EA008286B1 - Пероральная лекарственная форма для контролируемого высвобождения лекарственного средства - Google Patents
Пероральная лекарственная форма для контролируемого высвобождения лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA008286B1 EA008286B1 EA200401071A EA200401071A EA008286B1 EA 008286 B1 EA008286 B1 EA 008286B1 EA 200401071 A EA200401071 A EA 200401071A EA 200401071 A EA200401071 A EA 200401071A EA 008286 B1 EA008286 B1 EA 008286B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- oral dosage
- coating
- core
- form according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Пероральная лекарственная форма, включающая (а) эродирующее ядро, содержащее фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (б) эродирующее покрытие, окружающее указанное ядро, причем покрытие включает одно или более отверстий, проходящих, по существу, полностью сквозь указанное покрытие, но не проникающих в указанное ядро и соединяющих среду использования с указанным ядром; отличающаяся тем, что высвобождение фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из дозированной лекарственной формы происходит через указанное(ые) отверстие(я) путем эрозии указанного эродирующего ядра и посредством эрозии указанного эродирующего покрытия при заранее определенных значениях рН; способ получения такой дозированной лекарственной формы и использование такой дозированной лекарственной формы в медицине.
Description
Изобретение относится к пероральной лекарственной форме, которая обеспечивает контролируемое высвобождение активного фармацевтического агента в различных средах организма, к процессу получения такой лекарственной формы и использованию такой лекарственной формы в медицине.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Использование покрытия для контроля скорости высвобождения активного агента привлекло значительное внимание, и для этой цели было разработано много различных средств. Например, в публикации международной заявки АО 01/05430 описано средство для доставки лекарственных средств, которое делает возможным доставку лекарственных средств, проявляющих рН-зависимую растворимость, в особенности соединений, более растворимых при низких уровнях рН (меньше рН 2), чем при уровнях, близких к нейтральному (выше, чем приблизительно рН 5). Такие средства доставки характеризуются наличием покрытия, которое непроницаемо и нерастворимо в жидкой среде использования.
В публикации международной патентной заявки АО 95/30422 описан ряд лекарственных форм азитромицина с контролируемым высвобождением. В частности, описывается ряд лекарственных форм, которые снижают воздействие на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (например, желудка) высоких концентраций азитромицина, при помощи использования рН-зависимого покрытия. Такие лекарственные формы не включают отверстия, через которые может происходить высвобождение лекарственного вещества.
Патент США № 6099859 описывает таблетку с контролируемым высвобождением для доставки антигипергликемического лекарственного средства, которая включает ядро, содержащее осмотически активное лекарственное средство, и полупроницаемую мембрану, причем полупроницаемая мембрана проницаема по отношению к воде и биологическим жидкостям и непроницаема по отношению к лекарственному веществу. Полупроницаемая мембрана содержит по крайней мере один проход для высвобождения антигипергликемического лекарственного средства.
Другие средства, в которых используется покрытие для контроля скорости высвобождения активного агента, раскрываются в патенте США № 5004614. Этот патент описывает ядро таблетки с нанесенным наружным покрытием, которое, по существу, непроницаемо по отношению к жидкой среде организма. Упомянутое наружное покрытие может быть получено из материалов, которые либо нерастворимы, либо растворимы в жидких средах организма. В случае, если используется растворимый материал, покрытие обладает толщиной, достаточной для того, чтобы ядро не подвергалось воздействию жидкой среды организма до того, как будет достигнута желаемая продолжительность контролируемого высвобождения активного агента. В этом непроницаемом наружном покрытии было сделано одно или два отверстия для того, чтобы обеспечить жидкие среды организма возможностью доступа к ядру. Таким образом, после проглатывания покрытой таблетки желудочно-кишечная жидкость может проникнуть в отверстие(я) и войти в соприкосновение с ядром или проникнуть в него для высвобождения активного агента. В результате, активный агент контролированно высвобождается только из отверстий. Предпочтительная геометрия такова, что на верхней и нижней поверхностях покрытой таблетки имеется круглое отверстие. Отверстие(я), о которых идет речь, по площади занимают от около 10 до 60% площади поверхности покрытой таблетки. Было обнаружено, что скорость высвобождения лекарственного средства прямо пропорциональна диаметру отверстия(й) и растворимости матрицы ядра и активного агента, что делает возможным получение множества профилей высвобождения лекарственного средства как нулевого, так и первого порядков высвобождения.
Настоящее изобретение основано на открытии, что, по существу, непроницаемые покрытия по патенту США № 5004614 не пригодны для контролируемого высвобождения всех активных агентов, особенно фармацевтически активных слабых оснований или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Такие активные агенты проявляют заметную рН-зависимую растворимость, т.е. они более растворимы при рН около 2, что сопоставимо с областями, обнаруженными в желудке, по сравнению с их растворимостью в обычно нейтральных средах в тонкой кишке около 7.
Было обнаружено, что для введения фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, когда желательно, чтобы высвобождение активного соединения происходило в среде с более чем одним значением рН, предпочтительно, чтобы покрытие было эродирующим или растворимым в зависимости от рН.
Сущность изобретения
Таким образом, в наиболее широком аспекте настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей эродирующее ядро, которое содержит фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем ядро имеет покрытие с одним или более отверстиями, подходящими к ядру, отличающейся тем, что покрытие способно эродировать при заранее определенных условиях рН.
Настоящее изобретение также предусматривает пероральную лекарственную форму, содержащую:
(ί) эродирующее ядро, которое содержит фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и
- 1 008286 (ίί) эродирующее покрытие вокруг указанного ядра, которое содержит одно или более отверстий, проходящих, по существу, целиком сквозь указанное покрытие, но не проникающих в указанное ядро и соединяющих среду использования с указанным ядром;
отличающуюся тем, что высвобождение фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из эродирующего ядра происходит, по существу, через указанные отверстия и за счет эрозии указанного эродирующего покрытия при заранее определенных условиях рН.
Во избежание разночтений, термин «слабое основание», означает любое основание, сопряженная кислота которого имеет рКа меньше 11,5, в соответствии с Т11С РйаттасеиИса1 НапбЬоок, 19-е издание, 1980. Термин «фармацевтически приемлемое слабое основание» следует толковать подобным же образом. Соответственно, фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, пригодные для использования в настоящем изобретении, проявляют заметную рН-зависимую растворимость. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, пригодные для использования в настоящем изобретении, более растворимы при значениях рН от 1 до 3 по сравнению с их растворимостью при значениях рН от 4,5 до 8. Предпочтительные фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, пригодные для использования в настоящем изобретении, более растворимы в кислых средах желудка млекопитающего, чем при значениях, близких к нейтральным, в кишках млекопитающих.
Фармацевтически активные слабые основания, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают 1-(3-хлорофенил)-2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-пропанон («бупропион»), 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он(«ондансетрон»), (3§-транс)-3-[(1,3бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторофенил)пиперидин («пароксетин»), а1-[[1,1-диметилэтил)амино] метил]-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол («сальбутамол») и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
Публикация европейской патентной заявки № 0306228 А1 относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым в качестве обладающих антигипергликемической и гиполипидимической активностью. Один такой тиазолидиндион, раскрытый в ЕР 0 306 228 А1, представляет собой 5-[4-[2-(Νметил-Л-(2-пиридил)амино)этокси|бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее «соединение А»). В публикации международной патентной заявки XVО 94/05659 раскрываются некоторые соли соединения А, включая его соль малеат из примера 1.
Соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты обладают полезными фармацевтическими свойствами. В частности, указывается, что соединение А или его соль или сольват пригодны для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.
Предпочтительное фармацевтически активное слабое основание, пригодное для использования в настоящем изобретении, представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Наиболее предпочтительным фармацевтически активным слабым основанием, пригодным для использования в настоящем изобретении, является соль соединения А - малеат.
Еще одно предпочтительное фармацевтически активное слабое основание, пригодное для использования в настоящем изобретении, представляет собой валацикловир или его фармацевтически приемлемую соль. Валацикловир представляет собой Ь-валиновый сложный эфир ацикловира и называется 2-[(2амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил Ь-валинат. Предпочтительная соль этого соединения представляет собой соль гидрохлорид, известную в качестве гидрохлорида валацикловира. Валацикловир и его гидрохлорид раскрыты в патенте США № 4957924 (см., в частности, пример ΙΒ), европейской патентной заявке № ЕР 0 308 065 В1 (см., в частности, пример 1В) и публикации Й.М.Веаисйатр е! а1., ΛηίίνπΉΐ Сйет181ту апб Сйето1йетару, 3(3), 157-164 (1992) (см., в частности, с. 162, столбец 1). Все эти документы включены в описание в качестве ссылок, как если бы они были изложены полностью. Предпочтительная безводная кристаллическая форма валацикловира гидрохлорида раскрыта в публикации международной заявки νθ 96/22291 (включена в описание в качестве ссылки, как если бы была изложена полностью); эта безводная кристаллическая форма может быть, например, определена как имеющая, по существу, порошковую рентгенограмму, изображенную на одной или более фиг. 1-3 νθ 96/22291. Некоторые примеры синтеза валацикловира и его гидрохлорида описаны в νθ 96/22291, см., например, примеры 1А/В и 2А/В и на стр. 4-7.
Валацикловир или его соль могут быть использованы в лечении и/или подавлении вирусной инфекции у млекопитающего, такого как человек, в особенности инфекции, вызванной вирусами группы герпеса, например опоясывающим герпесом и/или вирусом простого герпеса типов 1 или 2. В качестве руководства, ниже представлены режимы дозировки, в которых дозы рассчитаны на свободное основание валацикловира:
(а) лечение эпизодов проявления инфекции вируса простого герпеса типов 1 и 2: полная дневная доза приблизительно от 1 до 2 г назначается по 500 мг 2 раза в день или 1 г 2 раза в день в течение 5-10 дней;
- 2 008286 (б) подавление рецидивов инфекции вируса простого герпеса типов 1 и 2 (например, генитального герпеса): полная дневная доза приблизительно от 250 до 1 г (например, по 500 мг 2 раза в день) в течение интервала времени приблизительно от 1 месяца до 10 лет, в зависимости от пациента. Как раскрыто в \νϋ 97/25989 (включенной в описание в качестве ссылки), валацикловир или его соль также могут быть использованы при подавлении повторного генитального герпеса у человека в виде одноразовой дневной дозы приблизительно от 200 до 1000 мг (например, 250, 500 или 1000 мг) валацикловира или его соли (вычислено на свободное основание) в течение эффективного периода лечения, например от приблизительно 2 месяцев до приблизительно 10 лет;
(в) лечение инфекций вируса ветряной оспы (опоясывающего герпеса, например опоясывающего лишая): полную дневную дозу около 3 г принимают по 1 г 3 раза в день в течение 7 дней;
(г) подавление инфекций цитомегаловируса: полную дневную дозу около 8 г принимают по 2 г 4 раза в день; для пациентов, подвергшихся трансплантации, эта дневная доза назначается в течение от 3 до 6 месяцев в период риска; и для пациентов с Ηΐν дневная доза назначается, как обычно указывается для улучшения качества жизни, например в течение 2 или более лет.
Фармацевтически приемлемое слабое основание выбирается из группы, состоящей из 1-(3-хлорофенил)-2-[(1,1 -диметилэтил)амино]-1-пропанона («бупропион»), 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4Н-карбазол-4-она («ондансетрон») и (38-транс)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторофенил))пиперидина («пароксетин»), 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил) метокси]этил Ь-валината («валацикловир»), соединения А и его фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов (далее «основные соединения по изобретению»). Подходящим образом, фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой 1-(3-хлорофенил)-2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1пропанон («бупропион») или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Подходящим образом, фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он («ондансетрон») или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Подходящим образом, фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой (3 8-транс)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил))пиперидин («пароксетин») или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. Более подходящим образом, фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин9-ил)метокси]этил Ь-валинат («валацикловир»). Наиболее подходящим образом, фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой соединение А и его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график растворения в зависимости от времени для двух составов пероральной лекарственной формы в соответствии с данным изобретением.
Подробное описание изобретения
Типичные фармацевтически приемлемые слабые основания, пригодные для использования в настоящем изобретении, представляют собой основные соединения по изобретению, в особенности соединение А или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли проявляют заметную рН-зависимую растворимость, т.е. они более растворимы при рН около 2, что сопоставимо с областями, обнаруженными в желудке, по сравнению с их растворимостью в обычно нейтральных средах в тонкой кишке около 7.
Основные соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты обладают полезными фармацевтическими свойствами, которые хорошо описаны в различных документах (например, 1Нс ΒτίίίκΗ апб И8 Рйаттасорое1ак, РеттдЮп'к Рйагтасеибса1 8с1спсск (Маск РиЫгеЫпд Со.), МаЛтба1е Тйе Ех1та Рйаттасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйаттасеибса1 Ргекк)).
Пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению также может быть использована для лечения другими фармацевтически активными слабыми основаниями со сходными с основными соединениями по изобретению свойствами растворимости, для лечения нарушений, которые могут быть излечены при помощи данного слабого основания.
Вышеупомянутые указания на покрытия, являющиеся эродирующими, подразумевают ситуацию, при которой покрытие разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым при контакте с жидкой окружающей средой, обеспечивая, таким образом, возможность контакта жидкости с ядром. Подходящим образом, покрытие разлагается частично. Подходящим образом, покрытие разлагается полностью. Подходящим образом, покрытие растворяется. Подходящим образом, покрытие становится пористым.
Сходным образом, вышеупомянутые указания на ядро, являющееся эродирующим, включают ситуацию, при которой ядро разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым при контакте с жидкой окружающей средой, обеспечивая, таким образом, возможность контакта жидкости с активным агентом. Подходящим образом, ядро разлагается частично. Подходящим образом, ядро разлагается полностью. Подходящим образом, ядро растворяется. Подходящим образом, ядро становится пористым.
- 3 008286
В то время, как настоящее изобретение предполагает, что эрозия покрытия является рН-зависимой, ядро может высвобождать фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват путем эрозии при не зависящих от рН условиях. Однако для удовлетворения специфических требований ядро может представлять собой материал, который допускает возможность рН-зависимой эрозии или разложения ядра для высвобождения фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из его матрицы.
Наиболее подходящим образом, несмотря на то, что фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемая соль или сольват более растворимы в желудке, чем в кишках, ядро изготавливают таким образом, чтобы оно было эродирующим, по существу, в одинаковой степени в тех и других условиях.
Для того, чтобы отверстие(я) в покрытии сохранило свою целостность и способность контролировать скорость высвобождения, желательно, чтобы рН-зависимая эрозия покрытия имела определенный порог, то есть, чтобы покрытие существенно не эродировало где-либо, кроме вне кишечного тракта. Таким образом, представляется, что эрозия покрытия имеет определенный, заранее установленный порог рН, при котором оно растворяется. Предпочтительно, чтобы покрытие эродировало при рН>4,5. Более предпочтительно, чтобы покрытие эродировало при значениях рН от 4,5 до 8. Наиболее предпочтительно, чтобы покрытие эродировало при значениях рН от 5 до 7.
Настоящее изобретение обнаруживает особое преимущество в ситуации, когда покрытие эродирует при значениях рН кишечного тракта. Таким образом, настоящее изобретение также предполагает пероральную лекарственную форму, содержащую эродирующее ядро, которое включает фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль, причем ядро имеет покрытие с одним или более отверстиями, ведущими к ядру, отличающуюся тем, что покрытие является эродирующим при значениях рН, преобладающих в кишечном тракте млекопитающего.
Ценным вкладом является то, что использование покрытия, которое эродирует при рН>4,5, сократит количество лекарственного средства, высвобожденного в кислых средах, ассоциированных с желудком, поскольку высвобождение при низких значениях рН существенно ограничено диффузией активного агента через отверстие(я) в эродирующем покрытии. Таким образом, настоящее изобретение направлено на решение проблемы «сбрасывания дозы» в желудке для соединений, которые более растворимы при значениях рН от 1 до 3, чем при значениях рН от 4,5 до 8. В то время, как лекарственная форма проходит среду с низким рН и затем переходит в среду с более высоким рН, например движется из желудка в кишечный тракт, покрытие начнет растворяться и эродировать, чтобы открыть ядро таблетки. Во время эрозии покрытия доступная площадь поверхности для высвобождения лекарственного средства увеличивается. Снижение растворимости лекарственного средства и, следовательно, скорости адсорбции лекарственного средства в кишечном тракте может быть скомпенсировано увеличением площади поверхности за счет всех участков ядра таблетки, подвергнутых эрозии. Результат заключается в более сбалансированном профиле высвобождения при обоих условиях.
В приложении концепции изобретения фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть включены в стандартную пероральную таблетку или матрицу замедленного высвобождения (включая как набухающие, так и не набухающие системы). Матрица формируется ядрами, которые затем покрываются материалом с рН-зависимой эродирующей способностью, например покрытием, растворимым при рН >4,5, таким как сополимер полиметакрилата. Одно или более отверстий затем могут быть просверлены сквозь покрытия при помощи стандартных средств и методов, раскрытых в И8 5,004,614.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается процесс получения пероральной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, который включает:
(а) получение эродирующего ядра таблетки;
(б) покрытие ядра материалом с рН-зависимой эродирующей способностью; и (в) создание одного или более отверстий в покрытии, причем указанное(ые) отверстие(я) проходит(ят), по существу, полностью сквозь указанное покрытие, но не проникает(ют) в указанное ядро и соединяет(ют) среду использования с указанным ядром.
Ядро может быть изготовлено путем сжатия подходящих ингредиентов в плотную массу, которая включает ядро лекарственной формы (также называемое здесь «ядро таблетки»). Она может быть получена с использованием стандартных наполнителей для таблеток и методов сжатия составов. Таким образом, ядро обычно включает активный агент или агенты с наполнителями, которые обеспечивают удовлетворительные ход процесса и характеристики сжатия, такие как разбавители, связующие и смазывающие вещества. Другие наполнители, которые могут составлять часть ядра средства, включают агенты, способствующие разложению, вещества, придающие вкус, красители, агенты, модифицирующие высвобождение, и/или солюбилизирующие агенты, такие как поверхностно-активные вещества, модификаторы рН и вещества, способствующие комплексообразованию.
Материалы, подходящие для ядра, включают эродирующие полиметилметакрилатные смолы, такие как ряд Еибтадй™, например Еибтадй™ Ε30Ό, сахарозы, например лактозу и мальтозу, и сложные эфиры целлюлозы, например метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и гидроксипропилцел
- 4 008286 люлозу. Предпочтительно в ядре преобладает гидроксипропилметилцеллюлоза и лактоза. Более предпочтительно ядро состоит, по существу, из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.
Обычно активный агент и наполнители тщательно смешиваются перед прессованием в твердое ядро. Ядро средства может быть сформовано методами влажной грануляции, методами сухой грануляции или путем осевого сжатия. Ядро может быть получено в любых, заранее выбранных формах, таких как двояковыпуклая, полусферическая, близкая к полусферической, круглая, овальная, в основном, эллиптическая, прямоугольная, в основном, цилиндрическая или многогранная, например форма треугольной призмы. Термин «близкая к полусферической» следует истолковывать, как описывается в И8 5004614. Предпочтительно ядро формуется в двояковыпуклой форме, например, имеющей две противоположные выпуклые стороны. Кроме того, ядро может быть изготовлено в виде многослойной (например, двух- или трехслойной) формы.
Количество фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в ядре определятся на основе типичных фармацевтических представлений, например известных доз для фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и не ограничивается процессом данного изобретения.
В частности, в случаях, когда в соответствии с настоящим изобретением используется соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, подходящие дозировки находятся в пределах от 2 до 12 мг. Таким образом, подходящие лекарственные формы содержат 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Примерная лекарственная форма содержит от 2 до 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Примерная лекарственная форма содержит от 4 до 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Примерная лекарственная форма содержит от 8 до 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Одна лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительная лекарственная форма включает 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительная лекарственная форма включает 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Ядро может быть покрыто подходящим рН-зависимым эродирующим материалом посредством любого фармацевтически приемлемого метода нанесения покрытия. Примеры включают методы нанесения покрытия, раскрытые в И8 5004614, и пленочное покрытие, сахарное покрытие, покрытие напылением, покрытие окунанием, покрытие при сжатии, электростатическое покрытие. Типичные методы включают напыление покрытия на ядро таблетки в устройстве для нанесения покрытий с вращающимся резервуаром или в устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое до тех пор, пока не будет достигнута желаемая толщина покрытия. Подходящим образом, покрытие предусматривает добавление приблизительно от 4 до 8 мг/см2 или 5-7 мг/см2 сухого полимера на площадь поверхности таблетки. Обычно это приводит к увеличению веса (по отношению к ядру) на 3-10% или 5-10% по массе. Подходящим образом, покрытие имеет толщину от 0,05 до 0,5 мм.
Материалы и их смеси, подходящие для использования в качестве материалов рН-зависимых эродирующих покрытий в данном изобретении, включают различные полимеры полиметакрилата, совместно полученный фталатполивинилацетат, тримеллитатацетатцеллюлозу, фталатацетатцеллюлозу, шеллак, полимеры фталатгидроксипропилметилцеллюлозу и их сополимеры.
Материал покрытия выбирается таким образом, чтобы он был нерастворимым в кислоте желудка, т.е. при рН 1,5-2, и растворимым или эродирующим в тонком кишечнике, т.е. при рН около 5,5, или в толстой кишке, т. е. при рН около 7. Обычно для этого материалы покрытия должны быть способны к эрозии при рН 4,5 или выше.
Подходящим образом, материал покрытия выбирается из тримеллитатацетатцеллюлозы (ТАЦ), растворяющейся при рН 4,8, фталатполивинилацетата, растворяющегося при рН 5,0, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы 50, растворяющейся при рН 5,2, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы 55, растворяющейся при рН 5,4, Асгу1-схс|л|. растворяющегося при рН 5,5,
Ас.|иа1спс|Л|. растворяющегося при рН 5,8, фталатацетилцеллюлозы, растворяющейся при рН 6,0, Еибтадй™ Ь30 Ό, растворяющегося при рН 5,5,
Еибтадй™ Ь, растворяющегося при рН 6,0,
Еибтадй™ 8, растворяющегося при рН 6,8, и шеллака, растворяющегося при рН 7,2.
- 5 008286
При необходимости, эродирующее покрытие может быть модифицировано добавлением пластификаторов или агентов, предотвращающих связывание. Подходящие материалы для этой цели включают воскоподобные материалы, такие как глицериды, например глицерил моностеарат.
Характерные размеры отверстия(й), если последнее(ие) является круглым(и), которое(ые) предполагается создать в покрытии, находится в пределах от 0,5 до 8 мм в диаметре, такие как 1, 2, 4 или 4 мм в диаметре, в зависимости от всего размера таблетки и желаемой скорости высвобождения. Отверстие(я) может иметь любую удобную геометрическую форму, но, в основном, предпочтительна округленная форма, например, по существу, круглая или эллиптическая. Более глубоко разработанные формы, такие как текстовые знаки или графические изображения, также могут быть сформованы, при условии, что скорость высвобождения можно будет сделать одинаковой в отдельных лекарственных формах. Характерные размеры некруглых отверстий эквивалентны по площади вышеупомянутым размерам для круглых отверстий, т.е. в пределах приблизительно от 0,19 до приблизительно 50,3 мм2.
Для целей настоящего изобретения термин «отверстие» представляет собой синоним «дырки», «апертуры», «прохода» и т.д.
Отверстие(я) может быть создано(ы) методами, раскрытыми в ИЗ 5004614. Так, отверстие(я) может быть создано сверлением, например, с использованием механических сверл или лазерных лучей или путем пробоев, которые удаляют вырезанную поверхность. При создании отверстия(и) случайно может удалиться небольшая порция затронутого ядра. Также возможно специально создать полость под отверстием в качестве средства, контролирующего скорость высвобождения, которая проявляет большую начальную площадь поверхности ядра, чем плоская поверхность. Подходящим образом, отверстие(я) проходит(ят) сквозь все эродирующее покрытие, так что ядро непосредственно подвергается контакту с жидкой средой организма, когда средство помещается в желаемую среду использования.
Также возможно создавать отверстие(я) ίη δίΐιι. когда пациент принимает лекарственную форму, путем создания покрытия, содержащего порообразующие агенты, т.е. материал, который растворится в желудке и таким образом создаст в покрытии поры. Таким образом, также предусмотрена пероральная лекарственная форма, содержащая:
(а) эродирующее ядро, содержащее фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (б) эродирующее покрытие, окружающее указанное ядро, содержащее порообразующий агент, который является эродирующим при значениях рН от 1 до 3, для создания одного или более отверстий, проходящих, по существу, полностью через указанное покрытие, но не проникающих в указанное ядро и соединяющих среду использования с указанным ядром;
отличающаяся тем, что высвобождение фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из дозированной лекарственной формы происходит через указанное(ые) отверстие(я)путем эрозии указанного эродирующего ядра и за счет эрозии указанного эродирующего покрытия при заранее определенных значениях рН.
В ИЗ 5004614 отверстие(я) преимущественно занимает около 10-60% всей площади поверхности таблетки, т.е. верхней и нижней поверхностей двояковыпуклой таблетки. В настоящем изобретении отверстие^) может занимать от 0,25 до 70%, например 10-70% всей площади поверхности.
В качестве альтернативы, может быть полезно характеризовать эффект контролирования скорости отверстия(й) путем ссылки на площадь отверстия(й) по отношению ко всей площади поверхности покрытой таблетки. Кроме того, особенно в случаях, когда ядро эродирует за счет срезания краев отверстия(й), эффект контролирования скорости может быть соотнесен с полной длиной окружности отверстия(й).
Неожиданное открытие заключается в том, что два отверстия, например по одному на каждой основной поверхности двояковыпуклой таблетки, высвобождают активный агент из ядра со скоростью несколько большей, чем в случае одного отверстия такой же (полной) площади. Однако вариабельность скорости высвобождения из двух отверстий меньше, чем вариабельность скорости высвобождения из соответствующего одного отверстия. Поэтому в предпочтительном варианте воплощения изобретения на покрытии ядра предусмотрено два или более чем два отверстия, ведущих к ядру. Более предпочтительно, эродирующее покрытие, окружающее ядро, оснащено двумя или более отверстиями, проходящими, по существу, полностью сквозь указанное покрытие, но не проникающими в указанное ядро и соединяющими указанное ядро со средой использования.
В случае, если предполагается создание более одного отверстия, отверстия могут быть расположены на одной поверхности пероральной лекарственной формы либо на различных поверхностях. Подходящим образом, пероральная лекарственная форма имеет два отверстия, по одному на каждой из противолежащих сторон. Подходящим образом, пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку, имеющую две основные противолежащие поверхности, причем каждая поверхность имеет одно отверстие в покрытии.
Для защиты материала ядра, с целью предотвращения попадания загрязняющих веществ через отверстие(я) перед дозированием, может быть предусмотрено стандартное защитное покрытие либо для
- 6 008286 ядра, либо для лекарственной формы после создания отверстия(й). Защитный слой по отношению к эродирующему покрытию может представлять собой либо внешнее покрытие, либо внутреннее покрытие.
Путем регуляции вышеупомянутых параметров и площади поверхности ядра, подвергающегося воздействию, скорости высвобождения в различных условиях среды могут быть синхронизированы для получения сравнимых скоростей высвобождения в различных средах организма и, таким образом, достижения более постоянных дозировок для пациента.
Предпочтительно скорости растворения пероральной лекарственной формы в данном изобретении устанавливаются путем стандартной регулировки эродирующего покрытия и размеров отверстия(й), так чтобы скорость высвобождения была, по существу, одинаковой в средах с различными условиями рН, воздействию которых таблетка подвергается после принятия ее пациентом. Скорости растворения можно оценить тестированием ίη νίίτο в растворах с соответствующими значениями рН. Например, для сравнения растворения в желудке и кишечном тракте тесты могут быть проведены изначально при рН 1,5 с переходом к рН 6,8 через 2 или 4 ч - предполагаемого времени пребывания в желудке до перехода в кишечный тракт среднестатистического пациента, соответственно, в голодном и сытом состояниях.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения и/или профилактики расстройств у млекопитающего, включая человека, восприимчивого к лечению фармацевтически приемлемым слабым основанием, который включает назначение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению, содержащей фармацевтически приемлемое слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в этом.
В предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение предусматривает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений, который включает назначение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению, содержащей соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в этом.
Термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты как для использования человеком, так и для ветеринарного использования. Например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает соль, приемлемую для целей ветеринарии. В частности, подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения А включают солевые формы, описанные в европейском патенте № 0 306 228 и публикации международной заявки \УО 94/05659.
Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты.
При применении вышеупомянутых способов лечения не обнаружено никаких побочных токсических эффектов.
Все публикации, включая, но, не ограничиваясь патентами и патентными заявками, цитированные в данном описании, включены в него в качестве ссылки, как если бы было отдельно указано, что каждая отдельная публикация должна быть включена в качестве ссылки, как если бы она была изложена полностью.
В следующих примерах ядро таблетки было сформовано при помощи стандартных средств путем смешивания активных ингредиентов с наполнителями и сжатия с целью получения ядра таблетки. Эти примеры предназначены в большей степени для иллюстрации, чем для ограничения настоящего изобретения, а соединение А используется в качестве только одного примера слабого основания, пригодного для использования в настоящем изобретении.
Пример 1.
Ядро было сформовано из следующего состава, мас.%:
Соединение А (в виде соли малеата)7,1
ГПМЦ30,0
Лактоза60,9
Коллоидный диоксид кремния0,5
Стеарат магния1,5 путем сжатия с получением 7 мм нормальных вогнутых таблеток по 150 мг.
Ядра таблеток были покрыты полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5, до полного веса 160 мг.
Отверстие диаметром 3,0 мм было просверлено сквозь покрытие в каждой из двух основных поверхностей покрытых ядер, чтобы сделать доступной поверхность ядра.
Пример 2.
Ядро было сформовано из следующего состава, мас.%:
Соединение А (в виде соли малеата)7,1
ГПМЦ20,0
Лактоза70,9
Коллоидный диоксид кремния0,5
Стеарат магния1,5 путем сжатия с получением 7 мм нормальных вогнутых таблеток по 150 мг.
Ядра таблетки были покрыты полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до полного веса 160 мг.
- 7 008286
Отверстие диаметром 3,5 мм было просверлено сквозь покрытие в каждой из двух основных поверхностей покрытых ядер, чтобы сделать доступной поверхность ядра.
За счет увеличенных отверстий и пониженного содержания ГПМЦ, дозированные лекарственные формы из примера 2 проявляли более быстрое высвобождение соединения А при рН 1,5 и рН 6,8.
Тесты на растворение
На фиг. 1 показаны скорости растворения для составов из примеров 1 и 2, начиная от рН 1,5 с переходом к рН 6,8 через 4 ч - предполагаемого времени пребывания в сытом желудке до перехода в кишечный тракт. Среда для этого теста растворения изначально представляет собой водный раствор хлорида натрия и хлористо-водородной кислоты, рН 1,5 для имитации рН для среды желудка. Затем эта среда титруется до рН 6,8 путем добавления водного додецилсульфата натрия и водного раствора ацетата натрия и трис(гидроксиметил)метиламина через 4 ч для имитации рН, установленного для кишечного тракта. Фиг. 1 показывает, что при наличии эродирующего покрытия высвобождение, по существу, полное, т.е. достигается высвобождение свыше 90% спустя приблизительно 8 ч для состава из примера 2 и 12 ч для состава из примера 1. В течение этого периода скорость высвобождения, по существу, одинаковая при обоих рН, для препаративных форм. Тестирование в тех же растворах с переходом в 2 ч для имитации опорожнения желудка в голодном состоянии дало сходные результаты.
Claims (23)
1. Пероральная лекарственная форма, включающая:
(ί) эродирующее ядро, включающее фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, агентов, способствующих разложению, веществ, придающих вкус, красителей, модификаторов высвобождения и/или солюбилизирующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества, модификаторы рН и вещества, способствующие комплексообразованию; и (ίί) эродирующее при рН>4,5 покрытие, нанесенное на указанное ядро, при этом материал покрытия выбран из полиметакрилатных полимеров, совместно полученного фталатполивинилацетата, тримеллитатацетатцеллюлозы, шеллака, полимеров фталатгидроксипропилметилцеллюлозы и их сополимеров и их смесей, включающее одно или более отверстий, проходящих, по существу, полностью сквозь указанное покрытие, но не проникающих в указанное ядро и соединяющих среду использования с указанным ядром; при этом высвобождение фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из дозированной лекарственной формы происходит через указанное(ые) отверстие(я) посредством эрозии указанного эродирующего ядра и посредством эрозии указанного эродирующего покрытия при заранее определенных условиях рН.
2. Пероральная лекарственная форма по п.1, в которой эродирующее покрытие эродирует при рН от 4,5 до 8.
3. Пероральная лекарственная форма по п.2, в которой эродирующее покрытие эродирует при рН от 5 до 7.
4. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой эродирующее покрытие включает пластификаторы или агенты против слипания.
5. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой эродирующее покрытие имеет толщину от 0,05 до 0,5 мм.
6. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой размеры отверстия(й) находятся в пределах от 0,5 до 8 мм.
7. Пероральная лекарственная форма по п.6, в которой размеры отверстия(й) составляют 1, 2, 4 или 8 мм в диаметре.
8. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой отверстие(я) в эродирующем покрытии занимает(ют) приблизительно от 10 до 70% всей площади поверхности лекарственной формы.
9. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой эродирующее покрытие включает два отверстия.
10. Пероральная лекарственная форма по п.1, которая представляет собой таблетку, имеющую две основных противолежащих поверхности, каждая поверхность имеет одно отверстие, проходящее через покрытие.
11. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой эродирующее ядро является многослойным.
12. Пероральная лекарственная форма по п.11, в которой эродирующее ядро является двуслойным.
13. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой эродирующее ядро представляет собой преимущественно гидроксипропилметилцеллюлозу и лактозу.
14. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, которая включает защитное покрытие.
- 8 008286
15. Пероральная лекарственная форма по и. 14, в которой защитное покрытие является внутренним покрытием по отношению к эродирующему покрытию.
16. Пероральная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой фармацевтически приемлемое слабое основание выбрано из 1-(3-хлорфенил)-2-[(1,1-диметилэтил)амино-1пропанона, 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3 -[(2-метил- 1Н-имидазол- 1-ил)метил-4Н-карбазол-4-она, (38транс)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил))пиперидина, 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил 1-валината, 5-[4-[2-(М-метил-1\Г-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
17. Пероральная лекарственная форма по и. 16, в которой фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой 5-[4-[2-(Л-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
18. Пероральная лекарственная форма по и. 17, которая включает от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(Ν-ΜετΗπ-Ν(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
19. Пероральная лекарственная форма по и. 17 или 18, в которой 5-[4-[2-(Ν-ΜετΗπ-Ν-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион присутствует в форме его малеатной соли.
20. Пероральная лекарственная форма по и. 16, в которой фармацевтически приемлемое слабое основание представляет собой валацикловир.
21. Пероральная лекарственная форма по п.1, в которой ядро включает 7,1% мас./мас. малеатной соли 5-[4-[2-(М-метил-1\Г-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, 30,0% мас./мас. гидроксипропилметилцеллюлозы, 60,9% мас./мас. лактозы, 0,5% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и 1,5% мас./мас. стеарата магния.
22. Пероральная лекарственная форма по п.1, в которой ядро включает 7,1% мас./мас. малеатной соли 5-[4-[2-(М-метил-1\Г-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, 20,0% мас./мас. гидроксипропилметилцеллюлозы, 70,9% мас./мас. лактозы, 0,5% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и 1,5% мас./мас. стеарата магния.
23. Способ доставки фармацевтически активного агента для лечения и/или профилактики нарушений у человека или млекопитающего, восприимчивого к лечению фармацевтически приемлемым слабым основанием, который включает введение пероральной дозированной лекарственной формы по π. 1, содержащей фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0203297A GB0203297D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
GBGB0203296.9A GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
GB0203298A GB0203298D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
PCT/GB2003/000594 WO2003068195A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-02-12 | Oral dosage form for controlled drug release |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200401071A1 EA200401071A1 (ru) | 2004-12-30 |
EA008286B1 true EA008286B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=27738830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200401071A EA008286B1 (ru) | 2002-02-12 | 2003-02-12 | Пероральная лекарственная форма для контролируемого высвобождения лекарственного средства |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1474114B1 (ru) |
JP (2) | JP2005526031A (ru) |
KR (2) | KR20100086084A (ru) |
CN (1) | CN100444833C (ru) |
AP (1) | AP1736A (ru) |
AR (1) | AR038417A1 (ru) |
AT (1) | ATE455540T1 (ru) |
AU (1) | AU2003245763B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0307319B8 (ru) |
CA (1) | CA2475544A1 (ru) |
CL (1) | CL2007003010A1 (ru) |
CO (1) | CO5601025A2 (ru) |
CY (1) | CY1109939T1 (ru) |
DE (1) | DE60331041D1 (ru) |
DK (1) | DK1474114T3 (ru) |
EA (1) | EA008286B1 (ru) |
EC (1) | ECSP045232A (ru) |
ES (1) | ES2336319T3 (ru) |
HK (1) | HK1072194A1 (ru) |
IL (1) | IL163098A (ru) |
IS (1) | IS2747B (ru) |
MA (1) | MA27689A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04007794A (ru) |
MY (1) | MY139719A (ru) |
NO (1) | NO334453B1 (ru) |
NZ (1) | NZ534152A (ru) |
OA (1) | OA12770A (ru) |
PE (1) | PE20030800A1 (ru) |
PL (1) | PL206596B1 (ru) |
PT (1) | PT1474114E (ru) |
SI (1) | SI1474114T1 (ru) |
TW (1) | TWI286079B (ru) |
UY (1) | UY27660A1 (ru) |
WO (1) | WO2003068195A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0120835D0 (en) | 2001-08-28 | 2001-10-17 | Smithkline Beecham Plc | Process |
GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
TW200517127A (en) * | 2003-08-07 | 2005-06-01 | Sb Pharmco Inc | Novel composition |
GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
CA2640460C (en) * | 2006-01-27 | 2015-05-26 | Eurand, Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2150830A (en) * | 1983-12-05 | 1985-07-10 | Alza Corp | Drug dispenser |
WO1990001925A1 (en) * | 1988-08-26 | 1990-03-08 | Forum Chemicals Limited | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug |
WO2002038131A2 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
DZ2937A1 (fr) * | 1998-11-12 | 2004-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline. |
CA2351058A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
-
2003
- 2003-02-10 PE PE2003000145A patent/PE20030800A1/es active IP Right Grant
- 2003-02-10 MY MYPI20030447A patent/MY139719A/en unknown
- 2003-02-11 TW TW092102772A patent/TWI286079B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 UY UY27660A patent/UY27660A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 AR ARP030100422A patent/AR038417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 NZ NZ534152A patent/NZ534152A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 CN CNB038037378A patent/CN100444833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 DE DE60331041T patent/DE60331041D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 PT PT03739557T patent/PT1474114E/pt unknown
- 2003-02-12 PL PL371368A patent/PL206596B1/pl unknown
- 2003-02-12 MX MXPA04007794A patent/MXPA04007794A/es active IP Right Grant
- 2003-02-12 AP APAP/P/2004/003087A patent/AP1736A/en active
- 2003-02-12 JP JP2003567378A patent/JP2005526031A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-12 AT AT03739557T patent/ATE455540T1/de active
- 2003-02-12 ES ES03739557T patent/ES2336319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 WO PCT/GB2003/000594 patent/WO2003068195A1/en active Application Filing
- 2003-02-12 SI SI200331764T patent/SI1474114T1/sl unknown
- 2003-02-12 EP EP03739557A patent/EP1474114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 CA CA002475544A patent/CA2475544A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-12 AU AU2003245763A patent/AU2003245763B2/en not_active Expired
- 2003-02-12 KR KR1020107015064A patent/KR20100086084A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 KR KR1020047012361A patent/KR101048925B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-12 EA EA200401071A patent/EA008286B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 DK DK03739557.1T patent/DK1474114T3/da active
- 2003-02-12 OA OA1200400209A patent/OA12770A/en unknown
- 2003-02-12 BR BRPI0307319A patent/BRPI0307319B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-19 IL IL163098A patent/IL163098A/en active IP Right Grant
- 2004-08-05 IS IS7383A patent/IS2747B/is unknown
- 2004-08-09 CO CO04077244A patent/CO5601025A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-12 EC EC2004005232A patent/ECSP045232A/es unknown
- 2004-08-12 MA MA27822A patent/MA27689A1/fr unknown
- 2004-08-31 NO NO20043633A patent/NO334453B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-25 HK HK05103523.5A patent/HK1072194A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-19 CL CL2007003010A patent/CL2007003010A1/es unknown
-
2010
- 2010-03-31 CY CY20101100304T patent/CY1109939T1/el unknown
- 2010-04-22 JP JP2010098906A patent/JP5279757B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2150830A (en) * | 1983-12-05 | 1985-07-10 | Alza Corp | Drug dispenser |
WO1990001925A1 (en) * | 1988-08-26 | 1990-03-08 | Forum Chemicals Limited | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug |
WO2002038131A2 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9144547B2 (en) | Oral dosage form for controlled drug release | |
JP5279757B2 (ja) | 薬物制御放出のための経口用剤形 | |
US20050163842A1 (en) | Rosiglitazone and metformin formulations | |
WO2005065654A2 (en) | Rosiglitazone formulations | |
CA2595411A1 (en) | Oral dosage form comprising rosiglitazone | |
EP1663191B1 (en) | Composition comprising rosiglitazone and metformin | |
AU2004262926B2 (en) | Composition for releasing a weak base for an extended period of time |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TM |