EA007580B1 - Combination containing tropane derivatives useful in therapy - Google Patents

Abstract

The present invention provides combinations comprising compounds of the formula (I): wherein Ris Ccycloalkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C1-6 alkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or Ccycloalkylmethyl optionally ring-substituted by one or more fluorine atoms; and Ris phenyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, to pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and useful for treating different disorders including those in which the modulation of CCR5 receptors is implicated.

Description

Настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим производные тропана, полезные для лечения различных нарушений, включая те нарушения, при которых вовлекается модуляция ССК5 рецепторов. В частности, настоящее изобретение относится к комбинации на основе производных 3-(3изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло-[3.2.1]октана и их применению. Нарушения, которые можно лечить или предупреждать с помощью настоящих производных, включают Ηΐν и генетически связанные ретровирусные инфекции (и приводящие к синдрому приобретенного иммунного дефицита - СПИДу) и воспалительные заболевания.The present invention relates to combinations containing tropane derivatives useful for the treatment of various disorders, including those disorders in which modulation of CCK5 receptors is involved. In particular, the present invention relates to a combination based on derivatives of 3- (3isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo- [3.2.1] octane and their use . Disorders that can be treated or prevented with the help of these derivatives include Ηΐν and genetically related retroviral infections (and resulting in Acquired Immune Deficiency Syndrome - AIDS) and inflammatory diseases.

Соединения, содержащиеся в комбинации по настоящему изобретению, являются модуляторами, в особенности, антагонистами, активности хемокин-ССК5 рецепторов. Модуляторы ССК5 рецепторов могут быть полезны при лечении различных воспалительных заболеваний и состояний и лечении инфекции, вызванной Ηΐν-1 и генетически связанными ретровирусами. Название хемокин является сокращенным от хемотактический цитокинез. Хемокины включают большое семейство белков, имеющих важные общие структурные признаки и обладающих способностью притягивать лейкоциты. Как лейкоцитарные хемотактические факторы, хемокины играют незаменимую роль в увлечении лейкоцитов в различные ткани тела, процессе, существенном как для воспалительного заболевания, так и при реакции организма на инфекцию. Поскольку хемокины и соответствующие рецепторы составляют основу патофизиологии воспалительных и инфекционных заболеваний, агенты, модулирующие, предпочтительно, антагонизирующие, активность хемокинов и соответствующих рецепторов, являются полезными при терапевтическом лечении указанных воспалительных и инфекционных заболеваний.The compounds contained in the combination of the present invention are modulators, in particular antagonists, of the activity of chemokine-CCK5 receptors. Modulators of CCK5 receptors may be useful in the treatment of various inflammatory diseases and conditions and in the treatment of infection caused by Ηΐν-1 and genetically related retroviruses. The name chemokine is short for chemotactic cytokinesis. Chemokines include a large family of proteins that have important common structural features and have the ability to attract white blood cells. As leukocyte chemotactic factors, chemokines play an indispensable role in the absorption of leukocytes into various tissues of the body, a process essential for both inflammatory disease and the body's response to infection. Since chemokines and corresponding receptors form the basis of the pathophysiology of inflammatory and infectious diseases, agents that modulate, preferably antagonize, the activity of chemokines and corresponding receptors are useful in the therapeutic treatment of these inflammatory and infectious diseases.

Хемокин-рецептор ССК5 является особенно важным при лечении воспалительных и инфекционных заболеваний. ССК5 является рецептором для хемокинов, в особенности, для воспалительных белков макрофага (ΜΙΡ), обозначаемых М1Р-1 α и МГР-Ιβ, и для белка, регулируемого под влиянием активации и экспрессируемого и секретируемого нормальными Т-клетками.The CCK5 chemokine receptor is especially important in the treatment of inflammatory and infectious diseases. CCK5 is a receptor for chemokines, in particular for inflammatory macrophage proteins (ΜΙΡ), designated M1P-1 α and MGR-Ιβ, and for a protein regulated by activation and expressed and secreted by normal T cells.

Проведено обстоятельное исследование различных классов модуляторов активности хемокинрецепторов, в особенности ССК.5 хемокин-рецепторов, например, XVО 98/25617 касается замещенных арилпиперазинов в качестве модуляторов активности хемокин-рецепторов.A thorough study of various classes of modulators of chemokine receptor activity, in particular CCK.5 chemokine receptors, for example, XVO 98/25617 concerns substituted arylpiperazines as modulators of chemokine receptor activity, has been conducted.

Рассматриваемые соединения в общих чертах описаны в νθ 00/38680, но не одно из них не подтверждено конкретными иллюстративными примерами.The compounds in question are described in general terms in νθ 00/38680, but not one of them is supported by specific illustrative examples.

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей соединение формулы (I)The present invention relates to a combination comprising a compound of formula (I)

где К¹ означает С_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С3-6-циклоалкилметил, необязательно замещенный по кольцу одним или более атомами фтора, иwhere K ¹ is C _3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms, or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms, or C3-6 cycloalkylmethyl optionally ring substituted with one or more fluorine atoms , and

К² означает фенил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;K ² means phenyl optionally substituted with one or more fluorine atoms;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или более дополнительный терапевтический агент.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and one or more additional therapeutic agents.

С1_-6-алкил в определении К¹ включает линейные или разветвленные группы. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. С_3-6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. _C1-6 alkyl in the definition of K ¹ includes linear or branched groups. Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. C _3-6 cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Соединения формулы (I) содержат основной центр, и соответствующие кислотные аддитивные соли получают с кислотами, образующими нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, камзилат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. См. обзор подходящих солей: Вегде с1 а1. I. Рйагт. δα., 66, 1-19, 1977.The compounds of formula (I) contain a basic center, and the corresponding acid addition salts are prepared with acids forming non-toxic salts. Examples include the following salts: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate, acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, camsylate, succinate, sugar, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenes p-toluenesulfonate and pamoate. See a review of suitable salts: Vegde s1 a1. I. Ryagt. δα., 66, 1-19, 1977.

Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) и их соли включают в себя гидраты.Pharmaceutically acceptable solvates of the compounds of formula (I) and salts thereof include hydrates.

Кроме того, в объем соединений формулы (I), входящих в комбинацию, включены их полиморфные модификации.In addition, polymorphic modifications are included in the scope of the compounds of formula (I) included in the combination.

Соединение формулы (I), входящее в состав комбинации, содержит один или более асимметричных атомов углерода и поэтому существует в двух или более стереоизомерных формах. Комбинация по настоящему изобретению включает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и, где это возможно, отдельные таутомерные формы, а также их смеси.The compound of formula (I) included in the combination contains one or more asymmetric carbon atoms and therefore exists in two or more stereoisomeric forms. The combination of the present invention includes individual stereoisomers of the compounds of formula (I) and, where possible, individual tautomeric forms, as well as mixtures thereof.

Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто общепринятыми способами, например, фракционированной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I), либо соответствующей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формуSeparation of diastereoisomers can be achieved by conventional methods, for example, fractional crystallization, chromatography or HPLC of a stereoisomeric mixture of a compound of formula (I), or the corresponding salt or derivative. Single Enantiomer Compound Form

- 1 007580 лы (I) может также быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем разделения, таким способом, как ВЭЖХ, соответствующего рацемата с применением подходящего хирального носителя, или путем фракционированной кристаллизации диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, по обстоятельствам.- 1 007580 l (I) can also be obtained from the corresponding optically pure intermediate, either by resolution, such as by HPLC, of the corresponding racemate using a suitable chiral support, or by fractional crystallization of diastereoisomeric salts obtained by reacting the corresponding racemate with suitable optically active acid or base, as appropriate.

Комбинация по изобретению включает также меченые изотопами соединения формулы (I).The combination of the invention also includes isotopically labeled compounds of formula (I).

Предпочтительно К¹ означает либо С |_-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, либо С_1-4-алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора.Preferably K ¹ means either C | _-6- cycloalkyl optionally substituted with one or two fluorine atoms, or C _1-4 -alkyl optionally substituted with one to three fluorine atoms.

Предпочтительно К¹ означает либо циклобутил, циклопентил, 4,4-дифторциклогексил, либо 3,3,3трифторпропил.Preferably, K ¹ is either cyclobutyl, cyclopentyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 3,3,3 trifluoropropyl.

Предпочтительно К² означает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора.Preferably, K ² is phenyl optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms.

Предпочтительно К² означает фенил или монофторфенил.Preferably K ² is phenyl or monofluorophenyl.

Предпочтительно К² означает фенил или 3-фторфенил.Preferably K ² is phenyl or 3-fluorophenyl.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают Х-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамид;Preferred compounds of formula (I) include X - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1 ] oct-8-yl] -1-phenylpropyl} cyclobutanecarboxamide;

Х-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил } циклопентанкарбоксамид;X - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ] -1 phenylpropyl} cyclopentanecarboxamide;

Х-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-4,4,4-трифторбутанамид;X - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ] -1 phenylpropyl} -4,4,4-trifluorobutanamide;

Х-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид иX - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ] -1 phenylpropyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide and

Х-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3фторфенил)пропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид: или фармацевтически приемлемую соль или сольват любого из них.X - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ] -1- (3 fluorophenyl) propyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of any of them.

Соединения формулы (I) могут быть получены следующими общими способами, где каждый из К¹ и К² принимают значения, указанные выше для соединения формулы (I), если не оговорено особо.Compounds of formula (I) can be prepared by the following general methods, wherein K ¹ and K ² are each as defined above for a compound of formula (I), unless otherwise indicated.

1. Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы:1. The compound of formula (I) can be obtained by reacting a compound of the formula:

н,с с соединением формулы:n, with a compound of the formula:

Я¹СО₂Н (III) в обычных условиях сочетания.I have ¹ CO ₂ H (III) under ordinary combination conditions.

Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, Х-бензил-Х'-циклогексилкарбодиимида, который может быть полимерносвязанным, или гидроксибензотриазолгидрата и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидметиодида, при температуре порядка комнатной, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию, например, дихлорметане. Дополнительные подходящие условия сочетания описаны в способе 2 ниже.The reaction is preferably carried out in the presence of a suitable coupling agent, for example, X-benzyl-X'-cyclohexylcarbodiimide, which may be polymer-bound, or hydroxybenzotriazole hydrate and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide methiodide, at a temperature of about room temperature, in a solvent which does not render negative effects on the reaction, for example, dichloromethane. Additional suitable coupling conditions are described in method 2 below.

Соединения формулы (III) являются либо известными, либо полученными на основании общепринятых методик.Compounds of formula (III) are either known or prepared using conventional techniques.

Соединения формулы (II) могут быть получены, как показано ниже на схеме 1.Compounds of formula (II) can be prepared as shown below in Scheme 1.

2. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1.2. The compounds of formula (I) can be obtained as shown in scheme 1.

- 2 007580 где Р означает подходящую защитную группу, такую, как трет-бутилоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил, и соединения формулы (II) и (VII) находятся в экзоформе. Согласно типичной методике, когда Р означает трет-бутилоксикарбонил, амин формулы (IV) взаимодействует с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основного акцептора, такого как водный гидроксид натрия, и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.- 2 007580 where P is a suitable protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, benzyl or benzyloxycarbonyl, and the compounds of formula (II) and (VII) are in exoform. According to a typical procedure, when P is tert-butyloxycarbonyl, the amine of formula (IV) is reacted with di-tert-butyldicarbonate in the presence of a basic acceptor, such as aqueous sodium hydroxide, and in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran.

Защищенный амин формулы (V) может быть восстановлен до альдегида формулы (VI) с применением подходящего восстанавливающего агента, например, диизобутилалюмогидридом в дихлорметане при температуре ниже -70°С.A protected amine of formula (V) can be reduced to an aldehyde of formula (VI) using a suitable reducing agent, for example, diisobutylaluminum hydride in dichloromethane at a temperature below -70 ° C.

Реакция гидроаминирования альдегида формулы (VI) амином формулы (в экзоформе):The hydroamination of the aldehyde of the formula (VI) with an amine of the formula (in exoform):

(νΐΑ) приводит к соединению формулы (VII). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии избытка восстанавливающего агента, например, натрийтриацетоксиборогидрида или натрийцианоборогидрида, в системе протонного растворителя, например, в уксусной кислоте либо в дихлорметане, либо в 1,1,1-трихлорметане, при комнатной температуре.(νΐΑ) leads to a compound of formula (VII). The reaction can be carried out in the presence of an excess of a reducing agent, for example, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, in a protic solvent system, for example, in acetic acid or in dichloromethane or in 1,1,1-trichloromethane, at room temperature.

Снятие защиты соединения формулы (VII) может быть выполнено в обычных условиях. Когда Р означает трет-бутилоксикарбонил, снятие защиты может быть достигнуто применением трифторуксусной кислоты или водной соляной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан или метанол, при комнатной температуре.Deprotection of a compound of formula (VII) may be performed under ordinary conditions. When P is tert-butyloxycarbonyl, deprotection can be achieved by using trifluoroacetic acid or aqueous hydrochloric acid in a solvent such as dichloromethane or methanol at room temperature.

Полученное соединение формулы (II) может быть превращено в соединение формулы (I) взаимодействием с соединением формулы:The resulting compound of formula (II) can be converted into a compound of formula (I) by reaction with a compound of the formula:

к¹сог (νίΒ) где Ζ означает активирующую карбоновую кислоту группу, такую как хлор или 1Н-имидазол-1-ил, с использованием общепринятых условий, например, применением Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, триэтиламина и дихлорметана.to ¹ coh (νίΒ) where Ζ means a carboxylic acid activating group, such as chlorine or 1H-imidazol-1-yl, using generally accepted conditions, for example, using Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, triethylamine and dichloromethane.

Предпочтительно соединение формулы (УГО) получают ΐπ 8йи из соединения формулы (III), используя карбодиимид, такой как 3-(3-диметиламино-1-пропил)-1-этилкарбодиимид или полимерносвязанный №бензил-№-циклогексилкарбодиимид, необязательно, в присутствии 1-гидроксибензотриазолгидрата, и подвергают взаимодействию с соединением формулы (II). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или этилацетат, необязательно, в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при температуре порядка комнатной.Preferably, a compound of formula (UGO) is prepared ΐπ 8 yy from a compound of formula (III) using carbodiimide, such as 3- (3-dimethylamino-1-propyl) -1-ethylcarbodiimide or polymer-bound No. benzyl-No.-cyclohexylcarbodiimide, optionally in the presence of 1 -hydroxybenzotriazole hydrate, and reacted with a compound of formula (II). The reaction can be carried out in a suitable solvent, such as dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate, optionally in the presence of a base such as a tertiary amine, for example triethylamine or эти-ethyldiisopropylamine, at room temperature.

Альтернативно, кислота формулы (III) может быть сначала активирована бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфатом (ВОР), бромотриспирролидинофосфонийгексафторфосфатом (РУВгОР) или 2-фтор-1-метилпиридиний-п-толуолсульфонатом (реагентом Мика1уата'а) в присутствии избытка Ν-метилморфолина, триэтиламина или Ν-этилдиизопропиламина в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или этилацетат, при комнатной температуре, получая соединение формулы (УГО), и указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы (II).Alternatively, an acid of formula (III) may be first activated by benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RUBGOR) or 2-fluoro-1-methylpyridinium p-toluene sulfonate in the presence of α-methylmorpholine, triethylamine or Ν-ethyldiisopropylamine in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, dichloromethane or ethyl acetate, at room temperature to give a compound of formula (UGO), and said compound is reacted with a compound of formula (II).

Альтернативно, хлорангидрид формулы ^Ш), где Ζ означает хлор, может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы (II), необязательно, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, Ν-этилдиизопропиламина, карбоната натрия, карбоната калия или бикарбоната натрия, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, при комнатной температуре.Alternatively, an acid chloride of formula (III), where Ζ is chlorine, may be reacted with a compound of formula (II), optionally in the presence of a suitable base, for example, triethylamine, Ν-ethyldiisopropylamine, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium bicarbonate, and a suitable solvent, such as dichloromethane, ethyl acetate, THF or toluene, at room temperature.

Удобно, что превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) через соединение формулы (II) может быть выполнено ранее описанными аналогичными способами путем снятия защиты/сочетания.Conveniently, the conversion of a compound of formula (VII) to a compound of formula (I) through a compound of formula (II) can be accomplished by similar methods previously described by deprotection / coupling.

Соединение формулы ^ТА) может быть получено, как показано на схеме 2.The compound of the formula ^ TA) can be obtained as shown in scheme 2.

- 3 007580- 3 007580

где Р¹ означает подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил или бензил, и соединения формул (X), (XI) и (XII) находятся в экзоформе.where P ¹ means a suitable protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl or benzyl, and the compounds of formulas (X), (XI) and (XII) are in exoform.

Оксим формулы (IX) может быть получен конденсацией кетона (VIII) с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания, например, пиридина, и в подходящем растворителе, обычно этаноле. Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре кипения растворителя.An oxime of formula (IX) can be obtained by condensation of a ketone (VIII) with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base, for example pyridine, and in a suitable solvent, usually ethanol. The interaction is usually carried out at the boiling point of the solvent.

Когда Р¹ означает трет-бутилоксикарбонил или бензил, восстановление оксима формулы (IX) может быть достигнуто применением натрия в присутствии спирта, обычно пентанола, или путем электрохимического восстановления, что дает амин формулы (X).When P ¹ is tert-butyloxycarbonyl or benzyl, reduction of the oxime of formula (IX) can be achieved by using sodium in the presence of an alcohol, usually pentanol, or by electrochemical reduction to give an amine of formula (X).

Амид формулы (XI) может быть получен сочетанием защищенного амина формулы (X) с 2метилпропановой кислотой или ее активированным производным. Сочетание может быть выполнено по общепринятой методике образования амидной связи, такой как описана выше в способах 1 и 2. Обычно кислота может быть сначала активирована карбодиимидом, таким как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропиламин, и затем взаимодействием с амином формулы (X). Альтернативно, взаимодействие может быть выполнено, используя 2-метилпропаноилхлорид в присутствии основания, такого как карбонат натрия, и подходящего растворителя, например, дихлорметана.An amide of formula (XI) can be prepared by combining a protected amine of formula (X) with 2 methylpropanoic acid or an activated derivative thereof. The combination can be carried out according to the conventional amide bond formation technique, such as described above in methods 1 and 2. Typically, the acid can be first activated with carbodiimide, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 ethylcarbodiimide, optionally in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, in a suitable a solvent, such as dichloromethane, and in the presence of a base, for example, a tertiary amine, such as triethylamine or diisopropylamine, and then reacting with an amine of the formula (X). Alternatively, the reaction can be performed using 2-methylpropanoyl chloride in the presence of a base such as sodium carbonate and a suitable solvent, for example dichloromethane.

Триазол формулы (XII) может быть получен в одном реакторе, двухстадийным способом, первоначальным сочетанием амида формулы (XI) с уксусным гидразидом и последующей циклоконденсацией ίη 8йи. Обычно амид сначала активируют оксихлоридом трехвалентного фосфора в растворителе, таком как хлороформ, и в присутствии основания, например, пиридина, при 0°С, затем обрабатывают уксусным гидразидом в подходящем растворителе, например, хлороформе, и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию завершают в присутствии кислоты, например, п-толуолсульфокислоты, и в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре (например, 110°С).The triazole of formula (XII) can be obtained in a single reactor, in a two-stage process, by the initial combination of an amide of formula (XI) with acetic hydrazide and subsequent cyclocondensation of ίη 8 and. Typically, the amide is first activated with trivalent phosphorus oxychloride in a solvent such as chloroform, and in the presence of a base, for example pyridine, at 0 ° C, then treated with acetic hydrazide in a suitable solvent, for example chloroform, and the reaction mixture is heated to reflux . The reaction is completed in the presence of an acid, for example, p-toluenesulfonic acid, and in a suitable solvent, such as toluene, at an elevated temperature (for example, 110 ° C).

Снятие защиты соединения формулы (XII) по стандартной методике дает амин формулы (А!А). Обычно, когда Р¹ означает бензил, снятие защиты осуществляют путем каталитического гидрирования, при котором используют гидроксид палладия (II) в качестве катализатора в подходящем растворителе, например, этаноле, в присутствии формиата аммония при 70°С.Deprotection of a compound of formula (XII) by a standard procedure gives an amine of formula (A! A). Typically, when P ¹ is benzyl, deprotection is carried out by catalytic hydrogenation using palladium (II) hydroxide as a catalyst in a suitable solvent, for example ethanol, in the presence of ammonium formate at 70 ° C.

Альтернативно, снятие защиты может быть выполнено каталитическим гидрированием с применением палладия-на-угле в качестве катализатора в подходящем растворителе, таком как метанол, необязательно, в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфокислота.Alternatively, deprotection can be accomplished by catalytic hydrogenation using palladium-on-carbon as a catalyst in a suitable solvent, such as methanol, optionally in the presence of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid.

3. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 3.3. The compounds of formula (I) can be obtained as shown in scheme 3.

Схема 3Scheme 3

где К³ означает Н или С₁-С₆-алкил.where K ³ means H or C ₁ -C ₆ -alkyl.

- 4 007580- 4 007580

Амид формулы (XIV) может быть получен обычными способами образования амидной связи, такими как первоначальная активация кислоты формулы (XIII) (где К³ означает Н) либо переводом в форму хлорангидрида, либо другими способами, описанными выше в способах 1 и 2, и последующим взаимодействием с амином формулы (ПА). Альтернативно, сложный эфир формулы (XIII) (где К³ означает С₁Сб-алкил) может быть подвергнут прямому взаимодействию с амином или его солью с металлом. Так, взаимодействие хлорангидрида и амина или его соли можно проводить в присутствии избытка подходящего основания, например, Ма₂СО₃, МаНСО₃, К₂СО₃, триэтиламина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина, и в подходящем растворителе, например, дихлорметане, этилацетате, ТГФ или толуоле, в присутствии или в отсутствие воды как сорастворителя. Альтернативно, кислота может быть активирована 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом (ШСЭ!), СЭ! (1,1'-карбонилдиимидазол)ом или ЭСС (1,3-дициклогексилкарбодиимид) и НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол)ом, или НОВТ (1-гидроксибензотриазолгидрат)ом, и подвергнута взаимодействию с амином в присутствии основания, например, триэтиламина, в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан или толуол. Также сложный эфир и амин или его соль с металлом могут взаимодействовать в присутствии основания, например, триэтиламина, и необязательного катализатора, в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или отсутствии воды как сорастворителя. Альтернативно, можно проводить взаимодействие сложного эфира, амина и фермента-катализатора в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или в отсутствие воды как сорастворителя. Предпочтительно, хлорангидрид, амин и №₂С’О₃ подвергают совместному взаимодействию в дихлорметане и воде, либо кислоту обрабатывают Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом, получая имидазолид, и затем осуществляют взаимодействие с амином в дихлорметане в присутствии триэтиламина.An amide of formula (XIV) can be obtained by conventional amide bond formation methods, such as initial activation of an acid of formula (XIII) (where K ³ is H) either by conversion to the acid chloride form or by other methods described above in methods 1 and 2, and thereafter interaction with an amine of the formula (PA). Alternatively, an ester of formula (XIII) (where K ³ is C ₁ Sb-alkyl) may be reacted directly with an amine or a salt thereof with a metal. Thus, the reaction of an acid chloride and an amine or its salt can be carried out in the presence of an excess of a suitable base, for example, Ma ₂ CO ₃ , MaHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , triethylamine or Ν, Ν-diisopropylethylamine, and in a suitable solvent, for example dichloromethane, ethyl acetate , THF or toluene, in the presence or absence of water as a co-solvent. Alternatively, the acid can be activated with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (SHS!), SE! (1,1'-carbonyldiimidazole) ohm or ESA (1,3-dicyclohexylcarbodiimide) and HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole) ohm, or HOBT (1-hydroxybenzotriazole hydrate) ohm, and reacted with an amine in the presence of a base, for example , triethylamine, in a solvent such as THF, dichloromethane or toluene. Also, the ester and amine or its salt with the metal can interact in the presence of a base, for example triethylamine, and an optional catalyst, in a solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, THF or toluene, in the presence or absence of water as a co-solvent. Alternatively, the ester, amine and catalyst enzyme may be reacted in a solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, THF or toluene in the presence or absence of water as a cosolvent. Preferably, the acid chloride, amine and No. ₂ C'O ₃ are reacted together in dichloromethane and water, or the acid is treated with Ν, Ν'-carbonyldiimidazole to give imidazolid and then reacted with an amine in dichloromethane in the presence of triethylamine.

Амид формулы (XIV) может быть восстановлен с применением такого реагента, как нуклеофильный гидрид или электрофильный гидрид, либо путем каталитического гидрирования, либо использованием алкил- или арилсилана с подходящим катализатором, содержащим переходный металл, образуя соединение формулы (I). Характерные условия включают применение Ке4-А1® (натрийбис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида) в ТГФ или толуоле, или борана в ТГФ.An amide of formula (XIV) can be reduced using a reagent such as nucleophilic hydride or electrophilic hydride, either by catalytic hydrogenation or by using an alkyl or arylsilane with a suitable transition metal catalyst to form a compound of formula (I). Typical conditions include the use of Ke4-A1® (sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride) in THF or toluene, or borane in THF.

4. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 4.4. Compounds of formula (I) can be prepared as shown in Scheme 4.

Схема 4Scheme 4

(XV) (χνΐ) где Υ означает -СО₂К⁴, ^Ν или -С(О^НК⁴, где К⁴ означает Н или С1-С_б-алкил. Взаимодействие с получением альдегида формулы (XVI) может быть осуществлено восстановлением сложного эфира, нитрила, амида или кислоты (например, активированной подходящим реагентом) формулы (XV), с помощью такого восстанавливающего агента, как гидрид, в подходящем растворителе. Альтернативно, восстановление сложного эфира, нитрила или кислоты (активированной подходящим реагентом) формулы (XV) может быть достигнуто с помощью подходящего катализатора из переходного металла, источника водорода и в подходящем растворителе. Типичные условия включают восстановление сложного эфира, нитрила или амида алюмо- или боргидридом, таким как ОШАТ (диизобутилалюмогидрид), Ке4-А1®, ЫА1(О(1-Ви))₃ или (Ме₂СНСН(Ме))₂ВН, в растворителе, таком, как ТГФ, дихлорметан или толуол; или восстановление хлорангидрида катализатором, содержащим переходный металл, таким как Ρά/С или Р4/Ва8О₄, в атмосфере водорода и с модификатором, таким как 2,4-диметилпиридин, и в растворителе, таком как ТГФ или толуол. Предпочтительные условия включают восстановление сложного эфира с ΌΓ ВАЬ в дихлорметане или толуоле.(XV) (χνΐ) where Υ means —CO ₂ K ⁴ , ^ Ν or —C (O ^ NK ⁴ , where K ⁴ means H or C1-C _b- alkyl. The reaction to produce an aldehyde of formula (XVI) can be carried out by reducing an ester, nitrile, amide or acid (for example, activated with a suitable reagent) of formula (XV) using a reducing agent such as a hydride in a suitable solvent. Alternatively, reducing an ester, nitrile or acid (activated with a suitable reagent) of formula ( XV) can be achieved using a suitable catalyst from transition of metal, a hydrogen source and in a suitable solvent. Typical conditions include reduction of an ester, nitrile or amide alumino- and borohydride such as OSHAT (diisobutylaluminum hydride), Ne4-A1®, YA1 (G (1-Bu)) ₃ or (Me ₂ CHCH (Me)) ₂ BH, in a solvent such as THF, dichloromethane or toluene; or reduction of the acid chloride with a transition metal catalyst, such as S / C or P4 / Ba8O ₄ , in a hydrogen atmosphere and with a modifier such as 2,4-dimethylpyridine, and in a solvent such as THF or toluene. Preferred conditions include reducing the ester with ΌΓ BAB in dichloromethane or toluene.

Соединение формулы (I) может быть получено гидроаминированием с использованием альдегида формулы (XVI) и амина формулы (71А) либо его соли. Характерное взаимодействие может быть осуществлено взаимодействием альдегида с 0,8-1,5 мол.экв. амина или его соли, необязательно, в присутствии 0,1-3 мол.экв. протонной кислоты, либо с восстанавливающим агентом, таким как натрийтриацетоксиборогидрид или натрийцианоборогидрид, либо использованием каталитических количеств катализатора, включающих переходный металл, такой как палладий, платина или родий, и источника водорода, такого как молекулярный водород или формиат аммония, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, толуол, этанол или 2-пропанол. Предпочтительно взаимодействие альдегида с тозилатной солью амина осуществляют в присутствии натрийтриацетоксиборогидрида и следов уксусной кислоты в дихлорметане при температуре окружающей среды.A compound of formula (I) can be prepared by hydroamination using an aldehyde of formula (XVI) and an amine of formula (71A) or a salt thereof. A characteristic interaction can be carried out by the interaction of the aldehyde with 0.8-1.5 mol. amine or its salt, optionally, in the presence of 0.1-3 mol. protic acid, either with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, or using catalytic amounts of a catalyst including a transition metal, such as palladium, platinum or rhodium, and a hydrogen source, such as molecular hydrogen or ammonium formate, in a suitable solvent, such as dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethanol or 2-propanol. Preferably, the reaction of the aldehyde with the tosylate amine salt is carried out in the presence of sodium triacetoxyborohydride and traces of acetic acid in dichloromethane at ambient temperature.

Альдегид формулы (XVI) может быть также получен из спирта формулы:The aldehyde of formula (XVI) can also be obtained from an alcohol of the formula:

- 5 007580- 5 007580

ОABOUT

Η^1/ΧΝΗ (ХУ1А)Η ^{1 / Χ} ΝΗ (XU1A)

Стандартными способами окисления, например, использованием окисляющего агента, такого как ДМСО/комплекс триоксид серы-пиридин, ДМСО с (СОС1)₂, МпО₂ или СгО₃, в присутствии или отсутствии основания, такого как дихлорметан, толуол, ацетон или ацетонитрил; использованием катализатора, включающего переходный металл, такой, как Кй или Ки, в присутствии или в отсутствие основания и гидридного акцептора, такого, как кетон, в подходящем растворителе, таком, как дихлорметан, ацетон, толуол или ацетонитрил; или использованием каталитического оксиданта, такого, как ТРАР (тетрапропиламмонийперрутенат) или ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал), в присутствии или в отсутствие твердой подложки, со стехиометрическим количеством оксиданта для повторного окисления в качестве катализатора, такого, как ΝΜΟ (4-метилморфолин-Х-оксид), кислород или гипохлорит, или гипобромит натрия, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или ацетонитрил. Предпочтительные условия включают использование ДМСО, комплекса триоксид серы-пиридин и триэтиламина в дихлорметане, или ТЕМРО, КВг, ΝπΟί'Ί, воды и дихлорметана.Standard oxidation methods, for example, using an oxidizing agent such as DMSO / sulfur trioxide-pyridine complex, DMSO with (СОС1) ₂ , MnO ₂ or CrO ₃ , in the presence or absence of a base such as dichloromethane, toluene, acetone or acetonitrile; using a catalyst comprising a transition metal, such as Ky or Ki, in the presence or absence of a base and a hydride acceptor, such as ketone, in a suitable solvent, such as dichloromethane, acetone, toluene or acetonitrile; or using a catalytic oxidant, such as TPAP (tetrapropylammonium perruthenate) or TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl, free radical), in the presence or absence of a solid support, with a stoichiometric amount of oxidant for reoxidation as a catalyst, such as ΝΜΟ (4-methylmorpholine-X-oxide), oxygen or hypochlorite, or sodium hypobromite, and in a suitable solvent, such as dichloromethane, acetone, toluene or acetonitrile. Preferred conditions include the use of DMSO, a complex of sulfur trioxide-pyridine and triethylamine in dichloromethane, or TEMPO, KBr, ΝπΟί'Ί, water and dichloromethane.

5. Соединения формулы (I) могут быть получены гидроаминированием соединения формулы (XV), где Υ означает -ΟΝ, и амина формулы (νΐΑ) или его соли. Восстановление может быть выполнено с использованием катализатора переходного металла, необязательно в присутствии кислоты, и источника водорода, в подходящем растворителе. Согласно обычной методике, используют палладий-на-угле или оксид платины (IV) и растворитель, такой как метанол, уксусная кислота или 2-пропанол.5. Compounds of formula (I) can be prepared by hydroamination of a compound of formula (XV), where Υ is —ΟΝ and an amine of formula (νΐΑ) or a salt thereof. Recovery can be performed using a transition metal catalyst, optionally in the presence of an acid, and a hydrogen source, in a suitable solvent. According to a conventional procedure, palladium-on-carbon or platinum (IV) oxide and a solvent such as methanol, acetic acid or 2-propanol are used.

6. Соединения формулы (I) могут быть получены алкилированием амина формулы (νΐΑ) или его соли (кислотная аддитивная соль или соль металла) с применением соединения формулы:6. Compounds of formula (I) can be prepared by alkylation of an amine of formula (νΐΑ) or a salt thereof (acid addition salt or metal salt) using a compound of formula:

(XVII) где Ζ¹ означает уходящую группу, такую как галоген, С₁-С₄-алкансульфонилокси, бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, необязательно, в присутствии основания и/или межфазного катализатора.(XVII) where Ζ ¹ is a leaving group such as halogen, C ₁ -C ₄ alkanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, optionally in the presence of a base and / or interfacial catalyst.

Взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин; ΏΒϋ - ДБУ(1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; или неорганического основания, такого, как Νπ₂('Ό₃, ΝπΙ 1С’О₃, К₂СО₃ или Сз₂СО₃: необязательно в присутствии межфазного катализатора, и в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), 1,4диоксан, ТГФ или толуол. Альтернативно, можно осуществлять взаимодействие соли металла и амина (т.е. депротонизированной формы) с соединением формулы (XVII) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или 1,4-диоксан. Предпочтительно реакцию осуществляют путем взаимодействия амина и соединения формулы (XVII) либо с ДБУ в ацетонитриле, либо с К₂СО₃ и 18-кроун-6-(1,4,7,10,13,16гексаоксациклооктадекан)ом в ТГФ.The reaction is usually carried out in the presence of a base such as triethylamine or Ν, Ν diisopropylethylamine; ΏΒϋ - DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; or an inorganic base such as Νπ ₂ ('Ό ₃ , ΝπΙ 1С'О ₃ , К ₂ СО ₃ or Сз ₂ СО ₃ : optionally in the presence of an interphase catalyst, and in a solvent such as acetonitrile, DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), 1,4 dioxane, THF or toluene. Alternatively, a metal salt and an amine (i.e., a deprotonized form can be reacted) ) with a compound of formula (XVII) in a suitable solvent such as THF, DMF or 1,4-dioxane. Preferably, the reaction is carried out by reacting an amine and the compounds of formula (XVII) either with DBU in acetonitrile or with K ₂ CO ₃ and 18-crown-6- (1,4,7,10,13,16hexaoxacyclooctadecane) in THF.

7. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 5.7. The compounds of formula (I) can be obtained as shown in scheme 5.

Схема 5Scheme 5

------------------ (1)------------------ (one)

Соединение формулы (XVIII) может быть получено по реакции Манниха из соединения формулы:The compound of formula (XVIII) can be obtained by the Mannich reaction from a compound of the formula:

Р²СОСН (XX) с соединением формулы ^ЬА), или его солью, формальдегидом или его эквивалентом, в присутствии или в отсутствие кислоты, в подходящем растворителе. Типичные условия включают взаимодействие амина и кетона с кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота, п-толуолсульфокислота илиP ² COSH (XX) with a compound of the formula ^ LA), or a salt thereof, formaldehyde or its equivalent, in the presence or absence of an acid, in a suitable solvent. Typical conditions include the interaction of an amine and a ketone with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or

- 6 007580 уксусная кислота, и параформальдегидом в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, 2пропанол или ДМФ: или взаимодействием соли амина (такой соли как гидрохлорид, сульфат или тозилат) с кетоном и параформальдегидом в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, 2пропанол или ДМФ.- 6 007580 acetic acid, and paraformaldehyde in a suitable solvent, such as ethanol, methanol, 2 propanol or DMF: or by reacting an amine salt (such as a hydrochloride, sulfate or tosylate salt) with a ketone and paraformaldehyde in a suitable solvent, such as ethanol, methanol, 2 propanol or DMF.

Альтернативно, соединение формулы (XVIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (ΑΤΑ), или его соли, с соединением формулы:Alternatively, a compound of formula (XVIII) can be prepared by reacting a compound of formula (ΑΤΑ), or a salt thereof, with a compound of formula:

(XXI) г(Xxi) g

γ-ύ2 ___ г? 1 где Ζ означает уходящую группу, такую как указана выше для Ζ , в стандартных условиях алкилирования, таких как описаны выше для способа 6.γ-ύ2 ___ g? 1 where Ζ is a leaving group, such as that described above for Ζ, under standard alkylation conditions, such as those described above for method 6.

Енамид формулы (XIX) может быть получен взаимодействием соединения формулы (XVIII) с амидом формулы:Enamide of the formula (XIX) can be obtained by reacting a compound of the formula (XVIII) with an amide of the formula:

κόονη₂ (XXII) в условиях дегидратации, в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора и в подходящем растворителе; или взаимодействием соединения формулы (XVIII) сначала с гидроксиламином, или его солью, и затем взаимодействием промежуточного продукта с ангидридом карбоновой кислоты формулы:κόονη ₂ (XXII) under dehydration conditions, in the presence or absence of an acid catalyst, and in a suitable solvent; or by reacting a compound of formula (XVIII) first with hydroxylamine or a salt thereof, and then reacting the intermediate with a carboxylic acid anhydride of the formula:

(Р¹СО)₂О (XXIII) катализатором переходного металла и кислотой в подходящем растворителе; либо взаимодействием соединения формулы (XVIII) сначала с аммиаком, или его солью, а затем взаимодействием промежуточного продукта с кислотой формулы (III), или ее активированным производным в стандартных условиях. Обычно осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVIII) с амидом формулы (XXII) в присутствии каталитического количества кислоты при азеотропном удалении воды или удалении остаточной воды с применением дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита.(P ¹ CO) ₂ O (XXIII) a transition metal catalyst and an acid in a suitable solvent; or by reacting a compound of formula (XVIII) first with ammonia or a salt thereof, and then reacting an intermediate with an acid of formula (III), or an activated derivative thereof under standard conditions. Typically, a compound of formula (XVIII) is reacted with an amide of formula (XXII) in the presence of a catalytic amount of acid with azeotropic removal of water or removal of residual water using a dehydrating agent such as molecular sieves.

Соединение формулы (I) может быть получено путем асимметричного восстановления енамида формулы (XIX), осуществляемого при использовании 0,001-0,1 мол.экв. переходного металла, такого как К11, Ки, Ρά, Ρΐ, 1г или Τι, 0,001-0,2 мол. экв. хирального лиганда, такого как ΒΙΝΑΡ (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил), ΐοΙ-ВШАР (2,2-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-динафтил), Ои-РНО8 (1,2-бис(2,5диметилфосфолано)бензол) или Репп-РЕоз (Р,Р'-1,2-фениленбис (эндо-2,5-диметил-7-фосфабицикло [2,2,1]гептан), донора водорода, такого как молекулярный водород, фенилсилан, 2-пропанол или формиат аммония, и подходящего растворителя, такого как метанол, этанол, ацетонитрил, толуол, этилацетат, 2-пропанол или ТГФ, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и, необязательно, при повышенном давлении.The compound of formula (I) can be obtained by asymmetric reduction of the enamide of formula (XIX), carried out using 0.001-0.1 mol equivalent. a transition metal, such as K11, Ki, Ρά, Ρΐ, 1g or Τι, 0.001-0.2 mol. eq. a chiral ligand such as ΒΙΝΑΡ (2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1'-dinaphthyl), ΐοΙ-VSHAR (2,2-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-dinaphthyl), Oi -RNO8 (1,2-bis (2,5-dimethylphospholano) benzene) or Repp-REOS (P, P'-1,2-phenylenebis (endo-2,5-dimethyl-7-phosphabicyclo [2.2.1] heptane ), a hydrogen donor, such as molecular hydrogen, phenylsilane, 2-propanol or ammonium formate, and a suitable solvent, such as methanol, ethanol, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, 2-propanol or THF, at a temperature from 0 ° C to boiling point with reflux condenser and optionally with increased pressure ii.

8. Соединение формулы (I) может быть получено, как показано на схеме 6.8. The compound of formula (I) can be obtained as shown in scheme 6.

Кетон формулы (XVIII) может быть превращен в рацемический амин формулы (ПА) гидроаминированием в стандартных условиях, используя аммоний, или его эквивалент, и восстанавливающий агент в подходящем растворителе.A ketone of formula (XVIII) can be converted to a racemic amine of formula (PA) by hydroamination under standard conditions using ammonium, or its equivalent, and a reducing agent in a suitable solvent.

Рацемический амин формулы (ПА) может быть разделен для получения амина формулы (II) стандартными способами, такими как классический, кинетический и динамический способы.The racemic amine of formula (PA) can be separated to obtain an amine of formula (II) by standard methods such as classical, kinetic and dynamic methods.

Амин формулы (II) может быть превращен в соединение формулы (I) способами, описанными в способах 1 и 2.An amine of formula (II) can be converted into a compound of formula (I) by the methods described in methods 1 and 2.

Альтернативно, рацемический амин формулы (ΠΑ) может быть превращен в соединение формулыAlternatively, the racemic amine of formula (ΠΑ) can be converted to a compound of formula

- 7 007580 (I) использованием соединения формулы (III), или его подходящего активированного производного, хирального катализатора, необязательно, использованием катализатора для рацемизации присутствующего нежелательного изомера и подходящего растворителя.- 7 007580 (I) using a compound of formula (III), or a suitable activated derivative thereof, of a chiral catalyst, optionally using a catalyst to racemize an undesired isomer present and a suitable solvent.

Амин формулы (II), или его соль с металлом (т.е. депротонированная форма), может также быть превращен в соединение формулы (I) взаимодействием со сложным эфиром формулы:An amine of formula (II), or a salt thereof with a metal (i.e., a deprotonated form), can also be converted into a compound of formula (I) by reaction with an ester of the formula:

К'СОгК’ (XXIV)K'SogK ’(XXIV)

Г где К⁵ означает образующую сложный эфир группу, такую как С₁-С₆-алкил. Обычно реакцию осуществляют путем взаимодействия сложного эфира и амина, или его соли с металлом, с избытком основания, такого как триэтиламин, и необязательным катализатором в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя: или взаимодействием сложного эфира и амина в присутствии фермента-катализатора в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя.G where K ⁵ means forming an ester group, such as C ₁ -C ₆ -alkyl. Typically, the reaction is carried out by reacting an ester and an amine, or a salt thereof, with a metal, with an excess of a base, such as triethylamine, and an optional catalyst in a solvent, such as dichloromethane, ethyl acetate, THF or toluene, in the presence or absence of water as a co-solvent: or by reacting an ester and an amine in the presence of a catalyst enzyme in a solvent, such as dichloromethane, ethyl acetate, THF or toluene, in the presence or absence of water as a co-solvent.

Все вышеуказанные взаимодействия и способы получения новых исходных материалов с использованием приведенных выше способов являются общепринятыми, и соответствующие реагенты и реакционные условия их выполнения или получения, равно как способы выделения целевых продуктов, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области, это касается материалов, приведенных в литературе, а также в примерах и препаративных примерах данного описания.All of the above interactions and methods for producing new starting materials using the above methods are generally accepted, and the corresponding reagents and reaction conditions for their implementation or preparation, as well as methods for the isolation of target products, are well known to a qualified specialist in this field, this applies to materials cited in the literature , as well as in the examples and preparative examples of this description.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) легко может быть получена смешиванием растворов соединения формулы (I) и требуемой кислоты. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием, или выделена упариванием растворителя.A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) can easily be prepared by mixing solutions of a compound of formula (I) and the desired acid. Salt can be precipitated from the solution and collected by filtration, or isolated by evaporation of the solvent.

Комбинация на основе соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в отношении животных, включая людей. В частности, они полезны при лечении нарушения, при котором вовлекается модуляция ССК5 рецепторов. Заболевания, которые могут быть упомянуты, включают НЩ, ретровирусную инфекцию, генетически связанную с Н!\^;, СПИД или воспалительное заболевание.A combination based on the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts is useful because they have pharmacological activity in animals, including humans. In particular, they are useful in the treatment of a disorder in which modulation of CCK5 receptors is involved. Diseases that may be mentioned include NSH, a retroviral infection genetically related to H! \ ^; AIDS or inflammatory disease.

Комбинации по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения респираторных нарушений, включающих респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит. Другими состояниями, которые можно лечить, являются те, которые вызываются, затрагиваются или каким-либо другим образом регулируются перемещением Т-лимфоцитов в различные органы. Ожидается, что комбинации по изобретению могут быть полезны для лечения указанных состояний и, в частности, но не в порядке ограничения, следующих состояний, для которых установлена взаимосвязь с ССК5 или ССК5 хемокинами: воспалительного заболевания кишечника, включающего болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, в частности, но не как ограничение, аллотрансплантатов почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких или хронической сердечной недостаточности. Последний обзор возможных применений блокаторов хемокинов и рецепторов хемокинов см. Сазасп, М.А., апб 8ргшдсг, М.8., ТПс сНстоктс/сНстоктс гсссрЮг ГатНу: ροϊοηΐίαΐ апб ргодгсзз Гог (Ьсгарсийс ш!сгусп!юп, Сигг. Ορίη. Скст. ΒίοΙ., 4(4), 420-7 (Аидиз! 2000).The combinations of the present invention can be used to treat respiratory disorders, including adult respiratory distress syndrome, bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, asthma, emphysema, rhinitis and chronic sinusitis. Other conditions that can be treated are those that are caused, affected, or otherwise controlled by the movement of T-lymphocytes into various organs. It is expected that the combinations according to the invention can be useful for the treatment of these conditions and, in particular, but not in limitation, the following conditions for which there is a relationship with CCK5 or CCK5 chemokines: inflammatory bowel disease, including Crohn's disease and ulcerative colitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, transplant rejection, in particular, but not limited to, kidney and lung allografts, endometriosis, type I diabetes, kidney disease, chronic pancreatitis, inflammatory conditions of the lungs or chronic heart failure. For a recent review of possible uses of chemokine blockers and chemokine receptors, see Sazasp, MA, apb 8rgdsdsg, M.8. . ΒίοΙ., 4 (4), 420-7 (Aidiz! 2000).

Применимость комбинаций на основе соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибиторов НЩ инфекции может быть продемонстрирована любой одной или большим числом приемов, известных в данной области, таких как применение анализа на НЩ микрокультуру, описанного в ΟίιηίΙϊΌν с! а1., 1. СИп. МюгоЫок, 28, 734-737 (1990) и методики из отчета по испытанию на псевдотипичный НЩ, описанной в Соппог с! а1., V^^ο1οду, 206 (2) 935-44 (1995).The applicability of combinations based on the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts as inhibitors of NS infection can be demonstrated by any one or more methods known in the art, such as using the analysis of NS culture microculture described in ΟίιηίΙϊΌν s! A1., 1. Sip. MugoYok, 28, 734-737 (1990) and the methods from the report on the test for pseudotypic NS, described in Soppog s! A1., V ^^ ο1οdou, 206 (2) 935-44 (1995).

Способность комбинаций модулировать активность хемокин-рецепторов демонстрируется известным в данной области методологическим подходом, таким, как испытание на ССК5 связывание согласно методикам, описанным в СотЬаФсгс с! а1., 1. Ьсикос. Вю1., 60, 147-52 (1996); и/или испытания в отношении мобилизации внутриклеточного кальция, описанных теми же авторами. Клеточные линии, экспрессирующие рассматриваемый рецептор, включают клетки, природно экспрессирующие рецептор, такие как РМ-1 или [И-2 стимулированные периферические лимфоциты крови (РВЬ), или созданные с помощью биоинженерии клетки для экспрессии рекомбинантного рецептора, такие как СНО, 300.19, Ь1.2 или НЕК-293.The ability of combinations to modulate the activity of chemokine receptors is demonstrated by a methodological approach known in the art, such as the CCK5 binding assay according to the procedures described in SbAfsgs! A1., 1. bicos. Vu1., 60, 147-52 (1996); and / or tests for mobilization of intracellular calcium, described by the same authors. Cell lines expressing the receptor of interest include cells naturally expressing the receptor, such as PM-1 or [I-2 stimulated peripheral blood lymphocytes (PBB), or bioengineered cells for expression of the recombinant receptor, such as CHO, 300.19, b1 .2 or HEK-293.

Комбинации, включающие соединения формулы (I) могут быть введены перорально, трансбуккально или подъязычно в форме таблеток, капсул, мультичастиц, гелей, пленок, овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для употребления посредством немедленного, задержанного, умеренного, замедленного, прерывистого или регулируемого высвобождения. Комбинации могут также быть введены в виде быстродиспергируемых или быстрорастворимых леCombinations of compounds of formula (I) may be administered orally, buccally or sublingually in the form of tablets, capsules, multiparticulates, gels, films, ovules, elixirs, solutions or suspensions, which may contain flavoring or coloring agents, for use by immediate, delayed, moderate, slow, intermittent or controlled release. Combinations may also be administered as quick-dispersible or quick-dissolving le

- 8 007580 карственных форм, или в форме высококонцентрированной дисперсии, либо в виде покрытых оболочкой частиц. Подходящие составы соединений формулы (I) могут быть в оболочке, либо без оболочки, по желанию.- 8 007580 karichny forms, either in the form of a highly concentrated dispersion, or in the form of coated particles. Suitable compositions of the compounds of formula (I) may be in the shell, or without shell, as desired.

Указанные твердые фармацевтические комбинации, например, таблетки, могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный крахмал или тапиока), дезинтеграторы, такие как гликолят крахмала натрия, натрийкросскармелоза и некоторые комплексные силикаты, и гранулирующие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС - ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (НРС - ГПЦ), сахароза, желатин и сок акации. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.Said solid pharmaceutical combinations, for example tablets, may contain excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, glycine and starch (preferably corn, potato starch or tapioca), disintegrants such as glycolate sodium starch, croscarmellose sodium and some complex silicates, and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC-HPMC), hydroxypropyl cellulose (H MS - GPC), sucrose, gelatin and acacia juice. In addition, lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc may be included.

Общий примерGeneral example

Состав таблетки обычно может включать от 0,01 до 500 мг активного соединения, тогда как масса таблетки с наполнителем может быть в пределах от 50 до 1000 мг. Ниже иллюстрируется пример состава таблетки массой 10 мг:The composition of the tablet may usually include from 0.01 to 500 mg of the active compound, while the weight of the tablet with the filler may be in the range from 50 to 1000 mg. The following is an example of a 10 mg tablet formulation:

Ингредиент Ingredient %м/м % m / m Соединение формулы (I) или соль The compound of formula (I) or a salt 10,000* 10,000 * Лактоза Lactose 64,125 64,125 Крахмал Starch 21,375 21,375 Натрийкросскармелоза Sodium croscarmellose 3,000 3,000 Стеарат магния Magnesium stearate 1,500 1,500

* Количество, устанавливаемое в соответствии с активностью лекарственного средства.* The amount set in accordance with the activity of the drug.

Таблетки изготавливают стандартным способом, например, прямым прессованием или способом мокрой или сухой грануляции. На сердцевины таблеток могут быть нанесены покрытия.Tablets are made in a standard way, for example, by direct compression or by wet or dry granulation. Tablet cores may be coated.

Твердые комбинации подобного типа могут также использоваться как наполнители для желатиновых и ГПМЦ капсул. Предпочтительные в этом отношении наполнители включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть объединены с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинации.Solid combinations of a similar type can also be used as fillers for gelatin and HPMC capsules. Preferred excipients in this regard include lactose, starch, cellulose, milk sugar or high molecular weight polyethylene glycols. For aqueous suspensions and / or elixirs, the compounds of formula (I) can be combined with various sweeteners or flavoring agents, coloring agents or dyes, with emulsifying and / or suspending agents and with diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, and combinations thereof .

Соединения формулы (I) могут также быть введены парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, подоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно и подкожно, или они могут быть введены путем инфузии или безыгольной инъекции. Для такого парентерального введения указанные соединения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли или глюкозу в количестве, достаточном чтобы сделать раствор изотоническим в отношении крови. При необходимости в водные растворы следует добавлять соответствующий буферный раствор (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение соответствующих парентеральных составов в стерильных условиях легко осуществимо стандартными фармацевтическими методиками, хорошо известными специалисту в данной области. Для перорального и парентерального введения больным людям уровни суточных доз соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей составляют от 0,01 до 30 мг/кг (в виде разовой или разделенной общей дозы), и, предпочтительно, находятся в пределах от 0,01 до 15 мг/кг. Так, таблетки содержат от 1 мг до 0,5 г соединения для разового приема, либо приема за два или более раз, по обстоятельствам. В любом случае врач определяет фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого отдельного пациента, и эта доза меняется в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются иллюстративными примерами усредненного случая. Конечно же, возможны частные случаи, при которых устанавливаются большие или меньшие пределы доз, и указанные случаи входят в объем изобретения и приложенных пунктов.The compounds of formula (I) can also be administered parenterally, for example, intravenously, intraarterially, intraperitoneally, subshell, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous, or they can be administered by infusion or needleless injection. For such parenteral administration, these compounds are best used in the form of a sterile aqueous solution, which may contain other substances, for example, salts or glucose in an amount sufficient to make the solution isotonic with respect to blood. If necessary, an appropriate buffer solution (preferably up to a pH of 3 to 9) should be added to aqueous solutions. The preparation of appropriate parenteral formulations under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art. For oral and parenteral administration to sick people, the daily dose levels of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are from 0.01 to 30 mg / kg (as a single or divided total dose), and preferably are in the range from 0, 01 to 15 mg / kg. So, tablets contain from 1 mg to 0.5 g of the compound for a single dose, or for two or more times, as appropriate. In any case, the doctor determines the actual dose, which will be most suitable for each individual patient, and this dose varies depending on the age, weight and reaction of a particular patient. The above dosages are illustrative examples of the average case. Of course, special cases are possible in which larger or smaller dose limits are established, and these cases are included in the scope of the invention and the attached paragraphs.

Пероральное введение предпочтительно. Преимущественно прием осуществляют незадолго до ожидаемого момента возникновения потребности в лекарственном воздействии.Oral administration is preferred. Advantageously, the administration is carried out shortly before the expected moment of occurrence of the need for drug exposure.

Комбинации по настоящему изобретению могут также быть введены через нос или путем ингаляции и удобны для выпуска в форме ингалятора с сухим порошком или аэрозольного спрея, подаваемого из контейнера под давлением, контейнера с накачкой, пульверизатора, аэроионизатора или распылителя с либо без подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕЛ 134А [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227ЕА [торговая марка]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением унифицированная доза может быть определена благодаря наличию клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, контейнер с накачThe combinations of the present invention can also be administered via the nose or by inhalation and are convenient for release in the form of a dry powder inhaler or aerosol spray delivered from a pressurized container, a pumped container, a spray bottle, an air ionizer or a nebulizer with or without a suitable propellant, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoroalkane such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (NEL 134A [trademark]) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (NEA 227EA [trademark] ), carbon dioxide or rugogo suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, a unit dose can be determined by the presence of a valve to deliver a metered amount. Pressure container, pump container

- 9 007580 кой, пульверизатор, аэроионизатор или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с применением смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например, сорбитантриолеат. Капсулы или картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения, например, в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть формулированы так, что содержат порошковую смесь соединения формулы (I) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.- 9 007580 Coy, a spray, an aeroionizer or a spray may contain a solution or suspension of the active compound, for example, using a mixture of ethanol and propellant as a solvent, which may additionally contain a lubricant, for example, sorbitan trioleate. Capsules or cartridges (made, for example, from gelatin) for use, for example, in an inhaler or insufflator, can be formulated to contain a powder mixture of a compound of formula (I) and a suitable powder base, such as lactose or starch.

Аэрозольные или сухие порошковые составы предпочтительно компонованы так, что каждая отмеряемая доза или пуф (выброс при однократном нажатии) содержат от 1 мкг до 10 мг соединения формулы (I), доставляемого пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем должна быть в пределах от 1 мкг до 20 мг, которые могут быть введены в виде разовой дозы или, обычно, в виде разделенных доз в течение дня.Aerosol or dry powder formulations are preferably formulated so that each metered dose or puff (ejection with a single press) contains from 1 μg to 10 mg of the compound of formula (I) delivered to the patient. The total daily dose with an aerosol should be in the range of 1 μg to 20 mg, which can be administered as a single dose or, usually, in divided doses throughout the day.

Альтернативно, комбинации на основе соединения формулы (I) могут быть введены в форме суппозитория или пессария, или они могут применяться местно (наружно) в форме геля, гидрогеля, лосьона, крема, мази или присыпки. Соединения формулы (I) могут также быть введены дермально или трансдермально, например, путем применения пластыря на кожу. Указанные комбинации могут быть также введены легочным или ректальным путем.Alternatively, combinations based on a compound of formula (I) may be administered in the form of a suppository or pessary, or they may be applied topically (in the form of a gel, hydrogel, lotion, cream, ointment or powder. The compounds of formula (I) can also be administered dermally or transdermally, for example, by applying a patch to the skin. These combinations may also be administered by pulmonary or rectal routes.

Указанные комбинации могут также быть введены окулярным способом, в особенности для лечения воспалений или заболеваний глаз. Для глазного применения они могут быть формулированы в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с доведенным до требуемой величины рН, стерильном растворе соли, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с доведенным до требуемой величины рН, стерильном растворе соли, необязательно, с консервантом, таким как бензилалконийхлорид. Альтернативно, комбинации могут также быть формулированы в мазь, такую как вазелин.These combinations may also be administered by the ocular route, in particular for treating inflammation or eye diseases. For ophthalmic use, they can be formulated as micronized suspensions in isotonic, adjusted to the desired pH, sterile salt solution, or, preferably, as solutions in isotonic, adjusted to the desired pH, sterile salt solution, optionally with a preservative such as benzylalkonium chloride. Alternatively, combinations may also be formulated into an ointment such as petrolatum.

Для наружного применения на коже комбинации могут быть формулированы в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более веществ, выбранных из группы, включающей следующее: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтиленполиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, они могут быть формулированы в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси с одним или более веществ, выбранных из группы, включающей следующее: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, парафин из сложных эфиров цетилового спирта, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.For external use on the skin, combinations can be formulated as a suitable ointment containing the active compound, suspended or dissolved, for example, in a mixture with one or more substances selected from the group consisting of mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, propylene glycol, a mixture of polyoxyethylene polyoxypropylene, emulsifying wax and water. Alternatively, they may be formulated as a suitable lotion or cream, suspended or dissolved, for example, in admixture with one or more substances selected from the group consisting of mineral oil, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid paraffin, polysorbate 60, complex paraffin cetyl alcohol esters, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.

Соединения формулы (I), входящие в комбинацию изобретения, могут также применяться в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения или невключения с молекулами лекарственного средства. Образование комплекса лекарство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биологическую доступность и/или характеристику стабильности молекулы лекарства. Комплексы лекарство-циклодекстрин обычно полезны для большинства лекарственных форм и способов ведения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарством циклодекстрин может быть использован как вспомогательная добавка, например, в качестве носителя, разбавителя или растворителя. Большей частью используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описаны в ХУО-А-91/11172, ^О-А-94/02518 и \УО-А98/55148.The compounds of formula (I) included in the combination of the invention can also be used in combination with cyclodextrin. It is known that cyclodextrins form inclusion or non-inclusion complexes with drug molecules. The formation of the drug-cyclodextrin complex can alter the solubility, dissolution rate, bioavailability and / or stability characteristic of the drug molecule. Drug-cyclodextrin complexes are generally useful for most dosage forms and methods of administration. As an alternative to direct complexing with the drug, cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, for example, as a carrier, diluent or solvent. Alpha, beta and gamma cyclodextrins are used for the most part, and suitable examples are described in HUO-A-91/11172, ^ O-A-94/02518 and \ UO-A98 / 55148.

Комбинации, включающие соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и один или более дополнительный терапевтический агент обладают тем преимуществом, что они являются более селективными, более быстро начинают действовать и являются более эффективными, более стабильными и более устойчивыми к метаболизму, либо обладают другими более желательными свойствами по сравнению с известным уровнем техники.Combinations comprising the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and one or more additional therapeutic agents have the advantage that they are more selective, more rapidly acting and more effective, more stable and more resistant to metabolism, or have other more desirable properties compared with the prior art.

Комбинации в соответствии с настоящим изобретением включают в качестве дополнительных терапевтических средств и активных ингредиентов один или более компонент, выбранный из ингибиторов пролиферации, иммуномодуляторов, ингибиторов слияния, других агонистов/антагонистов рецепторов хемокина, модуляторов рецептора тахикинина, ингибиторов интегразы, ингибиторов КЪакеН, ингибиторов вирусной транскриптазы, ΚΝΑ репликации и других агентов, которые ингибируют вирусную инфекцию или улучшают состояние или последствия НIV-инфекции человека посредством других механизмов.Combinations in accordance with the present invention include, as additional therapeutic agents and active ingredients, one or more components selected from proliferation inhibitors, immunomodulators, fusion inhibitors, other chemokine receptor agonists / antagonists, tachykinin receptor modulators, integrase inhibitors, KaseNe inhibitors, transcriptase inhibitors , ΚΝΑ replication and other agents that inhibit a viral infection or improve the condition or consequences of a person’s HIV infection through other mechanisms.

Такие схемы применения множества лекарственных средств, часто называемые комбинированной терапией, могут быть использованы при лечении и профилактике любого заболевания или состояния из числа опосредованных или связанных с модуляцией ССК.5 хемокин-рецептора, в частности инфекции, вызванной вирусом иммунного дефицита человека, НЕ'. Применение указанных комбинаций терапевтических средств в особенности используется при лечении или предупреждении инфекции и многочисленных вирусов иммунного дефицита человека, Н!', и родственных патогенных ретровирусов у нуждающегося в лечении пациента или пациента групп риска. Из литературы общеизвестна способность таких ретровирусных патогенных микроорганизмов превращаться за сравнительно короткий период времени в штаммы, устойчивые к любой монотерапии, которая была назначена указанному пациенту.Such multiple drug regimens, often referred to as combination therapy, can be used in the treatment and prevention of any disease or condition that is mediated or associated with the modulation of CCK.5 of the chemokine receptor, in particular infection caused by the human immune deficiency virus, NOT. The use of these combinations of therapeutic agents is especially used in the treatment or prevention of infection and numerous human immune deficiency viruses, H! ', And related pathogenic retroviruses in a patient or patient at risk for treatment. From the literature, the ability of such retroviral pathogenic microorganisms to transform in a relatively short period of time into strains resistant to any monotherapy that has been prescribed to a specified patient is well known.

Кроме требования терапевтической эффективности лекарственного средства, которое может сдеIn addition to requiring therapeutic efficacy of a drug that can

- 10 007580 лать необходимым применение активных агентов в дополнение к модулирующим ССК5 хемокинрецептор соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, может быть дополнительная необходимость применения комбинации лекарственных средств, включающих активные ингредиенты, представляющие вспомогательную терапию, т.е. завершающие и дополняющие функцию, выполняемую модулирующими ССК5 хемокин-рецептор соединениями, входящими в состав комбинации по настоящему изобретению. Указанные вспомогательные терапевтические агенты, используемые для дополнительного лечения, включают лекарства, которые вместо непосредственного лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией ССК5 хемокинрецептора, лечат болезни или состояния, прямо вызываемые или косвенно сопровождающие основное заболевание, или скрытые заболевания или состояния, связанные с модуляцией ССК5 хемокинрецептора. Например, когда основным заболеванием или состоянием, связанным с модуляцией ССК5 хемокин-рецептора, является ШУ инфекция и ее распространение, может быть необходимо, или, по меньшей мере, желательно лечить условно-патогенные инфекции, опухоли и другие состояния, возникающие как результат иммунно-компромиссного состояния проходящего лечение пациента. Другие активные агенты могут быть использованы с соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, например, с целью обеспечения иммунной стимуляции или снятия боли и воспаления, которые сопровождают исходную и основную ШУ инфекцию.- 10 007580 In addition to the use of active agents in addition to the modulating CCK5 chemokinceptor compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, it may be additionally necessary to use a combination of drugs comprising the active ingredients representing adjuvant therapy, i.e. completing and complementing the function performed by modulating CCK5 chemokine receptor compounds that are part of the combination of the present invention. Said auxiliary therapeutic agents used for adjunctive treatment include drugs which, instead of directly treating or preventing a disease or condition mediated or associated with modulation of CCK5 chemokine receptor, treat diseases or conditions directly caused or indirectly accompanying the underlying disease, or latent diseases or conditions, associated with the modulation of CCK5 chemokine receptor. For example, when the main disease or condition associated with the modulation of the CCK5 chemokine receptor is an infection and its spread, it may be necessary, or at least desirable to treat opportunistic infections, tumors and other conditions resulting from immune compromise of the patient undergoing treatment. Other active agents can be used with the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, for example, to provide immune stimulation or to relieve the pain and inflammation that accompany the initial and major BC infection.

Предпочтительные комбинации по настоящему изобретению включают одновременное или последовательное лечение соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или более ингибиторами ШУ протеазы и/или ингибиторов ШУ обратной транскриптазы, предпочтительно выбранными из класса ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы (ΝΝΗΤΣ), включающих, но не ограничивающих, невирапин, делавирдин и эфавиренз, из числа нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов, включающих, но не ограничивающих, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, адефовир и дипивоксил; и из числа ингибиторов протеазы, включающих, но не ограничивающих, индинавир, ритонавир, сахинавир, нелфинавир, лопинавир и ампренавир. Другие агенты, полезные для вышеуказанных предпочтительных вариантов осуществления комбинаций по настоящему изобретению включают современные и находящиеся в разработке лекарственные средства любого из указанных выше классов ингибиторов, включающих, но не ограничивающих, ЕТС, РМРА, фозивудинтидоксил, талвиралин, 8-1153, МкС-442, М8С-204, М8Н-372, ΌΜΜΡ450, ΡΝυ-140690, АВТ-378 и ΚΝΣ-7 64. Также в объем предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения входят комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательного терапевтического средства, применяемого в целях дополнительного лечения, где указанное вспомогательное терапевтическое средство включает один или более препаратов, независимо выбранных из группы, включающей ингибиторы пролиферации, например, гидроксимочевину; иммунномодуляторы, например, сарграмостим и различные формы интерферона или производных интерферона; ингибиторы слияния, например, ΑΜΌ3100, Т-20, РКО-542, ΑΌ-349, ВВ-10010 и другие агонисты/антагонисты хемокин-рецептора; модуляторы рецептора тахикинина, например, ΝΚ1 антагонисты; ингибиторы интегразы, например, АК177; К№15сН ингибиторы; ингибиторы вирусной транскрипции и ΡΝΑ(ΡΗΚ) репликации и другие агенты, ингибирующие вирусную инфекцию или улучшающие состояние или исход болезни ШУ-инфицированных индивидуумов по различным механизмам.Preferred combinations of the present invention include simultaneous or sequential treatment with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more ACh protease inhibitors and / or AC reverse transcriptase inhibitors, preferably selected from the class of non-nucleoside reverse transcriptase (ΝΝΗΤΣ) inhibitors, including but non-limiting, nevirapine, delavirdine and efavirenz, among nucleoside / nucleotide inhibitors, including, but not limited to, zidovudine, didanosine, zalcitab N, stavudine, lamivudine, abacavir, adefovir and dipivoxil; and among protease inhibitors, including, but not limited to, indinavir, ritonavir, sahinavir, nelfinavir, lopinavir, and amprenavir. Other agents useful for the above preferred embodiments of the combinations of the present invention include modern and under development drugs of any of the above classes of inhibitors, including, but not limited to, ETC, PMPA, fosivudintoxyl, talviralin, 8-1153, MKC-442, M8C-204, M8H-372, ΌΜΜΡ450, ΡΝυ-140690, ABT-378 and ΚΝΣ-7 64. Also included in the scope of preferred embodiments of the present invention are combinations of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an adjuvant th therapeutic agent, used in order to further treatment, wherein said auxiliary therapeutic agent comprises one or more agents independently selected from the group consisting of proliferation inhibitors, e.g., hydroxyurea; immunomodulators, for example, sargramostim and various forms of interferon or derivatives of interferon; fusion inhibitors, for example, ΑΜΌ3100, T-20, PKO-542, ΑΌ-349, BB-10010 and other chemokine receptor agonists / antagonists; tachykinin receptor modulators, for example, ΝΚ1 antagonists; integrase inhibitors, for example, AK177; K # 15cH inhibitors; inhibitors of viral transcription and ΡΝΑ (ΡΗΚ) replication, and other agents that inhibit a viral infection or improve the condition or outcome of the disease in SH-infected individuals by various mechanisms.

Предпочтительным применением комбинаций изобретения является их применение для предупреждения НГУ-инфекции или лечения авиремных и асимптоматических субъектов, потенциально или фактически инфицированных ШУ, включают, но не в порядке ограничения, введение компонентов по одному из пунктов, независимо выбранных из группы, включающей: (1) соединение в объеме формулы (I), как указано здесь; (ίί) один ΝΝΡΤΊ в дополнение к соединению по (1); (ш) два ΝΡΓΊ в дополнение к соединению по (ί); (ίν) один ΝΡΓΊ в дополнение к комбинации по (ίί) и (ν) соединение, выбранное из класса ингибиторов протеазы, используемое вместо ΝΡΓΊ в комбинациях (ίίί) и (ίν).A preferred application of the combinations of the invention is their use for the prevention of NGU infection or for the treatment of airborne and asymptomatic subjects potentially or actually infected with BC, including, but not limited to, the administration of components according to one of the items independently selected from the group including: (1) a compound within the scope of formula (I) as described herein; (ίί) one ΝΝΡΤΊ in addition to the compound according to (1); (iii) two ΝΡΓΊ in addition to joining by (ί); (ίν) one ΝΡΓΊ in addition to the combination of (ίί) and (ν), a compound selected from the class of protease inhibitors used instead of ΝΡΓΊ in the combinations (ίίί) and (ίν).

Комбинации по настоящему изобретению пригодны для терапии ШУ-инфицированных индивидуумов с выявляемыми виремией или аномально низкими количествами ί.Ό4 дополнительно включают способы, выбранные из группы, включающей: (νί) лечение по вышеуказанному (ί) в дополнение к стандартным рекомендованным исходным схемам терапевтического лечения выявленных ШУ-инфекций, например, см. ΙιΙΙρΥ/ΙιίνηΙίδ.ΟΓβ/ΐΓίβάΙηδ.ΙιΙιηΙ. Указанные стандартные схемы лечения включают, но не в порядке ограничения, агент из класса ингибиторов протеазы в комбинации с двумя ЧК/Пами; и (νίί) стандартные рекомендованные исходные схемы терапевтического лечения выявленных ШУ-инфекций, например, см. ΙιΙΙρΥ/Ιιίν-Ιίδ.ΟΓβ/ΙΠβάΙηδ.ΙιΙιηΙ. где либо компонент ингибитора протеазы, либо один или оба ЧК/Па заменены соединением в объеме формулы (I), как указано здесь.The combinations of the present invention are suitable for the treatment of SH-infected individuals with detectable viremia or abnormally low amounts of ί.Ό4 additionally include methods selected from the group comprising: (νί) treatment according to the above (ί) in addition to the standard recommended starting therapeutic regimens for the identified SH-infections, for example, see ΙιΙΙρΥ / ΙιίνηΙίδ.ΟΓβ / ΐΓίβάΙηδ.ΙιΙιηΙ. These standard treatment regimens include, but are not limited to, an agent from the class of protease inhibitors in combination with two ChK / Pami; and (νίί) the standard recommended initial therapeutic regimens for detected SHU infections, for example, see ΙιΙΙρΥ / Ιιίν-Ιίδ.ΟΓβ / ΙΠβάΙηδ.ΙιΙιηΙ. where either the protease inhibitor component or one or both of the HC / Pa is replaced by a compound within the scope of formula (I) as described herein.

Для ШУ-инфицированных индивидуумов, для которых антивирусная терапия оказалась неудачной, согласно настоящему изобретению, дополнительно включается способ, выбираемый из группы, включающей: (νίίί) лечение по вышеуказанному (ί) в дополнение к стандартным рекомендованным схемам терапевтического лечения указанных пациентов, например, см. ΙιΙΙρΥ/ΙιίναΙίδ.ΟΓβ/ΐΓίβάΙηδ.ΙιΙιηΙ; и (ίχ) стандартные рекомендованные исходные схемы терапевтического лечения пациентов, для которых антивирусная терапия оказалась неудачной, например, см. йирУ/ЫуаЩ.огд/ГПдбйъ.Ытк где либо один из комFor SH-infected individuals for whom the antiviral therapy was unsuccessful, according to the present invention, an additional method is selected, selected from the group including: (νίίί) treatment according to the above (ί) in addition to the standard recommended therapeutic regimens for these patients, for example, see . ΙιΙΙρΥ / ΙιίναΙίδ.ΟΓβ / ΐΓίβάΙηδ.ΙιΙιηΙ; and (ίχ) standard recommended initial therapeutic regimens for patients for whom antiviral therapy has been unsuccessful, for example, see yyuU / Yuashch.ogd / GPdby.Ytk where one of the com

- 11 007580 понентов ингибитора протеазы, либо один или оба ЫКПа заменены соединением в объеме формулы (I), как указано здесь.- 11 007580 constituents of a protease inhibitor, or one or both of the NCPs are replaced by a compound within the scope of formula (I) as described herein.

В вышеуказанных предпочтительных вариантах осуществления комбинаций по настоящему изобретению соединение формулы (I) и другие терапевтически активные агенты могут быть введены, в виде лекарственных форм, либо раздельно, либо совместно, и, либо серийно, либо одновременно. То есть, введение одного составляющего агента можно осуществлять перед, одновременно или после введения другого составляющего агента (агентов).In the above preferred embodiments of the combinations of the present invention, the compound of formula (I) and other therapeutically active agents may be administered, in the form of dosage forms, either separately or together, or either serially or simultaneously. That is, the introduction of one constituent agent can be carried out before, simultaneously with or after the administration of another constituent agent (s).

Подразумевается, что все ссылки здесь на лечение включают лечебное, временно облегчающее и профилактическое лечение.It is understood that all references to treatment here include treatment, temporarily relief and prophylactic treatment.

Таким образом, настоящее изобретение включает:Thus, the present invention includes:

комбинацию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват и один или более дополнительный терапевтический агент;a combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and one or more additional therapeutic agents;

комбинация для лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССК5 рецепторов;a combination for the treatment of a disorder in which modulation of CCK5 receptors is involved;

комбинация для лечения Ηΐν, генетически связанной с Ηΐν ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания;a combination for treating Ηΐν genetically related to Ηΐν of a retroviral infection, AIDS or inflammatory disease;

комбинация для лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресссиндром у взрослых (ΆΚΌ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит;a combination for the treatment of a respiratory disorder including adult respiratory distress syndrome (ΆΚΌ8), bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, asthma, emphysema, rhinitis and chronic sinusitis;

комбинация для лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспаления состояния легких или хронической сердечной недостаточности.a combination for the treatment of inflammatory bowel disease, including Crohn's disease or ulcerative colitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, transplant rejection, including kidney and lung allograft, endometriosis, type I diabetes, kidney disease, chronic pancreatitis, pneumonia or chronic heart failure.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, в которых используются следующие обозначения:The invention is illustrated by the following examples, which use the following notation:

0,88 аммиак = концентрированный раствор гидроокиси аммония, 0,88 8С ч = час мин = минута0.88 ammonia = concentrated solution of ammonium hydroxide, 0.88 8С h = hour min = minute

МС = масс-спектрMS = mass spectrum

ЯМР = ядерный магнитный резонансNMR = nuclear magnetic resonance

Ме = метилMe = methyl

Пример 1. Ы-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил } циклобутанкарбоксамид.Example 1. L - {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct8 -yl] - 1-phenylpropyl} cyclobutanecarboxamide.

Полимерно связанный Ы-бензил-Ы'-циклогексилкарбодиимид (1,15 г, 0,88 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (250 мг, 0,68 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (130 мкл, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют через Се1йе® (ускоритель фильтрования) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0 - 95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 200 мг.The polymer-bound Y-benzyl-Y'-cyclohexylcarbodiimide (1.15 g, 0.88 mmol) was added to a solution of the title compound of Preparative Example 11 (250 mg, 0.68 mmol) and cyclobutanecarboxylic acid (130 μl, 1, 37 mmol) in dichloromethane (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered through Ce1e® (filter aid) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient: dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 95: 5: 0.5, by volume), which afforded the title compound as a white foam, 200 mg .

Найдено С 69,98; Н 8,67; N 14,89%.Found C, 69.98; H, 8.67; N, 14.89%.

С27Н39Ы5О; 0,2 СН2С12; рассчитано С 70,01; Н 8,51; N 15,01% ¹Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ [м.д.] 1,40 (6Н, д), 1,63 (4Н, м), 1,85-2,45 (14Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,00 (2Н, м), 3,39 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,35 (1Н, м), 7,15-7,40 (5Н, м).С27Н39Ы5О; 0.2 CH2C12; calculated C, 70.01; H 8.51; N 15.01% ¹ H-NMR (400 MHz, SIS _1-3 ): δ [ppm] 1.40 (6H, d), 1.63 (4H, m), 1.85-2.45 ( 14H, m), 2.52 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.35 (1H, m); 7.15-7.40 (5H, m).

РКМ8:м / 450,3 (МН⁺) [α]η-34,0° (с=0,10, МеОН)RCM8: m / 450.3 (MH ⁺ ) [α] η -34.0 ° (s = 0.10, MeOH)

Пример 2. Ы-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил} циклопентанкарбоксамид.Example 2. L - {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct -8yl] -1-phenylpropyl} cyclopentanecarboxamide.

- 12 007580- 12 007580

Циклопентанкарбоновую кислоту (115 мкл, 1,06 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (300 мг, 0,82 ммоль), гидроксибензотриазолгидрата (10 мг, 74 мкмоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидметиодида (300 мг, 1,07 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (50 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд80₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (1:0:0 - 96:4:0,4, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 330 мг.Cyclopentanecarboxylic acid (115 μl, 1.06 mmol) is added to a solution of the title compound of Preparative Example 11 (300 mg, 0.82 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (10 mg, 74 μmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -ethylcarbodiimide methiodide (300 mg, 1.07 mmol) in dichloromethane (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous solution of sodium carbonate (50 ml) was added to the mixture and the product was extracted with dichloromethane (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried (MD80 ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient: dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 96: 4: 0.4, by volume), which afforded the title compound as a white foam, 330 mg .

Найдено С 69,73; Н 9,00; N 14,09%. 0₂₈Η₄₁Ν₅0; 0,25 СН₂С1₂; рассчитано С 69,98; Н 8,63; N 14,44% ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЮС1₃): δ [м.д.] 1,35 (6Н, д), 1,51-2,04 (16Н, м), 2,17 (2Н, м), 2,39 (2Н, м), 2,45 (4Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,36 (2Н, с), 4,25 (1Н, м), 5,09 (1Н, м), 6,12 (1Н, м), 7,20-7,33 (5Н, м).Found C, 69.73; H, 9.00; N, 14.09%. 0 ₂₈ Η ₄₁ Ν ₅ 0; 0.25 CH ₂ Cl ₂ ; calculated C, 69.98; H, 8.63; N, 14.44% ¹ H-NMR (400 MHz, CJUS1 ₃ ): δ [ppm] 1.35 (6H, d), 1.51-2.04 (16H, m), 2.17 ( 2H, m), 2.39 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.95 (1H, m), 3.36 (2H, s), 4.25 (1H, m), 5.09 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m).

БКМ8: м/ζ 464,8 (МН⁺) [α]_ο-29,21° (с=0,10, МеОН)BKM8: m / ζ 464.8 (MH ⁺ ) [α] _ο -29.21 ° (s = 0.10, MeOH)

Температура плавления [°С]: 68-70Melting point [° C]: 68-70

Пример 3. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-Example 3. No. {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-

Полимерно связанный Ν-бензил-П'-циклогексилкарбодиимид (370 мг, 0,336 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (100 мг, 0,27 ммоль) и 4,4,4трифторбутанкарбоновой кислоты (45 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (4 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют через Сей1е® и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (1:0:0 - 95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 75 мг.The polymer-bound Ν-benzyl-P'-cyclohexylcarbodiimide (370 mg, 0.336 mmol) is added to a solution of the title compound of Preparative Example 11 (100 mg, 0.27 mmol) and 4.4,4 trifluorobutanecarboxylic acid (45 mg, 0, 32 mmol) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered through Se1e® and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient: dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 95: 5: 0.5, by volume), which afforded the title compound as a white foam, 75 mg .

Найдено С, 61,55; Н, 7,46; Ν, 13,62%.Found C, 61.55; H, 7.46; Ν, 13.62%.

С26Н₃₆^0Т₃; 0,25 СН2СЦ рассчитано С, 61,48; Н, 7,17; Ν, 13,66%.C26H ₃₆ ^ 0T ₃ ; 0.25 CH2SC calculated C, 61.48; H, 7.17; Ν, 13.66%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^С1₃): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,65 (5Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 2,15-2,29 (2Н, м), 2,43 (5Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,00 (1Н, м), 3,40 (2Н, с), 4,30 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,94 (1Н, м), 7,28 (3Н, м), 7,36 (2Н, м). ¹ H-NMR (400 MHz, C ^ C1 ₃ ): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.65 (5H, m), 1.98 (2H, m), 2, 07 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.43 (5H, m), 2.52 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.40 (2H, s), 4.30 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m) .

БКМС: м/ζ 4 92,3 (МН⁺) [α]_ο-32,4Γ (с=0,10, МеОН)BKMS: m / ζ 4 92.3 (MH ⁺ ) [α] _ο -32.4Γ (s = 0.10, MeOH)

Пример 4. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]- 1-фенилпропил }-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.Example 4. No. {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8yl ] - 1-phenylpropyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide.

Полимерно связанный N-бензил-NN'-циклогексилкарбодиимид (500 мг, 0,545 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (100 мг, 0,27 ммоль) и 4,4дифторциклогексанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (4 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют через СеШе® и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (1:0:0 - 95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 67 мг.Polymer bound N-benzyl-NN'-cyclohexylcarbodiimide (500 mg, 0.545 mmol) was added to a solution of the title compound of Preparative Example 11 (100 mg, 0.27 mmol) and 4.4 difluorocyclohexanecarboxylic acid (50 mg, 0.30 mmol ) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered through CeCe® and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient: dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 95: 5: 0.5, by volume), which afforded the title compound as a white foam, 67 mg .

Найдено С, 64,68; Н, 7,88; Ν, 12,65%.Found C, 64.68; H, 7.88; Ν, 12.65%.

С₂₉Н₄₁^0Т₂; 1,36 Н₂0; рассчитано С, 64,72; Н, 8,19; Ν, 13,01%.C ₂₉ H ₄₁ ^ 0T ₂ ; 1.36 H ₂ 0; calculated C, 64.72; H, 8.19; Ν, 13.01%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^С1₃): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,61-2,18 (19Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,85 (1Н, м) , 3,36 (2Н, уш.д), 4,28 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,48-6,61 (1Н, уш.м), 7,23 (3Н, м), 7,36 (2Н, м). ¹ H-NMR (400 MHz, C ^ C1 ₃ ): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.61-2.18 (19H, m), 2.28 (2H, m ), 2.48 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.36 (2H, br.s), 4.28 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6 48-6.61 (1H, br.m), 7.23 (3H, m), 7.36 (2H, m).

БКМ8: м/ζ 514,4(МН⁺).BKM8: m / ζ 514.4 (MH ⁺ ).

РХКВ - ПДРЛ анализ показывает, что продукт является смесью полиморфных форм, обозначенных форма А и форма В. Отдельные кристаллы чистых формы А и формы В могут быть идентифицированы и выделены из смеси. ПДРЛ данные для формы А и формы В приведены в приложении 1.RHCW - PDRL analysis shows that the product is a mixture of polymorphic forms, designated Form A and Form B. Individual crystals of pure Form A and Form B can be identified and isolated from the mixture. PDRL data for form A and form B are given in Appendix 1.

- 13 007580- 13 007580

Пример 5. Ы-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.Example 5. L - {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct8 -yl] -1- (3-fluorophenyl) propyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide.

Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 13 (200 мг, 0,52 ммоль) и 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (128 мг, 0,79 ммоль), используя методику, описанную в примере 4, 160 мг.The title compound was prepared from the compound indicated in the title of Preparative Example 13 (200 mg, 0.52 mmol) and 4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid (128 mg, 0.79 mmol) using the procedure described in Example 4, 160 mg .

Найдено С 64,25; Н 7,67; N 12,53%.Found C, 64.25; H, 7.67; N, 12.53%.

С29Н40Ы5Ор3; 0,7 Н2О; рассчитано С 64,00; Н 7,67; N 12,87%.С29Н40Ы5Ор3; 0.7 H2O; calculated C, 64.00; H, 7.67; N, 12.87%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^С1з): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,60-2,35 (19Н, м), 2,42-2,60 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,98 (1Н, м), 3,40 (2Н, уш.д), 4,32 (1Н, м), 5,14 (1Н, м), 6,79 (1Н, уш.м), 6,97 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 7,31 (1Н, м). ¹ H-NMR (400 MHz, C ^ Cl): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.60-2.35 (19H, m), 2.42-2.60 ( 2H, m), 2.55 (3H, s), 2.98 (1H, m), 3.40 (2H, br.s), 4.32 (1H, m), 5.14 (1H, m ), 6.79 (1H, br.m), 6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.31 (1H, m).

БКМ8: м/ζ 532 (МН⁺)BKM8: m / ζ 532 (MH ⁺ )

Пример 6. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.Example 6. No. {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8yl ] -1-phenylpropyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide.

Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 20 (176 г, 0,48 моль) растворяют в дихлорметане (1,76 л). Добавляют раствор насыщенного водного карбоната натрия (1,76 л) и воды (1,76 л). Наблюдается экзотермическая реакция, и смесь охлаждают до 15°С. К реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 14 (131,6 г, 0,72 моль) в толуоле (500 мл, наблюдается экзотермическая реакция. Полученную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ анализ реакционной смеси показывает, что взаимодействие завершено. Добавляют воду (1 л) и дихлорметан (1л), что способствует разделению фаз. Фазы разделяют, рН водной фазы имеет значение рН=11. Водную фазу промывают дихлорметаном (1,76 л). Объединенные органические фазы промывают 0,5М водным гидроксидом натрия (1,76 л) и затем водой (1,76 л). Органическую фазу концентрируют и добавляют этилацетат (700 мл). Смесь оставляют гранулироваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Белое твердое вещество фильтруют и продукт промывают этилацетатом (60 мл) и сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч при 40°С, что дает указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества 146 г (59%).The compound indicated in the title of Preparative Example 20 (176 g, 0.48 mol) was dissolved in dichloromethane (1.76 L). A solution of saturated aqueous sodium carbonate (1.76 L) and water (1.76 L) was added. An exothermic reaction is observed, and the mixture is cooled to 15 ° C. To the reaction mixture was added a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 14 (131.6 g, 0.72 mol) in toluene (500 ml, an exothermic reaction was observed. The resulting mixture was stirred for 12 hours at room temperature. HPLC analysis of the reaction mixture showed that The reaction is completed. Water (1 L) and dichloromethane (1 L) are added, which promotes phase separation. The phases are separated, the pH of the aqueous phase is pH = 11. The aqueous phase is washed with dichloromethane (1.76 L). The combined organic phases are washed with 0.5 M aqueous sodium hydroxide (1.76 L) and then water (1.76 L). The organic phase was concentrated and ethyl acetate (700 ml) was added. The mixture was allowed to granulate at ambient temperature overnight. The white solid was filtered and the product was washed with ethyl acetate (60 ml) and dried in a vacuum oven for 12 hours at 40 ° C., giving the title compound as a white solid, 146 g (59%).

¹ Н-ЯМР идентичен спектру соединения, указанного в заглавии примера 4. ¹ H-NMR is identical to the spectrum of the compound indicated in the title of Example 4.

ПДРЛ анализ показывает, что продукт является отдельной полиморфной формой, обозначенной форма В. ПДРЛ данные для формы В приведены в приложении 1.PDRL analysis shows that the product is a separate polymorphic form, designated Form B. PDRL data for Form B are given in Appendix 1.

Температура плавления формы В, равная 197°С (температура пика), определена с применением Т. А. 1пз1гитеп18 2100 ^8С. Сканирование осуществляют при 20°С/мин, (от температуры окружающей среды до 300°С) в токе азота.The melting point of Form B, equal to 197 ° C (peak temperature), was determined using T. A. 1pz1gitep18 2100 ^ 8C. Scanning is carried out at 20 ° C / min, (from ambient temperature to 300 ° C) in a stream of nitrogen.

Пример 7. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.Example 7. No. {(18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct8- yl] -1-phenylpropyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide.

Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 9 суспендируют в дихлорметане (9 мл) и к реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 17 (1,58 г, 5,35 ммоль) в толуоле (3,2 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,3 мл). К поThe compound indicated in the title of preparative example 9 was suspended in dichloromethane (9 ml) and a solution of the compound indicated in the title of preparative example 17 (1.58 g, 5.35 mmol) in toluene (3.2 ml) was added to the reaction mixture, followed by the addition of acetic acid (0.3 ml). K by

- 14 007580 лученному раствору добавляют порциями натрийтриацетоксиборогидрид (1,36 г, 6,24 ммоль).Sodium triacetoxyborohydride (1.36 g, 6.24 mmol) was added portionwise to the irradiated solution.

Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образец анализируют ВЭЖХ и ТСХ, реакция считается завершенной. Добавляют воду (10 мл) с последующим добавлением 2М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и слои разделяют. Водную фазу промывают дихлорметаном (10 мл) и объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая слегка коричневатую пену, которую ресуспендируют в этилацетате (10 мл) в течение 12 ч при комнатной температуре. Белое твердое вещество фильтруют и сушат в вакуумном сушильном шкафу при пониженном давлении и 40°С в течение 4 ч, что дает указанное в заглавии соединение, которое идентично соединению, указанному в заглавии примера 4, 2,05 г, 75% выход.The resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. The sample is analyzed by HPLC and TLC, the reaction is considered complete. Water (10 ml) was added, followed by 2M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and the layers were separated. The aqueous phase is washed with dichloromethane (10 ml) and the combined organic layers washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure to give a slightly brownish foam, which was resuspended in ethyl acetate (10 ml) for 12 hours at room temperature. The white solid is filtered and dried in a vacuum oven under reduced pressure and 40 ° C for 4 hours, which gives the title compound, which is identical to the compound indicated in the title of Example 4, 2.05 g, 75% yield.

Следующие препаративные примеры иллюстрируют получение некоторых промежуточных соединений, используемых в приведенных выше примерах.The following preparative examples illustrate the preparation of certain intermediates used in the above examples.

Препаративный пример 1. Метил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноат.Preparative Example 1. Methyl- (38) -3-amino-3-phenylpropanoate.

Раствор трет-бутил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноата (5,04 г, 22,9 ммоль) в 2,25М метанольной соляной кислоты (100 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН 8 и разделяют фазы. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (4х). Объединенные органические растворы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 3,97 г.A solution of tert-butyl- (38) -3-amino-3-phenylpropanoate (5.04 g, 22.9 mmol) in 2.25 M methanol hydrochloric acid (100 ml) was heated to reflux for 24 hours. The mixture was cooled to room temperature, made basic with a saturated aqueous solution of sodium carbonate to pH 8, and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (4x). The combined organic solutions were washed with brine, dried (MD8O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound, 3.97 g.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [м.д.] 1,70 (2Н, с), 2,66 (2Н, д), 3,68 (3Н, с), 4,43 (1Н, т), 7,25-7,40 (5Н, м). ¹ H-NMR (400 MHz, COC1 ₃ ): δ [ppm] 1.70 (2H, s), 2.66 (2H, d), 3.68 (3H, s), 4.43 ( 1H, t), 7.25-7.40 (5H, m).

ЬКМ8: т/ζ 180,3 (МН⁺).LKM8: t / ζ 180.3 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 2. Метил-(38)-3-трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат.Preparative Example 2. Methyl- (38) -3-tert-butoxycarbonyl) amino] -3-phenylpropanoate.

Смесь указанного в заглавии соединения препаративного примера 1 (5,38 г, 30 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (8,72 г, 40 ммоль), тетрагидрофурана (50 мл) и 2н. водного раствора гидроксида натрия (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические растворы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 8,39 г.A mixture of the title compound of Preparative Example 1 (5.38 g, 30 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (8.72 g, 40 mmol), tetrahydrofuran (50 ml) and 2N. an aqueous solution of sodium hydroxide (25 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic solutions were washed with water, brine, dried (Md ₈ O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid, 8.39 g.

¹ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [м.д.] 1,41 (9Н, с), 2,84 (2Н, м), 3,61 (3Н, с), 5,10 (1Н, уш.с), 5,41 (1Н, уш.с), 7,22-7,36 (5Н, м). 1.КМ18: т/ζ 279,7 (МН⁺) ¹ NMR (400 MHz, COC1 ₃ ): δ [ppm] 1.41 (9H, s), 2.84 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.10 (1H, br.s.), 5.41 (1H, br.s), 7.22-7.36 (5H, m). 1.KM18: t / ζ 279.7 (MH ⁺ )

Препаративный пример 3. трет-Бутил-(18)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамат.Preparative Example 3. Tert-Butyl- (18) -3-oxo-1-phenylpropylcarbamate.

Диизобутилалюмогидрид (1 М в дихлорметане, 60 мл, 60 ммоль) охлаждают до -78°С и добавляют по каплям к раствору указанного в заглавии соединения препаративного примера 2 (8,39 г, 30 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают 90 мин, затем добавляют метанол (предварительно охлажденный до -78°С, 40 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и выливают в 2М водную соляную кислоту (200 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 6,72 г.Diisobutylaluminohydride (1 M in dichloromethane, 60 ml, 60 mmol) is cooled to -78 ° C and added dropwise to a solution of the title compound of Preparative Example 2 (8.39 g, 30 mmol) in dichloromethane (150 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred for 90 minutes, then methanol (pre-cooled to -78 ° C, 40 ml) was added. The mixture was allowed to warm to room temperature and poured into 2M aqueous hydrochloric acid (200 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x). The combined organic layers were dried (Md8O _4), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid, 6.72 g

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [м.д.] 1,42 (9Н, с), 2,86-3,00 (2Н, м), 5,06 (1Н, уш.с), 5,20 (1Н, уш.с), 7,22-7,38 (5Н, м), 9,75 (1Н, с). ¹ H NMR (400 MHz, COC1 ₃ ): δ [ppm] 1.42 (9H, s), 2.86-3.00 (2H, m), 5.06 (1H, br.s) 5.20 (1H, br s), 7.22-7.38 (5H, m), 9.75 (1H, s).

БКМ8: т/ζ 250,1 (МН⁺).BKM8: t / ζ 250.1 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 4. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он.Preparative Example 4. 8-Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one.

- 15 007580- 15 007580

Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана (50 г, 378 ммоль) в 0,025 М водной соляной кислоте (160 мл) охлаждают до 0°С и перемешивают 1б ч. Добавляют бензиламингидрохлорид (б5 г, 453 ммоль), кетомалоновую кислоту (55 г, 377 ммоль) и водный раствор ацетата натрия (300 мл, 0,б9М) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревают до 50°С еще 90 мин, затем охлаждают на ледяной бане и подщелачивают до рН 12 с помощью 2н. водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывают водой, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло перегоняют при пониженном давлении (12б°С/0,4 кПа), получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества, 37,81 г.A solution of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (50 g, 378 mmol) in 0.025 M aqueous hydrochloric acid (160 ml) is cooled to 0 ° C and stirred for 1 hour. Benzylamine hydrochloride (b5 g, 453 mmol), ketomalonic acid (55 g, 377) are added. mmol) and an aqueous solution of sodium acetate (300 ml, 0, b9M) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was heated to 50 ° C for another 90 min, then cooled in an ice bath and made basic to pH 12 with 2N . an aqueous solution of sodium hydroxide. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic solutions were washed with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The remaining brown oil was distilled under reduced pressure (12 ° C / 0.4 kPa) to give the title compound as an off-white solid, 37.81 g.

Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ [м.д.] 1,б4 (2Н, м) , 2,06-2,14 (2Н, м), 2,18 (1Н, с), 2,23 (1Н, с), 2,б8 (1Н,H NMR (400 MHz, SBS1 ₃ ): δ [ppm] 1, b4 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2, 23 (1H, s), 2, b8 (1H,

м), 2,72 (1Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,73 (2Н, с), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,42 (2Н, д). БКМ8: т/ζ 216,3 (МН⁺).m), 2.72 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.32 (2H, m) ), 7.42 (2H, d). BKM8: t / ζ 216.3 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 5. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-оноксим.Preparative Example 5. 8-Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-onoxime.

Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 4 (17,72 г, 82 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (5,72 г, 82 ммоль) и пиридина (7,2 мл, 89 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в этаноле (500 мл) в течение 20 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, 18,10 г.A mixture of the title compound of Preparative Example 4 (17.72 g, 82 mmol), hydroxylamine hydrochloride (5.72 g, 82 mmol) and pyridine (7.2 ml, 89 mmol) was heated to reflux in ethanol (500 ml) for 20 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with saturated aqueous sodium carbonate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane and water, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x). The combined organic extracts were washed with brine, dried (MD8O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to obtain the title compound as a light brown solid, 18.10 g.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ [м.д.] 1,45-1,56 (1Н, м), 1,60-1,67 (1Н, м), 1,96-2,07 (2Н, уш.м), 2,12 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,64 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,21-7,28 (1Н, м), ¹ H NMR (400 MHz, SBS1 ₃ ): δ [ppm] 1.45-1.56 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.96-2, 07 (2H, br.m), 2.12 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.32 (2H , m), 3.64 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.21-7.28 (1H, m),

7,32 (2Н, м), 7,38 (2Н, д). БКМ8: Μ/ζ 231,2 (МН⁺)7.32 (2H, m); 7.38 (2H, d). BKM8: Μ / ζ 231.2 (MH ⁺ )

Препаративный пример 6. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-экзоамин.Preparative Example 6. 8-Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-exoamine.

Раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 5 (18,10 г, 79 ммоль), в пентаноле (500 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют порциями, за 2,5 ч, натрий (22,0 г, 957 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 2 ч и охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют воду до прекращения выделения газообразного водорода. Смесь подкисляют, используя 6н. водную соляную кислоту, и разделяют фазы. Органический слой экстрагируют 6н. водной соляной кислотой (3х), объединенные водные экстракты подщелачивают до рН 12 с помощью таблеток гидроксида натрия (400 г) и водный раствор экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 15,65 г.A solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 5 (18.10 g, 79 mmol) in pentanol (500 ml) was heated to reflux. Sodium (22.0 g, 957 mmol) was added portionwise over 2.5 hours. Then the reaction mixture is heated to reflux for another 2 hours and cooled to 0 ° C in an ice bath. Water is added until the evolution of hydrogen gas ceases. The mixture was acidified using 6N. aqueous hydrochloric acid, and the phases are separated. The organic layer was extracted with 6N. aqueous hydrochloric acid (3x), the combined aqueous extracts were alkalinized to pH 12 with sodium hydroxide tablets (400 g) and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic solutions were dried (Md8O _4), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound, 15.65 g

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ [м.д.] 1,20-1,40 (2Н, уш.м), 1,48 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,64-1,76 (2Н, ¹ H NMR (400 MHz, SBS1 ₃ ): δ [ppm] 1.20-1.40 (2H, br.m), 1.48 (2H, m), 1.58 (2H, d) 1.64-1.76 (2H,

д).e).

БКМ8: т/ζ 217,3 (МН⁺).BKM8: t / ζ 217.3 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 7. №(8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илэкзо)-2-метилпропанамид.Preparative Example 7. No. (8-Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ilexo) -2-methylpropanamide.

Триэтиламин (9 мл, 66,8 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 6 (13 г, 60,1 ммоль), изомасляной кислоты (5,6 мл, 60,5 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (11,6 г, 60,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, и по прошествии этого времени добавляют изомасляную кислоту (1,4 мл, 15 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (2,9 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня,Triethylamine (9 ml, 66.8 mmol) is added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 6 (13 g, 60.1 mmol), isobutyric acid (5.6 ml, 60.5 mmol) and 1- (3- dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (11.6 g, 60.4 mmol) in dichloromethane (150 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and after this time, isobutyric acid (1.4 ml, 15 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.9 g, 15.1 mmol) were added. ) The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days,

- 16 007580 после чего добавляют изомасляную кислоту (2,6 мл, 28 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (5 г, 26 ммоль) и триэтиламин (3 мл, 22,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (300 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0 - 97:3:0,3, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белого порошка, 9,2 г.- 16 007580, after which isobutyric acid (2.6 ml, 28 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 ethylcarbodiimide hydrochloride (5 g, 26 mmol) and triethylamine (3 ml, 22.3 mmol) are added. The reaction mixture was stirred for 24 hours. A saturated aqueous solution of sodium carbonate (300 ml) was added to the mixture, and the product was extracted with dichloromethane (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried (Mg ₈ O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 97: 3: 0.3, by volume), which afforded the title compound as a white powder, 9, 2 g

Найдено С 75,43; Н 9,30; N 9,82%. С^^О рассчитано С 75,48; Н 9,15; N 9,78% ¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ [м.д.] 1,10 (6Н, д), 1,47 (2Н, т), 1,60 (2Н, с), 1,70 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,27 (1Н, м), 3,20 (2Н, с), 4,10 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).Found C, 75.43; H, 9.30; N, 9.82%. С ^^ О calculated С 75.48; H, 9.15; N 9.78% ¹ H-NMR (400 MHz, SPS13): δ [ppm] 1.10 (6H, d), 1.47 (2H, t), 1.60 (2H, s), 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (1H, m), 3.20 (2H, s), 4.10 (1H , m), 5.15 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).

ЬКМ8: м/ζ 287,4 (МН⁺).LKM8: m / ζ 287.4 (MH ⁺ ).

Температура плавления [°С]: 138-140.Melting point [° C]: 138-140.

Препаративный пример 8. 8-Бензил-3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]октан.Preparative Example 8. 8-Benzyl-3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Оксихлорид трехвалентного фосфора (9 мл, 96,9 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 7 (9,2 г, 32 ммоль), и пиридина (16 мл, 196 ммоль) в хлороформе (20 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (40 мл) и добавляют уксусный гидразид (3,6 г, 48,6 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют к смеси насыщенный водный раствор карбоната натрия (250 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол (200 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (100 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0 - 95:5:0,5, по объему), что дает сырой продукт. Сырой материал суспендируют в 6н. водной соляной кислоте (40 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч, по прошествии этого времени добавляют 12н. водную соляную кислоту (4 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают, добавляя насыщенный водный раствор карбоната калия (200 мл), и продукт экстрагируют дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0 - 96:4:0,4, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белого порошка, 3,12 г.Trivalent phosphorus oxychloride (9 ml, 96.9 mmol) is added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 7 (9.2 g, 32 mmol) and pyridine (16 ml, 196 mmol) in chloroform (20 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 5 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform (40 ml) and acetic hydrazide (3.6 g, 48.6 mmol) was added. The mixture was heated to reflux for 3 hours. A saturated aqueous solution of sodium carbonate (250 ml) was added to the mixture and the product was extracted with dichloromethane (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried (Mg ₈ O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. Toluene (200 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.53 mmol) were added to the residue. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 95: 5: 0.5, by volume), which afforded a crude product. The crude material is suspended in 6N. aqueous hydrochloric acid (40 ml) and heated to the boiling temperature under reflux for 12 hours, after which time 12n was added. aqueous hydrochloric acid (4 ml). The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was made basic by adding a saturated aqueous solution of potassium carbonate (200 ml), and the product was extracted with dichloromethane (3x). The combined organic layers were washed with brine, dried (Mg ₈ O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 96: 4: 0.4, by volume), which afforded the title compound as a white powder, 3, 12 g

¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 1,40 (6Н, д), 1,70 (4Н, м), 2,15-2,40 (4Н, м), 2,60 (3Н, с), 3,07 (1Н, м), 3,37 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 4,30 (1Н, м), 7,25-7,40 (5Н, м). ¹ H-NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 1.40 (6H, d), 1.70 (4H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.37 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.30 (1H, m), 7.25-7 40 (5H, m).

ЬКМ8: м/ζ 325,3 (МН⁺).LKM8: m / ζ 325.3 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 9. 3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] октан.Preparative Example 9. 3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Формиат аммония (6 г, 92 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 8 (3,12 г, 9,6 ммоль), и гидроксида палладия (II) (500 мг) в этаноле (400 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавляют 0,88 раствор аммиака (2 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют через АгЪоее1™ (ускоритель фильтрования). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 1,91 г.Ammonium formate (6 g, 92 mmol) was added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 8 (3.12 g, 9.6 mmol) and palladium (II) hydroxide (500 mg) in ethanol (400 ml). The mixture was heated to reflux for 2 hours, after which a 0.88 ammonia solution (2 ml) was added. The mixture was heated to reflux for 1 h, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered through Arboe1 ™ (filter aid). The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid, 1.91 g.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 1,37 (6Н, д), 1,70-2,25 (8Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,05 (1Н, м), 3,70 (2Н, м), 4,32 (1Н, м). ¹ H-NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 1.37 (6H, d), 1.70-2.25 (8H, m), 2.50 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.32 (1H, m).

ЬКМ8: м/ζ 235,0 (МН⁺).LKM8: m / ζ 235.0 (MH ⁺ ).

- 17 007580- 17 007580

Температура плавления [°С]: 150-154.Melting point [° C]: 150-154.

Препаративный пример 10. трет-Бутил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропилкарбамат.Preparative Example 10. tert-Butyl- (18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo8-azabicyclo [3.2.1] oct- 8-yl] -1-phenylpropylcarbamate.

Натрийтриацетоксиборогидрид (1,7 г, 8,02 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (1 мл, 17,5 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 9 (1,6 г, 6,84 ммоль), и соединения, указанного в заглавии препаративного примера 3 (2 г, 8,03 ммоль), в дихлорметане (40 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают 10% м/м водным раствором карбоната калия и экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0 - 97,5:2,5:0,25, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 2,5 г.Sodium triacetoxyborohydride (1.7 g, 8.02 mmol) and glacial acetic acid (1 ml, 17.5 mmol) are added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 9 (1.6 g, 6.84 mmol) and the compound indicated in the title of Preparative Example 3 (2 g, 8.03 mmol) in dichloromethane (40 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was basified with a 10% m / m aqueous solution of potassium carbonate and extracted with dichloromethane (2x). The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with an elution gradient: dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (1: 0: 0 - 97.5: 2.5: 0.25, by volume), which afforded the title compound as white foam, 2.5 g.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 1,40 (15Н, м), 1,70 (4Н, м), 1,80-2,15 (4Н, м), 2,30 (2Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 3,00 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 6,20 (1Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м). ¹ H-NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 1.40 (15H, m), 1.70 (4H, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.40 (2H, m), 4.30 (1H , m), 4.85 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).

1.1/М5: т/ζ 468,4 (МН⁺).1.1 / M5: t / ζ 468.4 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 11. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенил-1-пропанамин.Preparative Example 11. (18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- il] - 1-phenyl-1-propanamine.

Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 10 (2,5 г, 5,35 ммоль), 2,25М водной соляной кислоты и метанола (70 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают, добавляя насыщенный водный раствор карбоната натрия (150 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 1,80 г.A mixture of the title compound of Preparative Example 10 (2.5 g, 5.35 mmol), 2.25 M aqueous hydrochloric acid and methanol (70 ml) was heated to reflux for 5 minutes and stirred at room temperature in for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was made basic by adding a saturated aqueous solution of sodium carbonate (150 ml) and extracted with dichloromethane (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white foam, 1.80 g.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 1,37 (6Н, м), 1,42 (4Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,42 (5Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 7,30 (5Н, м). ¹ H-NMR (400 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 1.37 (6H, m), 1.42 (4H, m), 1.85 (2H, m), 2.05 ( 2H, m), 2.20 (2H, m), 2.42 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.37 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.30 (1H, m), 7.30 (5H, m).

[α]η+15,0^ο (с=0,10, МеОН)[α] η + 15.0 ^ο (c = 0.10, MeOH)

Препаративный пример 12. трет-Бутил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -(3-фторфенил)пропилкарбамат.Preparative example 12. tert-Butyl- (18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo8-azabicyclo [3.2.1] oct- 8-yl] -1 - (3-fluorophenyl) propyl carbamate.

Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 9 (1,0 г, 4,27 ммоль), и трет-бутил-(1З)-3-оксо-1-(3-фторфенил) пропилкарбамата (ЕР-А1013276) (2,2 г, 8,23 ммоль), используя методику, аналогичную описанной в препаративном примере 10, 0,76 г.The title compound was prepared from the compound indicated in the title of Preparative Example 9 (1.0 g, 4.27 mmol) and tert-butyl- (1H) -3-oxo-1- (3-fluorophenyl) propyl carbamate (EP- A1013276) (2.2 g, 8.23 mmol) using a procedure similar to that described in Preparative Example 10, 0.76 g.

БКМЗ: т/ζ 486 (МН⁺) .BKMZ: t / ζ 486 (MH ⁺ ).

Препаративный пример 13. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-(3 -фторфенил)-1 -пропанамин.Preparative Example 13. (18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- yl] -1- (3-fluorophenyl) -1-propanamine.

- 18 007580- 18 007580

Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 12 (7 60 мг, 1,57 ммоль), используя методику, аналогичную описанной в препаративном примере 11, 200 мг.The title compound was prepared from the compound indicated in the title of Preparative Example 12 (7 60 mg, 1.57 mmol) using a procedure similar to that described in Preparative Example 11, 200 mg.

ЬКМ8: т/ζ 386,2 (МН⁴).LKM8: t / ζ 386.2 (MH ⁴ ).

Препаративный пример 14. 4,4-Дифторциклогексанкарбонилхлорид.Preparative Example 14. 4,4-Difluorocyclohexanecarbonyl chloride.

СОС1COC1

4,4-Дифторциклогексанкарбоновую кислоту (118,2 г, 0,72 моль) растворяют в толуоле (296 мл). К прозрачному раствору добавляют тионилхлорид (261 мл, 3,6 моль) и полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Отбирают пробу и концентрируют, ¹НЯМР подтверждает полноту завершения конверсии до указанного в заглавии соединения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и тионилхлорид удаляют при пониженном давлении и заменяют толуолом, получая указанное в заглавии соединение в виде толуольного концентрата с общим объемом 591 мл.4,4-Difluorocyclohexanecarboxylic acid (118.2 g, 0.72 mol) was dissolved in toluene (296 ml). Thionyl chloride (261 ml, 3.6 mol) was added to the clear solution and the resulting solution was heated to reflux for 1.5 hours. A sample was taken and concentrated, ¹ NMR confirmed that the conversion was complete to the title compound. The reaction mixture was cooled to room temperature and thionyl chloride was removed under reduced pressure and replaced with toluene to give the title compound as a toluene concentrate with a total volume of 591 ml.

'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ [м.д.] 2,29 (1Н, м), 2,20-1,70 (8Н, м).'H-NMR (300 MHz, SES1Z): δ [ppm] 2.29 (1H, m), 2.20-1.70 (8H, m).

Препаративный пример 15. Этил-(38)-3-{[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]амино}-3-фенил пропаноат.Preparative Example 15. Ethyl- (38) -3 - {[(4,4-difluorocyclohexyl) carbonyl] amino} -3-phenyl propanoate.

Этил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноатгидрохлорид (10 г, 4 3,6 ммоль) суспендируют в дихлорметане (100 мл) и добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и воду (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С и к реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 14 (7,96 г, 43,6 ммоль), в толуоле (38 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ анализ реакционной смеси показывает, что реакция завершилась. Слои разделяют. Значение рН водной фазы равно рН=9. Водный слой промывают дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл) и затем 1М водной соляной кислотой (100 мл), после чего промывают водой (100 мл). Органический слой концентрируют до коричневого масла и масло гранулируют в смеси этилацетат: гептан 1:2, по объему (50 мл) в течение 4 ч. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 12 ч при 40°С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 10,9 г, 66% выход.Ethyl (38) -3-amino-3-phenylpropanoate hydrochloride (10 g, 4 3.6 mmol) was suspended in dichloromethane (100 ml) and saturated aqueous sodium carbonate (100 ml) and water (100 ml) were added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 14 (7.96 g, 43.6 mmol) in toluene (38 ml) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. HPLC analysis of the reaction mixture showed that the reaction was completed. The layers are separated. The pH of the aqueous phase is pH = 9. The aqueous layer was washed with dichloromethane (100 ml). The combined organic layers were washed with water (100 ml) and then with 1M aqueous hydrochloric acid (100 ml), followed by washing with water (100 ml). The organic layer was concentrated to a brown oil and the oil was granulated in ethyl acetate: heptane 1: 2, by volume (50 ml) for 4 hours. The white solid was filtered off and dried in an oven under reduced pressure for 12 hours at 40 ° C. obtaining the title compound as a white solid, 10.9 g, 66% yield.

'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 7,30 (5Н, м), 6,76 (1Н, уш.д), 5,40 (1Н, м), 4,08 (2Н, кв), 2,95-2,75 (2Н, м), 2,30-1,65 (9Н, м), 1,15 (3Н, т).'H-NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 7.30 (5H, m), 6.76 (1H, br.s.d), 5.40 (1H, m), 4, 08 (2H, q), 2.95-2.75 (2H, m), 2.30-1.65 (9H, m), 1.15 (3H, t).

ЬКМ8: тА=338 (М⁴).LKM8: tA = 338 (M ⁴ ).

Препаративный пример 16. (18)-4,4-Дифтор-№(3-гидрокси-1-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид.Preparative Example 16. (18) -4,4-Difluoro-No. (3-hydroxy-1-phenylpropyl) cyclohexanecarboxamide.

(38)-3-Амино-3-фенилпропанол (30,9 г, 0,20 моль) растворяют в дихлорметане (300 мл) и добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (300 мл). Полученную двухфазную смесь охлаждают до 5°С и добавляют соединение, указанное в заглавии препаративного примера 14, в виде толуольного(38) -3-amino-3-phenylpropanol (30.9 g, 0.20 mol) was dissolved in dichloromethane (300 ml) and a saturated aqueous solution of sodium carbonate (300 ml) was added. The resulting biphasic mixture was cooled to 5 ° C and the compound indicated in the title of Preparative Example 14 was added as toluene

- 19 007580 концентрата (37,3 г, 0,20 моль, 224 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 15 мин при 5°С. ВЭЖХ анализ образца показывает, что реакция завершилась. Добавляют воду (310 мл) и получают двухфазную смесь. Слои разделяют, водный слой промывают дихлорметаном (300 мл), и объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (300 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении до твердого коричневого вещества. Твердое вещество суспендируют в толуоле (120 мл), что приводит к густой белой суспензии. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (240 мл), получают подвижную белую суспензию. Суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 ч, и белое твердое вещество фильтруют. Твердый продукт сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 12 ч при 40°С, получая указанное в заглавии соединение, 53,9 г, 89% выход.19 007580 concentrate (37.3 g, 0.20 mol, 224 ml), maintaining the temperature below 10 ° C. The resulting suspension is stirred for 15 minutes at 5 ° C. HPLC analysis of the sample indicates that the reaction is complete. Water (310 ml) was added and a biphasic mixture was obtained. The layers were separated, the aqueous layer was washed with dichloromethane (300 ml), and the combined organic layers were washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution (300 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to a brown solid. The solid is suspended in toluene (120 ml), resulting in a thick white suspension. Methyl tert-butyl ether (240 ml) was added to give a mobile white suspension. The suspension was stirred at 0 ° C. for 1 h, and the white solid was filtered. The solid product is dried in an oven under reduced pressure for 12 hours at 40 ° C. to give the title compound, 53.9 g, 89% yield.

*Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟίβ): δ [м.д.] 7,30 (5Н, м), 6,18 (1Н, уш.д), 5,20 (1Н, м), 3,75-3,50 (2Н, м), 3,05 (1Н, уш.с), 2,18 (4Н, м), 2,00-1,62 (7Н, м).* H-NMR (300 MHz, ΟΌΟίβ): δ [ppm] 7.30 (5H, m), 6.18 (1H, br.s.d), 5.20 (1H, m), 3.75 -3.50 (2H, m), 3.05 (1H, br.s), 2.18 (4H, m), 2.00-1.62 (7H, m).

ЬКМ8: т/ζ = 297 (м⁺).LKM8: t / ζ = 297 (m ⁺ ).

Препаративный пример 17. (18)-4,4-Дифтор-№-(3-оксо-1-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид.Preparative Example 17. (18) -4,4-Difluoro-No.- (3-oxo-1-phenylpropyl) cyclohexanecarboxamide.

Комплекс триоксид серы-пиридин (80,3 г, 0,50 моль) суспендируют в дихлорметане (175 мл) в атмосфере азота. Добавляют диметилсульфоксид (175 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Раствор соединения по препаративному примеру 16, триэтиламина (70 мл, 0,50 моль) и диметилсульфоксида (88 мл) в дихлорметане (88 мл) медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшийся желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, пока образец ТСХ не покажет, что исходные материалы израсходованы. Добавляют воду (750 мл) и получают двухфазную смесь. Смесь разбавляют толуолом (750 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают 0,5М водной соляной кислотой (750 мл) и насыщенным раствором соли (750 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении до твердого коричневого вещества, которое используют для примера 7 без дополнительной очистки. Образец твердого вещества очищают грануляцией в смеси этилацетат:метил-трет-бутиловый эфир (1:5, 4 мл/г).The sulfur trioxide-pyridine complex (80.3 g, 0.50 mol) is suspended in dichloromethane (175 ml) under a nitrogen atmosphere. Dimethyl sulfoxide (175 ml) was added and the resulting solution was cooled to 0 ° C. A solution of the compound of Preparative Example 16, triethylamine (70 ml, 0.50 mol) and dimethyl sulfoxide (88 ml) in dichloromethane (88 ml) was slowly added to the reaction mixture, keeping the temperature below 10 ° C. The resulting yellow solution was stirred at 0 ° C for 2 hours, until a TLC sample showed that the starting materials were consumed. Water (750 ml) was added and a biphasic mixture was obtained. The mixture was diluted with toluene (750 ml) and the layers were separated. The organic layer was washed with 0.5M aqueous hydrochloric acid (750 ml) and brine (750 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure to a brown solid, which was used for Example 7 without further purification. A solid sample was purified by granulation in ethyl acetate: methyl tert-butyl ether (1: 5, 4 ml / g).

³Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ [м.д.] 9,78 (1Н, с), 7,30 (5Н, м), 6,15 (1Н, уш.д), 5,50 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,18 (3Н, м), 2,00-1,55 (6Н, м). ³ H-NMR (300 MHz, SEC): δ [ppm] 9.78 (1H, s), 7.30 (5H, m), 6.15 (1H, br.s.d), 5.50 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m).

ЬКМ8: т/ζ = 295 (М⁺)LKM8: t / ζ = 295 (M ⁺ )

Препаративный пример 18. Бензил-(18)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамат.Preparative Example 18. Benzyl- (18) -3-oxo-1-phenylpropylcarbamate.

Комплекс триоксид серы-пиридин (965 г, 6,1 моль) суспендируют в дихлорметане (2 л) в атмосфере азота. Добавляют диметилсульфоксид (2 л) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Раствор бензил(18)-3-гидрокси-1-фенилпропилкарбамата (577 г, 2,0 моль), триэтиламина (845 мл, 6,1 моль) и диметилсульфоксида (1 л) в дихлорметане (1 л) медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшийся желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Образец анализируют ТСХ, который показывает, что исходные материалы израсходованы. Добавляют воду (8,6 л) и получают двухфазную смесь. Смесь разбавляют толуолом (8,6 л) и слои разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая коричневую пену, которую используют для препаративного примера 19 без дополнительной очистки.The sulfur trioxide-pyridine complex (965 g, 6.1 mol) was suspended in dichloromethane (2 L) under a nitrogen atmosphere. Dimethyl sulfoxide (2 L) was added and the resulting solution was cooled to 0 ° C. A solution of benzyl (18) -3-hydroxy-1-phenylpropylcarbamate (577 g, 2.0 mol), triethylamine (845 ml, 6.1 mol) and dimethyl sulfoxide (1 l) in dichloromethane (1 l) is slowly added to the reaction mixture maintaining the temperature below 10 ° C. The resulting yellow solution was stirred at 0 ° C for 2.5 hours. The sample was analyzed by TLC, which showed that the starting materials were consumed. Water (8.6 L) was added and a biphasic mixture was obtained. The mixture was diluted with toluene (8.6 L) and the layers were separated. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a brown foam, which was used for Preparative Example 19 without further purification.

³Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ [м.д.] 9,78(1Н, с), 7,30 (5Н, м), 6,15 (1Н, уш.д), 5,50 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,18 (3Н, м), 2,00-1,55 (6Н, м). ЬКМ8: μ/ζ 283 ³ H-NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): δ [ppm] 9.78 (1H, s), 7.30 (5H, m), 6.15 (1H, br.s.d), 5, 50 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m). LKM8: μ / ζ 283

Препаративный пример 19. Бензил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропилкарбамат.Preparative Example 19. Benzyl- (18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8azabicyclo [3.2.1] oct-8- silt] - 1-phenylpropylcarbamate.

- 20 007580- 20 007580

Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 9 (13,5 г, 32 ммоль), суспендируют в дихлорметане (27 мл) и к реакционной смеси добавляют раствор соединения по препаративному примеру 18 (9,93 г, 35 ммоль) в толуоле (50 мл) и дихлорметане (50 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (2,7 мл). К полученному раствору добавляют порциями натрийтриацетоксиборогидрид (8,1 г, 38 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Образец анализируют ВЭЖХ и ТСХ, подтверждающими завершение реакции. Добавляют воду (27 мл), с последующим добавлением 2М водного раствора гидроксида натрия (27 мл). Водный слой подщелачивают до рН 11-12 добавлением 10М водного гидроксида натрия и слои разделяют. Органический слой промывают 1М водным гидроксидом натрия (27 мл) и насыщенным раствором соли (27 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая светло-коричневую пену 13,3 г, 76%.The compound indicated in the title of Preparative Example 9 (13.5 g, 32 mmol) was suspended in dichloromethane (27 ml) and a solution of the compound of Preparative Example 18 (9.93 g, 35 mmol) in toluene (50 ml) was added to the reaction mixture. ) and dichloromethane (50 ml) followed by the addition of acetic acid (2.7 ml). Sodium triacetoxyborohydride (8.1 g, 38 mmol) was added portionwise to the resulting solution. The resulting suspension was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The sample was analyzed by HPLC and TLC to confirm completion of the reaction. Water (27 ml) was added, followed by 2M aqueous sodium hydroxide solution (27 ml). The aqueous layer was made alkaline to pH 11-12 by the addition of 10M aqueous sodium hydroxide and the layers were separated. The organic layer was washed with 1M aqueous sodium hydroxide (27 ml) and brine (27 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a light brown foam of 13.3 g, 76%.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,55-1,75 (4Н, м), 1,84 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,15-2,45 (6Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,36 (1Н, уш.с), 3,45 (1Н, уш.с), 4,25 (1Н, м), 4,93 (1Н, уш.с) 5,10 (2Н, м), 7,10-7,40 (10Н, м). ¹ H-NMR (300 MHz, COC1 ₃ ): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.55-1.75 (4H, m), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.15-2.45 (6H, m), 2.97 (1H, m), 3.36 (1H, br.s), 3.45 (1H, br. s), 4.25 (1H, m), 4.93 (1H, br.s) 5.10 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m).

1.КМ8: т/ζ 502.1.KM8: t / ζ 502.

Препаративный пример 20. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенил-1-пропанамин.Preparative Example 20. (18) -3- [3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- il] - 1-phenyl-1-propanamine.

Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 19 (309 г, 0,62 моль), растворяют в метаноле (3,1 л). Гидроксид палладия (II) (31 г) добавляют к полученной суспензии при перемешивании и в атмосфере водорода при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) в течение 12 ч. Отбирают образец для ТСХ и ВЭЖХ анализов, подтверждающих завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через ЛгЬоее1™ (ускоритель фильтрования) и плотный осадок на фильтре промывают метанолом (500 мл). Метанольный раствор концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 176 г, 78%. ¹Н-ЯМР идентичен спектру соединения, указанного в заглавии препаративного примера 11.The compound indicated in the title of Preparative Example 19 (309 g, 0.62 mol) was dissolved in methanol (3.1 L). Palladium (II) hydroxide (31 g) was added to the resulting suspension with stirring and in a hydrogen atmosphere at 345 kPa (50 psi) for 12 hours. A sample was taken for TLC and HPLC analyzes to confirm completion of the reaction. The reaction mixture was filtered through HbOe1 ™ (filter aid) and the filter cake was washed with methanol (500 ml). The methanol solution was concentrated to give the title compound as a white foam, 176 g, 78%. ¹ H-NMR is identical to the spectrum of the compound indicated in the title of Preparative Example 11.

Препаративный пример 21. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-оноксим.Preparative Example 21. 8-Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-onoxime.

Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 4 (50 г, 0,23 моль), растворяют в промышленном метилированном спирте (250 мл). Добавляют раствор гидроксиламингидрохлорида (17,8 г, 0,26 моль) в воде (250 мл), что приводит к экзотермической реакции. Добавляют бикарбонат натрия (23,4 г, 0,28 моль), отмечается незначительная эндотермическая реакция и вспенивание. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. Образуется белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 4 ч при 50°С, получают указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 43,1 г, 81% выход.A mixture of the compound indicated in the title of Preparative Example 4 (50 g, 0.23 mol) was dissolved in industrial methylated alcohol (250 ml). A solution of hydroxylamine hydrochloride (17.8 g, 0.26 mol) in water (250 ml) is added, which leads to an exothermic reaction. Sodium bicarbonate (23.4 g, 0.28 mol) is added, a slight endothermic reaction and foaming are noted. The resulting solution was stirred for 12 hours. A white solid was formed, which was collected by filtration and dried in an oven under reduced pressure for 4 hours at 50 ° C. The title compound was obtained as a white solid, 43.1 g, 81 % exit.

Препаративный пример 22. Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-экзоамин.Preparative Example 22. Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-exoamine.

Очищенный металлический натрий (24,3 г, 1,06 моль) добавляют кусочками в толуол (300 мл) при комнатной температуре и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. К кипящей реакционной смеси медленно добавляют за 15 мин раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 5 (20,0 г, 87 ммоль), в толуоле (200 мл) и пентаноле (120 мл). В течение этого времени наблюдается выделение газа. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, для уверенности в полном израсходовании натрия. Образуется густая белая суспензия. Реакционную смесь охлаждают до 80°С и добавляют изопропиловый спирт (200 мл). Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют воду (700 мл). Значение рН водного слоя доводят до рН 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты (140 мл), (наблюдается экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и слои разделяют. Этилацетат (700 мл) добавляют к водному слою, значение рН которого доводят до рН 12 путем добавления 10М водного гидроксида натрия (40 мл). Слои разделяют и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая светло-желтое масло. Удержанный в масле пентанол удаляют азеотропной перегонкой с водой (200 мл) и остаток воды удаляют азеотропной перегонкой с толуолом (200 мл), получают указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, содержащего следы толуола, 18,0 г, 95% выход.Purified metallic sodium (24.3 g, 1.06 mol) was added in pieces to toluene (300 ml) at room temperature and the mixture was heated to reflux. In 15 minutes, a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 5 (20.0 g, 87 mmol) in toluene (200 ml) and pentanol (120 ml) is slowly added to the boiling reaction mixture. During this time, gas evolution is observed. The resulting mixture was heated to boiling temperature under reflux for 2 hours, to ensure complete consumption of sodium. A thick white suspension forms. The reaction mixture was cooled to 80 ° C and isopropyl alcohol (200 ml) was added. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and water (700 ml) was added. The pH of the aqueous layer is adjusted to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid (140 ml), (an exothermic reaction is observed). The reaction mixture was stirred for 15 minutes and the layers were separated. Ethyl acetate (700 ml) was added to the aqueous layer, the pH of which was adjusted to pH 12 by adding 10M aqueous sodium hydroxide (40 ml). The layers were separated and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil. The pentanol retained in the oil was removed by azeotropic distillation with water (200 ml) and the remaining water was removed by azeotropic distillation with toluene (200 ml) to obtain the title compound as a pale yellow oil containing traces of toluene, 18.0 g, 95% yield .

- 21 007580- 21 007580

Препаративный пример 23. Экзо-Х-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метилпропанамид.Preparative Example 23. Exo-X- (8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2-methylpropanamide.

Стационарную установку на 20 л заполняют дихлорметаном (5 л), карбонатом натрия (900 г), водой (8,7 л) и соединением, указанным в заглавии препаративного примера 6 (1200 г, 5,56 моль). Полученную смесь охлаждают до 0°С. Изобутирилхлорид (700 мл, 6,67 моль) добавляют за 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0°С до комнатной. Согласно ВЭЖХ анализу взаимодействие завершается за 2 ч. Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (1,5 л). Водный слой имеет рН 8. Объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (1,5 л), дихлорметан отгоняют и добавляют этилацетат до конечного объема 3 л. Образовавшуюся смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, получая прозрачный коричневый раствор. Раствор охлаждают до 25°С за 1,5 ч и затем до 2°С за 1 ч и выдерживают при этой температуре 30 мин. Образовавшийся белый твердый продукт отделяют фильтрованием и фильтрат вносят в реактор, чтобы привести в движение прилипающее ко дну твердое вещество. Температуру выдерживают при 2°С. Образовавшуюся суспензию добавляют к плотному осадку на фильтре. В реактор добавляют этилацетат (0,6 л) для выделения оставшегося твердого вещества, и суспензию добавляют к плотному осадку на фильтре. Твердое вещество сушат в сушильной камере при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 936 г, 59% выход. Жидкости упаривают при пониженном давлении до общего объема 1,5л и образовавшийся коричневый раствор охлаждают до 10°С, получая суспензию. Белое твердое вещество фильтруют и сушат в сушильной камере при пониженном давлении, получая вторую порцию указанного в заглавии соединения, 144 г, 9%. Общий выход: 1080 г, 68%.A 20 L stationary installation was filled with dichloromethane (5 L), sodium carbonate (900 g), water (8.7 L) and the compound indicated in the title of Preparative Example 6 (1200 g, 5.56 mol). The resulting mixture was cooled to 0 ° C. Isobutyryl chloride (700 ml, 6.67 mol) was added over 30 minutes, keeping the temperature below 10 ° C. The resulting mixture was stirred for 2 hours at a temperature of from 0 ° C to room temperature. According to HPLC analysis, the reaction is complete in 2 hours. The layers are separated and the aqueous layer is washed with dichloromethane (1.5 L). The aqueous layer has a pH of 8. The combined organic layers are washed with a 1M aqueous solution of sodium hydroxide (1.5 L), dichloromethane is distilled off and ethyl acetate is added to a final volume of 3 L. The resulting mixture was heated to reflux, to give a clear brown solution. The solution is cooled to 25 ° C in 1.5 hours and then to 2 ° C in 1 hour and kept at this temperature for 30 minutes. The white solid formed is separated by filtration and the filtrate is introduced into the reactor to set in motion a solid adhering to the bottom. The temperature is maintained at 2 ° C. The resulting suspension is added to a solid filter cake. Ethyl acetate (0.6 L) was added to the reactor to isolate the remaining solid, and the suspension was added to a solid filter cake. The solid was dried in a drying chamber under reduced pressure to obtain the title compound, 936 g, 59% yield. The liquids were evaporated under reduced pressure to a total volume of 1.5 L and the resulting brown solution was cooled to 10 ° C to obtain a suspension. The white solid was filtered and dried in a drying chamber under reduced pressure to give a second portion of the title compound, 144 g, 9%. Total yield: 1080 g, 68%.

Препаративный пример 24. 8-Бензил-3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]октан.Preparative Example 24. 8-Benzyl-3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Стационарную установку заполняют дихлорметаном (7л) и РС1₅ (719 г, 3,45 моль). Полученную суспензию охлаждают до 0°С. Раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 7 (760 г, 2,66 моль), в дихлорметане (2,5 л) добавляют за 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный раствор перемешивают при температуре от 0°С до комнатной в течение 2 ч. Образовавшийся светло-желтый раствор охлаждают до 0°С. Раствор уксусного гидразида (315 г, 4,27 моль) в 2-метил-2бутаноле (около 1,5 л) (полученный растворением уксусного гидразида в ацетонитриле (1 л) и 2-метил-2бутаноле (2 л) и отгонкой ацетонитрила и 500 мл 2-метил-2-бутанола) медленно добавляют, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Согласно ВЭЖХ анализу реакция завершается за 30 мин, но для гарантии выдерживают время. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (7,5 л), поддерживая температуру ниже 20°С. Значение рН водного слоя доводят до рН 9 с помощью 10М водного раствора гидроксида натрия (около 0,5 л). Слой разделяют, и водный слой промывают дихлорметаном (1 л). Объединенные органические слои упаривают при пониженном давлении, получая концентрат в 2-метил-2-бутаноле (ок. 2,5 л). Добавляют этилацетат (1,5 л) и уксусную кислоту (200 мл). Полученный раствор нагревают до 80°С в течение 30 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Раствор охлаждают до 0°С и смесь подщелачивают до рН 12 с помощью 2М водного раствора гидроксида натрия (2 л). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (1 л). Объединенные органические слои концентрируют примерно до 2 л при пониженном давлении и добавляют гептан (2 л), смесь упаривают примерно до 3 л при пониженном давлении. Добавляют гептан (1,5 л) и этилацетат (300 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до 20°С в течение 1 ч и до 0°С за 2 ч. Образуется белый твердый продукт, который фильтруют и сушат в сушильной камере при пониженном давлении и при 40° в течение ночи, что дает указанное в заглавии соединение, 622 г, 72% выход.The stationary unit was filled with dichloromethane (7 L) and PC1 ₅ (719 g, 3.45 mol). The resulting suspension is cooled to 0 ° C. A solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 7 (760 g, 2.66 mol) in dichloromethane (2.5 L) was added over 30 minutes, maintaining the temperature below 10 ° C. The resulting solution was stirred at a temperature of from 0 ° C to room temperature for 2 hours. The resulting light yellow solution was cooled to 0 ° C. A solution of acetic hydrazide (315 g, 4.27 mol) in 2-methyl-2-butanol (about 1.5 L) (obtained by dissolving acetic hydrazide in acetonitrile (1 L) and 2-methyl-2-butanol (2 L) and distilling off acetonitrile and 500 ml of 2-methyl-2-butanol) is added slowly while maintaining the temperature below 10 ° C. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 hours. According to HPLC analysis, the reaction was completed in 30 minutes, but the time was taken to guarantee. The mixture was cooled to 0 ° C and a 2M aqueous sodium hydroxide solution (7.5 L) was added, keeping the temperature below 20 ° C. The pH of the aqueous layer was adjusted to pH 9 with a 10M aqueous sodium hydroxide solution (about 0.5 L). The layer was separated, and the aqueous layer was washed with dichloromethane (1 L). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure to give a concentrate in 2-methyl-2-butanol (approx. 2.5 L). Ethyl acetate (1.5 L) and acetic acid (200 ml) were added. The resulting solution was heated to 80 ° C for 30 minutes. The solution was cooled to room temperature overnight. The solution was cooled to 0 ° C and the mixture was basified to pH 12 with a 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 L). The layers were separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (1 L). The combined organic layers were concentrated to about 2 L under reduced pressure and heptane (2 L) was added, the mixture was evaporated to about 3 L under reduced pressure. Heptane (1.5 L) and ethyl acetate (300 ml) were added and the mixture was heated to reflux. The solution was cooled to 20 ° C. over 1 hour and to 0 ° C. over 2 hours. A white solid was formed which was filtered and dried in a drying chamber under reduced pressure and at 40 ° overnight to give the title compound, 622 g, 72% yield.

Препаративный пример 25. Соль 3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло [3.2.1] октан-паратолуолсульфокислоты.Preparative Example 25. 3- (3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-paratoluenesulfonic acid salt.

МеMe

- 22 007580- 22 007580

Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 8 (600 г, 1,85 моль) и моногидрат паратолуолсульфокислоты (351 г, 1,85 моль) растворяют в метаноле (3 л). Добавляют 10% м/м палладий-наугле (60 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) и при комнатной температуре в течение 12 ч. Образец, отобранный на ВЭЖХ анализ показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через ЛгЬосе1™ (ускоритель фильтрования) и фильтровальную пробку промывают метанолом (500 мл). Метанол упаривают при пониженном давлении и полученное коричневое масло растворяют в горячем изопропиловом спирте (1,8 л), раствор оставляют гранулироваться при комнатной температуре на 12 ч и затем при 0°С на 2 ч. Белый твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакуумной печи в течение 12 ч, получая указанное в заглавии соединение, 623 г, 83% выход.The compound indicated in the title of Preparative Example 8 (600 g, 1.85 mol) and paratoluene sulfonic acid monohydrate (351 g, 1.85 mol) were dissolved in methanol (3 L). Add 10% m / m palladium-charcoal (60 g). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 345 kPa (50 psi) and at room temperature for 12 hours. A sample taken by HPLC analysis indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered through Lbose1 ™ (filter aid) and the filter plug was washed with methanol (500 ml). The methanol was evaporated under reduced pressure and the resulting brown oil was dissolved in hot isopropyl alcohol (1.8 L), the solution was allowed to granulate at room temperature for 12 hours and then at 0 ° C for 2 hours. The white solid was filtered and dried in a vacuum oven in within 12 hours to obtain the title compound, 623 g, 83% yield.

Биологическая активностьBiological activity

Соединения по примерам 1-5 испытаны на ССК5 связывание согласно методикам, описанным в СошЬаФеге е! а1., Ч. Беикос. Βΐοΐ., 60, 147-52 (1996) (упомянутым выше). Установлено, что все испытуемые соединения имеют значение 1С_м ниже 10 нМ.The compounds of Examples 1-5 were tested for CCK5 binding according to the procedures described in CofieFe e! A1., C. Beikos. Βΐοΐ., 60, 147-52 (1996) (mentioned above). It was found that all tested compounds have a value of 1C _m below 10 nM.

Приложение 1. ПДРЛ данные для полиморфных формы А и формы В, выделенных по примерам 4 и 6.Appendix 1. PDRL data for polymorphic form A and form B, highlighted in examples 4 and 6.

Найдено, что К-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид, полученный по способам примеров 4 и 6, существует в 2 полиморфных формах, обозначенных как форма А и форма В. Моделирование ПДРЛ порошковой рентгенограммы, включающий б-межплоскостное расстояние и сравнительные интенсивности рассчитаны из отдельных кристаллических структур с применением Сегшз² НИТгас11оп-Сгу81а1 Моби1е. Параметры моделирования:It was found that K - {(18) -3- [3- (3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) exo-8-azabicyclo [3.2.1] oct- 8-yl] -1-phenylpropyl} -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide obtained according to the methods of examples 4 and 6 exists in 2 polymorphic forms, designated as form A and form B. Modeling of the X-ray powder diffraction pattern, including b-plane distance and comparative intensities were calculated from individual crystalline structures using Segrs ² NITgas11op-SGu81a1 Mobi1e. Simulation Parameters:

Длина волны = 1,54178 А;Wavelength = 1.54178 A;

Фактор поляризации = 0,5;Polarization Factor = 0.5;

Размер кристаллита = 500х500х500 А;Crystallite size = 500x500x500 A;

Форма пика по БогеП^ап'у.Peak form according to God

Основные пики (в градусах 2-тета) моделированных порошковых рентгенограмм приведены в следующих таблицах.The main peaks (in degrees 2-theta) of the simulated X-ray powder diffraction patterns are shown in the following tables.

Для квалифицированного специалиста очевидно, что хотя сравнительные интенсивности различных пиков в таблице могут меняться в зависимости от ряда факторов, включающих эффекты ориентации кристаллов в пучке рентгеновских лучей, чистоту исследуемого образца или степень кристалличности образца, положения пиков будут оставаться в основном такими, как указано в таблицах.It is obvious to a qualified person that although the comparative intensities of the various peaks in the table may vary depending on a number of factors, including the effects of crystal orientation in the X-ray beam, the purity of the test sample, or the degree of crystallinity of the sample, the positions of the peaks will remain basically as indicated in the tables .

Квалифицированному специалисту понятно также, что измерения, полученные с использованием различной длины волны пучка рентгеновских лучей будут приводить к различным сдвигам в положении пиков согласно уравнению Вгадд'а. Считается, что такие порошковые рентгенограммы, полученные с применением различных длин волн служат альтернативными представлениями ПДРЛ порошковых рентгенограмм кристаллических материалов по настоящему изобретению, и поэтому входят в объем настоящего изобретения.It will also be appreciated by the skilled person that measurements obtained using different wavelengths of an X-ray beam will result in different shifts in the position of the peaks according to the Wgadd’s equation. It is believed that such X-ray powder diffraction patterns obtained using various wavelengths are alternative representations of the XRD powder X-ray diffraction patterns of crystalline materials of the present invention, and therefore are included in the scope of the present invention.

Перечень пиков для формы АPeak List for Form A

Угол Интенсивность Angle Intensity Угол Интенсивность Angle Intensity Угол Интенсивность Angle Intensity Угол Интенсивность Angle Intensity 2-тета 2 theta % % 2-тета 2 theta % % 2-тета 2 theta % % 2-тета 2 theta % % 7.926 7.926 12.8 12.8 18.081 18.081 87.7 87.7 25.420 25.420 7.4 7.4 34.133 34.133 2.9 2.9 8.350 8.350 100.0 100.0 18.410 18.410 26.1 26.1 27.152 27.152 18.7 18.7 35.210 35.210 2.8 2.8 9.497 9.497 18.6 18.6 18.866 18.866 24.6 24.6 27.689 27.689 13.0 13.0 35.712 35.712 2.3 2.3 10.743 10.743 9.2 9.2 20.052 20.052 14.1 14.1 27.827 27.827 10.2 10.2 36.363 36.363 3.7 3.7 10.852 10.852 12.6 12.6 20.368 20.368 37.9 37.9 28.492 28.492 3.2 3.2 36.584 36.584 3.3 3.3 11.652 11.652 20.3 20.3 20.675 20.675 7.8 7.8 28.788 28.788 5.2 5.2 37.112 37.112 6.6 6.6 13.457 13.457 29.4 29.4 21.301 21.301 5.2 5.2 29.562 29.562 8.6 8.6 37.552 37.552 4.5 4.5 13.705 13.705 26.7 26.7 21.998 21.998 45.4 45.4 30.018 01/30/8 6.6 6.6 38.777 38.777 3.8 3.8 14.116 14.116 25.8 25.8 22.439 22.439 57.0 57.0 30.390 30.390 9.5 9.5 40.755 40.755 4.1 4.1 14.249 14.249 50.5 50.5 22.724 22.724 12.9 12.9 30.638 30.638 6.9 6.9 41.480 41.480 4.6 4.6 15.194 15.194 6.7 6.7 23.268 23.268 16.9 16.9 31.262 31.262 5.1 5.1 42.142 42.142 4.4 4.4 15.959 15.959 14.5 14.5 23.718 23.718 10.2 10.2 31.454 31.454 4.6 4.6 42.916 42.916 2.7 2.7 16.536 16.536 33.4 33.4 23.903 23.903 8.3 8.3 32.280 32.280 5.2 5.2 43.888 43.888 4.8 4.8 16.658 16.658 21.0 21.0 24.051 24.051 6.2 6.2 33.052 33.052 2.9 2.9 44.260 44.260 5.0 5.0 17.125 17.125 22.7 22.7 25.003 25.003 11.2 11.2 33.315 33.315 3.6 3.6 44.779 44.779 4.8 4.8 17.637 17.637 36.9 36.9 25.280 25.280 7.0 7.0 33.680 33.680 4.2 4.2

- 23 007580- 23 007580

Перечень пиков для формы ВPeak List for Form B

Угол 2-тета 2-theta angle Интенсивность % Intensity% Угол 2-тета 2-theta angle Интенсивность % Intensity% Угол 2-тета Angle 2 theta Интенсивность % Intensity% Угол 2-тета 2-theta angle Интенсивность % Intensity% 7.622 7.622 1.4 1.4 20.712 20.712 13.1 13.1 29.009 29.009 9.6 9.6 36.634 36.634 8.0 8.0 9.561 9.561 5.0 5.0 21.697 21.697 8.5 8.5 29.588 29.588 3.2 3.2 36.986 36.986 4.0 4.0 9.992 9.992 43.3 43.3 22.406 22.406 23.8 23.8 30.137 30.137 6.6 6.6 37.635 37.635 2.9 2.9 11.194 11.194 47.6 47.6 23.037 23.037 27.3 27.3 30.373 30.373 6.3 6.3 38.255 38.255 4.5 4.5 11.528 11.528 24.0 24.0 23.138 23.138 27.5 27.5 30.726 30.726 9.2 9.2 38.442 38.442 4.8 4.8 12.619 12.619 47.9 47.9 23.826 23.826 4.4 4.4 31.338 31.338 8.9 8.9 39.064 39.064 5.1 5.1 14.156 14.156 44.8 44.8 23.983 23.983 4.1 4.1 31.824 31.824 14.2 14.2 39.391· 39.391 3.4 3.4 15.052 15.052 51.2 51.2 24.484 24.484 5.3 5.3 32.351 32.351 4.5 4.5 39.792 39.792 3.9 3.9 15.28 15.28 27.0 27.0 24.691 24.691 6.4 6.4 33.105 33.105 2.4 2.4 40.540 40.540 2.1 2.1 16.041 16.041 64.8 64.8 25.181 25.181 10.3 10.3 33.470 33.470 2.5 2.5 40.985 40.985 6.5 6.5 16.371 16.371 40.6 40.6 25.358 25.358 8.7 8.7 33.685 33.685 2.5 2.5 42.126 42.126 3.7 3.7 17.070 17.070 36.1 36.1 25.928 25.928 10.6 10.6 34.032 34.032 6.7 6.7 42.397 42.397 4.3 4.3 17.360 17.360 78.0 78.0 26.390 26.390 7.2 7.2 34.447 34.447 2.5 2.5 42.983 42.983 • 2.5 • 2.5 18.046 18.046 66.6 66.6 26.696 26.696 13.2 13.2 35.131 35.131 9.0 9.0 43.328 43.328 3.4 3.4 18.946 18.946 23.9 23.9 27.301 27.301 3.5 3.5 35.643 35.643 3.9 3.9 44.219 44.219 3.6 3.6 19.202 19.202 16.1 16.1 27.864 27.864 5.1 5.1 35.812 35.812 4.0 4.0 44.690 44.690 5.5 5.5 20.088 20.088 100.0 100.0 28.498 28.498 10.8 10.8 36.239 36.239 4.0 4.0

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Комбинация, включающая соединение формулы н' н,с где К¹ означает С₃.₆-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С₁.₆-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С_3-6-циклоалкилметил, необязательно замещенный по кольцу одним или более атомами фтора, и1. A combination comprising a compound of the formula n ′ n, with where K ¹ is C ₃ . _6- cycloalkyl, optionally substituted with one or more fluorine atoms, or C ₁ . ₆ -alkyl, optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C _3-6 -cycloalkylmethyl, optionally ring-substituted by one or more fluorine atoms, and К² означает фенил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;K ² is phenyl, optionally substituted with one or more fluorine atoms; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или более дополнительный терапевтический агент.or its pharmaceutically acceptable salt or solvate and one or more additional therapeutic agents. 2. Комбинация по п.1, где дополнительный терапевтический агент или терапевтические агенты выбирают из агентов, пригодных для лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССК5 рецепторов.2. The combination according to claim 1, where the additional therapeutic agent or therapeutic agents are selected from agents suitable for the treatment of the disorder, which involves the modulation of the CCK5 receptors. 3. Комбинация по п.1 или 2, где дополнительный терапевтический агент или терапевтические агенты выбирают из агентов, пригодных для лечения И1У.3. The combination according to claim 1 or 2, where the additional therapeutic agent or therapeutic agents are selected from agents suitable for the treatment of I1U. 4. Комбинация по любому из пп.1-3, где дополнительный терапевтический агент или терапевтические агенты включают один или более ингибитор Н1У протеазы и/или И1У обратной транскриптазы.4. The combination according to any one of claims 1 to 3, where the additional therapeutic agent or therapeutic agents include one or more H1U protease inhibitor and / or reverse transcriptase I1U. 5. Комбинация по п.4, где один или более ингибитор Н1У протеазы и/или И1У обратной транскриптазы выбирают из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΝΤΚΙ).5. The combination according to claim 4, where one or more inhibitor of H1U protease and / or I1U reverse transcriptase is selected from the class of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ΝΝΤΚΙ). 6. Комбинация по любому из пп.1-5, где дополнительный терапевтический агент или терапевтические агенты включают один или более компонент, выбранный из ингибиторов пролиферации, иммуномодуляторов, ингибиторов слияния, других агонистов/антагонистов рецепторов хемокина, модуляторов рецептора тахикинина, ингибиторов интегразы, ингибиторов КЪазеИ, ингибиторов вирусной транскриптазы, ΚΝΑ репликации и других агентов, которые ингибируют вирусную инфекцию или улучшают состояние или последствия Н1У-инфекции человека посредством других механизмов.6. The combination according to any one of claims 1 to 5, where the additional therapeutic agent or therapeutic agents include one or more components selected from proliferation inhibitors, immunomodulators, fusion inhibitors, other chemokine receptor agonists / antagonists, tachykinin receptor modulators, integrase inhibitors, inhibitors CaazeI, viral transcriptase inhibitors, ΚΝΑ replication and other agents that inhibit a viral infection or improve the condition or effects of human H1U infection through other mechanisms s. 7. Комбинация по п.1 или 2, где дополнительный терапевтический агент или терапевтические агенты выбирают из агентов, пригодных для лечения воспалительного заболевания.7. The combination according to claim 1 or 2, where the additional therapeutic agent or therapeutic agents are selected from agents suitable for the treatment of inflammatory diseases.