EA009024B1 - Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты) - Google Patents

Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA009024B1
EA009024B1 EA200500084A EA200500084A EA009024B1 EA 009024 B1 EA009024 B1 EA 009024B1 EA 200500084 A EA200500084 A EA 200500084A EA 200500084 A EA200500084 A EA 200500084A EA 009024 B1 EA009024 B1 EA 009024B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active agent
physiologically active
agent
skin
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA200500084A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500084A1 (ru
Inventor
Тимоти Матиас Морган
Нина Франсис Уилкинс
Кэтрин Трейси-Джейн Клоус
Барри Чарльз Финнин
Барри Леонард Рид
Original Assignee
АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30000668&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи filed Critical АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи
Publication of EA200500084A1 publication Critical patent/EA200500084A1/ru
Publication of EA009024B1 publication Critical patent/EA009024B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлена фармацевтическая композиция для чрескожной доставки, содержащая один или более физиологически активных агентов, один или более агентов, способствующих проникновению через кожу, и летучий фармацевтически приемлемый носитель, содержащий летучий растворитель, причем физиологически активный агент и агент, способствующий проникновению через кожу, образуют аморфное отложение при испарении летучего растворителя, данное аморфное отложение образует резервуар в ороговевающем слое кожи, и при этом композиция имеет такой профиль скорости высвобождения физиологически активного агента, который обеспечивает соотношение максимальной концентрации (C) и средней концентрации (C) физиологически активного агента в интервале между введениями препарата в пределах от 1 до 10.

Description

Данное изобретение относится к композициям для чрескожной доставки физиологически активных агентов, применению данных композиций и способам чрескожной доставки физиологически активных агентов.
Предшествующий уровень техники
Существует постоянная потребность в способах безопасного и эффективного введения физиологически активных агентов. Для многих лекарственных препаратов важно, чтобы режим введения был простым и неинвазивным, насколько это возможно, чтобы поддерживать его соблюдение пациентами на высоком уровне. Пероральное введение представляет собой один из обычно используемых режимов введения, поскольку ему относительно просто следовать. Однако пероральный путь введения также затруднен вследствие осложнений, связанных с раздражением желудочно-кишечного тракта и метаболизмом лекарственного препарата в печени.
Введение физиологически активных агентов через кожу (чрескожная доставка лекарственного препарата) привлекает к себе повышенное внимание, поскольку она не только представляет собой простой режим дозирования, но также обеспечивает относительно медленный и контролируемый путь высвобождения физиологически активного агента в большой круг кровообращения. Однако чрескожная доставка лекарственного препарата осложняется тем фактом, что кожа ведет себя как естественный барьер и вследствие этого транспорт агентов через кожу представляет сложный механизм.
По своей структуре кожа состоит их двух составных частей - относительно тонкого наружного слоя (эпидермиса) и более толстого внутреннего участка (дермы). Наружный слой эпидермиса (ороговевающий слой) состоит из уплощенных мертвых клеток, которые заполнены кератином. Область между уплощенными мертвыми клетками ороговевающего слоя заполнена липидами, которые образуют ламеллярные фазы, обусловливающие свойства кожи как естественного барьера.
Для эффективной чрескожной доставки физиологически активного агента, который наносят на поверхность кожи (наружное нанесение), агент должен сначала перераспределиться из носителя в ороговевающий слой, затем он, как правило, должен распространиться внутри ороговевающего слоя перед перераспределением из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис, дерму и кровоток.
Для преодоления ряда проблем, возникающих при чрескожной доставке, которые связаны с транспортом через дермальные слои (чрескожная абсорбция (всасывание)), физиологически активные агенты могут быть приготовлены с включением одного или более агентов, способствующих проникновению лекарственного препарата. Например, в препаратах для наружного применения в качестве носителя может быть использован водный раствор этанола. Этанол может действовать как агент, способствующий проникновению, который увеличивает поток активного агента через кожу вследствие эффекта растворителя увлекать за собой агент (см. статью Вегпег и соавт., I. Рйатш. δει., 78 (5), 402-406, (1989)). Памидат О, октилсалицилат (см. патент США № 6299900) и Азон™ представляют собой дополнительные примеры агентов, способствующих проникновению, которые, как было показано, улучшают чрескожную абсорбцию.
Композиции, которые образуются ίη Щи. ранее находили применение в качестве биодеградируемых образующихся ίη δίΐιι пленочных покрытий (см. патент США № 5792469) для формирования барьерных поверхностей для открытых кожных ран.
Однако до настоящего времени применение аморфных композиций для усовершенствованных систем доставки лекарственных средств было в значительной мере ограничено твердыми системами доставки лекарственных средств, такими как пероральные капсулы, примером которых является композиция аморфного пароксетина, раскрытая в \УО 99/16440, или содержащие лекарственный препарат в липком составе чрескожные пластыри типа плавящихся при нагревании, такие как описаны в патентах США №№ 5662923, 4409206, 6264980 и публикации \УО 95/18603. Данные существующие аморфные системы доставки страдают от определенного недостатка, заключающегося в том, что они часто имеют плохую стабильность при хранении в течение срока их годности. Это особенно затрудняет их разработку и создание и во многих случаях приводило к вариабельности высвобождения препарата и/или резким изменениям физического вида (например, к кристаллизации и перенасыщению в доставляющих системах типа чрескожного пластыря, содержащего лекарственный препарат в липком составе). Другими исследователями описано также применение композиции чрескожного спрея, где используют образующую пленку композицию для формирования резервуара лекарственного препарата над кожей (см. патент США № 6010716), и такие системы представляют собой накожные пластыри, содержащие лекарственный препарат в липком составе, которые образуются ίη δίΐιι.
Следовательно, существует необходимость в разработке новых систем доставки аморфных лекарственных препаратов с усовершенствованной конструкцией и улучшенной стабильностью с учетом преимуществ аморфной фармацевтической композиции.
Хотя вероятно, что временное образование аморфной фармацевтической композиции можно было бы осуществить из имеющихся летучих/нелетучих носителей на спиртовой основе, таких как раскрыты в двухфазной системе носителей, где используют бензиловый спирт в качестве агента, способствующего проникновению через кожу (см. патент США № 4820724), или летучих/нелетучих носителей на основе
- 1 009024 ацетона с использованием ΌΜ8Ο, ЭМАС в качестве агентов, способствующих проникновению (см. статью Ре1бтапп К.Э., МаЛасБ Η. I. Чрескожное проникновение 14С-гидрокортизона у человека. II. Эффект некоторых оснований и предварительной обработки (I. Регси!апеоик реие1га1юи оГ 14С Нубгосогбкопе ίη тап. II. ЕГГес! оГ себаш Ьакек апб рге-!теа!теп!к), АгсБ. Эегт. 94: 649-651, (1966)). Данные существующие летучие/нелетучие доставляющие системы страдают от ограничения применения водорастворимых агентов, способствующих проникновению через кожу, которые имеют низкое сродство к коже и, таким образом, не обеспечивают надежного поддержания стабильной аморфной композиции в коже в течение периода доставки вследствие их склонности к вымыванию из кожи. Кроме того, данные системы, соответствующие предшествующему уровню техники, часто раздражают кожу вследствие природы растворителя агентов, способствующих проникновению, которые используют в таких системах, соответствующих предшествующему уровню техники (что в результате дает значительный уровень проникновения способствующего агента в жизнеспособный эпидермис).
Базой других способов усиления на термодинамической основе, направленных на усовершенствование чрескожного всасывания, является:
перенасыщение (см. статью Со1бтап М.Р., Рои1кеп В.1., ШдисЫ Т., Усиление чрескожного всасывания с использованием систем летучих/нелетучих агентов в качестве носителей (ЕпБапсетеп! оГ регси!апеоик аЬкогр!юп Ьу (Не ике оГ уо1аБ1е:попуо1а!йе кук!етк ак уеЫс1ек), I. РНагт. 8сг, 58, 1098-1102, (1969)), или уменьшение температуры плавления диффузанта с использованием направленного отбора специфических энантиомеров (см. патент США № 5114946), или уменьшение температуры плавления с использованием направленного отбора эвтектических смесей (см. статьи Тоийои Е., С1ю\у Ό.Ό., Ба\\1ег Ι.Κ.., Хиральные β-блокаторы для чрескожной доставки (СЫга1 β-Ыоскегк Гог 1гапкбегта1 беБуегу), Ш!. I. РНагт., 104, 19-28, (1994), Кар1ип-Рг1ксйоГГ, Υ.; Тоийои, Е., Усиление проникновения тестостерона через кожу с помощью ментола путем образования эвтектической смеси с лекарственным препаратом и взаимодействия с липидами кожи (Тек!ок!егопе ккт регтеайоп епНапсетеп! Ьу теп!йо1 ИгоидБ Гогтабоп оГ еШесНс \νί(Η бгид апб ш!егасбоп \\йН ккт бр1бк), I. РНагт. 8сг, 86, 1394-1399, (1997), 8!об Р.У., ХУПНатк А.С., Валу В.У., Изучение механизма усиления чрескожного проникновения модельного β-блокатора пропранолола при использовании жирных кислот, эффект снижения температуры плавления (МесНашкбс к!ибу 1п!о Не епНапсеб !гап8бегта1 регтеабоп оГ а тобе1 βЬ1оскег, ргоргапо1о1, Ьу Га!!у аабк: а теИтд рот! бергеккюп еГГес!), Ш!. I. РНагт., 219, 161-176, (2001)).
Хотя задачей всех данных способов является усовершенствование чрескожного всасывания, ни один из них не решил проблему образования стабильной аморфной композиции, способной контролировать степень и/или профиль чрескожного высвобождения физиологически активного агента из кожи при избежании раздражения кожи, наблюдаемого при использовании систем и композиций, соответствующих предшествующему уровню техники.
Кроме того, преимущества стабильной формирующейся 1п кби аморфной фармацевтической композиции в плане контроля скорости высвобождения в коже невозможно предсказать, имея существующие доставляющие системы, в основе которых лежит контроль скорости высвобождения посредством модификации резервуара для лекарственного препарата, который находится над кожей так, как описано для чрескожных матриц, которые находятся над кожей хозяина (пациента) и которые направлены на определенную модификацию профиля чрескожной доставки лекарственного препарата. Примеры подобных систем описаны в патенте США № 5091186 под названием Двухфазное устройство для чрескожной доставки лекарственных препаратов (В1рНакю 1гапкбегта1 бгид бейуегу беуюе) или в патенте США № 5613958 под названием Системы для чрескожной доставки, предназначенные для модулированного введения лекарственных препаратов (Тгапкбегта1 бебуегу кук!етк Гог !Не тоби1а!еб абт1шк!габоп оГ бгидк) или в ХУО 93/00058 под названием Система доставки лекарственных препаратов на основе параметров растворимости и способы изменения концентрации насыщения лекарственного препарата (8о1иЬ1б!у рагате!ег Ьакеб бгид беБуегу кук!ет апб те!Нобк Гог аИеппд бгид ка!игабоп сопсеп!гаБоп).
Не делают никаких допущений, что любая ссылка, включая любой патент или патентный документ, приведенные в данном описании, составляют предшествующий уровень техники. В частности, подразумевается, что, если не указано иначе, ссылка на какой-либо документ в данном контексте не означает допущения, что любой из данных документов образует часть общеизвестных основных знаний в области техники в Австралии или любой другой стране. Обсуждение ссылок позволяет утверждать, что их авторы заявляют, а заявитель сохраняет право на проверку точности и применимости любого из документов, приведенных в данном контексте.
Сущность изобретения
Данное изобретение является результатом исследований заявителя, касающихся агентов, способствующих проникновению, и в частности выявления того факта, что для конечных дозированных препаратов любое усиление чрескожного всасывания физиологически активного агента, по-видимому, обусловлено одним или более из следующих факторов:
(a) увеличение перераспределения агента из носителя, содержащего агент, в ороговевающем слое, (b) увеличение диффузии агента в ороговевающем слое и
- 2 009024 (с) повышение уровня перераспределения агента из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис.
Предшествующие исследования показали, что скорость и степень перераспределения (а) уже достаточно эффективна с добавлением или без добавления агента, способствующего проникновению (см. Могдаи и соавт., I. Рйагш. 8с1., 87 (10), 1213-1218, (1998)). Другие исследования данных авторов, а также иных исследователей показали, что повышение диффузионной способности в ороговевающем слое (Ь) является дозозависимым для изученных агентов, способствующих проникновению, и вследствие этого в определенный момент, когда для (Ь) достигается максимальный эффект, никакого дальнейшего повышения проникновения, по-видимому, не происходит.
Данное изобретение основано, по меньшей мере отчасти, на том факте, что повышение и/или регулирование коэффициента распределения из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис (с) может быть достигнуто путем направленного формирования аморфного лекарственного препарата ίη 8Йи таким образом, что лекарственный препарат имеет повышенную растворимость в воде, находясь в жизнеспособном эпидермисе.
Для внедрения изобретения в практику данные авторы обнаружили, что некоторые комбинации физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению, образуют аморфную твердую композицию ίη 8Йи, когда их наносят наружно, и что данные комбинации могут быть использованы для контроля степени и/или профиля чрескожного высвобождения физиологически активного агента.
Соответственно, в первом аспекте данное изобретение представляет композицию, включающую: один или более физиологически активных агентов, один или более агентов, способствующих проникновению, и летучий носитель, содержащий фармацевтически приемлемый растворитель, причем физиологически активный агент и агент, способствующий проникновению через кожу, образуют аморфное отложение при испарении летучего носителя для контроля степени и/или профиля чрескожного высвобождения физиологически активного агента.
Аморфные отложения, которые образуются с использованием композиций, соответствующих данному изобретению, можно отличить от твердого осадка (например, солевого производного лекарственного вещества) или кристаллических полиморфных структур, поскольку аморфное отложение формируется ίη 8Йи в коже после испарения летучего носителя. При этом физиологически активный агент способен к быстрому перераспределению из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис. В противоположность этому, было обнаружено, что образование кристаллических отложений в коже, как правило, приводит к повышенной вероятности раздражения кожи и снижению эффективности чрескожного всасывания (вследствие необходимости более высокой энергии для растворения кристалла перед диффузионным транспортом). Данная проблема усугубляется в отношении кристаллических отложений с более высокой температурой плавления.
Композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть также более приемлемыми для потребителей, чем другие наружные композиции, поскольку аморфные отложения характеризуются приятными ощущениями для кожи и при прикосновении, когда отложение втирают в кожу.
В дополнение к повышению эффективности чрескожного проникновения композиция, соответствующая изобретению, вызывает меньшее раздражение, чем некоторые другие системы доставки, такие как спреи на основе бензилового спирта, поскольку использование для доставки активного агента относительно меньшего объема и типа летучих и нелетучих наполнителей в результате приводит к более низким уровням раздражения кожи. Кроме того, композиция, соответствующая изобретению, позволяет избежать проблем, связанных с кристаллизацией и/или перенасыщением, с которыми сталкиваются при использовании имеющихся аморфных композиций, таких как чрескожные пластыри аморфного типа. Эту проблему можно преодолеть, поскольку в данном изобретении аморфное отложение формируется ίη 8ЙИ.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретение далее представляет аэрозольную композицию для чрескожной доставки физиологические активного агента, содержащую:
один или более физиологически активных агентов, один или более агентов, способствующих проникновению через кожу, и летучий носитель, содержащий летучий фармацевтически приемлемый растворитель, причем наружное нанесение композиции вызывает образование физиологически активным агентом и агентом, способствующим проникновению через кожу, аморфного отложения при испарении летучего носителя с целью контроля степени и/или профиля чрескожного высвобождения физиологически активного агента.
В следующем варианте осуществления изобретение представляет фармацевтическую композицию, в которой носитель содержит гидрофторуглеродный пропеллент (газ-вытеснитель), причем наружное нанесение композиции в виде аэрозоля приводит к образованию аморфного отложения при испарении летучего носителя, при этом гидрофторуглеродный пропеллент представляет собой НРС-134А.
В следующем варианте осуществления изобретение представляет устройство для нанесения распыляемой композиции (спрея), предназначенной для чрескожного введения физиологически активного
- 3 009024 агента, представляющее собой аэрозольный распылитель, содержащий камеру для аэрозольной композиции, клапан подачи аэрозольной композиции и средства для дозирования спрея из наконечника. Аэрозольный распылитель может дополнительно иметь средства, удерживающие наконечник распылителя на заданном расстоянии от кожи субъекта, на которую следует доставить спрей.
Кроме того, применение композиций, соответствующих данному изобретению, позволяет избежать неудобства, связанного с закупориванием наконечника распыляемой композицией (спреем), которое происходит с существующими пленкообразующими спреями или аэрозолями.
В следующем аспекте данное изобретение представляет способ доставки аморфного лекарственного препарата хозяину (пациенту), который включает стадии нанесения наружной композиции спрея, содержащей один или более физиологически активных агентов, один или более агентов, способствующих проникновению через кожу, и летучий фармацевтически приемлемый растворитель, на кожу хозяина таким образом, что летучий растворитель испаряется с образованием аморфного отложения, содержащего активный агент и агент, способствующий проникновению через кожу.
Как используют в данном контексте, термин аморфный означает практически некристаллический. Методы, которые можно использовать для оценки образования аморфных композиций в потенциальных композициях, представляют собой дифференциальную сканирующую калориметрию (ОС8) и светлопольную микроскопию. Авторами показано, что данные методики, как описано в данном контексте в примерах, позволяют легко определить потенциальную способность композиции к образованию аморфных остатков ίη δίΐιι.
Комбинация физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, соответствующая изобретению, функционально ограничена агентами, которые, вместе взятые, образуют аморфное отложение. По этой причине предпочтительно, когда оба, как активный агент, так и агент, способствующий проникновению через кожу, являются нелетучими относительно летучего растворителя, чтобы при нанесении композиции на кожу хозяина только летучий растворитель испарялся при физиологических температурах.
При практической реализации было обнаружено, что физиологически активный агент может быть выбран из круга липофильных физиологически активных агентов с молекулярной массой меньше 600 Да (дальтон) и температурой плавления меньше 200°С. Перечень пригодных физиологически активных агентов включает без ограничения перечисленным апоморфин, буторфанол, оксибутинин, ропинирол, ривастигмин, буспирон, ризатриптин, толтеродин, золмитриптан, лацидипин, трописетрон, оланзапин и метилфенидат, или фармацевтическую соль, или производное любого из вышеперечисленных препаратов. Наиболее предпочтительно, когда физиологически активный агент имеет молекулярную массу меньше 400 Да и температуру плавления меньше 200°С.
По этой же причине агент, способствующий проникновению через кожу, может быть выбран из классов способствующих агентов, которые представляют собой липофильные нелетучие жидкости, у которых давление насыщенного пара ниже 10 мм рт.ст. (1,33 кПа) при атмосферном давлении и нормальной температуре кожи 32°С. Предпочтительно, когда агент, способствующий проникновению через кожу, имеет молекулярную массу в интервале 200-400 Да.
Предпочтительные агенты, способствующие проникновению, для использования в соответствии с изобретением могут быть идентифицированы на основе соотношения их органических и неорганических показателей. Органические и неорганические показатели для каждого агента, способствующего проникновению, для использования в соответствии с изобретением можно определить методом, описанным Рир1а в работе Получение органических соединений по концептуальной схеме (Ргобисйоп о£ огдашс сотроипбк Ьу а Сопсерйопа1 О1адгат), СЬет. РЬагт. Ви11. (Токуо) 2: 163 (1954). При этом область 1 и область 2 обладают различными физико-химическими свойствами, при условии, что область 1 представляет собой способствующие агенты на основе растворителей. Предпочтительные агенты, способствующие проникновению, взяты из области 2 концептуальной схемы, предложенной Ной и соавт. (см. статью в I. РЬагш. РЬагтасо1., 42: 71-72, (1990)). Предпочтительная область распространяется на неорганические показатели от приблизительно 0 до приблизительно 200 и органические показатели от приблизительно 200 до приблизительно 400.
Предпочтительные агенты, способствущие проникновению, включают жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, гликоли и сложные эфиры гликолей, 1,3-диоксоланы и 1,3диоксаны, макроциклические кетоны, содержащие по меньшей мере 12 атомов углерода, оксазолидиноны и производные оксазолидинонов, сложные эфиры алкил-2-Щ,№дизамещенный амин)алканоатов, (Ν,Ν-дизамещенный амин)алканолалканоаты и их смеси. Наиболее предпочтительно, когда агент, способствующий проникновению в кожу, выбран из перечня, включающего олеиновую кислоту, олеиловый спирт, циклопентадеканон (СРЕ-218™), сорбитанмоноолеат, глицеролмоноолеат, пропиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмонолаурат, 2-н-нонил-1,3-диоксалан (8ЕРА™), додецил-2-Щ,№диметиламин)пропионат (ООАГР) или его солевые производные, 2-этилгексил-2-этилгексаноат, изопропилмиристат, диметилизосорбид, 4-децилоксазолидинон-2-он (8К.-38™, ТСРГ, Гпс.), 3-метил-4-децилоксазолидинон-2-он и их смеси.
Предпочтительно, когда летучий растворитель имеет давление насыщенного пара выше 35 мм рт.ст.
- 4 009024 при атмосферном давлении и нормальной температуре кожи 32°С. В особенно предпочтительной форме изобретения растворитель представляет собой этанол или изопропанол или их смесь.
Молярное соотношение физиологически активного агента к агенту, способствующему проникновению, может составлять от 1:100 до 100:1. Более предпочтительно, когда молярное соотношение составляет от 1:20 до 20:1. Наиболее предпочтительным молярным соотношением является 1:1.
Удобно, когда композиция представляет собой композицию спрея для наружного применения, которая содержит физиологически активный агент, агент, способствующий проникновению лекарственного препарата, и летучий растворитель, и способ включает стадию нанесения композиции на кожу хозяина с образованием аморфного отложения, содержащего физиологически активное вещество.
В каждом из вышеупомянутых случаев аморфное отложение предпочтительно формируется в эпидермисе хозяина или имеет укороченное время удержания в жизнеспособном эпидермисе или дерме хозяина. Под термином жизнеспособный эпидермис понимают богатую водой ткань под ороговевающим слоем.
Перечень фигур, чертежей и иных материалов
На фиг. 1 представлен график, демонстрирующий Область 2 предпочтительного интервала неорганических и органических показателей агентов, способствующих проникновению, для использования в композициях, соответствующих изобретению.
На фиг. 2 приведены профили Э8С (дифференциальной сканирующей калориметрии) чистого буспирона и композиций буспирона, соответствующих изобретению, которые содержат различные агенты, способствущие проникновению.
На фиг. 3 представлена гистограмма, показывающая температуру плавления ряда композиций буспирона.
На фиг. 4 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество буспирона, диффундирующего через эпидермис человека в течение времени из контроля, содержащего буспирон, и композиций, содержащих различные соотношения буспирона и агента, способствующего проникновению 2-ннонил-1,3-диоксалана.
На фиг. 5 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество буспирона, диффундирующего через эпидермис человека в течение времени из контроля, содержащего буспирон, и композиций, содержащих буспирон и октилсалицилат - агент, способствующий проникновению.
На фиг. 6а представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество буспирона, диффундирующего через кожу.
На фиг. 6Ь представлен график, показывающий концентрацию буспирона в плазме после чрескожной доставки в соответствии с профилями доставки, приведенными на 6а.
На фиг. 7 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество фентанила, диффундирующего через эпидермис человека в течение времени из контроля, содержащего фентанил, и композиций, содержащих фентанил и способствующий проникновению агент октилсалицилат.
На фиг. 8 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество фентанила, диффундирующего через эпидермис человека после нанесения композиции чрескожного спрея (95% этанола), содержащей фентанил (5%) и способствующий проникновению агент октилсалицилат (5%, 08), а также следующей композиции, содержащей фентанил (5%) и способствующий проникновению агент циклопентадеканолид (5%, СРЭЬ).
На фиг. 9 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество гранисетрона, диффундирующего через эпидермис человека в течение времени из контроля, содержащего гранисетрон, и композиций, содержащих гранисетрон и способствующий проникновению агент октилсалицилат.
На фиг. 10 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество гранисетрона, диффундирующего через эпидермис человека в течение времени из контроля, содержащего гранисетрон, и композиции, содержащей гранисетрон и способствующий проникновению агент падимат О.
На фиг. 11 представлен график, демонстрирующий кумулятивное количество тестостерона, доставленного в течение времени, для композиций, соответствующих изобретению, обеспечивающих скорость доставки нулевого порядка или первого порядка при использовании двух различных агентов, способствующих проникновению в кожу (падимата О или октилсалицилата).
На фиг. 12 представлен график, показывающий концентрации в плазме свободного тестостерона в устойчивом состоянии у женщин в периоде менопаузы при использовании композиции чрескожного спрея, содержащей оксилсалицилат (ЛСКО88™) в качестве агента, способствующего проникновению в кожу.
На фиг. 13 представлен график, показывающий концентрации в плазме буспирона у здоровых людей - добровольных участников эксперимента в устойчивом состоянии и из однократной дозы при использовании композиции чрескожного спрея, содержащей оксилсалицилат (ЛСКО88™) в качестве агента, способствующего проникновению в кожу, по сравнению с приемом однократной дозы перорального препарата буспирона (Викраг) в пероральной дозе 15 мг у тех же субъектов (план исследований с рассмотрением противоположных гипотез).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Преимуществом данного изобретения является стабильность композиции, что означает отсутствие тенденции к перенасыщению или кристаллизации ее в течение фармацевтического срока хранения. Это
- 5 009024 может быть противопоставлено чрескожным пластырям, в которых раньше кристаллизация активного агента представляла проблему. Таким образом, композицию, соответствующую изобретению, можно держать в простом контейнере в течение срока хранения, не сталкиваясь с проблемами хранения, характерными для чрескожных пластырей, соответствующих предшествующему уровню техники.
Композиция, соответствующая данному изобретению, может содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% физиологически активного агента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% агента, способствующего проникновению, и от приблизительно 85 до приблизительно 99,8% летучего растворителя в пересчете на массу.
Предпочтительно, когда агент, способствующий проникновению в кожу, не раздражает кожу реципиента. Таким образом, способствующие агенты на основе терпенов, бензилового спирта и других растворителей могуг быть не приемлемыми для применения в композициях, соответствующих данному изобретению, поскольку они раздражают кожу, проникая в живые участки кожи в заметных количествах.
Необязательно носитель может содержать дополнительные фармацевтические наполнители, например гелеобразующие агенты, такие как карбопол и производные целлюлозы.
Профиль скорости высвобождения физиологически активного агента из аморфного отложения в систему кровообращения большого круга может быть направленно модифицирован с целью регуляции профиля доставки физиологически активного агента в кровообращении большого круга для достижения желательного терапевтического эффекта.
Профиль скорости высвобождения нулевого порядка достигается путем образования аморфного отложения, которое имеет повышенное соотношение проникновения в кожу агента, способствующего проникновению в кожу, относительно физиологически активного агента и/или, альтернативно, путем выбора агента, способствующего проникновению в кожу или комбинации агентов, способствующих проникновению в кожу, относительно которых физиологически активный агент имеет повышенную насыщающую растворимость. Таким образом происходит модификация тенденции выхода физиологически активного агента из аморфного отложения и ограничивается изначальный взрывной выход физиологически активного агента в кожу. Абсолютное количество физиологически активного агента в кожном резервуаре также может быть увеличено, чтобы снизить протяженность плато профиля скорости высвобождения ко второй половине интервала между введениями препарата. Относительное количество кристаллического отложения к аморфному отложению также можно модифицировать с целью достижения желательного профиля скорости высвобождения.
Профиль скорости высвобождения физиологически активного агента из аморфного отложения в кровообращение большого круга предпочтительно приближается к нулевому порядку в естественных условиях, чтобы снизить соотношение максимальной концентрации (Стах) и средней концентрации (Сауд) для физиологически активного агента во время интервала между введениями препарата. Таким образом, возможно уменьшить потенциальные побочные эффекты, связанные с повышенными соотношениями Стах к С,,,,а. Например, соотношения Стах к С,,,,а менее 2 предпочтительны, а еще более предпочтительны менее 1,5.
Напротив, профиль скорости высвобождения первого порядка может быть достигнут посредством выбора агента, способствующего проникновению в кожу, или комбинации агентов, способствующих проникновению в кожу, где физиологически активный агент имеет более низкую насыщающую растворимость, что, таким образом, повышает тенденцию к выходу физиологически активного агента из аморфного отложения и увеличивает изначальный взрывной выход физиологически активного агента с проникновением через кожу. Абсолютное количество физиологически активного агента на единицу площади также может быть снижено в кожном резервуаре для того, чтобы увеличить протяженность плато в профиле скорости высвобождения до второй половины интервала между введениями препарата. Относительное количество кристаллического отложения и аморфного отложения также может быть модифицировано для достижения желательного профиля скорости высвобождения.
Предпочтительно, когда профиль скорости высвобождения физиологически активного агента из аморфного отложения в большой круг кровообращения имеет, в основном, первый порядок в естественных условиях, чтобы повысить соотношение Стах к С,,,,а и уменьшить время наличия максимальной системной концентрации (1тах) для физиологически активного агента в течение интервала между введениями препарата. В данном случае возможно уменьшить время до возникновения терапевтического ответа или повысить интенсивность терапевтического ответа в интервале после введения однократной дозы. Например, соотношения Стах к Сауд, превышающие 1,5 и более предпочтительно превышающие 2, и 1тах меньше чем от 4 до 6 ч и более предпочтительно меньше чем от 2 до 3 ч.
Далее изобретение будет описано со ссылкой на последующие примеры. Следует понимать, что примеры приведены как иллюстрация изобретения и что они никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Способ диффузии ίη νίίτο различных физиологически активных агентов через кожу человека используют в соответствии с изобретением для оценки действия на чрескожную доставку лекарственного препарата при добавлении различных агентов, способствующих проникновению в кожу.
- 6 009024
Методы дифференциальной сканирующей калориметрии (1)С8) и светлопольной микроскопии используют в соответствии с изобретением для оценки, является ли или не является композиция аморфной после испарения летучей жидкости и, при необходимости, объема присутствующего аморфного материала.
Исследования диффузии
Эксперименты по диффузии ΐη νίίτο проводят в проточных диффузионных камерах из нержавеющей стали с использованием человеческого эпидермиса, поддерживаемого при 32°С. Рецепторный раствор состоит из 10% этанола в 0,002% растворе азида натрия. В каждую из четырех камер добавляют раствор против закупоривания в конечной дозе 5 мкл/камеру. Образцы собирают в соответствующих временных точках и анализируют при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (КР-НРЬС).
Таблица 1
Условия НРЬС для анализа рецепторного раствора
Параметры Способ
Буспирон Гранисетрон Фентанил
Колонка Симметричная С18 (3,9*150 мм) 5 мкм Симметричная С18 (3,9*150 мм) 5 мкм Симметричная С18 (3,9*150 мм) 5 мкм
Подвижная фаза Линия А: 20% ΑοΝ в 0,01 М КН2Р04 @ рН 2,85 нМ Линия В: 90% ΑοΝ @ рН 2,8 25% ацетонитрил в воде с 0,14% триэтиламина и 0,06% ледяной уксусной кислоты Линия А: 5 нМ ТЕА (милли-О) рН 10,9 Линия В: 100% ΑοΝ
Насос Изократический 70% А 30% В Изократический Градиент
Время %А %В
80 20
8,5 63 37
9 80 20
11 80 20
Скорость потока 1,0 мл/мин 1,0 мл/мин 1,0 мл/мин
Поглощение 239 нм 300 нм 210 нм
Объем введения 50 мкл 50 мкл 50 мкл
Температура колонки 40°С - -
Дифференциальная сканирующая калориметрия (1)С8)
1)8С используют для определения изменений в физико-химических свойствах соединений в комбинации с агентом, способствующим проникновению в кожу после испарения летучей жидкости. Метод дает возможность определить оптимальное соотношение лекарственного препарата и способствующего агента, которое приводит к образованию измененной аморфной формы для усиления чрескожного всасывания (т.е. повышает уровень чрескожной доставки лекарственного препарата).
Очевидность аморфной природы смеси соединений вытекает из пониженной температуры плавления смеси соединений относительно температуры плавления любого из индивидуальных компонентов смеси. Кроме того, снижение высоты пика и теплоты энтальпии вместе с расширением переходной температуры плавления также являются характеристиками, присущими аморфным соединениям.
Во-первых, представленные смеси молярных соотношений физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению в кожу, готовят в 95% этаноле в соответствии с представленными композициями. Алюминиевую микрокювету для 1)8С объемом 10 мкл помещают в алюминиевую кювету для О8С объемом 50 мкл и пипеткой вносят аликвоты по 5 мкл каждого состава в кювету объемом 10 мкл. Летучей жидкости (95% этанол) дают испариться и снова вводят аликвоты до тех пор, пока
- 7 009024 не остается достаточное количество остатка физиологически активного агента и агента, способствующего проникновение в кожу.
Кюветы выдерживают при комнатной температуре и 33% относительной влажности в течение 24 ч (что имитирует типичный используемый интервал между введениями 1 раз в день), после чего кюветы закрывают и герметично запечатывают. Затем проводят ОЗС под током азота при 10°С/мин в температурном диапазоне, который зависит от лекарственного препарата.
Светлопольная микроскопия
Светлопольную микроскопию используют для определения потенциала кристаллизации/образования аморфного твердого вещества различных физиологически активных агентов в комбинации с агентом, способствующим проникновению в кожу, после испарения летучей жидкости (95% этанол). Это дает возможность определить оптимальное соотношение лекарственного препарата и агента, способствующего проникновению в кожу, в сочетании с Э8С.
Аликвоты каждого препарата по 5 мкл пипеткой наносят на чистое предметное стекло при 32°С/относительной влажности окружающей среды. После испарения носителя в виде летучей жидкости (95% этанола, об./об.) предметное стекло анализируют под микроскопом Ье1са ^ΐ1ά, соединенным с диагностической камерой 8РОТ, в течение 1-24 ч. При оценке природы смеси, остающейся через 24 ч, объемное соотношение аморфного материала может быть установлено визуально.
Пример 1.
На фиг. 1 нредсгавлены органические и неорганические показатели для типичных агентов, способствующих проникновению, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением (определяют методом, описанным Тщйа в статье Получение органических соединений по концептуальной схеме (Ргобисйоп о£ огдашс сошроипбз Ъу а Сопсерйопа1 Э1адгаш) (см. СЪеш. РЪагш. Ви11., Токуо, 2: 163, (1954)). Область 1 представляет собой агенты, способствущие проникновению в кожу, на основе растворителей, которые склонны раздражать кожу или испаряться из кожи при использовании незакупоривающих накожных систем или систем для чрескожной доставки лекарственных препаратов. Предпочтительные агенты, способствущие проникновению, взяты из области 2 концептуальной схемы (в том виде, как она исходно предложена Ной и соавт. (см. статью в I. РЪагш. РЪагшасоЪ, 42: 71-72, (1990)). Предпочтительная область распространяется на неорганические показатели от приблизительно 0 до приблизительно 200 и органические показатели от приблизительно 200 до приблизительно 400.
Пример 2.
В данном примере исследуют композиции, соответствующие изобретению, образованные при комбинировании буспирона с некоторыми агентами, способствующими проникновению, которые имеют ряд органических и неорганических характеристик.
Физико-химические свойства буспирона представлены в следующей таблице.
Молекулярная масса (Д) 1_одР (давления) Температура плавления (°С)
Буспирон 385,51 2,63 103,5
Агенты, способствущие проникновению, исследуемые в данном примере, представлены 2-н-нонил1,3-диоксоланом (8ЕРА), додецил 2-(^№диметиламино)пропионатом (ΟΟΛΙΡ) и циклопентадеканоном (СРЬ).
Что касается фиг. 1, на ней представлен график органического показателя относительно неорганического показателя для потенциальных агентов, способствующих проникновению. Органические и неорганические покзатели определяют согласно процедуре, предложенной в статье Тщйа А. (см. СЪеш. РЪагш. Ви11. (Токуо), 2: 173, (1954)). Соединения 2-н-нонил-1,3-диоксолан, додецил 2-(Ν,Νдиметиламино)нропионат (ООА1Р) и циклопентадеканон (СРЬ) демонстрируют интервал органического и неорганического показателя в области 2, в основном, характеризующийся неорганическими показателями от 0 до 200 и органическими показателями от 200 до 400.
Все препараты получают путем точного взвешивания соответствующего количества физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению, в волюметрическую колбу и доведения до объема этанолом (95% об./об.).
Контрольные препараты:
буспирон-основание.
Тест-препараты.
Все содержащие способствующий агент (тест)-препараты готовят в молярных соотношениях 1:1 и 4:1 лекарственного препарата и агента, способствующего проникновению, пока не указано иначе:
буспирон:изонропилмиристат (1РМ),
- 8 009024 буспирон:додецил 2-(\,\-димем'илами11о)нронионат (ΌΌΑΙΡ), буспирон:2-н-нонил-1,3-дилксалан (8ΕΡΑ), буспирон:лаурокапрам (Азон™, ΑΖ), буспирон:миристиновая кислота (МА), буспирон:2-этилацетат (ЕА).
2-Этилацетат (ЕА), который имеет молекулярную массу 88,1 Да и температуру кипения 77,1°С, включен в качестве примера агента, способствующего проникновению в кожу, на основе растворителя, не являющегося предпочтительным для применения в данном изобретении, поскольку он обычно раздражает кожу или улетучивается с нее при использовании незакупоривающих накожных систем или систем для чрескожной доставки лекарственных препаратов.
Профили 1)8С определяют для контроля и тест-препаратов чистого буспирона, и буспирона с рядом определенных способствующих агентов при молярном соотношении 1:1. Испарение растворителя для каждого препарата приводит к уменьшению температуры плавления. На фиг. 2 демонстрируют характеристики, присущие аморфным соединениям, например снижение температуры плавления, АН и высоты пика и расширение переходной температуры плавления. Анализ И8С буспирона с каждым способствующим агентом при молярном соотношении 1:1 и 4:1 показывает снижение температуры плавления, при этом соотношение смесь буспирон:азон 1:1, которая остается в форме масла, не имеет, таким образом, температуры плавления (см. фиг. 3).
На фиг. 3 демонстрируют также неспособность способствующего агента на основе растворителя (2этилацетат) достоверно снижать температуру плавления буспирона. Данный недостаток сочетается с вероятностью раздражения кожи, вледствие чего способствующие агенты на основе растворителя не являются предпочтительными для незакупоривающих систем для чрескожной доставки, соответствующих данному изобретению.
Микроскопия каждой двухкомпонентной смеси подтверждает частично аморфное состояние буспирона. В большинстве случаев наблюдают неравномерно распределенную пленку, в которой встречается немного маленьких кристаллов или другие композиции с небольшим количеством выступающих из них игольчатых кристаллов.
Эксперименты по диффузии (см. табл. 2) проводят на различных составах на основе 95% этанола, содержащих буспирон и 2-н-нонил-1,3-диоксолан.
Диффузия буспирона через кожу человека (эпидермис) подтверждает повышение проницаемости буспирона при соотношении 1:1 с 2-н-нонил, 1,3-диоксоланом до 2,6. Однако соотношение 4:1 не демонстрирует значительного усиления (см. табл. 2, фиг. 4).
Таблица 2
Сводные данные по среднему кумулятивному количеству, проникающему через эпидермис человека в течение 24 ч (Р24ь) (мкг/см2) для различных препаратов
Препарат (все препараты в 95% об./об. этаноле) η Среднее Буспирон (мкг/см2)- + 5ЕМ*
3,85% Буспирон в 95% ЕЮН 8 1,028 ±0,307
3,85% Буспирон : 2,003% 2-н-нонил, 1,3-диоксалан (мол. соотн. 1:1) 4 2,621 ±0,675
3,08% Буспирон : 0,4006% 2-н-нон- ил, 1,3-диоксалан (мол. соотн. 4:1) 4 0,904± 0,188
*8ЕМ - стандартная ошибка.
Пример 3.
На фиг. 5 представляют кумулятивное количество буспирона, диффундирующего через эпидермис человека, и время, полученное для контроля, содержащего буспирон в летучей жидкости (95% этанол), и для композиции, содержащей буспирон и способствующий агент октилсалицилат в той же самой летучей жидкости. Добавление октилсалицилата в препарат чрескожного спрея вызывает значительное увеличение количества буспирона, диффундирующего через кожу в течение 24 ч (р<0,05).
Пример 4.
Аморфное отложение, образующееся ΐπ композициями, соответствующими примерам 2 и 3,
- 9 009024 приводит в результате к повышенной доставке буспирона через кожу. Профиль доставки через кожу для данных усиленных аморфных композиций может быть либо профилем доставки нулевого порядка, либо профилем доставки первого порядка, при этом любая из данных ситуаций желательна для конкретной фармакотерапии. Композиция без способствующего агента демонстрирует слабое усиление проникновения буспирона через кожу и, как следствие, низкие количества лекарственного препарата, проникающие через кожу. На фиг. 6а представляют профиль диффузии, который может быть получен при чрескожном введении буспирона нулевого и первого порядка в соответствии с изобретением, и на фиг. 6Ь представлен аппроксимированный профиль концентрации в плазме, который будет соответствовать каждому из профилей скорости доставки, представленных на фиг. 6а. Профили диффузии исследованных аморфных отложений подтверждают повышение уровня доставки активного агента через кожу. Скорость доставки может быть модифицирована, чтобы она соответствовала желательной фармакотерапии, либо путем изменения агента, способствующего проникновение в кожу, который используют в композиции, либо путем изменения соотношения лекарственного препарата и способствующего агента в композиции.
Пример 5.
На фиг. 7 и 8 показана способность модифицировать скорость доставки фентанила путем изменения агента, способствующего проникновению. Вследствие этого тенденция к выходу может быть модифицирована, чтобы она соответствовала требующейся скорости доставки. Стабильная скорость доставки нулевого порядка в случае фентанила была бы желательной при лечении хронической боли.
Пример 6.
На фиг. 9 и 10 представлена возможность модифицировать скорость доставки гранисетрона путем изменения агента, способствующего проникновению, и/или соотношения лекарственного препарата и способствующего агента в композиции.
Пример 7.
Соотношение лекарственного препарата и агента, способствующего проникновению, варьируют с целью модуляции скорости доставки тестостерона ίη νίίτο с использованием носителей в виде чрескожных спреев. Различные концентрации тестостерона (Тек) и агентов, способствущих проникновению в кожу - октилсалицилата (О8АЬ) или падимата О (РабО), наносят на сброшенную змеиную кожу ίη νίίτο из конечного объема носителя (5 мкл/см2), рассчитанного для имитации дозировки ίη νίνο. Скорость и степень проникновения лекарственного препарата моделируют с использованием однокамерной модели с константой скорости первого порядка (см. статью КиЬо1а К.1., Рйатт. 8еь, 80, 502-504, (1991)). Модель диффузии ίη νίίτο позволяет точно и быстро охарактеризовать профили диффузии с помощью только трех параметров: общее % проникновение (А, измеряют в мкг), константа скорости (альфа, измеряют в ч-1) и задержка во времени (I, измеряют в ч). Варьирование соотношения Тек к Ока1 значительно изменяет А и I (р<0,001) и повышает нагрузку Тек в препарате РабО, что в результате приводит к доставке нулевого порядка ίη νίίτο в течение 48 ч, как показано на фиг. 11 (предполагается, что растворимость лекарственного препарата в способствующем агенте играет роль в высвобождении лекарственного препарата). Для практических целей разработки композиций простая модель диффузии с камерами может быть использована для оптимизации соотношения лекарственного препарата и способствующего агента с целью модуляции проникновения лекарственного препарата в кожу.
Пример 8.
Концентрации в плазме свободного тестостерона определяют у женщин в постменопаузе в стабильном состоянии после введения композиции чрескожного спрея, содержащей тестостерон 5% мас./об. и октилсалицилат 8% мас./об. в 95% этаноле. Получают профиль доставки нулевого порядка и представляют данные на фиг. 12.
Пример 9.
На фиг. 13 представлены результаты фармакокинетических исследований на 6 нормальных здоровых добровольцах мужского пола, в которых изучают введение однократной дозы с помощью чрескожного спрея с последующим периодом выведения, затем дают однократную пероральную дозу буспирона 15 мг (3 таблетки х 5 мг; Ви8рат) с последующим периодом выведения, после которого добровольцы получают множество чрескожных доз 1 раз в день до достижения стабильного состояния. Чрескожная доза для введения 1 раз в день составляет 4 обрызгивания х 91 мкл дозированного чрескожного спрея буспирона (ΜΌΤ8®), содержащего 4% мас./об. буспирона и 5% мас./об. октилсалицилата, которые наносят на предплечье.
Для однократной дозы пероральной таблетки буспирона (15 мг) средний период полувыведения составляет 2 ч и среднее ί^ составляет 0,9 ч. Среднее Сауд составляет 0,15 нг/мл, и среднее Стах составляет 1,3 нг/мл при рассчитанном соотношении Стах и Сауд, имеющем значение 8,7. Напротив, для следующей дозы для введения 1 раз в день чрескожного спрея буспирона, соответствующего изобретению, среднее Сауд составляет 0,32 нг/мл и среднее Стах составляет 0,49 нг/мл при рассчитанном соотношении С,пах и Сауд, имеющим значение 1,5, и среднем Цах 9,3 ч. Можно ожидать, что композиция буспирона, соответствующая данному примеру, имеет определенные преимущества при использовании для лечения у человека и животных расстройства типа общей тревоги и расстройства типа гиперактивности при дефиците
- 10 009024 внимания, причем стабильный нулевой порядок чрескожной доставки лекарственного препарата и избежание высокого значения концентрации Стах, обеспечиваемые изобретением, в результате благоприятно сказываются на снижении побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства, сонливость, нарушение навыков вождения или двигательной способности и/или нарушение когнитивной функции.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки, содержащая по меньшей мере один физиологически активный агент, по меньшей мере один агент, способствующий проникновению через кожу, и летучий носитель, содержащий фармацевтически приемлемый растворитель, испаряющийся при физиологической температуре, причем указанная комбинация физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, и молярное соотношение физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, являются такими, что указанная композиция образует аморфное отложение, содержащее агент, способствующий проникновению через кожу, и физиологически активный агент и определяемое посредством дифференциальной сканирующей калометрии и светлопольной микроскопии после испарения летучего носителя при физиологической температуре.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки, состоящая по меньшей мере из одного физиологически активного агента, по меньшей мере одного агента, способствующего проникновению через кожу, и летучего носителя, содержащего фармацевтически приемлемый растворитель, испаряющийся при физиологической температуре, причем указанная комбинация физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, и молярное соотношение физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, являются такими, что указанная композиция образует аморфное отложение, содержащее агент, способствующий проникновению через кожу, и физиологически активный агент и определяемое посредством дифференциальной сканирующей калометрии и светлопольной микроскопии после испарения летучего носителя при физиологической температуре.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая имеет профиль скорости высвобождения физиологически активного агента, обеспечивающий соотношение максимальной концентрации (Стах) и средней концентрации (Сауд) физиологически активного агента в интервале между введениями препарата в пределах от 1 до 5.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, имеющая профиль скорости высвобождения физиологически активного агента, в основном, нулевого порядка или первого порядка в любом интервале между введениями, подходящем для получения терапевтического эффекта физиологически активного агента.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, имеющая профиль скорости высвобождения физиологически активного агента нулевого порядка с уменьшением соотношения максимальной концентрации (Стах) и средней концентрации (Сауд) физиологически активного агента до значения меньше 2 в интервале между введениями и ослаблением потенциальных побочных эффектов, связанных с повышенными соотношениями Стах к Сауд.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, имеющая профиль скорости высвобождения физиологически активного агента нулевого порядка с уменьшением соотношения максимальной концентрации (Стах) и средней концентрации (Сауд) физиологически активного агента до значения меньше 1,5 в интервале между введениями и ослаблением потенциальных побочных эффектов, связанных с повышенными соотношениями Стах к Сауд.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, имеющая профиль скорости высвобождения физиологически активного агента первого порядка с увеличением соотношения Стах и Сауд до значения, превышающего 1,5, сокращением времени максимальной системной концентрации (1тах) физиологически активного агента до значения менее 6 ч в интервале между введениями и сокращением времени до возникновения терапевтического ответа или усилением терапевтического ответа после введения однократной дозы.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, имеющая профиль скорости высвобождения физиологически активного агента первого порядка с увеличением соотношения Стах и Сауд до значения, превышающего 2, сокращением времени максимальной системной концентрации (1тах) физиологически активного агента до значения менее 3 ч в интервале между введениями и сокращением времени до возникновения терапевтического ответа или усилением терапевтического ответа после введения однократной дозы.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой физиологически активный агент представляет собой стероид, производное гормона, опиоидный анальгетик, тромболитик, препарат против тошноты, транквилизатор, соединение против мигрени, антигипертензивный агент, противомалярийное соединение, бронходилататор, агент против болезни Альцгеймера, нейролептик или антипсихотиче
    - 11 009024 ский агент, агент против болезни Паркинсона, антихолинергический, антиандрогенный или анорексический агент.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой физиологически активный агент представляет собой тестостерон, эстрадиол, этинилэстрадиол, несторон, левоноргестрел, лацидипин, норэтистерон ацетат, буспирон, фентанил, бупренорфин, ропинирол, скополамин, гранисетрон, амлодипин, оксибутинин, ривастигмин, ризатриптан, примахин, флуоксетин, пароксетин, такрин, N-0923 и мазиндол.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой носитель содержит гидрофторуглеродный пропеллент, причем наружное нанесение композиции в виде аэрозоля обеспечивает образование аморфного отложения при испарении летучего носителя.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой гидрофторуглеродный пропеллент представляет собой НЕС-134а.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой летучий растворитель и пропеллент образуют однофазный раствор активного агента.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, содержащая от 0,1 до 10 мас.% физиологически активного агента, от 0,1 до 10 мас.% агента, способствующего проникновению через кожу, и от 85 до 99,8 мас.% летучего носителя.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой гидрофторуглеродный пропеллент составляет от 15 до 50 об.% фармацевтической композиции в целом.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой физиологически активный агент имеет молекулярную массу менее 600 Да и температуру плавления менее 200°С.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой агент, способствующий проникновению в кожу, характеризуется значением органического показателя от 200 до 400 и значением неорганического показателя от 0 до 200.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой агент, способствующий проникновению в кожу, представляет собой липофильную жидкость, характеризующуюся давлением паров ниже 10 мм рт.ст. при атмосферном давлении и температуре 32°С и молекулярной массой в интервале от 200 до 400 Да.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой агенты, способствущие проникновению, содержат по меньшей мере одно из соединений, выбранных из групп, состоящих из жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, гликолей и сложных эфиров гликолей, 1,3-диоксаланов и 1,3-диоксанов, макроциклических кетонов, содержащих по меньшей мере 12 атомов углерода, оксазолидинонов и производных оксазолидинонов, сложных эфиров алкил-2-(^№дизамещенный амин)алканоатов, (Ν,Ν-дизамещенный амин)алканолалканоатов и их смесей.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой агент, способствующий проникновению через кожу, включает, по меньшей мере, октилсалицилат или падимат О.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой агент, способствующий проникновению через кожу, выбран из перечня, включающего олеиновую кислоту, олеиловый спирт, циклопентадеканон, сорбитанмоноолеат, глицеролмоноолеат, пропиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмонолаурат, 2-н-нонил-1,3-диоксолан, додецил-2-(^№диметиламин)пропионат или его солевые производные, 2-этилгексил-2-этилгексаноат, изопропилмиристат, диметилизосорбид, 4-децилоксазолидинон-2-он, 3-метил-4-децилоксазолидинон-2-он и их смеси.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, в которой растворитель содержит этанол, изопропанол или их смесь.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, в которой молярное соотношение физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, составляет от 1:20 до 20:1.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, предназначенная для размещения в камере устройства для нанесения композиции распылением, содержащего клапан подачи композиции из камеры, наконечник для диспергирования композиции в виде аэрозоля и средства дозирования аэрозоля из наконечника.
  25. 25. Применение по меньшей мере одного физиологически активного агента, по меньшей мере одного агента, способствующего проникновению через кожу, и летучего носителя, содержащего фармацевтически приемлемый растворитель, испаряющийся при физиологической температуре, для приготовления фармацевтической композиции для чрескожного введения физиологически активного агента, причем указанная комбинация физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, и молярное соотношение физиологически активного агента и агента, способствующего проникновению через кожу, являются такими, что указанная композиция образует аморфное отложение, содержащее агент, способствующий проникновению через кожу, и физиологически активный агент и определяемое посредством дифференциальной сканирующей калометрии и светлопольной микроскопии после испарения летучего носителя при физиологической температуре.
  26. 26. Применение по п.25, при котором фармацевтическая композиция представляет собой компози
    - 12 009024 цию в виде аэрозоля, обеспечивающую при нанесении ее на кожу субъекта профиль скорости высвобождения физиологически активного агента в основном нулевого порядка, с уменьшением потенциальных побочных эффектов, связанных с повышенными максимальными концентрациями активного агента в кровотоке (Стах) в период между введениями, при поддержании эффективных средних концентраций активного агента (Сау§) в кровотоке.
  27. 27. Применение по п.25, при котором фармацевтическая композиция представляет собой композицию в виде аэрозоля, обеспечивающую при нанесении ее на кожу субъекта профиль скорости высвобождения физиологически активного агента, в основном, нулевого порядка за счет сокращения времени до возникновения терапевтического ответа на активный агент или повышение уровня терапевтического ответа на активный агент посредством уменьшения времени до получения максимальной концентрации активного агента в кровотоке (1тах) и повышенным соотношением Стах и Сау§ в период между введениями.
EA200500084A 2002-06-25 2003-06-24 Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты) EA009024B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39108102P 2002-06-25 2002-06-25
PCT/AU2003/000787 WO2004000263A1 (en) 2002-06-25 2003-06-24 Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500084A1 EA200500084A1 (ru) 2005-06-30
EA009024B1 true EA009024B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=30000668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500084A EA009024B1 (ru) 2002-06-25 2003-06-24 Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)

Country Status (12)

Country Link
US (4) US8357393B2 (ru)
EP (2) EP1534235B1 (ru)
JP (2) JP5160018B2 (ru)
KR (2) KR20100055542A (ru)
AU (1) AU2003240301B2 (ru)
BR (1) BRPI0312007B1 (ru)
CA (1) CA2489865C (ru)
EA (1) EA009024B1 (ru)
ES (1) ES2589077T3 (ru)
HK (1) HK1077192A1 (ru)
NZ (1) NZ537360A (ru)
WO (1) WO2004000263A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2679308C2 (ru) * 2010-12-02 2019-02-07 Ферринг Интернешнл Сентер С.А. Активный энантиомер додецил 2-(n,n-диметиламино)-пропионата

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
BRPI0312007B1 (pt) 2002-06-25 2015-04-14 Acrux Dds Pty Ltd Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição
US20050186141A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-25 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal aerosol compositions
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
EP1426049B1 (en) * 2002-12-02 2005-05-18 Schwarz Pharma Ag Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
GB0306859D0 (en) * 2003-03-25 2003-04-30 Arachnova Therapeutics Ltd Topical formulation and use of buspirone
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
US20060263421A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
BRPI0611134A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-17 Acrux Dds Pty Ltd método e composição para liberação transdérmica de fármaco
CA2610708C (en) * 2005-06-03 2013-10-08 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
DK3851447T3 (da) 2006-10-12 2023-12-04 Bellus Health Inc Fremgangsmåder, forbindelser, sammensætninger og vehikler til administration af 3-amino-1-propansulfonsyre
BRPI0720945A2 (pt) 2007-01-11 2012-12-25 Acrux Dds Pty Ltd instrumento espalhador
AR068408A1 (es) * 2007-09-14 2009-11-18 Drugtech Corp Pulverizacion de hormonas transdermicas
AR068409A1 (es) * 2007-09-14 2009-11-18 Drugtech Corp Composiciones farmaceuticas, transdermicas sin alcohol
CA2704117C (en) * 2007-11-02 2015-11-17 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
KR100929560B1 (ko) * 2008-01-09 2009-12-03 에코 퍼시픽 엘티디 그라니세트론을 함유한 매트릭스 형태의 경피 흡수제
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
KR101292768B1 (ko) * 2010-04-23 2013-08-05 아이큐어 주식회사 경피 흡수 제제
EP2563347B1 (en) 2010-04-30 2016-10-12 Teikoku Pharma USA, Inc. Propynylaminoindan transdermal compositions
JP2014505727A (ja) * 2011-02-15 2014-03-06 イーライ リリー アンド カンパニー フェンタニルの経皮溶液を使用してウマ科動物において疼痛を抑制するための方法
ES2688288T3 (es) 2011-02-15 2018-10-31 Elanco Us Inc. Procedimientos para controlar el dolor en caninos utilizando una solución transdérmica de fentanilo
KR101853082B1 (ko) 2011-03-24 2018-04-27 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 활성제층 및 활성제 변환층을 포함하는 경피 조성물
EP2776020B1 (en) 2011-11-09 2019-09-11 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Methods for the treatment of skin neoplasms
NZ706590A (en) 2012-11-02 2016-02-26 Teikoku Pharma Usa Inc Propynylaminoindan transdermal compositions
CN105263488A (zh) * 2013-03-15 2016-01-20 纳尔制药有限公司 含卡巴拉汀的经皮给药***
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
BR112017020358A2 (pt) 2015-03-23 2018-07-17 Biopharmx Inc composição farmacêutica de tetraciclina para uso dermatológico
JP2018177724A (ja) * 2017-04-18 2018-11-15 花王株式会社 外用薬
WO2019140087A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film
AU2019299538A1 (en) * 2018-07-05 2021-01-28 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone and estradiol transdermal spray

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082866A (en) * 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
WO2001041755A2 (en) * 1999-12-02 2001-06-14 The Regents Of The University Of Michigan Topical compositions comprising thalidomide for the treatment of inflammatory diseases
WO2002017923A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors
US6399093B1 (en) * 1999-05-19 2002-06-04 Advanced Medical Instruments Method and composition to treat musculoskeletal disorders

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ru) * 1956-03-21 1900-01-01
GB1192003A (en) 1966-05-25 1970-05-13 Struthers Scientific Int Corp Improvements in or relating to Hair Dressing Preparation
GB1258394A (ru) 1968-01-17 1971-12-30
GB1560401A (en) 1976-01-28 1980-02-06 Unilever Ltd Skin treatment composition
DE2920500A1 (de) 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
US4506803A (en) * 1982-08-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Metered aerosol dispenser and method of using the dispenser
DE3311700A1 (de) * 1983-03-30 1984-10-04 Bayer Ag Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von loesung und spray
US4912124A (en) * 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
US4824676A (en) 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US5008111A (en) 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4820724A (en) * 1986-03-31 1989-04-11 University Of Southern California Dual phase solvent carrier system
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5164406A (en) 1988-06-02 1992-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. Method for enhancing transdermal penetration and compositions useful therein
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
EP0408019A3 (en) 1989-07-12 1992-10-14 Union Carbide Chemicals And Plastics Company, Inc. Pharmaceutical active derivative delivery systems
US5091186A (en) 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
JPH0794378B2 (ja) 1989-08-18 1995-10-11 久光製薬株式会社 エアゾール剤
JPH0383924A (ja) 1989-08-28 1991-04-09 Kanebo Ltd 経皮投与用組成物
IL95952A0 (en) * 1989-10-19 1991-07-18 Sterling Drug Inc Aerosol composition for topical medicament
JP3046346B2 (ja) 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JP2974081B2 (ja) 1990-07-26 1999-11-08 小池化学株式会社 人体用エアゾール組成物
CA2094266C (en) 1990-10-18 1999-06-01 Robert K. Schultz Aerosol formulations of beclomethasone-17,21-dipropionate
US5122383A (en) 1991-05-17 1992-06-16 Theratech, Inc. Sorbitan esters as skin permeation enhancers
AU671811B2 (en) * 1991-12-18 1996-09-12 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
EP0560014A1 (en) 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
JPH08501529A (ja) 1992-06-11 1996-02-20 セラテック・インコーポレイテッド 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用
CA2101496A1 (en) 1992-07-31 1994-02-01 Masao Kobayashi Base for transdermal administration
DE4230588C1 (de) 1992-09-12 1993-10-07 Lohmann Therapie Syst Lts Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
US5613958A (en) 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
DE4334553C2 (de) * 1993-10-11 1998-05-20 Synopharm Gmbh Pharmazeutische Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation
DE4446600A1 (de) 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
US6416760B2 (en) * 1995-01-26 2002-07-09 Societe L'oreal Therapeutic/cosmetic compositions comprising CGRP antagonists for treating sensitive human skin
GB9504265D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 Medeva Plc Corticosteroid-containing pharmaceutical composition
FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US6923983B2 (en) * 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) * 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US7094422B2 (en) * 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US6916486B2 (en) * 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of analgesics
US6998138B2 (en) * 1996-02-19 2006-02-14 Acrux Dds Pty. Ltd. Topical delivery of anti-alopecia agents
US6916487B2 (en) * 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiemetics
US6004969A (en) * 1996-04-15 1999-12-21 National Science Council Transdermal delivery of buprenorphine preparations
DE19616539A1 (de) * 1996-04-25 1997-11-06 Luitpold Pharma Gmbh Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
AUPO379596A0 (en) * 1996-11-22 1996-12-19 Soltec Research Pty Ltd Percutaneous delivery system
DE19701949A1 (de) 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US5968919A (en) 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
IL136042A (en) 1997-11-10 2005-12-18 Cellegy Pharma Inc Alcohol-containing composition for topical application
EP0919550A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
EP1102579B1 (de) * 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) * 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19843027A1 (de) * 1998-09-19 2000-03-23 Labtec Gmbh Neohesperidin DC als Kristallisationsinhibitor
US6663874B2 (en) * 1998-11-02 2003-12-16 Victor Stevens Composition to alleviate pain and topical method of applying same
PT1150661E (pt) * 1999-02-05 2004-02-27 Cipla Ltd Produto para pulverizacao para aplicacao topica
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
JP2001270826A (ja) 1999-09-28 2001-10-02 Shoei:Kk 皮膚疾患治療・予防用外用剤
CN1240384C (zh) * 1999-11-04 2006-02-08 美国爱科赛尔制药有限公司 石杉碱经皮给药制剂
US6432415B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
JP2004159666A (ja) * 1999-12-21 2004-06-10 Ya Man Ltd レーザ脱毛器
IN191512B (ru) * 2000-01-21 2003-12-06 Panacea Biotech
US6562790B2 (en) 2000-02-05 2003-05-13 Chein Edmund Y M Hormone therapy methods and hormone products for abating coronary artery blockage
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
ES2423899T3 (es) 2000-08-30 2013-09-25 Unimed Pharmaceuticals, Llc Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
SI1315502T1 (sl) 2000-08-30 2010-07-30 Unimed Pharmaceuticals Llc Postopek za zdravljenje erektilne disfunkcije in za poveäśanje libida pri moĺ kih
US6682757B1 (en) 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
GB0029634D0 (en) * 2000-12-05 2001-01-17 Norway Medical Group Int As Use
WO2002055020A2 (en) 2000-12-11 2002-07-18 Testocreme Llc Topical testosterone formulations and associated methods
JP2005523252A (ja) 2002-01-26 2005-08-04 マイクロ サイエンス テック コーポレーション リミテッド 牧丹皮抽出物を有効成分として含む組成物
US20030199584A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
US20050186141A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-25 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal aerosol compositions
AUPS317102A0 (en) * 2002-06-25 2002-07-18 Drug Delivery Solutions Pty Ltd Transdermal aerosol compositions
BRPI0312007B1 (pt) * 2002-06-25 2015-04-14 Acrux Dds Pty Ltd Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição
US8206696B2 (en) 2002-12-30 2012-06-26 Aplicare, Inc. Antimicrobial skin preparation
GB0302662D0 (en) 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
CA2433101A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-23 Igor Gonda Method of treatment of a female suffering from androgen insufficiency
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
CA2546404A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Acrux Dds Pty Ltd. Method and composition for treatment or prophylaxis of amyloidosis disorders
US20050123575A1 (en) 2003-12-03 2005-06-09 Eilon Asculai Spreadable compositions for topical use, an improved process of making same and methods of using same
PT1729821E (pt) 2004-03-03 2013-10-23 Revance Therapeutics Inc Composições e métodos para aplicação tópica e administração transdérmica de toxinas botulínicas
EP1634583A1 (en) 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
BRPI0611134A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-17 Acrux Dds Pty Ltd método e composição para liberação transdérmica de fármaco

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082866A (en) * 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US6399093B1 (en) * 1999-05-19 2002-06-04 Advanced Medical Instruments Method and composition to treat musculoskeletal disorders
WO2001041755A2 (en) * 1999-12-02 2001-06-14 The Regents Of The University Of Michigan Topical compositions comprising thalidomide for the treatment of inflammatory diseases
WO2002017923A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2679308C2 (ru) * 2010-12-02 2019-02-07 Ферринг Интернешнл Сентер С.А. Активный энантиомер додецил 2-(n,n-диметиламино)-пропионата

Also Published As

Publication number Publication date
US20050175680A1 (en) 2005-08-11
JP2006501172A (ja) 2006-01-12
US20150094290A1 (en) 2015-04-02
EP1534235A1 (en) 2005-06-01
EP2266533A2 (en) 2010-12-29
BR0312007A (pt) 2005-04-12
JP5160018B2 (ja) 2013-03-13
HK1077192A1 (zh) 2006-02-10
JP5568108B2 (ja) 2014-08-06
KR20050045946A (ko) 2005-05-17
CA2489865A1 (en) 2003-12-31
AU2003240301B2 (en) 2008-02-14
EP1534235B1 (en) 2016-07-27
AU2003240301A1 (en) 2004-01-06
BRPI0312007B1 (pt) 2015-04-14
WO2004000263A1 (en) 2003-12-31
EP1534235A4 (en) 2008-06-18
KR20100055542A (ko) 2010-05-26
US20130316996A1 (en) 2013-11-28
NZ537360A (en) 2006-09-29
EP2266533A3 (en) 2011-12-14
ES2589077T3 (es) 2016-11-10
JP2012162557A (ja) 2012-08-30
US8784878B2 (en) 2014-07-22
US8357393B2 (en) 2013-01-22
EA200500084A1 (ru) 2005-06-30
CA2489865C (en) 2012-05-08
US20100166674A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009024B1 (ru) Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)
US20050186141A1 (en) Transdermal aerosol compositions
US7387788B1 (en) Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
ZA200506056B (en) Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
US20050181032A1 (en) Metastable pharmaceutical compositions
EA007351B1 (ru) Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки физиологически активных агентов
AU2003238543B2 (en) Transdermal aerosol compositions
EA012648B1 (ru) Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)
AU2003240299B2 (en) Metastable pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU