EA008411B1 - СПОСОБ СИНТЕЗА ВЫСОКОЧИСТОГО ОКСИМА D-(17α)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОНА - Google Patents
СПОСОБ СИНТЕЗА ВЫСОКОЧИСТОГО ОКСИМА D-(17α)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA008411B1 EA008411B1 EA200600119A EA200600119A EA008411B1 EA 008411 B1 EA008411 B1 EA 008411B1 EA 200600119 A EA200600119 A EA 200600119A EA 200600119 A EA200600119 A EA 200600119A EA 008411 B1 EA008411 B1 EA 008411B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl
- water
- dinorpregn
- acetoxy
- ene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 12
- -1 enol acetate Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroxylamine Chemical compound ON.CC(O)=O HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 abstract description 3
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 10
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 10
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 10
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 9
- YDQDJLTYVZAOQX-GOMYTPFNSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YDQDJLTYVZAOQX-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 101100495769 Caenorhabditis elegans che-1 gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940007688 norgestimate and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза высокочистого оксима d-(17α)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (далее - норэлгестромина) путем ацетилирования d-норгестрела в положении 17, оксимирования оксогруппы в положении 3 полученного 17-ацетоксипроизводного и, в заключение, гидролиза ацетоксигруппы в положении 17 полученного 3-оксимного производного. Способ по данному изобретению состоит в следующем: исходное вещество d-(17α)- 17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (d-норгестрел), чистота 93-94%, ацетилируют уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорида цинка и хлороводорода или 70% перхлорной кислоты в атмосфере инертного газа, и после завершения реакции избыток уксусного ангидрида и побочный продукт "енолацетат" разлагают соляной кислотой, затем полученный d-(17α)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он выделяют из реакционной смеси, добавляя смесь воды со льдом, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат, растворяют в дихлорметане или ацетоне, и раствор осветляют силикагелем или оксидом алюминия и активированным углем, после отфильтровывания осветлителя полученный раствор концентрируют, и остаток перекристаллизовывают, полученный d-(l7α)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он вводят во взаимодействие или с ацетатом гидроксиламмония, или с хлоридом гидроксиламмония в присутствии ацетата натрия в уксусной кислоте в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение примерно 1 ч, после завершения реакции добавляют воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают, полученный оксим d-(17α)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она гидролизуют эквивалентным количеством
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу синтеза высокочистого оксима б-(17а)-13-этил-17-гидрокси18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (далее - норэлгестромина) путем ацетилирования б-норгестрела в положении 17, оксимирования оксогруппы в положении 3 полученного 17-ацетоксипроизводного и, в заключение, гидролиза ацетоксигруппы в положении 17 полученного 3-оксимного производного.
Уровень техники
Термин высокочистый, используемый в данном описании, относится к продуктам/материалам/соединениям, в которых содержание определенного соединения составляет по меньшей мере 99,5 мас.% и общее количество примесей других стероидов не превышает 0,1 мас.%.
Исследование метаболизма норгестимата описывается в публикации Ат. 1. 0ЬЧе1 Оуиеео1., 163, 2127-31 (1990). Авторы обнаружили, что после орального применения метаболитами б-норгестимата являются норэлгестромин, б-(17а)-13-этил-17-ацетокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (ацетат норгестрела), а также б-(17а)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (б-норгестрел), которые, прежде всего, ответственны за биологическую активность.
Эффективность и безопасность норгестимата/этинилэстрадиола, используемых как третье поколение контрацептивов, описываются в публикации Ат. 1. 0ЬЧе1 Оупеео1., 166, 1969-77 (1992). В указанной работе также определяется, что главным метаболитом норгестимата является норэлгестромин, который имеет фармакологический профиль, схожий с профилем норгестимата, и после орального введения его можно обнаружить в сыворотке крови уже через короткий промежуток времени.
В патенте США № 5876746 авторы предлагают применение норэлгестромина как такового или в сочетании с эстрогенным компонентом в трансдермальном пластыре для подавления способности к воспроизведению потомства.
В патенте Венгрии № 165356 раскрывается синтез б1-, а также б-норгестрела. Исходным материалом для синтеза является рацемический или оптически активный 3-метоксигона-2,5(10)-диен-17а-ол, который вводят во взаимодействие с хлоридом гидроксиламмония в пиридине при 100°С, затем полученный 13-этил-[3-(гидроксиимино)]гон-4-ен-17а-ол окисляют в положении 17 с последующим этинилированием оксогруппы в положении 17 и получают оксим б1-(17а)-13-этил-17-гидрокси-18,19динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она, или норэлгестромин. Хотя в описаниях примеров описывается синтез промежуточных продуктов, оксима б1-(17а)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она и норэлгестромина, идентификация и чистота (требования к качеству), а также биологическая активность указанных соединений в патенте не приводятся.
В патенте США № 4027019 описываются, главным образом, синтез 17-ацетокси- и сложноэфирных производных норэлгестромина вообще, а также их биологические испытания.
Учитывая, что соответствие все более и более строгим требованиям, предъявляемым фармакопеей, является основным требованием для каждого активного ингредиента, применяемого в терапии, в особенности, для стероидов, обладающих высокой биологической активностью, авторы направили усилия на тщательную разработку экономичного способа получения такого высокочистого продукта, который также удовлетворяет даже самым строгим требованиям.
Чистота нужного соединения также определяется чистотой исходных материалов. Это особенно важно, если очистку конечного продукта можно осуществить только с большой потерей материала, поскольку в таком случае экономическая реализация способа может стать ограничением для достижимой чистоты. Однако во многих случаях при предоставлении достаточно чистого исходного материала также могут иметь место большие потери вещества. В таком случае для получения чистого конечного продукта может быть предпринята попытка использовать преимущества более выгодного физического свойства последнего или любого из предшествующих промежуточных соединений.
Раскрытие изобретения
Неожиданно обнаружено, что норэлгестромин чистоты, на порядок величины большей предела чистоты (максимальное количество примесей составляет менее 1%), как правило, указанного в фармакопеях, можно получить, согласно изобретению, следующим образом:
исходное вещество б-(17а)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (б-норгестрел), чистота 93-94%, ацетилируют уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорида цинка и хлористого водорода или 70% перхлорной кислоты в атмосфере инертного газа, и после завершения реакции избыток уксусного ангидрида и побочный продукт енолацетат разлагают соляной кислотой, затем полученный б-(17а)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он выделяют из реакционной смеси, добавляя смесь воды со льдом, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат, растворяют в дихлорметане или ацетоне, и раствор осветляют силикагелем или оксидом алюминия и углем, после отфильтровывания осветлителя полученный раствор концентрируют, и остаток, предпочтительно, перекристаллизовывают из смеси (диизопропиловый эфир)/ацетонитрил или (диизопропиловый эфир)/этанол, 9:1, полученный б-(17а)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он вводят во взаимодействие или с ацетатом гидроксиламмония, или с хлоридом гидроксиламмония в присутствии ацетата на
- 1 008411 трия в уксусной кислоте в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение примерно 1 ч, после завершения реакции добавляют воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают, предпочтительно, из этанола, полученный оксим б-(17а)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она гидролизуют эквивалентным количеством гидроксида щелочного металла в растворителе (С1-С4)-алканоле в атмосфере азота при температуре примерно 5-38°С при энергичном перемешивании, после завершения реакции смесь разбавляют водой и доводят рН полученной суспензии до 7,5-9 уксусной кислотой, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат, сырой продукт реакции растворяют в этаноле, раствор осветляют углем, и после отфильтровывания осветлителя к полученному раствору добавляют воду, выпавший в осадок высокочистый оксим б-(17а)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен20-ин-3-она отфильтровывают, промывают водой и, в данном случае, перекристаллизовывают из этанола.
Вышеуказанный енолацетат представляет собой лабильное соединение, имеющее структуру 3ацетокси-3,5-диена. Такая структура образуется в небольших количествах как продукт равновесной побочной реакции в условиях ацетилирования на первой стадии и разлагается с образованием б-( 17а)-17ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она водной соляной кислотой.
Согласно данному изобретению, также возможно перед гидролизом из смеси анти/син-изомеров, образовавшейся на стадии оксимирования, выделить геометрические изомеры известными способами, например хроматографией, и гидролизовать соединения, полученные таким образом. Поэтому, так как гидролиз по данному изобретению не влияет на геометрию атома азота оксима, после гидролиза получают чистые анти- и син-изомеры норэлгестромина.
Осуществление изобретения
Изобретение поясняется приведенными далее примерами, не являющимися ограничительными.
Пример 1.
б-(17а)-13-Этил-17-ацетокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3 -он (ацетат норгестрела)
В атмосфере азота при энергичном перемешивании к суспензии 150 г (примерно 0,45 моль) бноргестрела (чистота 94%) в 1500 мл уксусной кислоты добавляют 135 мл (1,428 моль) уксусного ангидрида и 3 мл 70% водной перхлорной кислоты. Суспензия становится прозрачной в пределах нескольких минут. Перемешивание продолжают в течение 20 мин, и затем к реакционной смеси добавляют 135 мл воды и 75 мл 10% соляной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 14 л смеси воды со льдом. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученный сырой продукт реакции растворяют в 1500 мл дихлорметана, и раствор перемешивают со 150 г силикагеля в течение 30 мин для осветления. Силикагель отфильтровывают и выпаривают растворитель. Остаток кипятят с обратным холодильником со смесью (изопропиловый эфир)/ацетонитрил, 9:1, в течение 15 мин, затем раствор охлаждают до 0°С, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат, и получают 137 г чистого названного в заголовке соединения. Еще 19 г названного в заголовке соединения можно получить из маточного раствора, повторяя описанный выше процесс очистки. Общий выход 152 г (89,3%). Т.пл. 204-205°С. [а]с = -25° (с=1%, хлороформ).
Согласно результатам тонкослойной хроматографии, продукт содержит менее 1% примеси (в расчете на ацетат левоноргестрела). (Для ТСХ используют пластины 25 ОС-Л1иГо11сп. К1С8с1дс1 60 Е254, и смесь толуол-ацетон, 4:1, в качестве элюента. Детекцию осуществляют, опрыскивая пластины смесью этанол-серная кислота.)
Пример 2.
б-(17а)-13-Этил-17-ацетокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (ацетат норгестрела)
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 10 г (примерно 0,03 моль) б-норгестрела (чистота 93%) в 100 мл уксусной кислоты добавляют 6 мл (0,063 моль) уксусного ангидрида, 2 г безводного хлорида цинка и 1,6 мл 6,7% раствора хлористого водорода в уксусной кислоте. Суспензия становится прозрачной в пределах нескольких минут. Перемешивание продолжают в течение 20 мин, затем к реакционной смеси добавляют 5 мл воды, и после перемешивания еще в течение 15 мин к реакционной смеси добавляют 3 мл 18% водной соляной кислоты, и все перемешивают еще 45 мин. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл смеси воды со льдом, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Сырое названное в заголовке соединение очищают согласно способу, описанному в примере 1.
Выход 15,4 г (90,47%). Т.пл. 204-205°С. [а]с = -25° (с=1%, хлороформ). Максимальное содержание примесей 1%, согласно анализу, описанному в примере 1.
Пример 3.
Оксим б-(17а)-13 -этил-17-ацетокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (норгестимат)
В атмосфере азота при перемешивании к раствору 12 г (0,033 моль) ацетата б-норгестрела, полученного согласно примеру 1 или 2, в 120 мл уксусной кислоты добавляют 9,44 г (0,1 моль) ацетата гидроксиламмония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем ее выливают в 1 л воды. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, промыва
- 2 008411 ют водой и сушат в вакууме при температуре ниже 40°С. Полученные 12,2 г сырого продукта реакции растворяют в 250 мл кипящего этанола, раствор осветляют 1,2 г активированного угля, и после отфильтровывания активированного угля раствор концентрируют до примерно 20% первоначального объема. Полученный таким образом раствор, содержащий кристаллический продукт, охлаждают до 0°С и выдерживают при указанной температуре в течение 12 ч. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают этанолом и сушат при температуре ниже 40°С, и получают 11,0 г (88%) названного в заголовке соединения. Т.пл. 224-226°С.
Согласно испытанию 1 и испытанию 2, описанным в Фармакопее США И8Р 26'1' на с. 1335, примеси в продукте составляют менее 0,5%.
Пример 4.
Оксим 6-(17 α)-13 -этил-17-ацетокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (норгестимат)
В атмосфере азота при энергичном перемешивании к раствору 120 г (0,33 моль) ацетата норгестрела, полученного согласно примеру 1 или 2, в 1259 г (1200 мл) уксусной кислоты добавляют 90,2 г (1,1 моль) безводного ацетата натрия и 76 г (1,93 моль) гидрохлорида гидроксиламмония. Температура реакционной смеси должна быть ниже 30°С. Реакция завершается в пределах 1 ч. Затем полученную белую суспензию выливают в 10 л воды, и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С.
Полученный сырой продукт реакции (122 г) растворяют в 1973 г (2500 мл) кипящего этанола, раствор осветляют 12 г активированного угля, фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до примерно 400 мл, затем охлаждают до 0-5°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 ч. Выпавший в осадок белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают двумя порциями по 197 г (250 мл) этанола и сушат при температуре ниже 40°С, и получают 102 г (81,6%) названного в заголовке соединения. Т.пл. 224-226°С.
Согласно испытанию 1 и испытанию 2, описанным в Фармакопее США И8Р 264Ь на с.1335, примеси в продукте составляют менее 0,5%.
Пример 5.
Оксим 6-(17 α)-13 -этил-17-гидрокси- 18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (норэлгестромин)
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 50,0 г (135,3 ммоль) норгестимата, полученного согласно примеру 3 или 4, в 500 мл метанола при 20-28°С добавляют 17,04 г (0,406 моль) моногидрата гидроксида лития. После перемешивания в течение примерно 30 мин получают гомогенный раствор, и температура поднимается на 10°С. Реакционную смесь перемешивают при 25-35°С в течение 3 ч и контролируют завершение реакции методом тонкослойной хроматографии. Затем реакционную смесь выливают в 5 л воды при 10-25°С (рН суспензии оставляет примерно 13), и доводят рН суспензии до 7,5-9 14,7 мл (0,25 моль) уксусной кислоты. Полученную таким образом суспензию перемешивают в течение 20 мин, затем кристаллический продукт отфильтровывают и промывают 2x200 мл воды. Проверяют рН фильтрата, и продолжают перемешивание до тех пор, пока рН фильтрата не станет 7-7,5. Отфильтрованный сырой продукт сушат при 50°С. Полученные 45 г сырого продукта реакции растворяют в 440 мл этанола при 25-30°С, и затем добавляют 2,2 г активированного угля. После перемешивания в течение 20 мин осветлитель отфильтровывают и промывают этанолом. Затем фильтрат выливают в 4,4 л воды при 10-25°С при энергичном перемешивании. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С, и получают 42,0 г (94,8%) названного в заголовке соединения. Т.пл. 110-130°С.
Содержание воды 0,4%.
Пример 6.
Оксим 6-(17 α)-13 -этил-17-гидрокси- 18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (норэлгестромин)
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 10,0 г (0,027 моль) норгестимата (оксима ацетата левоноргестрела), полученного согласно примеру 3 или 4, в 100 мл метанола при 22°С добавляют 3,25 г (0,081 моль) гидроксида натрия. После перемешивания в течение примерно 10 мин получают гомогенный раствор, и температура поднимается до 32°С. Затем реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, и контролируют завершение реакции методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь при перемешивании выливают в 1000 мл воды при 10-20°С, и доводят рН суспензии до 7-7,5 3 мл уксусной кислоты. Затем полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С над пентаоксидом фосфора, и получают 8,4 г (94,8%) названного в заголовке соединения в виде смеси 3Е- и 32-изомеров. Т.пл. 110130°С. Согласно ВЭЖХ, количество всех примесей составляет 0,09%.
Пример 7.
Оксим 6-(17 α)-13 -этил-17-гидрокси- 18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (норэлгестромин)
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 10,0 г (0,027 моль) норгестимата (оксима ацетата левоноргестрела), полученного согласно примеру 3 или 4, в 100 мл метанола при 22°С добавляют 4,56 г (0,081 моль) гидроксида калия. После перемешивания в течение примерно 10 мин получают гомогенный раствор, и температура поднимается до 32°С. Затем реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч и контролируют завершение реакции методом тонкослойной хроматографии. Реакционную
- 3 008411 смесь при перемешивании выливают в 1000 мл воды при 10-20°С и доводят рН суспензии до 7-7,5 2,7 мл уксусной кислоты. Затем полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С над пентаоксидом фосфора, и получают 8,6 г (96,9%) названного в заголовке соединения в виде смеси ЗЕ- и 32-изомеров. Т.пл. 110130°С. Согласно ВЭЖХ, количество всех примесей составляет 0,1%.
Чистоту полученных образцов норэлгестромина определяют ВЭЖХ с использованием прибора 81ιίιηηάζιι. УФ-детекции и интегратора 81ιίιηηάζιι. Детекцию осуществляют при 244 нм. Используют колонку 150 х 4,6 мм, заполненную наполнителем 8ирс1со5|1 ЬС-18-ИВ, размер 5 мкм. В качестве элюента используют смесь ацетонитрил:тетрагидрофуран:вода, 7:25:68. Определение осуществляют при комнатной температуре при скорости потока 1 см3/мин.
Раствор образца получают следующим образом: отвешивают 25 мг соединения в 50-мл мерную колбу, добавляют 5 мл метанола и растворяют образец, затем колбу заполняют элюентом до калибровочной отметки. Стандартный раствор (8ТИ) получают таким же способом из норэлгестромина чистого для анализа, содержащего Ε/Ζ-изомеры в соотношении от 1,3 до 1,6.
Количество примеси, в % (8%), вычисляют по следующей формуле:
5% = _!_хг хЮО в приведенной формуле А - площадь под кривой для компонента, указанного в подстрочном индексе,
Сзтб - концентрация стандартного раствора [мг/мл],
Α3Τϋ вычисл. = Α3Τϋ,Ε х 0,72 + Α3Τϋ Ζ (подстрочный индекс Е обозначает данные для Е-изомера, подстрочный индекс Ζ обозначает данные для Ζ-изомера),
Собразца - концентрация раствора образца [мг/мл].
Факторы чувствительности (г£) известных компонентов следующие:
левоноргестрел = 0,78, норэлгестромин, Ζ-изомер =1,00, норэлгестромин, Е-изомер = 0,72, норгестимат, Ζ-изомер = 1,08, норгестимат, Е-изомер = 0,81, в случае неизвестной примеси = 1,00.
Результатом вышеуказанного определения методом ВЭЖХ является, в целом, 0,1% примесей.
Измерения методом ЯМР
Ή ЯМР {500 МГц, ДМСО-йб (ТМС), δ (м.д.), изомер Ζ/Ε}: 0,92/0,92 (ЗН, т, -СН2-СН3), 1,40/1,40 (2Н, м, -СН2-СН3), 2,05 и 2,24/1,87 и 2,87 (2Н, м, Н-2), 3,28/3,28 (1Н, с, =СН), 5,23/5,23 (1Н, с, 17-ОН), 6,40/5,78 (1Н, м, Н-4), 10,12/10,38 (1Н, с, =Ν-ΟΗ).
13С ЯМР {125 МГц, ДМСО-йб (ТМС), δ (м.д.), изомер Ζ/Е}: 9,4/9,4 (-СН2-СН3), 18,3/18,3 (-СН2-СН3), 26,9/20,6 (С-2), 79,6/79,6 (С-17), 89,1/89,1 (-О), 74,9/74,9 (=СН), 111,6/118,6 (С-4), 151,2/154,3 (С-3), 152,0/148,1 (С-5).
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза высокочистого оксима й-(17ос)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20ин-3-она путем ацетилирования ά-норгестрела в положении 17, оксимирования оксогруппы в положении 3 полученного 17-ацетоксипроизводного и, в заключение, гидролиза ацетоксигруппы в положении 17 полученного 3-оксимного производного, отличающийся тем, что осуществляют ацетилирование исходного вещества й-(17ос)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (ά-норгестрела) с чистотой по меньшей мере 93-94%, уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорида цинка и хлористого водорода или 70% перхлорной кислоты в атмосфере инертного газа, и после завершения реакции избыток уксусного ангидрида и побочный продукт енолацетат разлагают соляной кислотой, затем выделяют полученный й-(17ос)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он из реакционной смеси, добавляя смесь воды со льдом, отфильтровывая выпавший в осадок продукт, промывая его водой, высушивая, растворяя в дихлорметане или ацетоне и осветляя раствор силикагелем или оксидом алюминия и активированным углем, концентрируя полученный раствор после отфильтровывания осветлителя и перекристаллизовывая остаток, вводят во взаимодействие полученный й-(17ос)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3он или с ацетатом гидроксиламмония, или с хлоридом гидроксиламмония в присутствии ацетата натрия в уксусной кислоте в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение примерно 1 ч, после завершения реакции добавляют воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают, гидролизуют полученный оксим й-(17ос)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она эквивалентным количеством гидроксида щелочного металла в растворителе (С|-С |)-алканолс в атмосфе-4008411 ре азота при температуре примерно 5-38°С при энергичном перемешивании, после завершения реакции реакционную смесь разбавляют водой и доводят рН полученной суспензии до 7,5-9 уксусной кислотой, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат, сырой продукт реакции растворяют в этаноле, раствор осветляют активированным углем и после отфильтровывания осветлителя к полученному раствору добавляют воду, отфильтровывают выпавший в осадок высокочистый оксим ά(17а)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она, промывают водой и, в данном случае, перекристаллизовывают из этанола.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз б-(17а)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн4-ен-20-ин-3-она осуществляют в метаноле с моногидратом гидроксида лития.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию полученного б-(17а)-17-ацетокси-13этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она осуществляют из смеси 9:1 (диизопропиловый эфир)/ацетонитрил или (диизопропиловый эфир)/этанол.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию полученного оксима ά-(17α)-17гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она осуществляют из этанола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301982A HUP0301982A2 (hu) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Eljárás nagy tisztaságú d-(17alfa)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-20-in-3-on-oxim előállítására |
| PCT/HU2004/000031 WO2005000868A1 (en) | 2003-06-30 | 2004-04-29 | Process for the synthesis of high purity d-(17alpha)-13-ethyl-17hydroxy-18,19-dinorpre:gn-4-ene-20-yne-3-one-oxime |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600119A1 EA200600119A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA008411B1 true EA008411B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=90001694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600119A EA008411B1 (ru) | 2003-06-30 | 2004-04-29 | СПОСОБ СИНТЕЗА ВЫСОКОЧИСТОГО ОКСИМА D-(17α)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОНА |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1638988B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007516946A (ru) |
| CN (1) | CN100355771C (ru) |
| AT (1) | ATE462712T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004251118A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412186A (ru) |
| CA (1) | CA2528952A1 (ru) |
| DE (1) | DE602004026306D1 (ru) |
| EA (1) | EA008411B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20060038A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0301982A2 (ru) |
| MX (1) | MXPA05013948A (ru) |
| NO (1) | NO20060455L (ru) |
| NZ (1) | NZ544378A (ru) |
| RS (1) | RS20050897A (ru) |
| UA (1) | UA80059C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005000868A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7576226B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-18 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same |
| ITMI20052464A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | S N I F F Italia S P A | Procedimento per la preparazi9one di norelgestromin norelgestromina |
| CN108827950B (zh) * | 2018-05-31 | 2020-08-21 | 成都市科隆化学品有限公司 | 乙酸中微量乙酸酐的检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4027019A (en) * | 1975-07-24 | 1977-05-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 3-Oximes of D-17α-ethynyl-19-nortestosterone esters and method |
| AT348151B (de) * | 1972-05-26 | 1979-02-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von razemischem oder von optisch aktivem 13beta-aethyl-17alfa-aethinyl-gon-4-en-3-on- 17beta-ol |
| US5876746A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-02 | Cygnus, Inc. | Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
-
2003
- 2003-06-30 HU HU0301982A patent/HUP0301982A2/hu unknown
-
2004
- 2004-04-29 UA UAA200600812A patent/UA80059C2/uk unknown
- 2004-04-29 CN CNB2004800165780A patent/CN100355771C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-29 JP JP2006518378A patent/JP2007516946A/ja active Pending
- 2004-04-29 RS YUP-2005/0897A patent/RS20050897A/sr unknown
- 2004-04-29 CA CA002528952A patent/CA2528952A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-29 DE DE602004026306T patent/DE602004026306D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-29 EP EP04730316A patent/EP1638988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-29 EA EA200600119A patent/EA008411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-29 WO PCT/HU2004/000031 patent/WO2005000868A1/en active Application Filing
- 2004-04-29 AT AT04730316T patent/ATE462712T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-29 BR BRPI0412186-4A patent/BRPI0412186A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-29 MX MXPA05013948A patent/MXPA05013948A/es active IP Right Grant
- 2004-04-29 NZ NZ544378A patent/NZ544378A/en unknown
- 2004-04-29 AU AU2004251118A patent/AU2004251118A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-27 HR HR20060038A patent/HRP20060038A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-01-27 NO NO20060455A patent/NO20060455L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT348151B (de) * | 1972-05-26 | 1979-02-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von razemischem oder von optisch aktivem 13beta-aethyl-17alfa-aethinyl-gon-4-en-3-on- 17beta-ol |
| US4027019A (en) * | 1975-07-24 | 1977-05-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 3-Oximes of D-17α-ethynyl-19-nortestosterone esters and method |
| US5876746A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-02 | Cygnus, Inc. | Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RUFER C. ET AL.: "'Total synthesis of optically active 13-ethyl-gonane derivatives!" JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE. 1967, vol. 702, 1967, pages 141-148, XP002297402 ISSN: 0075-4617 page 147, last paragraph - page 148, paragraph 1 * |
| SISENWINE, SAMUEL F. ET AL.: "The conversion of d-norgestrel-3-oxime-l7-acetate to d-norgestrel in female rhesus monkeys" CONTRACEPTION, 15(1), 25-37 CODEN: CCPTAY; ISSN: 0010-7824, 1977, XP008035682 page 27, paragraph 2, page 28, paragraph 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1638988A1 (en) | 2006-03-29 |
| MXPA05013948A (es) | 2006-03-09 |
| DE602004026306D1 (de) | 2010-05-12 |
| HUP0301982D0 (en) | 2003-09-29 |
| WO2005000868A1 (en) | 2005-01-06 |
| HUP0301982A2 (hu) | 2005-04-28 |
| CN100355771C (zh) | 2007-12-19 |
| HRP20060038A2 (en) | 2006-11-30 |
| NZ544378A (en) | 2008-02-29 |
| RS20050897A (sr) | 2007-08-03 |
| UA80059C2 (en) | 2007-08-10 |
| NO20060455L (no) | 2006-03-29 |
| JP2007516946A (ja) | 2007-06-28 |
| BRPI0412186A (pt) | 2006-08-22 |
| CN1805970A (zh) | 2006-07-19 |
| EP1638988B1 (en) | 2010-03-31 |
| EA200600119A1 (ru) | 2006-06-30 |
| AU2004251118A1 (en) | 2005-01-06 |
| CA2528952A1 (en) | 2005-01-06 |
| ATE462712T1 (de) | 2010-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090326251A1 (en) | Methods for preparing 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds | |
| EP0825197B1 (en) | New 6-hydroxy and 6-oxo-androstane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3197957B2 (ja) | ジリスロマイシンの１段階製造法 | |
| EA008411B1 (ru) | СПОСОБ СИНТЕЗА ВЫСОКОЧИСТОГО ОКСИМА D-(17α)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОНА | |
| AU2012219096A1 (en) | An improved process for preparation of levonorgestrel | |
| EP0001029B1 (fr) | Procédé de préparation d'oximes en 3 de stéroides | |
| US20080096855A1 (en) | Process for obtaining norelgestromin in different relations of isomers E and Z | |
| CA1252085A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| EP0771816B1 (en) | Isomerisation of equilin | |
| US20060035872A1 (en) | Process for the preparation of 3-oximino steroids | |
| EP1641812B1 (en) | PURE d-(17alpha)-13-ETHYL-17-HYDROXY-18,19-DINORPREGN-4-ENE-20-YNE-3-ONE-3E- AND -3Z-OXIME ISOMERS, AS WELL AS PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF THE MIXTURE OF ISOMERS AND THE PURE ISOMERS | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| EP0055170B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 3-céto delta 4 ou delta 1-4 substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0432029B1 (fr) | Procédé de préparation de synergistines | |
| JP3220733B2 (ja) | アセトアミジン類、その製法、およびそれを用いるアセトアミド類の製造方法 | |
| US20100069627A1 (en) | Novel method for the diastereoselective production of a chiral primary amine on a steroid | |
| JPH0699382B2 (ja) | Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 | |
| US6916792B2 (en) | Process for preparing erythromycin compound | |
| RU2144924C1 (ru) | Способ получения азитромицина и способы получения промежуточных соединений | |
| EP0360239A2 (en) | KS-501 derivatives | |
| EP0759928A1 (en) | Synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alpha-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene | |
| NO167657B (no) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |