство могут действовать аддитивно или, в одном воплощении изобретения, синергически. В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят конкурентно с другим терапевтическим средством. В одном воплощении изобретения композиция, содержащая эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения и эффективное количество другого терапевтического средства, может быть введена. В качестве альтернативы композиция, содержащая эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения, и отличная композиция, содержащая эффективное количество другого терапевтического средства, могут быть введены конкурентно. В другом воплощении изобретения эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения вводят до или после введения эффективного количества другого терапевтического средства. В этом варианте осуществления изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение вводят, в то время как другое терапевтическое средство осуществляет свое терапевтическое действие или другое терапевтическое средство вводят, в то время как пиридилзамещенное порфириновое соединение осуществляет свое профилактическое или терапевтическое действие с целью лечения или профилактики состояния.
Композиция согласно изобретению может быть приготовлена способом, включающим в себя смешивание пиридилзамещенного порфиринового соединения и физиологически приемлемого носителя или наполнителя. Смешивание можно осуществлять способами, хорошо известными для смешивания соединения и физиологически приемлемого носителя или наполнителя. В одном воплощении изобретения пиридилзамещенное порфириновое соединение присутствует в композиции в эффективном количестве.
5.6. Наборы.
Изобретение охватывает наборы, которые могут упростить введение субъекту пиридилзамещенного соединения.
Обычный набор согласно изобретению содержит стандартную лекарственную форму пиридилзамещенного порфиринового соединения. В одном воплощении изобретения стандартная лекарственная форма находится в контейнере, который может быть стерильным, содержащим эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения и физиологически приемлемый носитель или наполнитель. Набор также может содержать ярлык или печатные инструкции по использованию пиридилзамещенного порфиринового соединения для лечения или профилактики состояния. Набор также может содержать стандартную лекарственную форму другого терапевтического средства, например, контейнер, содержащий эффективное количество другого терапевтического средства. В одном воплощении изобретения набор включает в себя контейнер, содержащий эффективное количество пиридилзамещенного порфиринового соединения и эффективное количество другого терапевтического средства. Примеры других терапевтических средств включают в себя, но не ограничиваются теми средствами, которые перечислены выше.
Наборы согласно изобретению также могут включать в себя устройство, которое пригодно для введения стандартной лекарственной формы. Примеры такого устройства включают в себя, но не ограничиваются, шприц, капельницу, повязку, ингалятор и резервуар для клизмы.
Следующие примеры приведены, чтобы способствовать пониманию изобретения и, конечно, не должны рассматриваться как специально ограничивающие описанное изобретение и формулу изобретения. Такие вариации изобретения, включающие в себя замену всех эквивалентов, известных в настоящее время или разработанных позже, и которые должны находиться в компетенции специалистов в данной области, а также изменения в формулировке или небольшие изменения в экспериментальной части
- 37 010834 должны рассматриваться как подпадающие под объем изобретения.
6. Примеры
Общие способы.
Спектры протонного ЯМР получали с помощью спектрофотометра Уапап 300 МГц и величины химического сдвига (δ) выражали в частях на миллион (част./млн). ТСХ выполняли с помощью пластин для ТСХ, предварительно покрытых силикагелем 60 Е-254.
Промежуточные соединения и конечные соединения характеризовали на основе данных 1Н ЯМР и МС, ВЭЖХ, анализа элементного состава.
6.1. Пример 1.
Синтез соединения 1
50-литровую трехгорлую реакционную колбу, содержащую пропионовую кислоту (30 л), снабжали двумя воронками для добавок и дефлегматором. Одну воронку для добавок загружали раствором пиррола (417 мл, 6,0 моль) в толуоле (583 мл), а вторую воронку для добавок загружали раствором 2-пиридинкарбоксальдегида (568 мл, 6,0 моль) в толуоле (432 мл).
Пропионовую кислоту нагревали с обратным холодильником и затем содержимое воронок для добавок добавляли одновременно приблизительно с равными скоростями в течение 2 ч при энергичном перемешивании до кипения пропионовой кислоты. Полученную реакционную смесь темно-красного цвета с коричневым оттенком нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем источник нагрева отставляли и реакционную смесь оставляли перемешивать в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре. Образованный раствор черного цвета фильтровали через фильтровальную бумагу #1 и концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка черного цвета. Маслянистый остаток черного цвета разбавляли толуолом (5 л) и полученный раствор перемешивали в течение 1 мин, затем концентрировали в вакууме. Такое разбавление/концентрирование повторяли три раза, и образовавшийся твердый остаток черного цвета разбавляли этилацетатом (5 л), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 18 ч. Полученный раствор фильтровали через фильтровальную бумагу #1, собранные твердые частицы разбавляли дихлорметаном (2 л), и образовавшийся раствор очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (10 кг), используя в качестве элюента смесь дихлорметан:триэтиламин (98:2 об.:об.). Значимые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, и полученное зернистое твердое вещество черного цвета разбавляли 10% водным раствором гидроксида аммония (2 л), и образовавшуюся суспензию энергично перемешивали в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали через фильтровальную бумагу #1 и собранные твердые частицы черного цвета промывали деионизированной водой (4x1 л). Затем промытые твердые частицы суспендировали в этилацетате (2 л) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали через фильтровальную бумагу #1. Собранное зернистое твердое вещество цвета баклажана разбавляли
1,2-дихлорэтаном (1 л) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали через фильтровальную бумагу #1. Собранные твердые частицы промывали 1,2-дихлорэтаном (4x200 мл), затем сушили в вакууме в течение ночи с получением соединения 1 в виде твердого вещества темного пурпурного цвета с металлическим блеском.
Выход=64,26 г (7%). В(=0,56 (силикагель, смесь 9:1 дихлорметан: 7н. аммиак в метаноле);
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 9,14 (д, 1=3,9 Гц, 4Н), 8,87 (с, 8Н), 8,21 (д, 1=7,5 Гц, 4Н), 8,10 (дт, ф=1,8 Гц, 12=7,8 Гц, 4Н), 7,71 (дд, Д1=5,1 Гц, 12=7,5 Гц, 4Н);
13С-ЯМР (СЭС13) δ 160,7, 148,8, 134,9, 132,2, 130,6, 122,6, 122,6, 119,0;
Масс-спектр (МС) щ//=619 (М+Н).
- 38 010834
6.2. Пример 2.
Синтез соединения 2
Хлорид железа(3) (14,3 г; 88,89 ммоль) добавляли к суспензии соединения 1 (50,0 г, 80,39 ммоль) в 1н. соляной кислоте (245 мл, 3 экв.), полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение приблизительно 18 ч. Полученную реакционную смесь темнокоричневого цвета охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали с помощью 5н. раствора гидроксида натрия (160 мл). Образовавшийся осадок фильтровали с помощью вакуум-фильтрации через фильтровальную бумагу А11а1тап #50 и промывали последовательно деионизированной водой (4x1,5 л) и диэтиловым эфиром (1,5 л). Полученное твердое вещество пурпурно-черного цвета впоследствии сушили в вакууме в течение 3 дней при 100°С, затем растворяли в дихлорметане (200 мл) и фильтровали посредством вакуум-фильтрации через слой целита толщиной в 1 дюйм. Собранный на целите отжатый осадок промывали раствором смеси 9:1 (об.:об.) дихлорметан:метанол до тех пор, пока фильтрат не становился почти бесцветным. Затем фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 2 в виде его моногидрата как порошкообразное твердое вещество пурпурно-черного цвета с переливами.
Выход=25,74 г (47%). МС ™/ζ=672 (М+).
Элементный анализ рассчитан для С40Н27ЕеЫ8О2: 67,91% С, 3,82% Н, 7,90% Ее, 15,85% Ν, 4,53% О. Найдено: 67,84% С, 3,63% Н, 7,70% Ее, 15,92% Ν.
6.3. Пример 3.
Синтез соединения 3
Способ 1.
Соединение 2 (25 г) разбавляли Ν-метилпирролидиноном (250 мл) и перемешивали с образованием суспензии. Затем к суспензии добавляли α-бром-п-толуиловую кислоту (157 г, 20 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 130°С в течение 70 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в энергично перемешиваемый объем хлороформа (2,75 л). Образовавшуюся суспензию фильтровали через слой целлита толщиной 3 дюйм и осадок темно-коричневого цвета удаляли из воронки с фильтром наряду с верхним слоем целлита толщиной 1 дюйм. Объединенный осадок и слой целита экстрагировали хлороформом (1,5 л) в экстракторе Сокслета в течение приблизительно 55 ч. Экстрагированное твердое вещество удаляли из экстракционной гильзы Сокслета, разбавляли в 2,5 л смеси МеОН:Н2О (1:1) и полученный раствор фильтровали через воронку с пористой стеклянной пластинкой умеренной пористости. Фильтрат смешивали со слабоосновной анионообменной смолой Эо\\'ех МагаШои АВА-2 (340 мл, 16 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение приблизительно 20 ч, затем фильтровали. Смолу промывали 500 мл смеси 1:1 МеОН:Н2О в качестве элюента и объединенный фильтрат элюировали на стеклянной колонке 340 мл с внешним диаметром 1 дюйм со смолой Эо\\'ех МагаШои АВА-2 при скорости потока 15-20 мл/мин, используя в качестве элюента 500 мл смеси 1:1 МеОН:Н2О. Объединенные фильтраты смешивали с 240 мл (8 экв.) сильноосновной анионообменной смолой АтЬегЮе 1КА-402 в хлоридной форме и перемешивали в течение приблизительно 4 ч. Полученный раствор фильтровали через воронку с крупнопористой стеклянной пластинкой, и смолу промывали 500 мл смеси 1:1 МеОН:Н2О, и объединенный фильтрат элюировали на
- 39 010834 стеклянной колонке 340 мл с внешним диаметром 1 дюйм со смолой Ωο\\όχ МагаПюн ХУВА-2 при скорости потока 15-20 мл/мин, используя в качестве элюента 500 мл смеси 1:1 МеОН:Н2О. Фильтрат пропускали через стеклянную колонку 240 мл с внешним диаметром 1 дюйм со смолой АтЬегШе ГВА-402 в хлоридной форме при скорости потока 15-20 мл/мин. Смолу затем промывали 500 мл смеси 1:1 МеОН:Н2О, и объединенные фильтраты подвергали вакуум-фильтрации через мембрану 0,22 мкм, и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 2 л. Затем данный раствор замораживали тонким слоем и лиофилизировали с получением соединения 3 в виде твердого вещества черного цвета.
Способ 2.
Реактор объемом 12 л загружали 7,9 л Ν-метилпирролидинона (NМР) и нагревали до 120°С. Добавляли 787,5 г соединения 21 (пример 11) с последующим добавлением 4,521 кг α-бром-п-толуиловой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение 6-7 ч, затем медленно выливали в 30-литровую колбу, содержащую 10 л энергично перемешиваемого хлороформа. Остаток в 12-литровом реакторе смывали в перемешиваемую хлороформную смесь 6 л хлороформа. Полученную суспензию фильтровали через слой целлита толщиной 3 в 18-дюймовой фильтровальной воронке и черный продукт, содержащий слой целлита, отделяли от фильтрующего слоя и переносили в 12-литровый реактор, снабженный механической мешалкой. В реактор вносили 5 л хлороформа, полученную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин. Хлороформную суспензию фильтровали в горячем виде, отфильтрованные твердые частицы возвращали в 12-литровый реактор и вышеуказанную процедуру экстракции повторяли дважды. Твердые частицы вновь помещали в 12-литровый реактор, добавляли 5 л метанола и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Твердые частицы удаляли посредством вакуум-фильтрации и вновь помещали в 12-литровый реактор, экстракцию метанолом повторяли до тех пор, пока фильтрат не становился в значительной степени прозрачным. Объединенные метанольные экстракты концентрировали в вакууме с получением 1,544 кг неочищенного соединения 3.
Анализ соединения 3 посредством ВЭЖХ.
Твердое соединение 3 черного цвета (1 мг, полученное способом 1, описанным выше) растворяли в 1 мл 0,1 М НС1. Полученный раствор в объеме 10 мкл вносили на колонку ВЭЖХ Ρίκηοιικικχ Зунегщ РОЬАВ-ВР (4 мкМ, 80 А, 105x4,6 мм).
Содержимое колонки элюировали при скорости 1 мл/мин, используя двухкомпонентную смесь (1) воды с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 1) и (2) метанола с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 2) в следующем градиенте.
Время (мин.) Растворитель 1 Растворитель 2 Скорость потока (мл/мин.)
0 65% 35% 1
13 65% 35% 1
20 40% 60% 1
21 10% 90% 1
25 10% 90% 1
Результаты показывают, что соединение 3 представлено тремя изомерами: изомер (соединение 3А), имеющий время удержания приблизительно 4 мин;
изомер (соединение 3В), имеющий время удержания приблизительно 10 мин, и изомер (соединение 3С), имеющий время удержания приблизительно 17,2 мин.
Каждое из соединений 3А, 3В и 3С является одним из изомеров Νο. 1-8 соединения 3.
6.4. Пример 4.
Выделение соединения 3А.
Способ 1.
Стадия 1. рН-титрование
Смесь изомеров соединения 3 (5 г, получена способом, описанным в примере 3, способ 1) разбавляли, используя 0,1 М НС1 (100 мл), и к полученному раствору по каплям добавляли 1 М раствор №1ОН (приблизительно 18 мл) до тех пор, пока рН не достигал значения приблизительно 6,0. Затем данный раствор фильтровали через нейлоновый фильтр 0,2 мкм и собранное твердое вещество промывали водой (приблизительно 50 мл). Фильтрат и промывные воды объединяли и концентрировали в вакууме, затем сушили в вакуумном термостате с получением 4,2 г твердого неочищенного остатка.
Стадия 2. Удаление гидрофобных примесей посредством элюции водой.
Твердый неочищенный остаток (1 г, полученный способом, описанным на стадии 1) растворяли в воде (10 мл) и полученным раствором нагружали колонку с полимерной смолой (8-дюймовая эффективная длина колонки, 0,5 дюйма внутренний диаметр, 12 см длины колонки набито слоем, состоящим из 10 г МС'Ч-геля СНР20Р дивинилбензолстирольной полимерной смолы и уравновешенным с помощью
- 40 010834
300 мл воды). Содержимое колонки элюировали при скорости потока приблизительно 5 мл/мин, используя воду в качестве подвижной фазы, и фракции по 20 мл собирали. После сбора 15 фракций колонку промывали последовательно метанолом (15 мл) и 0,1 М НС1 (25 мл), затем промывали метанолом и хранили для последующего использования. Фракции 2-12 объединяли и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток анализировали с помощью ВЭЖХ и показали, что он содержит соединение 3Α, соединение 3С и немного минорных неидентифицированных примесей.
Стадия 3. Выделение и очистка соединения 3Α и соединения 3С.
Остаток, полученный от концентрирования фракций 2-12 (150 мг), как описано на стадии 2, растворяли в 5 мМ растворе НС1 (3 мл) и полученным раствором нагружали уравновешенную колонку для проведения флэш-хроматографии (12-дюймовая эффективная длина колонки, 0,5 дюйма внутренний диаметр), используя смолу РЬеиотеиех 8ерга РЬеиу1 (50 мМ, 65 А) в качестве стационарной фазы (20 г смолы набивали в колонку в виде суспензии в метаноле и уравновешивали с помощью 500 мл 5 мМ раствора НС1 до нагрузки). Элюцию производили со скоростью потока приблизительно 3 мл/мин, используя 5 мМ НС1 (рН приблизительно 2,5, дегазировали в течение приблизительно 30 мин до элюирования) в качестве подвижной фазы, и фракции по 30 мл собирали с момента загрузки. Фракции, содержащие соединение 3Α, как показано с помощью ВЭЖХ-анализа (>95% с помощью ВЭЖХ-анализа, как описано в примере 3), объединяли с получением пула соединения 3Α (общий объем объединенных фракций=приблизительно 600 мл). Затем стационарную фазу последовательно промывали с помощью 0,1 М НС1 (30 мл), метанола (300 мл) и хранили для последующего использования. Затем промывные растворы объединяли с получением пула соединения 3С (приблизительно 100 мл общего объема).
Стадия 4. Замена растворителя у пула соединения 3Α.
Пул соединения 3Α (600 мл), полученный способом, описанным на стадии 3, доводили до рН 1,0 с помощью концентрированной НС1 (приблизительно 30 мл) и полученным раствором нагружали колонку со смолой (12 дюймов эффективной длины колонки, 1,0 дюйм внутренний диаметр, упакована 35 г МС1-гелевой СНР20Р дивинилбензолстирольной смолой (8ире1со, 8ΐ. Ьошк, Мо.)) и уравновешивали с помощью 500 мл 0,1 М НС1. После загрузки дополнительное количество 0,1 М НС1 (100 мл) добавляли к колонке для полной адсорбции. Затем элюцию с колонки производили при скорости потока приблизительно 5 мл/мин, используя метанол в качестве подвижной фазы, и все фракции, содержащие соединение 3Α, объединяли с получением 300 мл (в метаноле) следующего пула соединения 3Α.
Стадия 5. Удаление противоиона с помощью ионного обмена.
Пул соединения 3Α (300 мл), полученный способом, описанным на стадии 4, концентрировали в вакууме до конечного объема приблизительно 300 мл и затем перемешивали со слабоосновной ионообменной смолой ЭОХУЕХ МагаШои \УВЛ-2 (50 мл отстоявшегося водного раствора смолы) в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре и подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Затем фильтрат пропускали через колонку, содержащую свежую слабоосновную ионообменную смолу ЭОХУЕХ МагаШои ^ΒΑ-2 (50 мл отстоявшегося водного раствора смолы) и фильтрат объединяли. Затем смолу промывали метанолом и метанольные промывные растворы добавляли к объединенному фильтрату.
Стадия 6. Связывание противоиона хлора с железом.
Пул фильтрата, полученный способом, описанным на стадии 5, перемешивали с сильноосновной ионообменной смолой Αιη^ιΉ^ ΙΒΑ-402 (10 мл отстоявшегося водного раствора смолы) в течение приблизительно 3 ч при комнатной температуре и подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Затем фильтрат пропускали через колонку, содержащую свежую сильноосновную ионообменную смолу Αιη^ιΉ^ ΙΒΑ-402 (10 мл водного раствора уравновешенной смолы), фильтрат собирали и объединяли. Затем смолу промывали метанолом и метанольные промывные растворы добавляли к объединенному фильтрату. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме в течение 18 ч с получением твердого остатка, который превращали в тонкий порошок, переносили в чашку и сушили в вакуумном термостате при 45°С в течение приблизительно 72 ч с получением соединения 3Α в виде порошкообразного твердого вещества (50 мг, >96% чистоты, определенной посредством ВЭЖХ).
Способ 2.
Неочищенное соединение 3 (пример 3, способ 2) в количестве 1,544 кг растворяли в 50 мл 0,1н. водного раствора соляной кислоты и образованный раствор перемешивали и титровали до рН 6 с помощью 5н. водного раствора гидроксида натрия и перемешивали в течение 1 ч. Полученную суспензию подвергали вакуум-фильтрации через слой целита толщиной 3'' в фильтровальной воронке 18'', и отфильтрованные твердые частицы промывали 20 л воды. Твердые частицы были высоко обогащены соединением 3Β (приблизительно 80%, как определено ВЭЖХ), которое экстрагировали из целита смесью 1:1 1н. НС1:МеОН. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 3Β в достаточно чистом состоянии для дальнейшей очистки препаративной ВЭЖХ.
Водный фильтрат потом титровали до рН 0,5 концентрированным (12,1н.) водным раствором НС1. Водный раствор 23,5 л при рН 0,5 помещали в колонку, набитую 5,0 кг МС1-гелевой дивинилбензолстирольной смолой в 0,1н. НС1. Соединения 3Α и 3С, адсорбированные на колонке в виде узкой зоны, элюи
- 41 010834 ровали посредством 0,1н. НС1. Фракции 20 л, затем 4x5 л, затем 20 л собирали. Фракции, содержащие более чем 50% соединения ЗА (время удержания 4 мин), объединяли, как объединяли фракции, содержащие более чем 50% соединения ЗС (время удержания 17 мин). Затем колонку промывали 20 л смеси 1:1 МеОН: 1н. НС1 с последующей промывкой 20 л метанола и 10 л 0,1 н. НС1.
Данную процедуру повторяли дважды с 23,3 л объемами водного раствора, рН 0,5. Фракции, содержащие соединение 3А, и фракции, содержащие соединение 3С, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 217 г соединения ЗА в достаточно чистом состоянии для дальнейшей очистки препаративной ВЭЖХ.
Пул фракции соединения ЗА в количестве 8,0 г растворяли в 425 мл воды, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты (об./об.), и перемешивали в течение не менее чем 15 мин. Раствор фильтровали через нейлоновую мембрану 0,22 мкм с получением 450 мл раствора, вносимого на колонку.
Колонку, используемую для очистки, набивали 345 г смолы Рйепошепех, 8упег§1, РОЬАВ-ВР, 10 мкм размер частиц, 80А размер пор. Размеры колонки были 310x50 мм (диаметр) и смолу набивали в колонку посредством способа динамического осевого сжатия.
Колонку уравновешивали до внесения раствора водой с 0,1% трифторуксусной кислотой (об./об.) и при скорости потока 80 мл/мин в течение минимального периода 45 мин.
Раствор вносили на колонку, как указано ниже и хроматографическое разделение проводили, используя двухкомпонентную систему воды с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 1) и метанола с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 2) при следующих условиях градиента.
Время (мин ) Растворитель 1 Растворитель 2 Скорость потока (мл/мин )
0:00 100% 0% 80
0:30 100% 0% 80
0:31 - внесение до полной нагрузки (приблизительно θ мин) 100% 0% 80
10:00 100% 0% 80
50:00 70% 30% 80
58:00 70% 30% 80
60:00 10% 90% 80
80:00 10% 90% 80
82:00 100% 0% 80
Фракции собирали начиная приблизительно через 24 мин (время выполнения программы) после того, как соединение 3А начинало элюироваться. Первый объем фракций составил 100 мл; все последующие объемы фракций составили 320 мл. Сбор фракций заканчивали приблизительно через 58 мин.
Фракции, которые содержали соединение 3А в количестве >98% по площади пика (ВЭЖХ-анализ, описанный в примере 3), объединяли с получением пула соединения 3А, полученного препаративной ЖХ. Общий объем объединенных фракций составил приблизительно 2,5 л.
Пул соединения 3А, полученный препаративной ЖХ (2,5 л), концентрировали в вакууме до конечного объема 300 мл, и затем перемешивали с сильноосновной анионообменной смолой АМВЕВЫТЕ ГВА-402 (хлоридная форма) (120 мл отстоявшегося водного раствора смолы) в течение периода 3 ч при комнатной температуре, и впоследствии подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновую мембрану 0,22 мкм. Фильтрат пропускали через колонку, содержащую свежую сильноосновную анионообменную смолу АМВЕВЫТЕ ЖА-402 (хлоридная форма) (120 мл отстоявшегося водного раствора смолы), и вытекающий продукт собирали. Смолу промывали метанолом и метанольные растворы добавляли к собранному вытекающему продукту.
Вытекающий продукт подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновую мембрану 0,22 мкм, концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме в течение приблизительно 18 ч. Образованный твердый остаток превращали в тонкий порошок, переносили в чашку для сушки и сушили в вакууме при 45°С в течение приблизительно 72 ч с получением соединения 3А в виде порошкообразного твердого вещества, пентахлоридной соли (п=5) (5,5 г, >98% чистоты, исходя из ВЭЖХ-анализа).
- 42 010834
6.5. Пример 5.
Выделение и очистка соединения 3С.
Стадия 1. Обмен растворителя на пул соединения 3С.
Остаток в количестве 30 мг, полученный в результате концентрирования в вакууме пула соединения 3С (полученного способом, описанным в примере 4, стадия 3), растворяли приблизительно в 6 мл воды. Полученный раствор фильтровали через нейлоновый фильтр 0,2 мкм шприца. Отфильтрованный раствор затем вносили на колонку РЬепотепех 8упег§1 РОЬАК-КР (10 мкм, 80А, 250x50 мм) для ВЭЖХ. Элюцию с колонки проводили при 120 мл/мин, используя двухкомпонентную смесь (1) воды с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 1) и (2) метанола с 0,1% трифторуксусной кислотой (растворитель 2) в следующем градиенте.
Время (мин ) Растворитель 1 Растворитель 2 Скорость потока (мл/мин }
0 65% 35% 120
13 65% 35% 120
20 40% 60% 120
21 10% 90% 120
25 10% 90% 120
Фракции (30 мл каждая), элюируемые между 13 и 17 мин при установившейся скорости потока 120 мл/мин, собирали и анализировали. Фракции с содержанием соединения 3С в количестве >95% по площади пика (ВЭЖХ-анализ, описанный в примере 3) объединяли с получением пула соединения 3С, полученного препаративной ЖХ (общий объем объединенных фракций приблизительно 240 мл).
Стадия 2. Удаление противоиона посредством ионного обмена.
Пул соединения 3С, полученного препаративной ЖХ (240 мл, получен на стадии 1), концентрировали в вакууме до конечного объема приблизительно 50 мл и затем перемешивали со слабоосновной ионообменной смолой ЭОХУЕХ МагаШоп \УВА-2 (10 мл отстоявшегося водного раствора смолы) в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре и подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Затем фильтрат пропускали через колонку, содержащую слабоосновную ионообменную смолу ЭОХУЕХ МагаШоп \УВА-2 (10 мл отстоявшегося водного раствора смолы), и фильтрат собирали и объединяли. Смолу затем промывали метанолом и метанольные промывные растворы добавляли к объединенному фильтрату.
Стадия 3. Присоединение лиганда-хлора к железу в центре молекулы.
Объединенный фильтрат со стадии 2 концентрировали в вакууме до конечного объема приблизительно 10 мл и затем перемешивали с сильноосновной ионообменной смолой АтЬегШе 1КА-402 (1 мл отстоявшегося водного раствора смолы) в течение приблизительно 3 ч при комнатной температуре и подвергали вакуум-фильтрации через нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Фильтрат пропускали через колонку, содержащую свежую сильноосновную ионообменную смолу АтЬегШе 1КА-402 (1 мл отстоявшегося водного раствора смолы), и фильтрат собирали и объединяли. Затем смолу промывали метанолом и метанольные промывные растворы добавляли к объединенному фильтрату. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме в течение приблизительно 18 ч с получением твердого остатка, который превращали в тонкий порошок, переносили в чашку для сушки и сушили в вакуумном термостате при 45°С в течение приблизительно 72 ч с получением соединения 3С в виде порошкообразного твердого вещества (6,1 мг, >96% чистоты, исходя из ВЭЖХ-анализа).
6.6. Пример 6.
Синтез соединения 4
Согласно процедуре, описанной в примере 3, но опуская стадию добавления сильноосновной анионообменной смолы АтЬегШе 1КА-402, было получено соединение 4.
- 43 010834
6.7. Пример 7.
Синтез соединения 9
ООО-
-ООО
Синтез 3-бромметилбензойной кислоты.
В 1-литровой круглодонной колбе, снабженной дефлегматором, перемешиваемую суспензию 10,00 г т-толуиловой кислоты и 14,37 г (1,1 экв.) Ν-бромсукцинимида в 735 мл хлороформа барботировали в течение 0,5 ч азотом. Барботирование прекращали, суспензию перемешивали и подвергали облучению в атмосфере азота, используя 500-Вт кварцевую галогеновую лампу при 75% мощности, при этом твердые частицы растворялись и хлороформ начинал кипеть. Красное окрашивание реакционной смеси исчезало после 1,25 ч и добавляли 14,37 г Ν-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали и подвергали облучению в атмосфере азота 500-Вт кварцевой галогеновой лампой при 75% мощности в течение дополнительных 1,5 ч, при этом времени раствор становился бесцветным. Объем растворителя уменьшали в вакууме приблизительно до 100 мл и затем охлаждали до -20°С. Полученную суспензию подвергали вакуум-фильтрации через слой сухой двуокиси кремния. Двуокись кремния промывали 800 мл хлороформа. Объем хлороформного фильтрата уменьшали в вакууме приблизительно до 100 мл и затем охлаждали до -20°С. Образованные кристаллы подвергали вакуум-фильтрации, промывали 30 мл хлороформа с последующей промывкой 50 мл гексанов, затем растворяли в 250 мл хлороформа и промывали в делительной воронке 3x300 мл объемами воды с последующей промывкой один раз 300 мл объемом насыщенного раствора соли, чтобы удалить следы сукцинимида. Органическую фазу сушили сульфатом магния, подвергали вакуум-фильтрации, и растворитель удаляли в вакууме с получением 9,56 г (61%) 3-бромметилбензойной кислоты в виде кристаллического порошка белого цвета.
Образование соединения 9.
Соединение 9 получали способом 2 примера 3, но заменяли 3-бромметилбензойную кислоту на α-бром-р-толуиловую кислоту.
Выделение соединения 9.
Соединение 9 выделяли, как указано в примере 4, способ 2, но начальное титрование до рН 6,0 и осаждение соединения 9 исключали. Неочищенное соединение 9 растворяли в 0,1н. НС1 и загружали непосредственно в колонку с МО-гелем.
6.8. Пример 8.
Синтез соединения 12
ООО'
оос
- 44 010834
Образование соединения 12.
Соединение 12 получали согласно примерам 12, 3 (способ 2) и 7.
Выделение соединения 12.
Соединение 12 выделяли, как указано в примере 4 способ 2, но начальное титрование до рН 6 и осаждение соединения 12 исключали. Неочищенное соединение 12 растворяли в 0,1н. НС1 и загружали непосредственно в колонку с МС1-гелем.
6.9. Пример 9.
Синтез соединения 27 и соединения 15
Синтез 2-бромметилбензойной кислоты.
В 1-литровой круглодонной колбе, снабженной дефлегматором, перемешиваемую суспензию 10,00 г о-толуиловой кислоты и 19,56 г (1,5 экв.) Ν-бромсукцинимида в 735 мл хлороформа барботировали в течение 0,5 ч азотом. Барботирование прекращали, суспензию перемешивали и подвергали облучению в атмосфере азота, используя 500-Вт кварцевую галогеновую лампу при 75% мощности, при этом твердые частицы растворялись и хлороформ начинал кипеть. Красное окрашивание реакционной смеси исчезало после 1,5 ч и добавляли 6,52 г (0,5 экв.) Ν-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали и подвергали облучению в атмосфере азота 500-Вт кварцевой галогеновой лампой при 75% мощности в течение дополнительных 1,5 ч, при этом времени раствор становился бесцветным. Объем растворителя уменьшали в вакууме приблизительно до 100 мл и затем охлаждали до -20°С. Полученную суспензию подвергали вакуум-фильтрации через 1-см слой сухой двуокиси кремния в 150 мл воронке с пористым фильтром. Двуокись кремния промывали 2,5 л хлороформа. Объем хлороформного фильтрата уменьшали в вакууме приблизительно до 1 л, промывали в делительной воронке объемами воды 3x1 л с последующей промывкой один раз объемом 1 л насыщенного раствора соли, чтобы удалить следы сукцинимида, затем сушили сульфатом магния и подвергали вакуум-фильтрации. Объем хлороформа уменьшали упариванием во вращающемся аппарате при кипении при 1 атм до 250 мл и охлаждали до -20°С в течение 3 дней. Образованные кристаллы подвергали вакуум-фильтрации, промывали 30 мл хлороформа с последующей промывкой 50 мл гексанов, затем сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре в течение ночи с получением 8,48 г (54%) 2-бромметилбензойной кислоты в виде кристаллического порошка белого цвета.
Образование соединения 27.
Соединение 27 получали способом 2 примера 3, но заменяли 2-бромметилбензойную кислоту на α-бром-р-толуиловую кислоту.
Выделение соединения 27.
Соединение 27 в количестве 816 мг, полученное выше, растворяли в 25 мл 0,1н. раствора НС1 и загружали в колонку с 9,5 г МС1-геля, приготовленного в 0,1н. растворе НС1. Элюцию с колонки проводили 250 мл 0,1н. раствора НС1, затем 250 мл 0,5н. раствора НС1 и 250 мл 1н. раствора НС1. Фракции, имеющие чистоту выше 95%, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 436 мг (44% выход) соединения 27 (95% чистоты).
Образование соединения 15.
Соединение 15 получали пропусканием раствора соединения 27 через колонку, содержащую анионообменную смолу в хлоридной форме, например АМВЕНЫТЕ 1НА-402 (хлорид-форма), являющуюся сильноосновной анионообменной смолой. Вытекающий раствор концентрировали в вакууме с получением соединения 15.
- 45 010834
6.10. Пример 10.
Синтез соединения 28 и соединения 18
Образование соединения 28.
Соединение 28 получали согласно примерам 12, 3 (способ 2) и 9.
Выделение соединения 28.
Соединение 28 выделяли, как указано в примере 9, но соединение 28 было выделено как его пентахлоридная соль (п=5) (95% чистоты).
Образование соединения 18.
Соединение 18 получали путем пропускания раствора соединения 28 через колонку, содержащую анионообменную смолу в хлоридной форме, например АМВЕВЫТЕ ЖА-402 (хлорид-форма), являющуюся сильноосновной анионообменной смолой. Вытекающий раствор концентрировали в вакууме с получением соединения 18.
6.11. Пример 11.
Синтез соединения 21
Соединение 1 (200,0 г) суспендировали в 3,2 л уксусной кислоты и 800 мл деионизированной воды, и добавляли 253,3 г (2,0 экв.) гексагидрата железа(П)-аммония сульфата. Воздух медленно пропускали через реакционную смесь, которую затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Горячую реакционную смесь переносили в роторный испаритель и растворитель удаляли в вакууме. Образованные твердые частицы суспендировали при энергичном перемешивании в течение 3 ч в 4 л 10% гидроксида аммония, подвергали вакуум-фильтрации через бумагу #50 и промывали четыре раза 1 л порциями деионизированной воды. Слегка влажные твердые частицы перемешивали в течение 1 ч в 24 л этанола и подвергали вакуум-фильтрации через 500 г целита в воронке с пористым фильтром со средним размером пор. Фильтрат переносили в роторный испаритель и концентрировали в вакууме. Полученные твердые частицы сушили в вакууме при 40°С в течение 1 дня с полученим 164,0 г (68%) соединения 21 в виде твердого вещества темно-багрового цвета. МС ш/х=672 (М').
- 46 010834
6.12. Пример 12.
Синтез соединения 22
Соединение 1 (1,00 г) суспендировали в 10 мл уксусной кислоты и 440 мг (1,01 экв.) дигидрата ацетата марганца(Ш) добавляли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, растворитель переносили в колбу для упаривания и впоследствии удаляли в вакууме. Образованные твердые частицы дважды растворяли в метаноле (20 мл), который потом упаривали. Образовавшееся твердое вещество черного цвета растворяли в 50 мл дихлорметана и подвергали вакуум-фильтрации через слой целита толщиной 3 см. Фильтрат концентрировали в вакууме и образованное твердое вещество сушили в течение ночи с получением 1,28 г (95%) соединения 22 в виде похожего на металл твердого вещества черного цвета. МС т/х=671 (М).
6.13. Пример 13.
Эффективность ίη νίνο иллюстрируемого порфиринового соединения в случае смерти, вызванной облучением.
Материалы и методы.
8-недельные мыши линии Ва1Ь/с, использованные в следующих экспериментах, самцы или самки, весили в среднем 24 г. Соединение 3А (полученное способами, указанными в примерах 3 и 4) вводили животным подкожно в виде раствора в 0,9% нормальном физиологическом растворе с каждой индивидуальной дозой, введенной в полном объеме раствора, составляющем 0,1 мл. Как обрабатываемых мышей, так и контрольных мышей подвергали воздействию ионизирующего излучения дозой 6 Гр посредством излучателя Саттасе11 3000 Ε1αη [ΓΓαΠίαίοΓ (МОБ ΝοΜίοη, ОШагю, С’агаба). Для того чтобы ввести дозу облучения, мышь помещали в лабораторный стакан в камеру облучения с закрытым источником излучения в течение приблизительно 1 мин для получения дозы 6 Гр. Степень выживания животных рассчитывали путем деления числа выживших мышей на общее число облученных мышей.
Предварительная обработка животных соединением 3А до облучения.
Мышей линии Ва1Ь/с разделяли на две группы приблизительно по десять мышей в каждой группе: контрольная группа и обрабатываемая группа. Каждой мыши в контрольной группе подкожно вводили 0,1 мл физиологического раствора за 2 ч до облучения с последующими повторными подкожными введениями по 0,1 мл физиологического раствора каждые 12 ч после. Каждой мыши в обрабатываемой группе подкожно вводили дозу 2 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) за 2 ч до облучения с последующими повторными подкожными введениями дозы 2 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) каждые 12 ч после. Дозирование продолжали для каждого животного как в контрольной, так и в обрабатываемой группе до тех пор, пока не умирали все мыши в контрольной группе. Мыши в обрабатываемой группе жили дольше, чем контрольные мыши, со смертностью, предотвращенной у 20% обрабатываемых животных (фиг. 1). Таким образом, соединение 3А, являющееся иллюстрируемым пиридилзамещенным порфириновым соединением, пригодно для предотвращения случаев со смертельным исходом у субъектов, подвергнутых облучению.
Обработка мышей соединением 3А в дозе 2 мг/кг после облучения.
Мышей линии Ва1Ь/с разделяли на две группы приблизительно по десять мышей в каждой группе: контрольная группа и обрабатываемая группа. Каждой мыши в контрольной группе подкожно вводили 0,1 мл физиологического раствора через 10 мин после облучения с последующими повторными подкожными введениями по 0,1 мл физиологического раствора каждые 12 ч после. Каждой мыши в обрабатываемой группе подкожно вводили дозу 2 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) через 10 мин после облучения с последующими повторными подкожными введениями дозы 2 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) каждые 12 ч после. Дозирование продолжали для каждого животного как в контрольной, так и в обрабатываемой группе до тех пор, пока не умирали все мыши в контрольной группе. Мыши в обрабатываемой группе жили дольше, чем контрольные мыши, приблизительно на 2-4 дня (фиг. 2). Таким образом, соединение 3А, являющееся иллюстрируемым пиридилзамещенным порфириновым соединением, пригодно для увеличения времени жизни субъекта после облучения.
Обработка мышей соединением 3А в дозе 10 мг/кг после облучения.
Мышей линии Ва1Ь/с разделяли на две группы приблизительно по десять мышей в каждой группе: контрольная группа и обрабатываемая группа. Каждой мыши в контрольной группе подкожно вводили
- 47 010834
0,1 мл физиологического раствора через 10 мин после облучения с последующими повторными подкожными введениями по 0,1 мл физиологического раствора каждые 12 ч после. Каждой мыши в обрабатываемой группе подкожно вводили дозу 10 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) через 10 мин после облучения с последующими повторными подкожными введениями дозы 10 мг/кг соединения 3А (в 0,1 мл физиологического раствора) каждые 12 ч после. Дозирование продолжали для каждого животного как в контрольной, так и в обрабатываемой группе до тех пор, пока не умирали все мыши в контрольной группе. Такой режим дозирования способствовал предотвращению смерти, обусловленной облучением, у всех обрабатываемых мышей, в то время как все мыши в контрольной группе погибли (фиг. 3). Таким образом, соединение 3А, являющееся иллюстрируемым пиридилзамещенным порфириновым соединением, пригодно для предотвращения смертных случаев у субъектов, подвергнутых облучению.
6.14. Эффект иллюстрируемого пиридилзамещенного порфиринового соединения в различных моделях заболеваний.
Влияние соединения 3 на повреждение, вызванное окислителем или свободными радикалами.
Человеческие эпителиальные клетки линии А549 и мышиные макрофаги КАА выращивали и культивировали, затем обрабатывали окислителями и свободными радикалами в присутствии или отсутствие различных концентраций соединения 3 согласно методу С. 8/зЬо е! а1., Мо1. Меб., 2002 ΟΛ.; 8 (10): 57180. Соединение 3 дозозависимым образом защищало от подавления жизнеспособности клеток (фиг. 4). Защита осуществлялась соединением 3 при концентрации 3-100 мкМ.
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для защиты клеток или тканей от повреждения, вызванного химически активными видами, включающими окислители и свободные радикалы, и для лечения или предотвращения различных форм шока, воспаления, связанного с реперфузией повреждения, сердечной недостаточности, сосудистого заболевания или повреждения, вызванного облучением.
Влияние соединения 3 на инфаркт миокарда у крыс.
У крыс вызывали инфаркт миокарда путем окклюзии и реперфузии нисходящей ветви левой передней венечной артерии, как ранее описано в публикации С.У. Х1ао е! а1., 1. РБзгтзсо1. Ехр. ТЬег., 2004 Аид; 310 (2): 498-504. Соединение 3 вводили в дозах 1, 3 или 6 мг/кг внутривенно за 5 мин до реперфузии. При дозе 6 мг/кг соединение 3 вызывало снижение уровней креатинкиназы в плазме (показатель снижения некроза миокарда, фиг. 5). Доза 6 мг/кг соединения 3 производила значительный защитный эффект. Соединение 3 также проявляло эффективность в снижении объема инфаркта у крыс (фиг. 6).
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для защиты тканей миокарда от повреждения при введении в течение реперфузии миокарда, и для лечения или предотвращения инфаркта миокарда и повреждения, связанного с реперфузией, являющегося результатом искусственного кровообращения.
Влияние соединения 3 на геморрагический коллапс у крыс.
Крысы испытывали кровотечение в течение 2 ч, затем их реанимировали, как описано ранее в публикации Ο.ν. Еудеиоу е! а1., Со!. Саге Меб., 2003 ΟΛ; 31 (10):2429-36. Соединение 3 вводили в дозе 6 мг/кг внутривенно за 5 мин до реанимирования. Соединение 3 снижало уровни креатинкиназы и АБТ в плазме (показатель снижения клеточного некроза). Соединение 3 также проявляло эффективность в отношении стабилизации кровяного давления и повышения степени выживаемости у крыс (фиг. 7-10). Для того чтобы получить результаты, представленные на фиг. 7, крысам пускали кровь для достижения значения кровяного давления (ВР), составляющего 40 мм Нд. Это значение ВР сохранялось в течение 2 ч, затем оживление организма производили с помощью физиологического раствора в объеме 2хобъем потерянной крови. Затем крыс наблюдали в течение 3 ч и записывали время жизни. Соединение 3 (6 мг/кг) вводили внутривенно до начала реанимации. Для того чтобы получить результаты, представленные на фиг. 8, систолическое давление внутри левого желудочка (ΤνδΡ), бР/б!, -бР/б! постоянно контролировали в течение 20 мин от 40 мин после реанимации. Соединение 3 (6 мг/кг) вводили внутривенно до начала оживления организма. Для того чтобы получить результаты, представленные на фиг. 9, кровь брали через 1 ч после реанимации. Соединение 3 (6 мг/кг) вводили внутривенно до начала реанимации. Для того чтобы получить результаты, представленные на фиг. 10, кровь брали через 1 ч после реанимации. Соединение 3 (6 мг/кг) вводили внутривенно до начала реанимации.
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для защиты субъекта от различных форм шока, связанного с нарушением кровообращения, и для лечения или профилактики сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, геморрагического коллапса, кардиогенного шока и системного воспаления, вызванного противоопухолевыми терапиями, такими как ГБ-2.
Влияние соединения 3 на сердечную недостаточность у мышей.
У мышей вызывали сердечную недостаточность путем стягивания аорты, как описано ранее в публикации С.У. Х1ао е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2005 Маг; 312(3):891-8. Соединение 3 вводили в дозе 3 мг/кг/день перорально. Соединение 3 снижало степень гипертрофии миокарда (фиг. 11).
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для лечения сердечной недостаточности.
- 48 010834
Влияние соединения 3 на отторжение сердца в течение гетеротопической трансплантации сердца.
Крысам проводили гетеротопическую трансплантацию сердца, как описано ранее в публикации Н. Лапд е! а1., Тгап8р1ап!а!юп, 2002 Лт 15;73 (11):1808-17. Соединение 3 вводили в дозе 10 мг/кг/день перорально. Соединение 3 снижало степень гипертрофии миокарда (фиг. 12).
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для лечения или профилактики повреждения, связанного с реперфузией, являющегося результатом трансплантации органа.
Влияние соединения 3 на сосудистое повреждение.
Крысы испытывали сосудистое повреждение сонной артерии, вызванное баллоном, как описано ранее в публикации С. Ζΐιηπβ е! а1., Ат. I. РЬ.у8ю1. Неаг! Спс. Рйу81о1., 2004 Аид; 287(2):Н659-66. Соединение 3 (1 мг/кг дважды в день) предотвращало развитие эндотелиальной дисфункции после вызванного баллоном сосудистого повреждения и снижало степень гипертрофии внутренней оболочки сосудов (фиг. 13 и 14). Как показано на фиг. 13, у крыс с повреждением наблюдалось ухудшение эндотелийзависимого расслабления по сравнению с неповрежденной стороной (контроль) и обработка соединением 3 полностью предотвратила эту потерю эндотелиальной функции (п=4-7).
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для снижения степени сосудистого повреждения, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающими сосудистое повреждение, вызванное баллоном, коронарное стентирование и атеросклероз.
Влияние соединения 3 на сахарный диабет.
У мышей вызывали диабет посредством многократного введения низких доз стрептозоцина, как описано ранее в публикации 1.6. МаЬ1еу е! а1., Вг. I. Рйагтасо1., 2001 Л.11; 133 (6): 909-19. Соединение 3 (3 или 10 мг/кг/день внутрибрюшинно) предотвращало развитие гипергликемии и способствовало нормализации содержания инсулина в поджелудочной железе (фиг. 15).
Полученные данные указывают на то, что соединение 3 пригодно для лечения или профилактики диабета или одного или более его осложнений.
Настоящее изобретение не ограничивается в объеме отдельными вариантами осуществления изобретения, описанными в примерах, которые предназначены для иллюстрации некоторых аспектов изобретения, и любые воплощения изобретения, которые являются функционально эквивалентными, находятся в сфере данного изобретения. Действительно, различные модификации изобретения вдобавок к представленным и описанным в данном тексте, будут очевидны специалистам в данной области и предназначены подпасть под объем приложенной формулы изобретения.
Все ссылки, процитированные в тексте, включены в описание посредством ссылки во всей полноте.

Claims (101)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу где М означает Ее или Мп;
    ί равно 0 или 1;
    каждый В независимо означает -С(О)ОН или -С(О)О-;
    каждый X- независимо означает отрицательно заряженный противоион и п=(Г)+(общее число В-групп, где В означает -С(О)ОН).
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу
    - 49 010834
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее формулу
  5. 5. Соединение по п.1, где М является Ее.
  6. 6. Соединение по п.1, где М является Мп.
  7. 7. Соединение по п.1, где £ равно 0.
  8. 8. Соединение по п.1, где £ равно 1.
  9. 9. Соединение по п.1, где X- означает С1- или Вг-.
    - 50 010834
  10. 10. Соединение по п.1, где X- образует связь с М.
  11. 11. Соединение по п.1, где X- означает Р-, С1-, Вг-, I-, НО-или СН3С(О)О-.
  12. 12. Соединение по п.1, где каждый Я означает -С(О)О-.
  13. 13. Соединение по п.1, где каждый Я означает -С(О)ОН.
  14. 14. Соединение по п.1, где η равно 0.
  15. 15. Соединение по п.1, где η равно 5.
  16. 16. Соединение по п.5, где Г равно 1 и X означает С1-.
  17. 17. Соединение по п.16, где каждый Я означает -С(О)О-.
  18. 18. Соединение по п.1, имеющее структуру
  19. 19. Фармацевтическая композиция для предотвращения смертельного исхода, являющегося результатом облучения, лечения и профилактики воспалительного состояния, повреждения, связанного с реперфузией, ишемического состояния, поражения, вызванного облучением, диабета, диабетического осложнения, сердечно-сосудистого заболевания, опухолей, побочного эффекта, возникающего при химиотерапии опухолей, повреждения, возникающего при действии химически активных видов, воспалительного заболевания кожи, морщинистости кожи, старения кожи, солнечной эритемы, поражения кожи, вызванного УФ-лучами, или заболевания кожи, вызванного УФ-лучами, эректильной дисфункции, вызванной операцией, легочного заболевания, поражения, вызванного гипероксией, нейродегенеративного заболевания и заболевания печени, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и физиологически приемлемый носитель или наполнитель.
  20. 20. Способ лечения воспалительного состояния, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  21. 21. Способ лечения воспалительного состояния, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  22. 22. Способ по п.20, где воспалительным состоянием является воспалительное состояние сустава, хроническое воспалительное состояние десны, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание легких, воспалительное состояние центральной нервной системы, воспалительное состояние глаза, шок, вызванный грамположительными бактериями, шок, вызванный грамотрицательными бактериями, геморрагический коллапс, анафилактический шок, травматический шок, шок вследствие химиотерапии или шок, вызванный в ответ на введение провоспалительного цитокина.
  23. 23. Способ по п.21, где воспалительным состоянием является воспалительное состояние сустава, хроническое воспалительное состояние десны, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание легких, воспалительное состояние центральной нервной системы, воспалительное состояние глаза, шок, вызванный грамположительными бактериями, шок, вызванный грамотрицательными бактериями, геморрагический коллапс, анафилактический шок, травматический шок, шок вследствие химиотерапии или шок, вызванный в ответ на введение провоспалительного цитокина.
  24. 24. Способ лечения повреждения, связанного с реперфузией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  25. 25. Способ лечения повреждения, связанного с реперфузией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  26. 26. Способ по п.24, где связанным с реперфузией повреждением является удар, инфаркт миокарда или повреждение при реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органа.
  27. 27. Способ по п.25, где связанным с реперфузией повреждением является удар, инфаркт миокарда или повреждение при реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органа.
  28. 28. Способ по п.26, где трансплантацией органа является трансплантация сердца или трансплантация почки.
  29. 29. Способ по п.27, где трансплантацией органа является трансплантация сердца или трансплантация почки.
  30. 30. Способ лечения ишемического состояния, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
    - 51 010834
  31. 31. Способ лечения ишемического состояния, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  32. 32. Способ по п.30, где ишемическим состоянием является ишемия миокарда, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, удар, ишемическое заболевание сердца или ишемия головного мозга.
  33. 33. Способ по п.31, где ишемическим состоянием является ишемия миокарда, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, удар, ишемическое заболевание сердца или ишемия головного мозга.
  34. 34. Способ лечения поражения, вызванного облучением, способ, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  35. 35. Способ лечения поражения, вызванного облучением, способ, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  36. 36. Способ по п.34, где поражением, вызванным облучением, является острая лучевая болезнь.
  37. 37. Способ по п.35, где поражением, вызванным облучением, является острая лучевая болезнь.
  38. 38. Способ лечения диабета, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  39. 39. Способ лечения диабета, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  40. 40. Способ по п.38, где диабетом является сахарный диабет.
  41. 41. Способ по п.39, где диабетом является сахарный диабет.
  42. 42. Способ по п.38, где диабетом является диабет I типа или диабет II типа.
  43. 43. Способ по п.39, где диабетом является диабет I типа или диабет II типа.
  44. 44. Способ лечения диабетического осложнения, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  45. 45. Способ лечения диабетического осложнения, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  46. 46. Способ по п.44, где диабетическим осложнением является диабетическая нейропатия, ретинопатия, нейропатия, ангиопатия, кардиомиопатия или эректильная дисфункция.
  47. 47. Способ по п.45, где диабетическим осложнением является диабетическая нейропатия, ретинопатия, нейропатия, ангиопатия, кардиомиопатия или эректильная дисфункция.
  48. 48. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  49. 49. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  50. 50. Способ по п.48, где сердечно-сосудистым заболеванием является острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, вызванная лекарственным средством, идиопатическая сердечная недостаточность, алкогольная сердечная недостаточность или сердечная аритмия.
  51. 51. Способ по п.49, где сердечно-сосудистым заболеванием является острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, вызванная лекарственным средством, идиопатическая сердечная недостаточность, алкогольная сердечная недостаточность или сердечная аритмия.
  52. 52. Способ по п.48, где сердечно-сосудистым заболеванием является сосудистое повреждение, вызванное баллоном, коронарное стентирование, атеросклероз или рестеноз.
  53. 53. Способ по п.49, где сердечно-сосудистым заболеванием является сосудистое повреждение, вызванное баллоном, коронарное стентирование, атеросклероз или рестеноз.
  54. 54. Способ лечения опухолей, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  55. 55. Способ лечения опухолей, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  56. 56. Способ по п.54, где онкологическим заболеванием является колоректальный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак кожи, лейкоз, лимфома, рак яичка, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак головы и шеи или рак яичника.
  57. 57. Способ по п.55, где онкологическим заболеванием является колоректальный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак кожи, лейкоз, лимфома, рак яичка, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак головы и шеи или рак яичника.
  58. 58. Способ лечения побочного эффекта, возникающего при химиотерапии опухолей, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  59. 59. Способ лечения побочного эффекта, возникающего при химиотерапии опухолей, включающий в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  60. 60. Способ по п.58, где химиотерапия опухолей заключается во введении субъекту химиотерапевтического средства, основанного на платине.
  61. 61. Способ по п.59, где химиотерапия опухолей заключается во введении субъекту химиотерапевтического средства, основанного на платине.
    - 52 010834
  62. 62. Способ по п.60, где химиотерапевтическим средством, основанным на платине, является цисплатин.
  63. 63. Способ по п.61, где химиотерапевтическим средством, основанным на платине, является цисплатин.
  64. 64. Способ по п.36, где индуцированное облучением поражение вызывается лучевой терапией, назначенной субъекту для лечения онкологического заболевания.
  65. 65. Способ по п.37, где индуцированное облучением поражение вызывается лучевой терапией, назначенной субъекту для лечения онкологического заболевания.
  66. 66. Способ предотвращения смертельного исхода, являющегося результатом облучения, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  67. 67. Способ предотвращения смертельного исхода, являющегося результатом облучения, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  68. 68. Способ продления времени жизни после облучения, включающий в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  69. 69. Способ продления времени жизни после облучения, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  70. 70. Способ лечения или профилактики повреждения, возникающего при действии химически активных видов, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  71. 71. Способ лечения или профилактики повреждения, возникающего при действии химически активных видов, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  72. 72. Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кожи, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  73. 73. Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кожи, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  74. 74. Способ по п.72, где воспалительным заболеванием кожи является контактный дерматит, эритема или псориаз.
  75. 75. Способ по п.73, где воспалительным заболеванием кожи является контактный дерматит, эритема или псориаз.
  76. 76. Способ лечения или профилактики морщинистости кожи, старения кожи, солнечной эритемы, поражения кожи, вызванного УФ-лучами, или заболевания кожи, вызванного УФ-лучами, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  77. 77. Способ лечения или профилактики морщинистости кожи, старения кожи, солнечной эритемы, поражения кожи, вызванного УФ-лучами, или заболевания кожи, вызванного УФ-лучами, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  78. 78. Способ лечения или профилактики эректильной дисфункции, вызванной операцией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  79. 79. Способ лечения или профилактики эректильной дисфункции, вызванной операцией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  80. 80. Способ по п.78, где операцией является операция по поводу предстательной железы или ободочной кишки.
  81. 81. Способ по п.79, где операцией является операция по поводу предстательной железы или ободочной кишки.
  82. 82. Способ лечения или профилактики легочного заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  83. 83. Способ лечения или профилактики легочного заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  84. 84. Способ по п.82, где легочным заболеванием является муковисцидоз, поражение легкого, связанное с гипероксией, эмфизема или респираторный дистресс-синдром взрослых.
  85. 85. Способ по п.83, где легочным заболеванием является муковисцидоз, поражение легкого, связанное с гипероксией, эмфизема или респираторный дистресс-синдром взрослых.
  86. 86. Способ лечения или профилактики поражения, вызванного гипероксией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  87. 87. Способ лечения или профилактики поражения, вызванного гипероксией, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  88. 88. Способ по п.86, где поражением вследствие гипероксии является поражение глаза, вызванное гипероксией, или поражение легкого, вызванное гипероксией.
  89. 89. Способ по п.87, где поражением вследствие гипероксии является поражение глаза, вызванное гипероксией, или поражение легкого, вызванное гипероксией.
  90. 90. Способ лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
    - 53 010834
  91. 91. Способ лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  92. 92. Способ по п.90, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или амиотрофический боковой склероз.
  93. 93. Способ по п.91, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или амиотрофический боковой склероз.
  94. 94. Способ лечения или профилактики заболевания печени, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  95. 95. Способ лечения или профилактики заболевания печени, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
  96. 96. Способ по п.94, где заболеванием печени является гепатит, печеночная недостаточность или поражение печени, вызванное лекарственным средством.
  97. 97. Способ по п.95, где заболеванием печени является гепатит, печеночная недостаточность или поражение печени, вызванное лекарственным средством.
  98. 98. Способ, вызывающий кардиоплегию, включающий в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества индуцирующего кардиоплегию средства и соединения по п.1.
  99. 99. Способ, вызывающий кардиоплегию, включающий в себя введение субъекту при необходимости эффективного количества индуцирующего кардиоплегию средства и соединения по п.18.
  100. 100. Способ продления времени полужизни подверженного окислению соединения ίη у1уо, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  101. 101. Способ продления времени полужизни подверженного окислению соединения ίη утуо, включающий введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения по п.18.
EA200601803A 2004-03-29 2005-03-25 Пиридилзамещённые порфириновые соединения и способы их применения EA010834B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55755104P 2004-03-29 2004-03-29
US62846504P 2004-11-16 2004-11-16
PCT/US2005/010167 WO2005097123A2 (en) 2004-03-29 2005-03-25 Pyridyl-substituted porphyrin compounds and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601803A1 EA200601803A1 (ru) 2007-10-26
EA010834B1 true EA010834B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=35125604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601803A EA010834B1 (ru) 2004-03-29 2005-03-25 Пиридилзамещённые порфириновые соединения и способы их применения

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7432369B2 (ru)
EP (1) EP1740094A4 (ru)
JP (1) JP2007530695A (ru)
KR (1) KR20060135922A (ru)
AU (1) AU2005231336A1 (ru)
BR (1) BRPI0509359A (ru)
CA (1) CA2561266A1 (ru)
EA (1) EA010834B1 (ru)
IL (1) IL178331A0 (ru)
MX (1) MXPA06011244A (ru)
WO (1) WO2005097123A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3746085A4 (en) * 2018-01-31 2022-03-09 Galera Labs, LLC ANTI-CANCER POLYTHERAPY BY MEANS OF A PENTAAZA MACROCYCLIC CYCLE-TYPE COMPLEX AND AN ANTI-CANCER AGENT BASED ON PLATINUM
US11612608B2 (en) 2006-10-12 2023-03-28 Galera Labs, Llc Methods of treating oral mucositis
US11826373B2 (en) 2011-09-26 2023-11-28 Galera Labs, Llc Methods for treatment of diseases

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
KR20060135922A (ko) * 2004-03-29 2006-12-29 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
EP1928467A4 (en) * 2005-09-28 2009-11-04 Inotek Pharmaceuticals Corp N-BENZYL SUBSTITUTED PORPHYRIN PYRIDYL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CA2628570A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20100120738A1 (en) * 2006-09-11 2010-05-13 Bernard Malfroy-Camine Anti-apoptotic benzodiazepine receptor ligand inhibitors
KR20080047957A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
CA2698552C (en) * 2007-08-28 2014-10-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Transition metal complexes of corroles for preventing cardiovascular diseases or disorders
KR101405823B1 (ko) * 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090071829A (ko) * 2007-12-28 2009-07-02 주식회사 머젠스 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
WO2009088860A2 (en) * 2007-12-31 2009-07-16 Inotek Pharmaceuticals Corporation A method of preventing contrast-induced nephropathy
JP5669123B2 (ja) * 2009-03-17 2015-02-12 国立大学法人 東京大学 発光によるビタミンｃ検出法及び定量法
JP4510929B1 (ja) * 2009-04-09 2010-07-28 パナソニック株式会社 テロメラーゼ反応阻害方法およびそれに用いられるテロメラーゼ反応阻害剤
WO2010116423A1 (ja) * 2009-04-09 2010-10-14 パナソニック株式会社 テロメラーゼ反応阻害方法
US20120135973A1 (en) * 2010-09-08 2012-05-31 Southern Illinois University Edwardsville Method for treating chronic pain
US9572816B2 (en) 2012-10-25 2017-02-21 Technion Research And Development Foundation Ltd. Method of treatment of disease
WO2015040622A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Laster Brenda The continuous long-term controlled release of telomerase inhibitors
US9034596B1 (en) 2014-04-17 2015-05-19 Kuwait University Method for fluorescent staining of cellular and intracellular membranes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999023097A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
US6448239B1 (en) * 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US20030086916A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Goligorsky Michael S. Use of peroxynitrite scavengers or peroxynitrite formation inhibitors that do not diminish nitric oxide synthesis or activity to reverse or prevent premature vascular senescence

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822899A (en) * 1985-04-12 1989-04-18 The University Of Michigan Metallic porphyrin complexes as catalysts in epoxidation reactions
US5990363A (en) * 1987-01-02 1999-11-23 Sun Company, Inc. Method for oxidizing alkanes using novel porphyrins synthesized from dipyrromethanes and aldehydes
US5227405A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
JPH0338587A (ja) 1989-07-03 1991-02-19 Doujin Kagaku Kenkyusho:Kk 酸化反応を触媒する標識化合物
US6204259B1 (en) * 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US6127356A (en) * 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
US5994339A (en) * 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US5747026A (en) 1993-10-15 1998-05-05 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Antioxidants
FR2717385B1 (fr) 1994-03-21 1996-04-19 Oreal Composition cosmétique contenant en association une superoxyde dismutase et une porphyrine.
US6245758B1 (en) * 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
WO1996009053A1 (en) * 1994-09-20 1996-03-28 Duke University Oxidoreductase activity of manganic porphyrins
US6013241A (en) * 1995-01-23 2000-01-11 Schering Aktiengesellschaft Use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as an infarction localization diagnosticum
AU6031096A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Duke University Nitrosylated and nitrated superoxide oxidants and reductants
AU725602B2 (en) * 1995-06-07 2000-10-12 Duke University Oxidant scavengers
US6002026A (en) * 1996-07-26 1999-12-14 The Trustees Of Princeton University Catalytic oxygenation of hydrocarbons by metalloporphyrin and metallosalen complexes
DE19647640A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Basf Ag Monoverbrückte Porphyrin-Dimere und deren Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie katalytische Verfahren unter Verwendung der Metallporphyrinkomplexe
AU6650198A (en) * 1997-02-05 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
US6194566B1 (en) * 1997-12-02 2001-02-27 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates
ES2257858T3 (es) 1998-04-24 2006-08-01 Duke University Porfirinas sustituidas.
IL126953A0 (en) * 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
EP1616869B1 (en) * 1999-01-25 2012-04-04 National Jewish Health Substituted porphyrins and their therapeutic use
AU1087401A (en) * 1999-10-13 2001-04-23 Uab Research Foundation Metalloporphyrin treatment of neurologic disease
US20030069281A1 (en) * 2000-06-14 2003-04-10 Irwin Fridovich Tetrapyrroles
US6403788B1 (en) * 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
US6573258B2 (en) * 2000-09-27 2003-06-03 Frontier Scientific, Inc. Photodynamic porphyrin antimicrobial agents
EP1439842A4 (en) * 2001-06-01 2009-09-02 Nat Jewish Med & Res Center OXIDANT CAPTAIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES OR FOR THE USE IN THE TRANSPLANTATION OR INDUCTION OF IMMUNOTOLERANE
GB0114155D0 (en) 2001-06-11 2001-08-01 Unilever Plc Complex for catalytically bleaching a substrate
FR2837202B1 (fr) 2002-03-15 2007-08-31 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de porphyrines, leur procede de preparation compositions pharmaceutiques et utilisations
CN100420689C (zh) * 2002-04-08 2008-09-24 巩宪昌 带有大取代基的卟啉衍生物、其制备方法及其作为小分子抗氧化剂的应用
US6650137B2 (en) * 2002-04-11 2003-11-18 Daimlerchrysler Corporation Circuit for monitoring an open collector output circuit with a significant offset
US7485721B2 (en) * 2002-06-07 2009-02-03 Duke University Substituted porphyrins
US7807825B2 (en) * 2004-02-09 2010-10-05 Duke University Substituted porphyrins
KR20060135922A (ko) * 2004-03-29 2006-12-29 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법
EP1928467A4 (en) * 2005-09-28 2009-11-04 Inotek Pharmaceuticals Corp N-BENZYL SUBSTITUTED PORPHYRIN PYRIDYL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CN101321460A (zh) 2005-11-30 2008-12-10 伊诺泰克制药公司 嘌呤衍生物及其用法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999023097A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
US6448239B1 (en) * 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US20030086916A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Goligorsky Michael S. Use of peroxynitrite scavengers or peroxynitrite formation inhibitors that do not diminish nitric oxide synthesis or activity to reverse or prevent premature vascular senescence

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11612608B2 (en) 2006-10-12 2023-03-28 Galera Labs, Llc Methods of treating oral mucositis
US11826373B2 (en) 2011-09-26 2023-11-28 Galera Labs, Llc Methods for treatment of diseases
EP3746085A4 (en) * 2018-01-31 2022-03-09 Galera Labs, LLC ANTI-CANCER POLYTHERAPY BY MEANS OF A PENTAAZA MACROCYCLIC CYCLE-TYPE COMPLEX AND AN ANTI-CANCER AGENT BASED ON PLATINUM

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007530695A (ja) 2007-11-01
EP1740094A2 (en) 2007-01-10
US20080009473A1 (en) 2008-01-10
CA2561266A1 (en) 2005-10-20
MXPA06011244A (es) 2007-04-13
IL178331A0 (en) 2007-02-11
AU2005231336A1 (en) 2005-10-20
WO2005097123A3 (en) 2005-12-22
KR20060135922A (ko) 2006-12-29
US7432369B2 (en) 2008-10-07
EP1740094A4 (en) 2008-09-03
BRPI0509359A (pt) 2007-09-04
US20060003982A1 (en) 2006-01-05
WO2005097123A2 (en) 2005-10-20
EA200601803A1 (ru) 2007-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010834B1 (ru) Пиридилзамещённые порфириновые соединения и способы их применения
US7642250B2 (en) N-benzyl substituted pyridyl porphyrin compounds and methods of use thereof
US8232267B2 (en) Porphyrin catalysts and methods of use thereof
AU780118B2 (en) Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
AU784078B2 (en) Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
JPH08501276A (ja) 心臓血管作用薬として有用な酸化窒素−求核剤付加物の混合配位子金属錯体
JP7304128B2 (ja) 白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物
US4851403A (en) Radiation sensitizers
JP2006514064A (ja) ポルフィリン誘導体
JP5919202B2 (ja) 医療用一酸化炭素放出レニウム化合物
EP1611889A1 (en) Antibacterial agent and anticancer agent
JPH01250381A (ja) フェオフォルバイド誘導体
KR101394878B1 (ko) 신규한 ６핵 아렌-루테늄 나노 프리즘 케이지 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN112266396A (zh) 一种基于生物正交化学的整合型前药、制备方法及其医药用途
CN113766952A (zh) 放射性药品的制造方法及放射性药品
CN1997655A (zh) 吡啶基－取代的卟啉化合物及其用法
Waltham The synthesis and coordination chemistry of 3-hydroxypyridin-4-ones
Zhou Oxovanadium (IV) and (V) complexes with naturally-occurring molecules
JPH04178396A (ja) 白金錯体および抗腫瘍剤
PL235382B1 (pl) Zastosowanie nitroimidazolowych i polieterowo-nitroimidazolowych pochodnych ftalocyjanin
JPH01272592A (ja) 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU