EA006302B1 - 1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии - Google Patents

1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии Download PDF

Info

Publication number
EA006302B1
EA006302B1 EA200200742A EA200200742A EA006302B1 EA 006302 B1 EA006302 B1 EA 006302B1 EA 200200742 A EA200200742 A EA 200200742A EA 200200742 A EA200200742 A EA 200200742A EA 006302 B1 EA006302 B1 EA 006302B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
benzimidazol
phenyl
hexanoic acid
methyl ester
Prior art date
Application number
EA200200742A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200742A1 (ru
Inventor
Йоахим Кунке
Вольфганг Хальфбродт
Урсула Мённинг
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200200742A1 publication Critical patent/EA200200742A1/ru
Publication of EA006302B1 publication Critical patent/EA006302B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описаны бензимидазолы общей формулы Iи применение бензимидазольных производных для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активацией микроглии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бензимидазольным производным и к применению таких бензимидазольных производных для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активацией микроглии.
Практически все дегенеративные заболевания центральной нервной системы связаны с хроническим воспалением. Ключевой фазой воспалительного процесса является активация одноядерных фагоцитов - глиальных макрофагов - или микроглии. Подобная активация обусловлена, например, при болезни Альцгеймера старческими бляшками, при болезни Крейтцфельда-Якоба - прион-протеином, а при ишемической апоплексии - отмершими клетками. Глиальные макрофаги в течение длительного периода вре мени могут оставаться в активированном состоянии, в котором они продуцируют и секретируют различные воспалительные факторы, например реакционноспособные кислород-/азотсодержащие промежуточные продукты, протеазы, цитокины, факторы комплемента и нейротоксины. Такие факторы в свою очередь приводят к дисфункции и перерождению нервных клеток.
Один из возможных описанных в литературе подходов по терапии воспалительных заболеваний нервной системы состоит в настоящее время в применении нестероидных подавляющих воспалительный процесс ингибиторов (ингибиторов СОХ II) (МеСеег Р.Ь., Кодег, Иеиго1оду 42, 447-449 (1992); Кодегк 1., КпЬу Ь.С., Нетр1етап 8.К., Веггу Ό.Γ., МеСеег Р.Ь., Какхшак Λ.\ν.. 2а1шкк1 1., Сойе1б М, Маикикйат Ь., \νί1κοη Р., Кодаи Г., №иго1оду 43, 1609-1611 (1993); Аибегкеи К., Ьаииег Ь.1., Ой А., Ноек Α.ν., Вге1е1ег М.М.В., НоГтаи А., №иго1оду 45, 1441-1445 (1995); Вгейиег 1.С.8., Саи В.А., ^е1к11 К.А., Р1акктаи В.Ь., МеЭопа1б ^.М., Не1тк М.Т, АиШоиу 1.С., №иго1оду 44, 227-232 (1994); Тйе Саиаб1аи 81ибу оГ НеаИй аиб Адшд, №иго1оду 44, 2073-2079 (1994)), модуляторов цитокинов (МеСеег Р.Ь., МеСеег Е.С., Вгаш Кек. Неу. 21, 195-218 (1995); МеСеег Е.С., МеСеег Р.Ь., СИ8 1)шдк 7, 214-228 (1997); Вагоие Г.С. и Геиегйеш С.2, 1. СегеЬга1 В1ооб Поте аиб Ме1аЬойкт 19, 819-834 (1999)) и ингибиторов пути активации комплемента (Сйеи. 8., Ггебепеккои К.С.А. и Вгиибеи К.К., ИеигоЬюк Адшд (1996); МеСеег Е.С., МеСеег Р.Ь., Эгидк 55: 739-746 (1998)). Подобные соединения ингибируют синтез или действие отдельных воспалительных факторов. Однако представляется более целесообразным получить соединения, которые позволяли бы ингибировать воспалительный процесс на более ранней стадии и тем самым препятствовали бы образованию многих воспалительных факторов или проявлению ими их действия.
Указанную проблему позволяют решить предлагаемые в изобретении бензимидазольные производные общей формулы I, их таутомерные или изомерные формы или соли
в которой
К1 означает моно- либо бициклическую С6-12арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Г, С1, Вг, I, С^ЩИЩ, С(NН)NНК4, С(ИЩИК.4К4', С(ИК4)ИН2, С(ИК4)ИНК4', С(ИК4)ИК4К4', ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИК4К4', ХСОИНК4, ХСОИНОН, ХСОИНОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8О2ИН2, 8О2ИНК4, 8О2ИК4К4', ХО;, ХИН* ХИНК4, ХИК4К4', ХИН8О2К4, ХИ(8О2К4)8О2К4', ХИК48О2К4', ХИНСОК4, ХИНСООК4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ила и
К4 , причем два заместителя у К1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
К2 означает моно- либо бициклическую С6-10арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Г, С1, Вг, I, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИНК4, ХСОИК4К4', ХСОИНОН, ХСОИНОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8О2ИН2, 8О2ИНК4, 8О2ИК4К4', ИО2, ХИН8О2К4, ХИ(8О2К4)8О2К4', ХИК48О2К4', тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3диил или бутан- 1,4-диил,
К3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Г, С1, Вг, I, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4',
- 1 006302
ХС(ИО(СОК4))К4', \С\. ХСООН, ХСООК4, ХСОХН;. ХСОИНК4, ХСОИК4К4', ХСОХНОН. ХСОИДОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8ОЛН;. 8О;\НК\ 8О;\К!О ΝΌ;. ΧΝΗ2, ΧΝΗΚ4, ХИК4К4', ХИ18О2К4, ХИК48О2К4', ХИ(8О2К4)(8О2К4), ХИНСОН4, ХИНСООК4, ХХ11СОХ111С тетрагидро-2,5диоксопиррол-1-ил, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ил, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ил и К4, при этом два заместителя К3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
К4 и К4 независимо друг от друга означают С1-4перфторалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, (С1-3алкил-С3-7циклоалкил), С1-3алкил-С6-юарил, С1-3алкил-(5-10-членный гетероарил с 14 Ν-, 8- или О-атомами), С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 Ν-, 8- или О-атомами, при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, ИО2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться N и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом,
К5 и К5' независимо друг от друга означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, И-С1-3алкил или И-С1-3алканоил, или означают С3-7циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С13алканоилом, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами из группы, включающей Ν, 8 и О, причем указанные алкильные, алкенильные и алкинильные цепи могут быть замещены одной из вы шеуказанных циклоалкильных, арильных или гетероарильных групп и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, С2Р5, ОН, ОС1-3алкил, ΝΗ2, ИН-С1-3алкил, ИН-С1-3алканоил, N(С1-3алкил)2, N(С1-3алкил)(С1-3алканоил), СООН, ί.ΌΝΗ; и СОО-С1-3алкил, а все вышеуказанные арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, ί.Ή3. С2Н, NΟ2, ОСН3, ОСАО, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, или
К5 и К5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и который может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2 алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом,
А означает С1-10алкандиил, С2-10алкендиил, С2-10алкиндиил, (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С05алкандиил), при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом и, кроме того, в вышеуказанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΗ, И-С1-3алкил, И-С1-3алканоил, а алкильные или циклоалкильные группы могут содержать до двух таких заместителей, как =О, ОН, О-С1-3алкил, ΝΗ2, ΝΗ-С^алкил, ΝΗ-Сиалканоил, И(С1_3алкил)2 и И(С1_ 3алкил)(С1-3алканоил),
В означает СООН, СООК5, СОИН, СОРНИН, СОХНИ/ ам’К5', СΟNΗΟΗ, СОХ1 ЮК/ 8ОЩ, 8О2И12, 8О;\11К/ 8О2ИК5К5', РОЩ, РО(О1)(ОК5), РО(ОК5)(ОК5'), РО(О11 )(ΝΗΗ5), 14)(41110(41110 или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А, или вся группа Υ-Α-Β представляет собой Х(8О2К'1)(8О2К'1') или И18О2К4,
Х означает связь, СН, (СНЕ С11(СЮ (СНЕ СН(СНСН3), СН(СН)СНили СНСН(СН) и
Υ означает О, ΝΗ, ИК4, ИСОК4 или И8О2К4, при условии, что если Υ представляет собой ΝΗ, ИК4, ИСОК'1 или И8О2К4 и
а) заместитель К2 содержит азотсодержащий насыщенный гетероцикл, то такой гетероцикл не замещен у иминового азота атомом Н, метилом, этилом, пропилом или изопропилом, или
б) в необязательно присутствующих группах ΧΝΉΗ4 или ХИК4К4 заместителя К2 заместители К4 и/или К4 не означают С1-4алкил, а также при условии, что одновременно В не означает СООН, 8ОЩ, РО3Н2 или тетразолил и К1 и К2 независимо друг от друга не означают С5-6гетероарил или фенил, когда они независимо друг от друга не замещены, однозамещены С1-6алкилом, С1-4перфторалкилом, О-С1-6алкилом, О-С1-4перфторалкилом, группой СООН, СОО-С1-6алкилом, СО-С1-6алкилом, группой СОИН, группой СОИ1К4, группой ИО2, группой ΝΗ2, группой И1СОК4, группой И18О2К4 или замещены 1 или 2 атомами галогена из группы, включающей Р, С1, Вг, 1, и за исключением следующих соединений:
метиловый эфир [(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты, метиловый эфир 5-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты, этиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
- 2 006302 метиловый эфир 5-[[1-(4-аминофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[4-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[ 1 -[4-[(ацетил)амино] фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(3-аминофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[3-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[3-[(ацетил)амино]фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты.
Для образования физиологически приемлемых солей пригодны неорганические и органические кислоты, такие, например, как щавелевая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фосфорная кислота, НС1, НВг, серная кислота, η-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота. Для образования солей пригодны также неорганические или органические основания, которые известны по их применению для образования физиологически приемлемых солей, такие как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия или калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, например гидроксид кальция, аммиак, а также амины, например этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин.
Под арильной группой понимается прежде всего необязательно замещенная фенильная группа либо дифенил, нафтил, индан или флуоренил.
Гетероарильная группа состоит из 5-10 скелетных атомов и может содержать 1-4 гетероатома. Такими гетероатомами являются кислород (О), азот (Ν) и сера (8). В качестве примеров моноциклической гетероарильной группы можно назвать пирролил, тиенил, фуранил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, фуразанил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Примерами бициклической гетероарильной группы являются тиеноимидазолил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, имидазопиридинил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил и птеридинил. Когда арильные или гетероарильные группы образуют часть К1, связь с атомом N бензимидазола осуществляется через атом углерода.
Алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, гептил, октил, нонил и гексил.
Перфторированными алкилами являются предпочтительно СЕ3 и С2Е5, а алканоилами - предпочтительно формил, ацетил, пропионил.
Алкенильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких групп можно назвать следующие остатки: винил, 2-пропенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 1метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил.
Алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил.
Под циклоалкильными группами в каждом случае понимаются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
В качестве примеров насыщенного гетероцикла, соответственно в качестве примеров циклоалкила с одним или несколькими гетероатомами следует назвать пиперидин, пирролидин, тетрагидрофуран, морфолин, пиперазин, гексагидроазепин, а также 2,6-диметилморфолин, Ν-фенилпиперазин, метоксиметилпирролидин, при этом связь со смежным с кольцом атомом углерода может осуществляться через присутствующие при определенных условиях атомы азота кольца.
Примерами алканов, алкенов и алкинов в качестве значений радикала А являются алкилы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-8 С-атомов, такие как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен и т.д., 1-метилэтилен, 1-этилэтилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, 1-метилбутилен, 2метилбутилен, 1-этилбутилен, 2-этилбутилен, 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен и т.д.
Алкениленами и алкиниленами с прямой или разветвленной цепью, содержащими 2-8 С-атомов, являются алкениленовые, соответственно алкиниленовые группы с двойными и тройными связями во всех возможных положениях, а также со всеми возможными метильными или этильными замещениями. В каждом из таких остатков один или два С-атома могут быть заменены на О, ΝΗ NС1-3алкил или Ν-Ο_3 алканоил, при этом замененная группа отделена от Υ по меньшей мере двумя С-атомами.
Когда два остатка находятся в орто-положении, они могут образовывать со смежными ароматическими группами общее кольцо. При этом из объема изобретения исключены соединения, в которых либо Ν-, О- или 8-атомы связаны с этиленовыми или ацетиленовыми кратными связями, либо несколько Ν-,
- 3 006302
О-, 8-атомов или атомов галогена связаны с одним и тем же алифатическим атомом углерода, либо Ν-, О- или 8-атомы непосредственно связаны друг с другом, если такие связи не указаны в явном виде, например в указанных в формуле изобретения функциональных группах или в гетероароматических группах.
Предпочтительны бензимидазолы, в которых К1 означает моно- либо бициклическую С6-12арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ΧΟΟΟΝΗΒ4, ХОСООК4, ХСОК4, ХСХ, ХСООН, ХСООК4, ХСОХ'Н;. ΧίΌΝΚΊΧ. ΧΟΟΝΗΒ4, ΧΟΟΝΗΟΗ, ХСОХ1 ЮК\ ХСО8К4, Х8К4, ΝΟ2, Х\1 ИГ Х\К1Х и К4, причем два заместителя у К1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан1,3-диил или бутан-1,4-диил.
Предпочтительны также бензимидазолы, в которых К2 означает моно- либо бициклическую С6-10 арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОХЛК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХСЩОЩК4, ХС(ЫОК4)К4', ХС(ЫО(СОК4))К4', ХСОО11, ХСООК4, ХСОХЛ2, ХСОХЛК4, ХСОМК4К4', ХСО^КО^ ХСОХЛОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8Ο2ΝΗ2, 8О2ХЛК4, 8О;\1Т1Г ΝΟ2, ХМЛ8О2К4, ХЫ(8О2К4)8О2К4', ХХКХОИГ и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
Равным образом предпочтительны бензимидазолы общей формулы I, в которых К означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Р, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОХЛК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХСЩОЩК4, ХС(ЫОК4)К4', ХС(ЫО(СОК4))К4', ХСЫ, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8Ο2ΝΗ2, 8О;\1 ΙΙΓ 8О;\К1Г ΝΟ2, ХЫЩ, Х\1 ΙΙΓ ХХ1ХХГ ХУЛ8О2К4, ХМК48О2К4', ХЫ(8О2К4)8О2К4', ХХЛСОК4, ХХЛСООК4, ХМЛСОХИК4 и К4, при этом два заместителя К3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3диил или бутан-1,4-диил.
Предпочтительны также бензимидазолы общей формулы I, в которых К и К4 независимо друг от друга означают СР3, С2Р5, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С3-6циклоалкил, (С1-3алкил-С3-6циклоалкил), фенил или 5-6-членный гетероарил с 1-2 Ν-, 8- или О-атомами, при этом фенильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СЛ3, С2Л5, ОСН3, ОС2Л5, СР3, С2Р5, и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом.
Равным образом предпочтительны бензимидазолы общей формулы I, в которых К5 и К5 независимо друг от друга означают С1-6алкил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, ΝΗ, Ы-С1-3 алкил, N-С1-3алканоил, или означают С^циклоалкил-Сс^алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, при этом указанные С1-6алкильные фрагменты могут быть замещены одной из вышеуказанных циклоалкильных групп или же 5-6-членной гетероароматической группой с 1-2 гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О, и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные фрагменты могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, ОН, О1-3, а вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя такими заместителями, как Р, С1, СР3, СЩ, С2Щ, ОСИ;,, ОС2Л5, или К5 и К5' вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом.
Предпочтительны также бензимидазолы общей формулы I, в которых А означает С1-10алкандиил, С^^алкиндиил, С2-10алкиндиил или (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С0-5алкандиил), при этом в 5членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом и в вышеуказанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΗ, Ν-С^алкил, №С1-3алканоил.
Помимо этого предпочтительны также бензимидазолы общей формулы I, в которых В означает СООН, СООК5, ΟΟΝΗ., СОХЛК5, СО№5К5', ΓΟΝΗΟΗ, ΟΌΝΗΟΡ5 или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А.
Наиболее предпочтительными значениями В являются СООК5, СОХЛ2, СОХЛК5 или СОХК.5К5'.
Предпочтительны также бензимидазолы общей формулы I, в которых Х означает связь или мети
- 4 006302 лен.
Предпочтительны, кроме того, бензимидазолы общей формулы I, в которых Υ означает О.
Более предпочтительно Я1 и Я2 независимо друг от друга означают фенил или 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, такими как Ν-, О- или 8-атомы, которые могут быть замещены Р, С1, Вг, цианогруппой, С1-4алкилом, С1-4алкоксигруппой, метилендиоксигруппой, С1-4алкилтиогруппой, ΝΟ2, СР3, NΗ2,NН(С1-3алкилом) или ^С1-3алкилом)2.
Более предпочтительно Я3 означает Н, Р, С1, ОН, С1-4алкоксигруппу, С1-4алкил, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΠ-^-4 алканоил, NΗ-8Ο2-бензил или NΗ-8Ο2-фенил, при этом фенильный остаток может быть замещен Р, С1, Вг, С1-4алкилом, С1-4алкоксигруппой, СР3 или ацетиламиногруппой.
Особо предпочтительны следующие бензимидазолы:
изопропиловый эфир [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты, метиловый эфир 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты, изопропиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты, изопропиловый эфир 5-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №метокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №гидрокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, метиловый эфир 7-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гептановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
6-[[1-[3,4-(метилепдиокси)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-[4-ЩХ-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
6-[[1-[4-ЩХ-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
- 5 006302 изопропиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-бромфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(3-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[[(4-трифторметил)фенил]сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[[4-(ацетиламино)фенил]сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[бис(3-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[(пропилсульфонил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6- [ [5 - [(бензилсульфонил)амино] - 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 2-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты, метиловый эфир 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты, этиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[(4-тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-5-ил] окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты, Ы-(фенилметокси)-6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, Ы,М-диметил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, Ы-изопропил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -пирролидин-1-илгексан-1-он, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[4-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
6-[[4-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[7-метил-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(4-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
- 6 006302 метиловый эфир 6-[[2-(4-фторфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-метоксифенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-бромфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-[4-(трифторметил)фенил]-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 4-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]масляной кислоты, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-(трифторметил)фенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]метиламино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[1-(3-фторфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, Ы-(циклопропилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, Ы-изобутокси-6-[( 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
Ы-(циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
Ы-изобутокси-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н -бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, Ы-(2-метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
N-(3 -метоксипропил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, Ы-изобутил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -морфолин-1-илгексан-1-он, У№ди(-2-метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №изопентил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №(пиридин-2-ил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №(пиридин-3 -ил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, №изопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, У№диметил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, У№диэтил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, №изобутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, №циклопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, №циклобутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, №трет-бутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, (В)-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]-1-(2-метоксиметил)пирролидин-1-илгексан-1-он, №(3-имидазол-1-ил-пропил)-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, №(2-пиридин-2-илэтил)-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,
- 7 006302
И-(3-метоксипропил)-6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гептанамид, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(3-индолил)-1-(4-метилфенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-фурил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-фурил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-метил-2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Предлагаемые в изобретении бензимидазольные производные ингибируют активацию микроглии и поэтому могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с микроглией. Под микроглией в данном случае понимаются макрофаги головного мозга.
Подобное действие является неожиданным, поскольку до настоящего времени бензимидазольные производные применялись согласно литературным источникам только для лечения тромбозов и артериосклероза (ЕР 0531883, ШО 95/07263, ЕР 0104727, ШО 97/12613), цистита (ШО 97/33873) и заболеваний, связанных с β-амилоидным пептидом (ϋδ 5552426) и повышенной активацией кальциевых каналов (ЕР 520200), однако их влияние на микроглию не было известно.
Настоящее изобретение относится также к применению бензимидазола общей формулы II
в которой
К1 означает моно- либо бициклическую С6_12арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей И, δ и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, I, С(ИН)ИН2, С(ИН)ИНК4, С(ИН)ИК4К4', С(ИК4)ИН2, С(ИК4)ИНК4', С(ИК4)ИК4К4', ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИК4К4', ХСОИНК4, ХСОИНОН, ХСОИНОК4, XСОδК4, XδК4, XδОК4, XδО2К4, δΟ2ΝΗ2, δΟ2ΝΗΚ4, δΟ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ХИН2, ХИНК4, ХИК4К4', ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝ(δΟ2Κ4)(δΟ2Κ4'), χΝκ4δΟ2κ4', хинсок4, хинсоок4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро2,7-диоксоизоиндол-1-ила и
К4, причем два заместителя у К1, если они находятся в орто--положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
К2 означает моно- либо бициклическую С6-10арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей И, δ и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, I, С(ИН)ИН2, С(ИН)ИНК4, С(ИН)ИК4К4', С(ИК4)ИН2, С(ИК4)ИНК4', с(ик4)ик4к4', ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИК4К4', ХСОИНК4, ХСОИНОН, ХСОИНОК4, ΧΟΌδΧ1, ΧδΚ4, ΧδΟΚ4, ΧδΟ2Κ4, δΟ2ΝΗ2, δΟ2ΝΗΚ4, δΟ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ХИН2, ХИНК4, ХИК4К4', ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝ(δΟ2Κ4)(δΟ2Κ4'), ΧΝΚ4δΟ2Κ4', хинсок4, хинсоок4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро2,7-диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто--положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан- 1,3-диил или бутан-1,4-диил,
К3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Е, С1, Вг, I, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИНК4, ХСОИК4К4', ХСОИНОН, ХСОИНОК4, ΧΙΌδΧ1, ΧδΚ4, ΧδΟΚ4, Χδθ2Κ4, δθ2ΝΗ2, δθ2ΝΗΚ4, δθ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ХИЩ ΧΝΗΚ4, ΧΝΚ4Κ4', ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝΚ4δΟ2Κ4', ΧΝ(δΟ2Κ4)(δΟ2Κ4'), ХИНСОК4, ХИНСООК4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5диоксопиррол-1-ил, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ил, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ил и К4, при
- 8 006302 этом два заместителя В3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
В4 и В 4' независимо друг от друга означают С1-4перфторалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, (С1-3алкил-С3-7циклоалкил), С1-3алкил-С6-10арил, С1-3алкил-(5-10-членный гетероарил с 14 Ν-, 8- или О-атомами), С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 Ν-, 8- или О-атомами, при этом С6-10арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, ΝΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу, в 5-членном циклоалкильном кольце одним из его членов может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, при этом атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом,
В5 и В 5' независимо друг от друга означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, при этом атом углерода может быть заменен на О, 8, 8О, 8О2, N4, №С1-3алкил или №С.’|-3алканоил. или означают С3-7циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться N и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3 алканоилом, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанные алкильные, алкенильные и алкинильные цепи могут быть замещены одной из вышеуказанных циклоалкильных, арильных или гетероарильных групп и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, С2Р5, ОН, О-С1-3алкил, ΝΗ2, NН-С1-3алкил, NН-С1-3алканоил, Х(С1-3алкил)2, ^С1-3алкил)(С1-3алканоил), СООН, СΟNН2 и СООС1-3алкил, а все вышеуказанные арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, NΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу, или
В5 и В5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом,
А означает С1-10алкандиил, С2-10алкендиил, С2-10 алкиндиил, (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С05алкандиил), (С0-5алкандииларилен-С0-5алкандиил) или (С0-5алкандиилгетероарилен-С0-5алкандиил), при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, NΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, в указанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΉ, ΝΡ4, NСΟВ4, К’8О2В и, кроме того, алкильные или циклоалкильные группы могут содержать до двух таких заместителей, как Р, ОН, ОВ4, ОСОВ4, =О, Ν42, ΝΡ^4', NНСΟВ4, ^СООВ4, Ν 1СО\11В\ БН8О2В4, 8Н, 8В4,
В означает водород, ОН, ОСОВ5, ОСОМПХ ОСООВ5, СОВ5, С(\С)Н)1Х С^ОВ5)В5', С^О(СОВ5))В5', СООН, СООВ5, СОЛН^ СО)\1 ΙΝI. ^Ν^5, СО1ЧВ5В5', СО1ЧНОН, СОБЕЛОВ5, 8О3Н, 8О2кН2, 80-41111/ 8О2Б1В5В5', РО3Н, РО(ОН)(ОВ5), РО(ОВ5) (ОВ5'), РО(ОН)(БТНВ5), РО^НВ5)(БТНВ5') или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А, или вся группа Υ-Α-Β представляет собой ^8О2В4)(8О2В4') или NН8Ο2В4,
X означает связь, СН2, (СНЕ СН(СН3), (СНЕ СЩСН2СН3), СН(СН3)СН2 или СН2СЩСН3) и
Υ означает связь, О, 8, 8О, 8О2, Ν4, NВ4, ХСОВ4, №О2К’ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активацией микроглии.
Под общую формулу II наряду с новыми соединениями общей формулы I подпадают также известные соединения (ЕР 0531883, ΌΕ 4330959). Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы II ингибируют активацию микроглии. Подобное действие, в том числе и для известных соединений, явля ется новым.
Предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В1 означает моно- либо бициклическую арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4 , ХОСОВ4 , ХОСОБТНВ4, ХОСООВ4, ХСОВ4, ХСЛ, ХСООН, ХСООВ4, Χ^Ν^ ХСОБТВ4В4', ХСОБТНВ4, ХСОБТНОН, ХСОБТНОВ4, ХСО8В4, Х8В4, ^2, ХкТНВ4, Х\1А1А' и В4, причем два заместителя у В1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан- 1,3-диил или бутан-1,4-диил.
Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В2 означает моно- либо бициклическую арильную группу или моно-либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная
- 9 006302 арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4, ХОСОВ4, ΧΟΟΟΝΗΒ4, ХОСООВ4, ХСОВ4, 0(ΝΟΗ)Β4, ΧΟ(ΝΟΒ4)Β4', ХС^О(СОВ4))В4’, ХС^ ХСООН, ХСООВ4, ХСО1ХН2, Χ^ΝΒ4Β4’, Χ^ΝΗΒ4, XСΟNΗΟΗ, ХСОХНОВ4, ХСО8В4, Х8В4, Х8ОВ4, Х8О2В4, 8ΟΧΊΡ. 8ΟΛΊΙΙΡ. 8Ο2ΝΒ4Β4', \О2. ХМЗ* ХХНВ4, Х^)В4В4', ХХН8О2В4, Х^8О2В4)(8О2В4'), ХР1В48О2В4', Х\11СО1С. ХОСООВ4, ХХ11СОХ1 ПР и В4, причем два заместителя у В2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
Кроме того, предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4, ХОСОВ4, ХОСОХНВ4, ХОСООВ4, ХСОВ4, ХС^ОН)В4, ХС^ОВ4)В4', ХС^О(СОВ4))В4', ХС^ Х8В4, Х8ОВ4, Х8О2В4, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΒ4, 8Ο2ΝΒ4Β4', ΝΟ2, ХХ1Р. ХХ111Р. ХХ1В4В4', ХХН8О;1Р. ХХВ48О2В4', XХ(8Ο2Β4)(8Ο2Β4'), XNΗСΟΒ4, ХИГЗОВ4, XNΗСΟNΗΒ4 и В4, при этом два заместителя В3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
Помимо этого предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В4 и В4 независимо друг от друга означают СР3, С2Р5, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С3-6циклоалкил, (С1-3алкилС3-бциклоалкил), С1-3алкиларил, С1-3алкилгетероарил, моноциклический арил или 5-6-членный гетероарил с 1-2 Ν-, 8- или О-атомами, при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, ί.Ή3. ί.'2Η3· ΝΟ2, Οί.Ή3. Οί.'2Η5· СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом. Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В5 и В5 независимо друг от друга означают С1-6алкил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, ΝΗ, Х-С1-3алкил, Ν^μ^^Μил, или означают С3-7циклоалкил-Со-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3 алкилом или С1-3алканоилом, указанный С1-6алкильный фрагмент может быть замещен одной из вышеуказанных циклоалкильных групп или же 5-6-членной гетероароматической группой с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные фрагменты могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, ОН и О1-3 а вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, СР3, ΡΗ3, С2Щ, ОСН3, ΟΡ2Η3, или В5 и В5' вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом.
Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой А означает С1-10алкандиил, С2-10алкендиил, С2-10алкиндиил, (С0-5алкандиил-С3-7Циклоалкандиил-С0-5алкандиил) или (С0-5алкандиилгетероарилен-С0-5алкандиил), при этом присутствующая при определенных условиях гетероарильная группа может быть замещена одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, ί,Ήμ ί.'2Η3, ΝΟ2, ОСН3, Οί.'2Η3, СР3, С2Р5, и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3 алкилом или С1-3алканоилом, в алифатической цепи один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΗ, Ν-С^алкил, Ν-С^алканоил, Х8Ο2-С1-3алкил и алкильные или циклоалкильные фрагменты могут содержать в качестве заместителей до двух атомов Р или могут быть замещены одним из таких заместителей, как ОН, О-С1-3алкил, О-С1-3алканоил, =О, ΝΗ2, ΝΗ-С^алкил, Ν^^κμ^, ΝΗ-^-3 алканоил, Х(С1-3алкил)(С1-3алканоил), NΗСΟΟ-С1-3алкил, NΗСΟNΗ-С1-3алкил, ΝΗ8Ο21-3 8Η, 8-С1-3алкил.
Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой В означает водород, ОН, ОСОВ5, ΟΟΌΝΗ!5, ОСООВ5, СООН, СООВ5, ΟΟΝΗ2, (ΌΝΙ1В/ ^ΝΒ5Β5', (ΌΝΙ ΙΟΙ Г ΓΟΝΗΟ!'5 или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А.
Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой Х означает связь или СН2.
Равным образом предпочтительно применение соединений общей формулы II, в которой Υ означает связь, О, 8, ΝΗ, ΝΒ4, ΝΟ3Β4 или Ν8Ο2Β4.
В примере 307 описана методика, в соответствии с которой можно оценить ингибирование активации микроглии. При этом для активации микроглии можно использовать различные стимулы, например Λβ-петид (β-амилоид, Агащо Ό.Μ. и Со1тап СМ., Вгат Век. 569: 141-145 (1992)), прион-протеин, цитокины или клеточные фрагменты (СотЬк С.К. и др., I. Хеи^оκс^. 19: 928-939 (1999), \Уооб Р.Ь., Хеи^ο^ηДаттаНоп: МееНашктк апб Мападетеп!, изд-во Иитапа Ргекк, 1998). Так, например, определяемая по
- 10 006302 показателю 1С50 ингибирующая концентрация соединения из примера 49, а именно, изопропилового эфира 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, составляет 0,75мкМ.
Стимуляция с помощью Άβ-пептида соответствует патофизиологической ситуации при болезни Альцгеймера. В этом исследовании при стимуляции с помощью Άβ-пептида предлагаемые в изобретении соединения проявляют ингибирующее действие на активацию микроглии. Ингибирующее действие предлагаемых в изобретении соединений на активацию микроглии проявляется в значительном снижении продуцирования и секреции цитокинов, например интерлейкина 1β (II 1β) и фактора-β некроза опухоли (ΤΝΕα) (по результатам твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) и анализа экспрессии мРНК), и к пониженной секреции реакционноспособных кислород-/азотсодержащих промежуточных продуктов. Таким образом, обеспечивается одновременное ингибирование нескольких воспалительных факторов.
Активность предлагаемых в изобретении соединений ίη νίνο определяли с помощью МСАО-модели на крысах. Подобная модель позволяет сымитировать состояние, соответствующее апоплексии. Предлагаемые в изобретении соединения снижают активацию микроглии, наступающую при острых патологических изменениях в головном мозге животных.
Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем соединений общей формулы I и общей формулы II для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активацией микроглии. В качестве примера таких заболеваний можно назвать СПИД-деменцию, боковой амиотрофический склероз, болезнь КрейтцфельдаЯкоба (спастический псевдосклероз), болезнь Дауна, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Хантингтона, лейкодистрофию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера, апоплексию, эпилепсию височной доли и различные опухоли.
Настоящее изобретение относится, кроме того, к фармацевтическим средствам, содержащим одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I и один или несколько носителей. Такие фармацевтические средства или составы по изобретению получают в зависимости от предполагаемого пути их введения в необходимой дозировке по известным методам с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также обычных фармацевтических и технологических вспомогательных веществ. Предпочтительные композиции представлены в лекарственной форме, пригодной для перорального, энтерального или парентерального введения. Примерами подобных лекарственных форм служат таблетки, филм-таблетки, драже, пилюли, капсулы, порошки или депо-формы, а также суппозитории. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетилцеллюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут иметь также многослойную структуру.
Соответствующим образом можно также получать драже, нанося на изготовленные аналогично таблеткам ядра покрытия из обычно применяемых в качестве оболочек драже средств, таких, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, оксид титана или сахар. При этом оболочка драже также может иметь многослойную структуру, для получения которой можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
Содержащие действующее вещество капсулы можно изготавливать, например, смешением действующего вещества с инертным носителем, таким как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также применять в виде соответствующих растворов, например в виде физиологического раствора поваренной соли, в качестве растворов для инфузии или инъекций.
Для парентерального введения пригодны прежде всего масляные растворы, например растворы в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле. Для повышения растворимости можно добавлять гидротропные солюбилизаторы, такие, например, как бензилбензоат или бензиловый спирт.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также внедрять в соответствующий материал с получением трансдермальной системы и тем самым вводить их чрескожно.
Назначаемая пациенту доза предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I и общей формулы II определяется лечащим врачом и зависит, среди прочего, от конкретно вводимого соединения, от пути введения, от подвергаемого лечению заболевания и от степени его тяжести. Суточная доза не превышает 1000 мг, предпочтительно не превышает 100 мг, при этом такая доза может вводиться однократно в виде разовой дозы либо может быть разделена на несколько меньших доз из расчета на два или более приемов в день.
Соединения формулы I могут быть представлены в виде таутомеров, стереоизомеров или геометрических изомеров. Поэтому в объем изобретения включены также все возможные изомеры, такие как Е- и Ζ-изомеры, 8- и В-энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси, в том числе и таутомерных со
- 11 006302 единений. Смеси изомеров можно по обычным методам, таким, например, как кристаллизация, хроматография или солеобразование, разделять на энантиомеры, соответственно на Ε/Ζ-изомеры.
Предлагаемые в изобретении соединения получают аналогично известным методам, описанным, например, в ЕР 531883. Если в последующем способ получения тех или иных исходных соединений не описан, то подразумевается, что такие исходные соединения либо являются известными и имеются в продаже, либо их получают аналогично представленным в настоящем описании методам.
В приведенных ниже примерах описано получение некоторых соединений-предшественников, промежуточных продуктов и конечных продуктов.
Предлагаемые в изобретении соединения получают, например, следующими методами.
Общая методика 1. Восстановление нитрогрупп, гидрирование олефиновых двойных связей и гидрогенолиз простых бензиловых эфиров.
Восстанавливаемое соединение растворяют в этилацетате, тетрагидрофуране, метаноле или этаноле либо в смеси указанных растворителей и гидрируют в присутствии 2-5% (в пересчете на нитросоединение) палладия на угле (10%-ного) при нормальном давлении. По завершении процесса поглощения водорода смесь подвергают вакуум-фильтрации, остаток промывают этилацетатом, метанолом или этанолом и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученной сырой продукт, как правило, используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Общая методика 2. Восстановление нитрогрупп.
9.2 г сульфата железа (Н) помещают в 30 мл воды и 9 мл раствора аммиака. К этой смеси по каплям добавляют раствор из 3,6 ммоля нитросоединения в 100 мл этанола и полученную суспензию интенсивно перемешивают в течение 1 ч при 70°С. После этого реакционной смеси дают отстояться, отфильтровывают твердое вещество, фильтрат концентрируют практически досуха, смешивают с водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное аминосоединение используют в последующем процессе в виде сырого продукта.
Общая методика 3. Циклизация до бензимидазолов с помощью ортоэфиров.
ммолей 1,2-диаминобензольного производного растворяют в 25 мл этанола. К этом раствору по каплям добавляют 47 мл 0,8-молярного раствора НС1 в простом эфире, перемешивают в течение 30 мин и затем досуха концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 230 мл метанола и смешивают с 6 мл триметилортобензоата или с соответствующим количеством другого ортоэфира. Далее смесь в течение 2-8 ч кипятят с обратным холодильником, после охлаждения сливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 4. Циклизация до бензимидазолов с помощью гидрохлоридов иминоэфиров.
1.2 ммоля 1,2-диаминобензольного производного растворяют в 5 мл тетрагидрофурана, смешивают с 1,5 ммоля гидрохлорида бензимидата и смесь перемешивают в течение 15 ч. Далее смесь смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывают 1н. водной соляной кислотой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через фритту с силикагелем и раствор концентрируют досуха. Продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Общая методика 5. Циклизация до бензимидазолов через промежуточные анилиды карбоновой кислоты.
4,7 ммоль 1,2-диаминобензольного производного растворяют в 20 мл дихлорметана, смешивают с 14 ммолями триэтиламина, а затем медленно с 6 ммолями хлорангидрида карбоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 15 ч. Далее смесь смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, разбавляют водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток в виде сырого анилида карбоновой кислоты растворяют в смеси из метанола и конц. соляной кислоты (в соотношении 9:1) и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь медленно добавляют к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия, разбавляют водой и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток при необходимости очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 6. Отщепление эфира с помощью бромистоводородной кислоты.
г арилметилового эфира смешивают с 160 мл 48%-ной водной НВг и в течение 1-5 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют. Остаток растворяют в этилацетате и трижды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. Остаток при необходимости очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 7. Отщепление эфира с помощью трибромида бора.
1,86 ммоль арилметилового эфира растворяют в 18 мл дихлорметана и при -35°С медленно смешивают с 7,4 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После этого смесь выдерживают в
- 12 006302 течение 12-15 ч при -30°С, а затем смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток при необходимости очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 8. Алкилирование гидроксибензимидазольных производных и фенольных производных алкилгалогенидами.
Раствор 1,85 ммоль гидроксибензимидазольного производного в 12 мл Ν,Ν-диметилформамида смешивают с 1,85 ммоль карбоната цезия и 2,24 ммолями алкилбромида или алкилйодида. При использовании алкилбромида необязательно добавляют 1,85 ммоль йодида натрия. Смесь перемешивают в течение 12-96 ч, после чего сливают в воду, растворяют в этилацетате, органическую фазу четырежды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Альтернативно такой водной переработке реакционную смесь можно смешивать с дихлорметаном, отделять фильтрацией выпавшие в осадок соли и концентрировать фильтрат в вакууме. Вне зависимости от выбранного метода переработки остаток очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 9. Омыление алкиловых эфиров карбоновой кислоты.
0,77 ммоль алкилового эфира карбоновой кислоты растворяют в 5 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана и смешивают с 5 мл 0,5н. водного раствора гидроксида лития или натрия. После перемешивания в течение 2-12 ч смесь практически досуха концентрируют в вакууме, нейтрализуют добавлением водной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Далее сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток при необходимости очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 10. Этерификация карбоновых кислот.
0,2 ммоль карбоновой кислоты растворяют в 1 мл первичного или вторичного спирта, смешивают с двумя каплями конц. серной кислоты и в течение 12 ч перемешивают при 60°С. Затем смесь смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната калия, разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. После промывки объединенных экстрактов насыщенным раствором хлорида натрия и сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Общая методика 11. Восстановление алкиловых эфиров карбоновой кислоты с помощью алюмогидрида лития.
0,15 ммоль эфира карбоновой кислоты растворяют в тетрагидрофуране и смешивают с 0,09 ммоля алюмогидрида лития. После этого перемешивают в течение 1-48 ч, смешивают с водой и трижды экстрагируют дихлорметаном. После сушки объединенных органических фаз над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. Остаток при необходимости очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 12. Взаимодействие бензимидазолкарбальдегидов с бромидами (ω -карбоксиалкил) трифенилфосфония по реакции Виттига и этерификация метанолом.
ммоль бромида ^-карбоксиалкил)трифенилфосфония при 0°С смешивают в 2,5 мл диметилсульфоксида и 2,5 мл тетрагидрофурана с 4 ммолями трет-бутилата калия и в течение 30 мин перемешивают при температуре выше 10°С. Затем добавляют раствор из 0,67 ммоль альдегида в 2 мл тетрагидрофурана и в течение 3 ч перемешивают при 20°С. После этого смесь смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. После сушки объединенных органических фаз над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 15 мл метанола, смешивают с двумя каплями конц. серной кислоты и оставляют стоять в течение 48-72 ч. После концентрирования в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 13. Взаимодействие аминобензимидазолов с галогенангидридами алкил- и арилсульфоновых кислот.
мкмолей аминобензимидазольного производного растворяют в 0,5 мл дихлорметана, смешивают с 51 мкмолями триэтиламина и 51 мкмолями галогенангидрида алкил- или арилсульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2-15 ч. Для переработки добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 14. О- или Ν-арилирование бензимидазолов с использованием меди.
ммоль незамещенного у атома Ν бензимидазольного производного или замещенного у атома Ν арилом гидроксибензимидазольного производного растворяют в 20 мл дихлорметана. Далее добавляют 10 ммоль арилбороновой кислоты, 5 ммоль безводного ацетата меди(11), 10 ммоль пиридина или триэтиламина и примерно 2,5 г молекулярных сит (4А), перемешивают в течение 48-72 ч без доступа влаги, затем добавляют силикагель, досуха концентрируют в вакууме и порошковый остаток очищают хроматографией на силикагеле. При необходимости региоизомерные продукты Ν-арилирования разделяют с помощью ЖХВР.
Общая методика 15. Ν-Замещение бензимидазолов с использованием основного катализатора.
ммоль незамещенного у атома Ν бензимидазольного производного растворяют в 20 мл диметилацетамида. Далее добавляют 25 ммоль гидрида натрия и 20 ммоль обедненного электронами арил- или
- 13 006302 гетероарилгалогенида и в течение 48-72 ч кипятят с обратным холодильником без доступа влаги, после чего добавляют силикагель, досуха концентрируют в вакууме и порошковый остаток очищают хроматографией на силикагеле. При необходимости региоизомерные продукты Ν-арилирования разделяют с помощью ЖХВР.
Общая методика 16. Циклизация до бензимидазолов с помощью альдегидов.
ммоль 1,2-диаминобензольного производного растворяют в 3 мл нитробензола. К этому раствору добавляют 1 ммоль арил-, соответственно гетероарилальдегида. Далее нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 2-6 ч, а затем смеси дают охладиться. Остаток без дополнительной переработки непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 17. Перевод карбоновых кислот в их амиды.
0,25 ммоль карбоновой кислоты растворяют в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 0,38 ммоль первичного или вторичного амина, 0,5 ммоль триэтиламина и 0,25 ммоль дифенилфосфорилазида и смесь перемешивают в течение 2 дней. Для переработки добавляют воду, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Общая методика 18. Перевод эфиров карбоновых кислот в амиды карбоновых кислот.
0,36 ммоль амина растворяют в 3 мл толуола и при охлаждении на ледяной бане по каплям смешивают с 0,18 мл 2-молярного раствора триметилалюминия в толуоле. Далее смешивают с раствором из 0,33 ммолей метилового эфира карбоновой кислоты в 3 мл толуола и перемешивают в течение 2-8 ч при 95°С. Для переработки после охлаждения добавляют воду, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Пример 1. Изопропиловый эфир [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола (Вешисоп Т., 8аии1со1о Р., б. Не!егосус1. СЬет. 25: 1029-1033 (1988)) с изопропиловым эфиром бромуксусной кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл. 137-138°С.
Пример 2. [(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этан-1-ол.
Указанное соединение получают путем химического превращения метилового эфира [(1,2-дифенил1Н-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты (ΌΕ 4330959) в соответствии с общей методикой 11, 1НЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 3,72 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 4,02 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,72 б (б = 2 Гц, 1Н); 7,10 бб (б = 8, 2 Гц, 1Н); 7,38-7,68 т (10Н); 7,76 б (б = 8 Гц, 1Н).
Пример 3. 3-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропан-1-ол.
0,5 г 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 8 подвергают взаимодействию с 3-(бромпропокси)-трет-бутилдиметилсиланом. После хроматографии на силикагеле продукт растворяют в 2,5 мл метанола, добавляют 0,4 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Далее смесь сливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, !пл 191-193°С.
Пример 4. 3-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовая кислота.
100 мг 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропан-1-ола помещают в 2,5 мл ацетона и при -15°С смешивают с 0,15 мл раствора реагента Джонса (полученного из 0,27 г оксида хрома(Уб), 1 мл воды и 0,23 мл конц. серной кислоты). После перемешивания в течение 3,5 ч при -15°С реакцию прекращают добавлением изопропанола. Далее разбавляют водой, трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
!Н-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,60 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 4,15 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,64 б (б = 2 Гц, 1Н); 6,95 бб (б = 8, 2 Гц, 1Н); 7,30-7,61 т (10Н); 7,69 б (б = 8 Гц, 1Н).
Пример 5. Метиловый эфир 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты.
мг 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты растворяют в 0,5 мл Ν,Νдиметилформамида и смешивают с 41 мг карбоната цезия и 10 мкл метилйодида. Далее перемешивают в течение 2 дней, разбавляют дихлорметаном, фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, !пл 120-121°С.
Пример 6. Метиловый эфир 2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 2-бромпропионовой кислоты в соответствии с общей методикой 8. !пл132-135°С.
Пример 7. Изопропиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с изопропиловым эфиром 4-броммасляной кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл 89-91°С.
Пример 8. 4-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бутан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты в соответствии с общей методикой 11, !пл 159-160°С.
- 14 006302
Пример 9. [4-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бут-1-иловый]эфир уксусной кислоты.
мг 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бутан-1-ола растворяют в 1 мл дихлорметана, смешивают с 0,34 мл пиридина и 20 мкл ацетилхлорида и перемешивают в течение 15 ч. Далее смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, разбавляют водой, дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают толстослойной хроматографией, 1,,,, 68-69°С.
Пример 10. [4-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бут-1-иловый]эфир пивалиновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 9 из 50 мг 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол6-ил)окси]бутан-1-ола, 0,34 мл пиридина и 22 мкл хлорангидрида триметилуксусной кислоты, 1пл 104106°С.
Пример 11. 4-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бутил-№метилкарбамат.
100 мг 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бутан-1-ола растворяют в 4 мл дихлорметана, смешивают с 0,1 мл триэтиламина и 20 мг метилизоцианата и перемешивают в течение 15 ч. Далее дополнительно добавляют 0,1 мл триэтиламина и 20 мг метилизоцианата, перемешивают в течение 20 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, 1пл 124-126°С.
Пример 12. Изопропиловый эфир 5-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с изопропиловым эфиром 5-бромпентановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл91-92°С.
Пример 13. Метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,44-1,56 т (2Н); 1,64-1,85 т (4Н); 2,33 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,66 8 (3Н); 3,93 I (1 =
7,5 Гц, 2Н); 6,70 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,96 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,22-7,38 т (5Н); 7,43-7,58 т (5Н); 7,76 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 14. Изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,22 4 (1 = 7,5 Гц, 6Н); 1,43-1,56 т (2Н); 1,62-1,87 т (4Н); 2,30 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,93 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,01 8р (1 = 7,5 Гц, 1Н); 6,69 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,96 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,38 т (5Н); 7,43-7,55 т (5Н); 7,75 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 15. 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 1,35-1,49 т (2Н); 1,50-1,63 т (2Н); 1,65-1,77 т (2Н); 2,23 I (1 =
7,5 Гц, 2Н); 3,92 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,62 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 44 (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,30-7,62 т (10Н); 7,68 4 (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 16. 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,35-1,85 т (8Н); 3,67 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,98 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,70 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,98 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,24-7,38 т (5Н); 7,45-7,58 т (5Н); 7,75 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 17. 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
а) 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексаннитрил.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с 6бромгексаннитрилом в соответствии с общей методикой 8. 1пл 108-112°С.
б) 6[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
К раствору 50 мг 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексаннитрила в 1 мл метанола добавляют 18 мг карбоната калия и 40 мкл 30%-ного раствора пероксида водорода и перемешивают в течение 24 ч. Далее примешивают охлажденный на льду водный раствор тиосульфата натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,48-1,60 т (2Н); 1,65-1,87 т (4Н); 2,25 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,94 I (1 =
7,5 Гц, 2Н); 5,30-5,53 шир. сигнал (2Н); 6,68 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,23-7,38 т (5Н); 7,42-7,58 т (5Н); 7,75 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 18. №Метокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
100 мг 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, смешивают с 39 мг карбонилдиимидазола, перемешивают в течение 30 мин при 20°С и затем в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. После этого при 20°С добавляют 21 мг гидрохлорида О-метилгидроксиламина и перемешивают в течение 18 ч. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 2н. водной соляной кислотой и насыщенным раствором гидрокарбоната
- 15 006302 калия. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, 1пл 144-145°С.
Пример 19. №(Фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гексановой кислоты с гидрохлоридом О-бензилгидроксиламина аналогично примеру 18, 1пл 144°С.
Пример 20. №Гидрокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
мг №(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамида растворяют в 4 мл этанола, смешивают с 15 мг палладия на угле (10%-ного) и в течение 3 ч перемешивают в атмосфере водорода. После отделения катализатора смесь концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, 1пл 83-85°С.
Пример 21. Метиловый эфир 7-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гептановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 7-бромгептановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 77-80°С.
Пример 22. 7-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гептановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 7-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]гептановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1,,., 142-145°С.
Пример 23. Изопропиловый эфир 7-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гептановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 7-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гептановой кислоты с изопропанолом в соответствии с общей методикой 10, Щ 98-100°С.
Пример 24. Изопропиловый эфир 6-[[1 -(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазола (ΌΕ 4330959) с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 111-113°С.
Пример 25. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) (5-Метокси-2-нитрофенил)[(3-трифторметил)фенил]амин.
г 3-фтор-4-нитроанизола и 16 мл 3-(трифторметил)анилина перемешивают в течение 72 ч при 140°С. Далее смесь разбавляют этилацетатом, десятикратно промывают 4н. водной соляной кислотой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
' Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,78 8 (3Н); 6,42 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,60 б (I = 2 Гц, 1Н); 7,45-7,60 т (4Н); 8,22 б (I = 8 Гц, 1Н); 9,78 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 6-Метокси-2-фенил-1-[(3-трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают гидрированием (5-метокси-2-нитрофенил)[(3-трифторметил)фенил]амина в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 135-137°С.
в) 6-Гидрокси-2-фенил-1-[(3-трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-2-фенил-1-[(3-трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6.
' Н-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 6,56 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,82 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,32-7,50 т (5Н); 7,60 б (I = 8 Гц, 1Н); 7,70-7,95 т (4Н); 9,48 8 (шир. сигнал) (1Н).
г) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-фенил-1-[(3-трифторметил)фенил]1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 106-108°С.
Пример 26. Изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-фенил-1-[(3-трифторметил)фенил]1Н-бензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 113-115°С.
Пример 27. 6-[[2-Фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-фенил-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, Щ 156-158°С.
Пример 28. 6-[[2-Фенил-1-[3-(трифторметил)фенил1-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-фенил-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11, I 143-145°С.
- 16 006302
Пример 29. Метиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) 3-(5-Метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрил.
г 3-фтор-4-нитроанизола и 15 мл 3-аминобензонитрила перемешивают в течение 65 ч при 140°С. После этого смесь разбавляют этилацетатом, трижды промывают водой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, 1пл 157-158°С.
б) 6-Метокси-1 -(3 -цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают гидрированием 3-(5-метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрила в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3. При циклизации в отличие от этой общей методики используют тетрагидрофуран в качестве растворителя, 1пл 185-191°С (разлож.).
в) 6-Гидрокси-1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(3-цианофенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7, 1пл 216-218°С.
г) Метиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1||л 115-118°С.
Пример 30. Изопропиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 101-102°С.
Пример 31. 6-[[1-(3-Цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 99-101°С.
Пример 32. Метиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 4-(5-метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрил.
г 3-фтор-4-нитроанизола и 15 мл 4-аминобензонитрила перемешивают в течение 22 ч при 140°С. После этого смесь разбавляют этилацетатом, трижды промывают 2н. водной соляной кислотой, трижды водой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,70 8 (3Н); 6,38 йй (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 6,68 й (1 = 2 Гц, 1Н); 7,27 й (1 = 8 Гц, 2Н); 7,54 й (1 = 8 Гц, 2Н); 8,08 й (1 = 8 Гц, 1Н); 9,60 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 6-Метокси-1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают гидрированием 4-(5-метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрила в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3. При циклизации в отличие от этой общей методики используют тетрагидрофуран в качестве растворителя.
' Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,82 8 (3Н); 6,72 й (1 = 2 Гц, 1Н); 7,00 йй (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,30-7,49 т (7Н); 7,78 й (1 = 8 Гц, 1Н); 7,81 й (1 = 8 Гц, 2Н).
в) 6-Гидрокси-1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(4-цианофенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7, 1пл 266-268°С.
г) Метиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 145-148°С.
Пример 33. Изопропиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 102-103°С.
Пример 34. Метиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 1-(3 -Хлорфенил)-6-метокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают восстановлением (3-хлорфенил)-(5-метокси-2-нитрофенил)амина (БеИоп, Мс1пегпеу, Ргос. Я. 1г. Асай. 8ес1. В; 69: 21, 27 (1970)) в соответствии с общей методикой 2 и по
- 17 006302 следующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 140143°С.
б) 1-(3-Хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(3-хлорфенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6, 1пл210-214°С.
в) Метиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(3-хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 101-105°С.
Пример 35. Изопропиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(3-хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 107-112°С.
Пример 36. 6-[[1-(3-Хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 1,36-1,78 т (6Н); 2,24 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,96 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,68 б (1 = 2 Гц, Ш); 6,97 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,32-7,65 т (9Н); 7,69 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 37. 6-[[1-(3-Хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,38-1,88 т (8Н); 3,67 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,96 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,70 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,97 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,18 ббб (1 = 8, 2, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,55 т (8Н); 7,76 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 38. Метиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 1-(4-Хлорфенил)-6-метокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают восстановлением (4-хлорфенил)-(5-метокси-2-нитрофенил)амина (КойепЬайи и др., 1. Отд. СЬет., 28: 3114, 3118 (1963)) в соответствии с общей методикой 2 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,82 8 (3Н); 6,67 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,97 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,22-7,40 т (5Н); 7,46-7,55 т (4Н); 7,77 б (1 - 8 Гц, 1Н).
б) 1-(4-Хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(4-хлорфенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 6,60 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,87 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,40-7,56 т (7Н); 7,64 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,70 б (1 = 8 Гц, 2Н); 9,50 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 100-104°С.
Пример 39. Изопропиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1Ш 83-88°С.
Пример 40. 6-[[1-(4-Хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО) δ в част./млн = 1,35-1,78 т (6Н); 2,25 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,94 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,68 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,33-7,54 т (7Н); 7,63 б (1 = 8 Гц, 2 Н); 7,69 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 41. 6-[[1-(4-Хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11, 1пл 115-120°С.
Пример 42. Метиловый эфир 6-[[1-(2-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 5-Хлор-2-нитрофенил-о-толиламин.
К раствору 10 г 1-хлор-3,4-динитробензола в 50 мл этанола добавляют 81 мл о-толуидина и в течение 72 ч кипятят с обратным холодильником. Далее концентрируют в вакууме и остаток растворяют в
- 18 006302 этилацетате и 2н. водной соляной кислоте. Органическую фазу еще трижды экстрагируют 2н. водной соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,28 8 (3Н); 6,70 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,80 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,22-7,40 т (4Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,40 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 5-Метокси-2-нитрофенил-о-толиламин.
К раствору 1 г натрия в 20 мл метанола добавляют 1 г 5-хлор-2-нитрофенил-о-толиламина и в течение 72 ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают до 0°С и кристаллический продукт отделяют вакуум-фильтрацией.
1Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,30 8 (3Н); 3,72 8 (3Н); 6,19 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,32 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,20-7,40 т (4Н); 8,20 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,62 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) 6-Метокси-1-(2-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 5-метокси-2-нитрофенил-о-толиламина в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,93 8 (3Н); 3,78 8 (3Н); 6,42 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,97 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,22-7,48 т (7Н); 7,57 бб (1 = 8, 1 Гц, 2Н); 7,78 б (1 = 8Гц, 1Н).
г) Метиловый эфир 6-[[1-(2-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
6-Метокси-1-(2-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 6. Сырой продукт подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 6бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,43-1,58 т (2Н); 1,62-1,84 т (4Н); 1,93 8 (3Н); 2,34 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,90 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,42 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,22-7,48 т (7Н);
7,56 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 2Н); 7,76 б (1= 8 Гц, 1Н).
Пример 43. 6-[[1-(2-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(2-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, Тпл 198-200°С.
Пример 44. Метиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 5-Хлор-2-нитрофенил-м-толиламин.
К раствору 50 г 1-хлор-3,4-динитробензола в 250 мл этанола добавляют 81 мл м-толуидина и раствор оставляют стоять в течение 72 ч. Далее реакционную смесь фильтруют и кристаллизат промывают холодным этанолом и 2н. водной соляной кислотой. Продукт очищают хроматографией на силикагеле.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,40 8 (3Н); 6,72 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,04-7,13 т (3Н); 7,14 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,32 ΐ (1 = 10 Гц, 1Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,52 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 5-Метокси-2-нитрофенил-м-толиламин.
К раствору 9 г натрия в 670 мл метанола добавляют 39 г 5-хлор-2-нитрофенил-м-толиламина и в течение 72 ч кипятят с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до 0°С и кристаллический продукт отделяют вакуум-фильтрацией.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,40 8 (3Н); 3,73 8 (3Н); 6,33 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,58 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,03-7,15 т (3Н); 7,31 ΐ (1 = 10 Гц, 1Н); 8,19 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,72 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) 6-Метокси-1-(3 -метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 5-метокси-2-нитрофенил-м-толиламина в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,42 8 (3Н); 3,81 8 (3Н); 6,69 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,03 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,10-7,18 т (2Н); 7,30-7,48 т (5Н); 7,62 бб (1 = 8, 1 Гц, 2Н); 7,89 б (1 = 8 Гц, 1Н).
г) 6-Гидрокси-1-(3 -метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(3-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6.
!Н-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,34 8 (3Н); 6,52 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,80 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,15 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,28 8 (шир. сигнал) (Ш); 7,32-7,55 т (7Н); 7,59 б (1 = 8 Гц, 1Н); 9,37 8 (шир. сигнал) (1Н).
д) Метиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
!Н-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 1,44-1,58 т (2Н); 1,64-1,85 т (4Н); 2,35 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,40 8 (3Н); 3,68 8 (3Н); 3,95 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,70 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,10 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,16 8 (шир. сигнал) (2Н); 7,25-7,43 т (4Н); 7,55 бб (1 = 8, 1 Гц, 2Н); 7,77 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 45. Изопропиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
- 19 006302
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,22 б (I = 8 Гц, 6Н); 1,44-1,56 т (2Н, СН2); 1,64-1,84 т (4Н, СН2); 2,30 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 2,41 8 (3Н); 3,95 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 5,00 ер (I = 8 Гц, 1Н); 6,68 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,10 б (I = 8 Гц, 1Н); 7,14 8 (шир. сигнал) (Ш); 7,25-7,41 т (4Н); 7,54 бб (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,75 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 46. 6-[[1-(3-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 1,38-1,80 т (6Н); 2,23 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,84-3,93 т (2Н); 6,60 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,87 б (шир. сигнал) (I = 8 Гц, 1Н); 7,15 б (I = 8 Гц, 2Н); 7,20-7,32 т (4Н); 7,42-7,50 т (2Н); 7,59 б (I = 8 Гц, 1Н); 7,77б(б = 8 Гц, 1Н).
Пример 47. 6-[[1-(3-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,40-1,85 т (8Н); 2,40 8 (3Н); 3,68 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,96 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,69 б (I = 1,5 Гц, 1Н); 6,96 бб (I = 8, 1,5 Гц, 1Н); 7,10 б (I = 8 Гц, 1Н); 7,13 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,25-7,42 т (5Н); 7,54 бб (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,76 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 48. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 5-Хлор-2-нитрофенил-п-толиламин.
Указанное соединение получают аналогично 5-хлор-2-нитрофенил-м-толиламину из 1-хлор-3,4динитробензола и п-толуидина. Продукт очищают кристаллизацией.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,40 8 (3Н); 6,70 бб (I = 10, 2 Гц, 1Н); 7,08 б (I = 2 Гц, 1Н); 7,16 б (I = 10 Гц, 2Н); 7,28 б (I = 10 Гц, 2Н); 8,18 б (I = 10 Гц, 1Н); 9,50 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 5-Метокси-2-нитрофенил-п-толиламин.
Указанное соединение получают аналогично 5-метокси-2-нитрофенил-м-толиламину из 5-хлор-2нитрофенил-п-толиламина и этанолята натрия.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,39 8 (3Н); 3,72 8 (3Н); 6,31 бб (I = 10, 2 Гц, 1Н); 6,50 б (I = 2 Гц, 1Н); 7,19 б (I = 10 Гц, 2Н); 7,25 б (I = 10 Гц, 2Н); 8,19 б (I = 10 Гц, 1Н); 9,70 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) 6-Метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 5-метокси-2-нитрофенил-п-толиламина в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 2,49 8 (3Н); 3,80 8 (3Н); 6,69 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,97 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,20 б (шир. сигнал) (I = 8 Гц, 2Н); 7,25-7,36 т (5Н); 7,53 бб (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,76 б (I = 8 Гц, 1Н).
г) 6-Гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,40 8 (3Н); 6,50 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,80 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,28 б (I = 8 Гц, 2Н); 7,32-7,43 т ( 5Н); 7,46-7,52 т (2Н); 7,56 б (I = 8 Гц, 1Н); 9,28 8 (шир. сигнал) (1Н).
д) Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,44-1,58 т (2Н); 1,62-1,86 т (4Н); 2,34 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 2,48 8 (3Н); 3,68 8 (3Н); 3,94 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,69 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,19 б (I = 8 Гц, 2Н); 7,28-7,38 т (5Н); 7,55 бб (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,75 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 49. Изопропиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,22 б (I = 7,5 Гц, 6Н); 1,44-1,56 т (2Н); 1,62-1,85 т (4Н); 2,30 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 2,47 8 (3Н); 3,93 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 5,01 8р (I = 7,5 Гц, 1Н); 6,68 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,20 б (I = 8 Гц, 2Н); 7,26-7,36 т (5Н); 7,55 бб (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,75 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 50. 6-[[1-(4-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 186-190°С.
Пример 51. 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
- 20 006302
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
1Н-ЯМР (СОС13): 6 = 1,38-1,80 т (8Н); 2,47 8 (3Н); 3,65 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,93 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,68 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,97 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,18 й (I = 8 Гц, 2Н); 7,24-7,37 т (5Н); 7,54 йй (I = 8, 1 Гц, 2Н); 7,75 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 52. Метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(3,4-Диметилфенил)амино-4-нитрофенол.
г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 6,9 г 3,4-диметиланилина и перемешивают в течение 2 ч при 150°С. После охлаждения растворяют в дихлорметане и шестикратно экстрагируют 1н. водной соляной кислотой. Органическую фазу отбрасывают, а объединенные водные фазы трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
1Н-ЯМР (ΟΌ013/06ΜΟΟ): δ в част./млн = 2,18 8 (6Н); 6,13 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,36 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,90-7,00 т (2Н); 7,09 й (I = 8 Гц, 1Н); 7,93 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,50 8 (шир. сигнал) (1Н); 10,19 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[3-(3,4-диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(3,4-диметилфенил)амино-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,38-1,52 т (2Н); 1,59-1,80 т (4Н); 2,30 8 (6Н); 2,33 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,87 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,28 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,48 й (I = 2 Гц, 1Н); 7,04 й (I = 8 Гц, 1Н); 7,06 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,18 й (I = 8 Гц, 1Н); 8,17 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,71 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3,4диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,44-1,56 т (2Н); 1,62-1,84 т (4Н); 2,30 8 (3Н); 2,33 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 2,34 8 (3Н); 3,68 8 (3Н); 3,93 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,67 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,94 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,03 йй (I = 8, 1,5 Гц, 1Н); 7,09 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,22-7,35 т (4Н); 7,57 йй (I = 8, 1,5 Гц, 2Н); 7,76 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 53. 6-[[1-(3,4-Диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл158-161°С.
Пример 54. Метиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенол.
5,4 г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 4,3 мл 3,5-диметиланилина и перемешивают в течение 6 ч при 120°С. После охлаждения растворяют в этилацетате и воде и трижды экстрагируют 1н. водной соляной кислотой. Объединенные водные фазы трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют.
' Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 2,30 8 (6Н); 6,28 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,49 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,52 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,90 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,98 8 (шир. сигнал) (2Н); 8,04 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,51 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенил] оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
!Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,40-1,52 т (2Н); 1,60-1,80 т (4Н); 2,30 I (I = 7,5 Гц, 2Н) 2,32 8 (6Н); 3,68 8 (3Н); 3,88 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,30 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,52 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,88 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,91 8 (шир. сигнал) (2Н); 8,17 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,69 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 124-126°С.
Пример 55. 6-[[1-(3,5-Диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3,5диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Тпл 162-164°С.
Пример 56. Изопропиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]
- 21 006302 гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-[3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенил] оксигексановой кислоты с изопропанолом в соответствии с общей методикой 10, 1пл98-101°С.
Пример 57. Метиловый эфир 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(3 -Метоксифенил)амино-4-нитрофенол.
г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 9,4 г м-анизидина и перемешивают в течение 2,5 ч при 150°С. После охлаждения растворяют в дихлорметане и трижды экстрагируют 1н. водной соляной кислотой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СОС1з): δ в част./млн = 3,83 к (3Н); 6,30 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,57 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,70-6,84 т (2Н); 6,89 б (шир. сигнал) (1 = 10 Гц, 1Н); 7,32 I (1 = 10 Гц, 1Н); 8,19 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,68 к (шир. сигнал) (Ш); 9,69 к (шир. сигнал).
б) Метиловый эфир 6-[3-(3-метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(3-метоксифенил)амино-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,42-1,58 т (2Н); 1,60-1,93 т (4Н); 2,34 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 к (3Н); 3,80 к (3Н); 4,03 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,32 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,59 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,68-6,84 т (2Н); 6,90 б (шир. сигнал) (1 = 8 Гц, 1Н); 7,32 I (1 = 8 Гц, 1Н); 8,19 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,70 к (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,44-1,58 т (2Н); 1,62-1,86 т (4Н); 2,34 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 к (3Н); 3,78 к (3Н); 3,95 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,71 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,83 бб (1 = 1,5, 1,5 Гц, 1Н); 6,90 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 6,94 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 7,01 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 7,27-7,36 т (3Н); 7,40 I (1 = 8 Гц, 1Н);
7,56 бб (1 = 8, 2 Гц, 2Н); 7,74 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 58. 6-[[1-(3-Метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 149-152°С.
Пример 59. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(4-Метоксифенил)амино-4-нитрофенол.
0,16 г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 0,37 г η-анизидина и перемешивают в течение 1,5 ч при 150°С. После охлаждения растворяют в дихлорметане, дважды экстрагируют 1н. водной соляной кислотой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Ή-ЯМР (СПС13/О6-ДМСО): δ в част./млн = 3,57 к (3Н); 6,06 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,18 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,77 б (1 = 10 Гц, 2Н); 7,03 б (1 = 10 Гц, 2Н); 7,89 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,40 к (шир. сигнал) (1Н); 9,80 к (шир. сигнал).
б) Метиловый эфир 6-[3-(4-метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(4-метоксифенил)амино-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,38-1,50 т (2Н); 1,60-1,80 т (4Н); 2,33 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 к (3Н); 3,85 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,88 к (3Н); 6,29 бб (1 = 10, 1,5 Гц, 1Н); 6,30 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,98 б (1 = 10 Гц, 2Н); 7,20 б (1 = 10 Гц, 2Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,63 к (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(4-метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 98-102°С.
Пример 60. 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 160-165°С.
Пример 61. Метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(3,4-Диметоксифенил)амино-4-нитрофенол.
г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 8,8 г 3,4-диметоксианилина и перемешивают в течение 2 ч
- 22 006302 при 150°С. После охлаждения растворяют в дихлорметане и дважды экстрагируют 1н. водной соляной кислотой. Водную фазу дважды экстрагируют хлороформом и объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
’Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 3,75 к (3Н); 3,78 к (3Н); 6,25 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,35 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,88 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 6,98 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 7,05 б (1 = 8 Гц, 1Н); 8,04 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,52 к (шир. сигнал) (1Н); 10,72 к (шир. сигнал).
б) Метиловый эфир 6-[3-(3,4-диметоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(3,4-диметоксифенил)амино-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,40-1,52 т (2Н); 1,60-1,80 т (4Н); 2,32 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 к (3Н); 3,85 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,88 к (3Н); 3,93 к (3Н); 6,29 бб (1 = 10, 1,5 Гц, 1Н); 6,33 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,80 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,87 бб (1 = 10, 1,5 Гц, 1Н); 6,92 б (1 = 10 Гц, 1Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,68 к (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3,4диметоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 116-118°С.
Пример 62. 6-[[1-(3,4-Диметоксифенил)-2-фенил-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3,4диметоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл158-161оС.
Пример 63. Метиловый эфир 6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
а) 3-(3,4-Метилендиоксифенил)амино-4-нитрофенол.
0,86 г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 2,25 г 3,4-метилендиоксианилина и перемешивают в течение 5 ч при 120°С. Сырую смесь хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО) δ в част./млн = 6,02 к (2Н); 6,25 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,33 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,72 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 6,87 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 7,05 б (1 = 10 Гц, 1Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,52 к (шир. сигнал) (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[3-(3,4-метилендиоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(3,4-метилендиоксифенил)амино-4нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 108-111°С.
в) Метиловый эфир 6-[[1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(3,4метилендиоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,43-1,55 т (2Н); 1,65-1,82 т (4Н); 2,35 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 к (3Н); 3,95 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,10 к (2Н); 6,65 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,72-6,83 т (2Н); 6,90 б (1 = 10 Гц, 1Н); 6,93 бб (1 = 10, 1,5 Гц, 1Н); 7,29-7,38 т (3Н); 7,52-7,62 т (2Н); 7,72 б (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 64. 6-[[1-[3,4-(меτилендиокси)фенил]-2-фенил-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(3,4метилендиоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1,,,, 130°С.
Пример 65. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) 3-(3,4,5-Триметоксифенил)амино-4-нитрофенол.
3,7 г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 4,76 г 3,4,5-триметоксианилина и перемешивают в течение 10 ч при 100°С. После охлаждения растворяют в этилацетате и воде и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды экстрагируют 1н. водной соляной кислотой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и практически досуха концентрируют в вакууме. Продукт дигерируют диизопропиловым эфиром.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 3,70 к (3Н); 3,80 к (6Н); 6,28 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,53 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,70 к (2Н); 8,05 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,50 к (шир. сигнал) (1Н); 10,71 к (шир. сигнал).
б) Метиловый эфир 6-[4-нитро-3-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]фенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-нитро-3-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]фенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
- 23 006302 1Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,40-1,53 т (2Н); 1,60-1,82 т (4Н); 2,32 1 (1 =7,5 Гц, 2Н); 3,67 8 (3Н); 3,85 8 (6Н); 3,88 1 (1 =7,5 Гц, 2Н); 3,90 8 (3Н); 6,30 δδ (1 = 10, 1,5 Гц, 1Н); 6,50 δ (1 = 1,5 Гц, 1Н); 6,52 8 (2Н); 8,18 δ (1 = 10 Гц, 1Н); 9,68 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[4-нитро-3-[(3,4,5триметоксифенил)амино]фенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл. 128130°С.
Пример 66. 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-фенил-1(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 198-201°С.
Пример 67. Изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты с изопропанолом в соответствии с общей методикой 10, 1пл 98-101°С.
Пример 68. Метиловый эфир 6-[[1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
а) И,И-диметил-И'-(5-хлор-2-нитрофенил)бензол-1,4-диамин Указанное соединение получают аналогично 5-хлор-2-нитрофенил-м-толиламину из 1-хлор-3,4-динитробензола и И,И-диметил-п-фенилендиамина.
1Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,01 8 (6Н); 6,63 δδ (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,80 δ (шир. сигнал) (1 = 10 Гц, 2Н); 6,97 δ (1 = 2 Гц, 1Н); 7,14 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 8,14 δ (1 = 10 Гц, 1Н); 9,42 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) И,И-Диметил-И'-(5-метокси-2-нитрофенил)бензол-1,4-диамин.
24,9 г И,И-диметил-И'-(5-хлор-2-нитрофенил)бензол-1,4-диамина добавляют к раствору из 8 г натрия в 200 мл метанола и смесь нагревают в автоклаве до 120°С и выдерживают при этой температуре в течение 9 ч. После охлаждения кристаллический продукт отделяют вакуум-фильтрацией.
1Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,00 8 (6Н); 3,70 8 (3Н); 6,25 δδ (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,34 δ (1 = 2 Гц, 1Н); 6,78 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 7,14 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 8,16 δ (1 = 10 Гц, 1Н); 9,67 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) 6-Метокси-1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением И,И-диметил-И'-(5-метокси-2нитрофенил)бензол-1,4-диамина в соответствии с общей методикой 1, затем взаимодействием сырого диамина с триметилортобензоатом в соответствии с общей методикой 3 и последующим кипячением с обратным холодильником сырого продукта с 6н. водной соляной кислотой в течение 1 ч. После подщелачивания реакционной смеси водным раствором едкого натра экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,04 8 (6Н); 3,80 8 (3Н); 6,68 δ (1 = 2 Гц, 1Н); 6,78 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 6,95 δδ (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,17 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 7,25-7,33 т (3Н); 7,56-7,64 т (2Н); 7,74 δ (1 = 10 Гц, 1Н).
г) 6-Гидрокси-1-[4-И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-[4-(И,И-диметиламино) фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6.
'Н-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,98 8 (6Н); 6,48 δ (1 = 2 Гц, 1Н); 6,78 δδ (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,83 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 7,17 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 7,30-7,38 т ( 3Н); 7,50-7,57 т (3Н); 9,32 8 (шир. сигнал) (1Н).
д) Метиловый эфир 6-[[1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2фенил-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,43-1,57 т (2Н); 1,64-1,85 т (4Н); 2,33 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,05 8 (6Н); 3,67 8 (3Н); 3,93 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,65 δ (1 = 2 Гц, 1Н); 6,76 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 6,93 δδ (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,14 δ (1 = 10 Гц, 2Н); 7,23-7,27 т (3Н); 7,62 δδ (1 = 10, 1,5 Гц, 2Н); 7,74 δ (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 69. 6-[[1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-[4-(И,Идиметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 210-213°С.
Пример 70. Метиловый эфир 6-[[1-(4-дифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 5-Хлор-2-нитро фенил-4 -дифениламин.
- 24 006302
Указанное соединение получают аналогично 5-хлор-2-нитрофенил-м-толиламину из 1-хлор-3,4динитробензола и 4-дифениламина. Продукт очищают хроматографией на силикагеле.
1Н-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 6,76 бб (I = 10, 2 Гц, 1Н); 7,26 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,35 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,32-7,52 т (4Н); 7,60-7,72 т (4Н); 8,19 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,60 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) 5-Метокси-2-нитрофенил-4-дифениламин.
Указанное соединение получают аналогично 5-метокси-2-нитрофенил-м-толиламину из 5-хлор-2нитрофенил-4-дифениламина и метанолята натрия, 1пл150-154°С.
в) 1-(4-Дифенил)-6-метокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 5-метокси-2-нитрофенил-4-дифениламина в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1Ш 140-144°С.
г) 1-(4-Дифенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 1-(4-дифенил)-6-метокси-2-фенил-1Нбензимидазола в соответствии с общей методикой 6, 1пл 312°С.
д) Метиловый эфир 6-[[1-(4-дифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(4-дифенил)-6-гидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 106108°С.
Пример 71. 6-[[1-(4-Дифенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(4-дифенил)-2фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
!Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 1,35-1,78 т (6Н); 2,20 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,96 т (2Н); 6,72 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,97 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,32-7,58 т (10Н); 7,69 б (1 = 10 Гц, 1Н); 7,80 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,89 б (1 = 10 Гц, 2Н).
Пример 72. Метиловый эфир 6-[[1-(2-нафтил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(2-Нафтиламино)-4-нитрофенол.
г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 8,2 г 2-нафтиламина и перемешивают в течение 8 ч при 180°С. Далее сырую смесь растворяют в хлороформе и промывают 2н. водной соляной кислотой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
!Н-ЯМР (П6-ДМСО): δ в част./млн = 6,02 8 (2Н); 6,25 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,33 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,72 бб (1 = 8, 1,5 Гц, 1Н); 6,87 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 7,05 б (1 = 10 Гц, 1Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,52 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[3-(2-нафтил)амино-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(2-нафтиламино)-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
1Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,35-1,49 т (2Н); 1,60-1,80 т (4Н); 2,30 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,64 8 (3Н); 3,84 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,35 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,62 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,43 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,48-
7,57 т (2Н); 7,75 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,78-7,90 т (2Н); 7,91 б (1 = 10 Гц, 1Н); 8,21 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,92 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(2-нафтил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(2-нафтиламино)-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 111-114°С.
Пример 73. 6-[[1-(2-Нафтил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-(2-нафтил)-2фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 170175°С.
Пример 74. Метиловый эфир 6-[[1-(2-флуоренил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 3-(2-Флуорениламино)-4-нитрофенол.
2,17 г 3-фтор-4-нитрофенола смешивают с 5 г 2-аминофлуорена и перемешивают в течение 9 ч при 140°С. Сырую смесь растворяют в этилацетате и воде и промывают 1н. водной соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы трижды промывают 2н. водной соляной кислотой и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
!Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 3,96 8 (2Н); 6,30 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,52 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,287,45 т (3Н); 7,57 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,60 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,92 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,98 б (1 = 8 Гц, 1Н); 8,10 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,70 8 (1Н); 10,80 8 (шир. сигнал) (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[3-(2-флуорениламино)-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты.
- 25 006302
Указанное соединение получают взаимодействием 3-(2-флуорениламино)-4-нитрофенола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
'Η-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,38-1,50 т (2Η); 1,58-1,80 т (4Η); 2,30 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,65 8 (3Н); 3,84 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,95 8 (2Η); 6,31 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,53 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,33 1 (1 = 8 Гц, 2Н); 7,42 1 (1 = 8 Гц, 1Н); 7,47 8 (1Н); 7,58 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,80 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,83 б (1 = 8 Гц, 1Η); 8,21 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,87 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-(2-флуоренил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[3-(2-флуоренил) амино)-4-нитрофенил]оксигексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующей циклизацией с помощью триэтилортобензоата в соответствии с общей методикой 3, 1пл 125-128°С.
Пример 75. Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-Ш-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) Гидрохлорид этил-(3-трифторметил)бензимидата.
9,7 мл 3-(трифторметил)бензонитрила растворяют в 12 мл этанола и этот раствор при охлаждении на ледяной бане барботируют до насыщения газообразным НС1. Через 72 ч выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией. Затем продукт промывают диэтиловым эфиром, 1пл 131-133°С (разлож.).
б) 5-Метокси-2-нитрофенилдифениламин.
Раствор 2 г 3-фтор-4-нитроанизола в 16 мл анилина перемешивают в течение 24 ч при 140°С. После охлаждения растворяют в этилацетате и экстрагируют 2н. водной соляной кислотой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
' Η-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 3,72 8 (3Н); 6,36 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,57 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,22-7,33 т (3Н); 7,44 бб (1 = 8, 8 Гц, 2Н); 8,18 б (1 = 10 Гц, 1Н); 9,78 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) 4-Метокси-Ы2-фенил-о-фенилендиамин.
Указанное соединение получают химическим превращением 5-метокси-2-нитрофенилдифениламина в соответствии с общей методикой 1.
'Η-ЯМР (СИС1з): δ в част./млн = 3,42 8 (шир. сигнал) (2Н); 3,72 8 (3Н); 5,33 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,56 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Η); 6,76 б (1 = 10 Гц, 1Н); 6,79 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,82-6,90 т (3Н); 7,25 бб (1 = 8, 8 Гц, 2Н).
г) 6-Метокси-1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1 Η-бензимидазол Указанное соединение получают взаимодействием 4-метокси-Ы2-фенил-о-фенилендиамина с гидрохлоридом этил-(3-трифторметил) бензимидата в соответствии с общей методикой 4, 1пл 138-140°С.
д) 6-Гидрокси-1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-Ш-бензимидазол. Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-Ш-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7.
'Η-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 6,60 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,99 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,50-7,89 т (10Н).
е) Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]Ш-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл68-70°С.
Пример 76. Изопропиловый эфир 6-[[1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-Ш-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]Ш-бензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 96-98°С.
Пример 77. 6-[[1-Фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-фенил-2-[3(трифторметил)фенил]-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
'1-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 1,38-1,80 т (6Η); 2,27 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,98 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,70 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,02 бб (1 - 10, 2 Гц, 1Н); 7,48-7,88 т (9Н); 7,77 б (1 = 10 Гц, 1Н); 11,94 8 (шир. сигнал) (1 Н).
Пример 78. 6-[[1-Фенил-2-[3-(τрифτормеτил)фенил]-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-фенил-2-[3(трифторметил)фенил]-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
'Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,38-1,68 т (6Η); 1,75-1,87 т (2Η); 3,60-3,72 т (2Н); 3,94 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,69 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,99 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,35 т (2Н); 7,40 бб (1 = 8,8 Гц; 1Н); 7,50-7,61 т (4Η); 7,68 б (шир. сигнал) (1 = 8 Гц, 1Η); 7,78 б (1 = 10 Гц, 1Н); 7,83 8 (шир. сигнал) (1Н).
- 26 006302
Пример 79. Метиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 2-(3 -Хлорфенил)-6-метокси-1-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-мгтокси-^-фенил-о-фенилендиамина с гидрохлоридом этил-3-хлорбензимидата (полученного по методу, описанному у Эе\Уо1Ге и Лидийте в б. Огд. СЬет., 30: 699) в соответствии с общей методикой 4, !пл 149-151°С.
б) 2-(3 -хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 2-(3-хлорфенил)-6-метокси-1-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7, !пл 199-202°С.
в) Метиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 2-(3-хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл 69-72°С.
Пример 80. Изопропиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 2-(3-хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, I 98-100°С.
Пример 81. 6-[[2-(3-Хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, !Ш137-140°С.
Пример 82. 6-[[2-(3-Хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,40-1,70 т (6Н); 1,75-1,86 т (2Н); 3,67 I (б= 7,5 Гц, 2Н); 3,93 I (б =
7,5 Гц, 2Н); 6,69 б (б = 2 Гц, 1Н); 6,99 бб (б = 10, 2 Гц, 1Н); 7,20 бб (б = 8,8 Гц; 1Н); 7,26-7,38 т (4Н); 7,47-
7,58 т (3Н); 7,60 бб (б = 2, 2 Гц, 1Н);7,76б(б=10 Гц, 1Н).
Пример 83. Метиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) Гидрохлорид этил-4-хлорбензимидата.
г 4-хлорбензонитрила суспендируют в 12 мл этанола и растворяют добавлением диэтилового эфира. При охлаждении на ледяной бане барботируют до насыщения газообразным НС1. Через 72 ч выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией. Затем продукт промывают диэтиловым эфиром, !пл 173-174°С (разлож.).
б) 2-(4-Хлорфенил)-6-метокси-1-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-метокси-^-фенил-о-фенилендиамина с гидрохлоридом этил-4-хлорбензимидата в соответствии с общей методикой 4, !пл 162-164°С.
в) 2-(4-Хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 2-(4-хлорфенил)-6-метокси-1-фенил1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7, !пл 246-250°С.
г) Метиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 2-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл 86-87°С.
Пример 84. Изопропиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 2-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-1-фенил-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, I 124-126°С.
Пример 85. 6-[[2-(4-Хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
!Н-ЯМР (И6-ДМСО) δ в част./млн = 1,35-1,48 т (2Н); 1,50-1,62 т (2Н); 1,64-1,77 т (2Н); 2,23 I (б =
7,5 Гц, 2Н); 3,91 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,64 б (б = 2 Гц, 1Н); 6,96 бб (б = 10, 2 Гц, 1Н); 7,38-7,50 т (6Н); 7,527,65 т (3Н); 7,70 б (б = 10 Гц, 1Н).
Пример 86. 6-[[2-(4-Хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(4хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,38-1,68 т (6Н); 1,74-1,85 т (2Н); 3,67 I (шир. сигнал) (б = 7,5 Гц,
- 27 006302
2Н); 3,94 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,68 ά (1 = 2 Гц, 1Н); 6,98 άά (1 = 10, 2 Гц, 1Η); 7,22-7,35 т (5Н); 7,47 ά (1 = 8 Гц; 2Н); 7,49-7,59 т (2Η); 7,73 ά (7=10 Гц, 1Н).
Пример 87. Метиловый эфир 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 6-Метокси-2-(3 -метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-метокси-И2-фенил-о-фенилендиамина с гидрохлоридом этил-3-метилбензимидата (полученным по методу, описанному у ЭсОоНс и Аиди81ше в 1. Огд. СЬет., 30: 699) в соответствии с общей методикой 4, 1пл156-158°С.
б) 6-Гидрокси-2-(3 -метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-2-(3-метилфенил)-1-фенилШ-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7.
'1-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,23 8 (3Н); 6,52 ά (1 = 2 Гц, 1Н); 6,80 άά (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,18 8 (шир. сигнал) (3Н); 7,35-7,52 т (3Η); 7,50-7,63 т (4Н); 9,28 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1-фенил-Шбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 82-84°С.
Пример 88. Изопропиловый эфир 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1-фенил-Шбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,22 ά (1 = 7,5 Гц, 6Н); 1,38-1,56 т (2Η); 1,62-1,85 т (4Н); 2,30 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,30 8 (3Н); 3,93 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,00 8р (1 = 7,5 Гц, 1Н); 6,68 ά (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 άά (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,13 8 (шир. сигнал) (3Н); 7,31 άά (1 = 8, 2 Гц, 2Н); 7,42-7,57 т (4Н); 7,76 ά (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 89. 6-[[2-(3-Метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(3метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 1,35-1,49 т (2Η); 1,50-1,63 т (2Η); 1,64-1,78 т (2Н); 2,22 1 (1 =
7,5 Гц, 2Н); 2,24 8 (3Н); 3,92 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,62 ά (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 άά (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,18 8 (шир. сигнал) (3Н); 7,37-7,42 т (3Н); 7,51-7,65 т (3Н); 7,67 ά (1 = 10 Гц, 1Η); 11,90 8 (шир. сигнал) (1Н).
Пример 90. 6-[[2-(3-Метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(3метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 92-94°С.
Пример 91. Метиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 6-Метокси-2-(4-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-метокси-И2-фенил-о-фенилендиамина с гидрохлоридом этил-4-метилбензимидата (полученным по методу, описанному у ЭеОоНе и Аиди81ше в 1. Огд. СЬет., 30: 699) в соответствии с общей методикой 4, 1пл 150-152°С.
б) 6-Гидрокси-2-(4-метилфенил)-1-фенил-Щ-бензимидазол. Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-2-(4-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7, 1пл 257-264°С.
в) Метиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1-фенил-Шбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 99-102°С.
Пример 92. Изопропиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1-фенил-Шбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 107-109°С.
Пример 93. 6-[[2-(4-Метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-И-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (П-ДМСО): δ в част./млн = 1,33-1,49 т (2Η); 1,50-1,62 т (2Η); 1,64-1,77 т (2Н); 2,22 1 (1 =
7,5 Гц, 2Н); 2,30 8 (3Н); 3,90 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,62 ά (1 = 2 Гц, 1Н); 6,94 άά (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,15 ά (1 = 8 Гц, 2Н); 7,36 ά (1 = 8 Гц, 2Н); 7,40 άά (1 = 8, 1,5 Гц, 2Н); 7,52-7,62 т (3Н); 7,68 ά (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 94. 6-[[2-(4-Метилфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексан-1-ол.
- 28 006302
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(4метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 11, I 150-152°С.
Пример 95. Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 6-Метокси-1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол.
0,4 г 4-метокси-№фенил-о-фенилендиамина растворяют в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида и полученный раствор смешивают с 0,7 г этил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоксилата и 0,34 г изоникотиновой кислоты. Далее смесь перемешивают в течение 16 ч при 100°С, после охлаждения смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографической очистки на силикагеле амид растворяют в 5 мл 6н. водной соляной кислоты и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения примешивают к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ в част./млн = 3,80 8 (3Н); 6,66 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 7,02 44 (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,32-7,38 т (2Н); 7,42 44 (1 = 8, 1,5 Гц, 2Н); 7,54-7,62 т (3Н); 7,79 4 (1 = 10 Гц, 1Н); 8,53 4 (шир. сигнал) (1 = 6 Гц, 2Н).
б) 6-Гидрокси-1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-метокси-1-фенил-2-(4-пиридинил)1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 7.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ в част./млн = 6,52 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,82 44 (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,33 т (2Н); 7,39 44 (1 = 8, 1,5 Гц, 2Н); 7,49-7,57 т (4Н); 8,40 4 (шир. сигнал) (1 = 6 Гц, 2Н).
в) Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-гидрокси-1-фенил-2-(4-пиридинил)1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 8, 1||л 100-103°С.
Пример 96. 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1-фенил-2-(4пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 160-162°С.
Пример 97. Метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
а) 1,2-Дифенил-6-гидрокси-5-нитро-1Н-бензимидазол.
б) 1,2-Дифенил-6-гидрокси-7-нитро-1Н-бензимидазол.
в) 1,2-Дифенил-6-гидрокси-5,7-динитро-1Н-бензимидазол.
г 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола растворяют в 45 мл ледяной уксусной кислоты и при 10-15°С смешивают, добавляя по каплям, с раствором 1,67 г нитрита натрия в 15 мл воды. Далее в течение 2 ч выдерживают на ледяной бане, а затем перемешивают в течение 2 ч при 20°С, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле.
а) Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 6,83 8 (1Н); 7,25-7,44 т (5Н); 7,52-7,60 т (5Н); 8,66 8 (1Н); 10,78 8 (1Н).
б) Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 7,05 4 (1 = 10Гц, 1Н); 7,30-7,53 т (10Н); 7,82 4 (1 - 10Гц, 1Н); 10,83 8 (1Н).
в) Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 7,32-7,58 т (10Н); 8,67 8 (1Н).
г) Метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-5-нитро-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 123°С.
Пример 98. Изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-5-нитро-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, I 115-117°С.
Пример 99. Метиловый эфир 6-[(1,2-Дифенил-7-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-7-нитро-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1||л 110112°С.
Пример 100. Изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-5-нитро-1Н- 29 006302 бензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 88оС.
Пример 101. Метиловый эфир 6-[(7-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
340 мг метилового эфира 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты при 50°С и при нормальном давлении гидрируют в этаноле в присутствии никеля Ренея в автоклаве. По завершении процесса поглощения водорода катализатор отфильтровывают и продукт концентрируют в вакууме, 113-115°С.
Пример 102. Изопропиловый эфир 6-[(7-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 101 химическим превращением изопропилового эфира 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
' Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,22 й (1 = 7,5 Гц, 6Н); 1,43-1,88 т (6Н); 2,30 ΐ (1 =7,5 Гц, 2Н); 4,04 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,00 8р (1 = 7,5 Гц, 1Н); 6,97 й (1 = 7,5 Гц, 1Н); 7,20-7,33 т (4Н); 7,42-7,53т (7Н).
Пример 103. Метиловый эфир 6-[(5,7-динитро-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 5,7-динитро-1,2-дифенил-6-гидрокси-1Нбензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 88-91°С.
Пример 104. Изопропиловый эфир 6-[(5,7-динитро-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 5,7-динитро-1,2-дифенил-6-гидрокси-1Нбензимидазола с изопропиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 92-93°С.
Пример 105. Метиловый эфир 6-[[5-(ацетиламино)-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) 5-Фтор-2,4-динитрофенол.
0,41 г 1,3-дифтор-4,6-динитробензола растворяют в 8 мл 0,5н. водного раствора едкого натра и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют водой и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Величину рН водной фазы добавлением 1н. соляной кислоты устанавливают на кислое значение и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 7,10 й (1 = 12 Гц, 1Н); 9,03 й (1 = 8 Гц, 1Н); 11,10 8(1Н).
б) 2,4-Динитро-5-гидроксидифениламин.
К суспензии 50 мг 5-фтор-2,4-динитрофенола в 0,5 мл этанола добавляют 100 мкл анилина, перемешивают в течение 30 мин и затем оставляют стоять в течение 15 ч. Затем твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 1н. водной соляной кислотой и сушат в вакууме.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 6,58 8 (1Н); 7,31 й (1 = 10 Гц, 2Н); 7,39 йй (1 = 10, 10 Гц, 1Н); 7,51 йй (1 = 10,10 Гц, 2Н); 9,20 8 (1Н); 9,90 8 (шир. сигнал) (1Н); 10,97 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) (2,4-Динитро-5-фениламино)фениловый эфир уксусной кислоты.
К 275 мг 2,4-динитро-5-гидроксидифениламина в 1 мл пиридина добавляют 0,11 мл ангидрида уксусной кислоты, после чего перемешивают в течение 30 мин на ледяной бане, а затем еще в течение 1 ч при 20°С. После разбавления этилацетатом трижды промывают охлажденной льдом 1н. водной соляной кислотой, однократно насыщенным раствором гидрокарбоната калия и однократно насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
'Н-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 2,34 8 (3Н); 6,80 8 (1Н); 7,32 й (1 = 10 Гц, 2Н); 7,40 йй (1 = 10, 10 Гц, 1Н); 7,52 йй (1 = 10,10 Гц, 2Н); 9,21 8 (1Н); 9,95 8 (шир. сигнал) (1Н).
г) (1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-5-ил)амид уксусной кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением (2,4-динитро-5-фениламино) фенилового эфира уксусной кислоты в соответствии с общей методикой 1 и последующим взаимодействием с триметилортобензоатом в соответствии с общей методикой 3.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,26 8 (3Н); 6,88 8 (1Н); 7,22-7,36 т (5Н); 7,42-7,53 т (5Н); 7,61 8 (1Н); 8,43 8 (шир. сигнал) (1Н).
д) Метиловый эфир 6-[[5-(ацетиламино)-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием (1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-5ил)амида уксусной кислоты с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 128-130°С.
Пример 106. Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением изопропилового эфира 6-[(1,2
- 30 006302 дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1. Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,23 б (I = 7,5 Гц, 6Н); 1,47-1,90 т (6Н); 2,32 ΐ (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,95 ΐ (I = 7,5 Гц, 2Н); 5,02 8р (I = 7,5 Гц, 1Н); 6,60 8 (1Н); 7,20 8 (1Н); 7,22-7,33 т (5Н); 7,43-7,58т (5Н).
Пример 107. Изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-бромфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-бромбензолсульфоновой кислоты, Щ 173-175°С.
Пример 108. Метиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[(1,2-дифенил-5нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,48-1,88 (6Н); 2,36 ΐ (I = 7,5 Гц, 2Н, СН2=СО); 3,67 8 (3Н); 3,94 ΐ (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,60 8 (1Н); 7,21 8 (1Н); 7,22-7,35 т (5Н); 7,43-7,59т (5Н).
Пример 109. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 157-159°С.
Пример 110. Изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты, 1||;|158-159°С.
Пример 111. 6-[[5-[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, Щ 201-203°С.
Пример 112. Изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(3-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 3-метилбензолсульфоновой кислоты, Щ 149-151°С.
Пример 113. Изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-метилбензолсульфоновой кислоты, Щ139-141°С.
Пример 114. Изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4метоксибензолсульфоновой кислоты.
' Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,25 б (I = 7,5 Гц, 6Н); 1,35-1,45 т (2Н); 1,59-1,73 т (4Н); 2,30 ΐ (I =
7,5 Гц, 2Н); 3,72 ΐ (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,80 8 (3Н); 5,02 8р (I = 7,5 Гц, 1Н); 6,50 8 (1Н); 6,85 б (I = 10 Гц, 2Н); 6,99 8 (1Н); 7,25-7,35 т (5Н); 7,45-7,52 т (5Н); 7,74 б (I = 10 Гц, 2Н); 7,99 8 (1Н).
Пример 115. Изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[[(4-трифторметил)фенил]сульфонил]амино]1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-(трифторметил) бензолсульфоновой кислоты, Щ 170-171°С.
Пример 116. Изопропиловый эфир 6-[[5-[[[4-(ацетиламино)фенил]сульфонил]амино]-1,2-дифенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-(ацетиламино) бензолсульфоновой кислоты, Щ 100-102°С.
Пример 117. Изопропиловый эфир 6-[[5-[[бис(3-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 3
- 31 006302 хлорбензолсульфоновой кислоты, !пл 163-167°С.
Пример 118. Изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[(пропилсульфонил)амино]-Ш-бензимидазол6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом пропансульфоновой кислоты, !пл 126-128°С.
Пример 119. Изопропиловый эфир 6-[[5-[(бензилсульфонил)амино]-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол6-ил]окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[(5-амино-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом бензолметансульфоновой кислоты, !пл137-138°С.
Пример 120. Метиловый эфир 4-[[1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]метилбензойной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-Ш-бензимидазола с метиловым эфиром 4-(бромметил)бензойной кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл180-184°С.
Пример 121. 4-[(1,2-Дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]метилбензойная кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 4-[(1,2-дифенил-Шбензимидазол-6-ил)окси]метилбензойной кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 5,12 к (2Н); 6,76 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,04 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,307,63 т (12Н); 7,70 б (1 = 10 Гц, 1Н); 7,89 б (1 = 8 Гц, 2Η).
Пример 122. Метиловый эфир 4-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]метилбензойной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-метилфенил)-2-фенил-Шбензимидазола с метиловым эфиром 4-(бромметил)бензойной кислоты в соответствии с общей методикой 8, !пл138-142°С.
Пример 123. Метиловый эфир 4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]метилбензойной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Шбензимидазола с метиловым эфиром 4-(бромметил)бензойной кислоты в соответствии с общей методикой 8, I 145-148°С.
Пример 124. трет-Бутиловый эфир 2-[2-[(1,2-дифенил-Щ-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты.
0,2 г [(1,2-дифенил-Щ-бензимидазол-6-ил)окси]этан-1-ола суспендируют в 1,7 мл толуола и 0,7 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавляют 0,1 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, а также 13 мг гидросульфата тетрабутиламмония и 1,45 мл 32%-ного раствора едкого натра и перемешивают в течение 48 ч. Далее добавляют еще 0,1 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и 13 мг гидросульфата тетрабутиламмония и затем смесь в течение 48 ч обрабатывают ультразвуком. После этого разбавляют водой и трижды экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,43 к (9Н); 3,91 ! (1 = 6 Гц, 2Н); 4,10 к (2Н); 4,17 ! (1 = 6 Гц, 2Н); 6,75 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,00 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,24-7,36 т (5Н); 7,45-7,56 т (5Н); 7,76 б (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 125. 2-[2-[[1,2-Дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусная кислота.
мг трет-бутилового эфира 2-[2-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты растворяют в 0,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 48 ч. После этого разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, !пл 134-136°С.
Пример 126. Метиловый эфир 2-[2-[(1,2-дифенил-Щ-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты.
мг 2-[2-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты растворяют в 0,4 мл Х,Х-диметилформамида и смешивают с 29 мг карбоната цезия и 50 мкл метилйодида. Далее перемешивают в течение 20 ч, после чего концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,73 к (3Н); 3,93 ! (1 = 6 Гц, 2Н); 4,18 ! (1 = 6 Гц, 2Н); 4,25 к (2Н); 6,73 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,00 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,42 т (5Н); 7,46-7,58 т (5Н); 7,77 б (1 = 10 Гц, 1Н).
Пример 127. трет-Бутиловый эфир 3-[2-[[1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты.
0,2 г [(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]этан-1-ола суспендируют в 1,7 мл толуола и 0,7 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавляют 60 мкл трет-бутилового эфира акриловой кислоты, 13 мг гидросульфата тетрабутиламмония и 1,45 мл 32%-ного раствора едкого натра и перемешивают в течение 48 ч. Далее добавляют еще 60 мкл трет-бутилового эфира акриловой кислоты и 13 мг гидросульфата тет
- 32 006302 рабутиламмония и смесь в течение 48 ч обрабатывают ультразвуком. Затем разбавляют водой и трижды экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,45 8 (9Н); 2,52 I (I = 8 Гц, 2Н); 3,73-3,84 т (4Н); 4,10 I (I = 6 Гц, 2Н); 6,72 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,99 бб (I = 10, 2 Гц, 1Н); 7,22-7,38 т (5Н); 7,45-7,57 т (5Н); 7,75 б (I = 10 Гц, 1Н).
Пример 128. 3-[2-[[1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовая кислота.
мг трет-бутилового эфира 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты растворяют в 0,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 ч. Затем разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): δ в част./млн = 2,26 I (I = 8 Гц, 2Н); 3,60-3,70 т (4Н); 3,98-4,06 т (2Н); 6,65 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,94 бб (I = 10, 2 Гц, 1Н); 7,30-7,62 т (10Н);7,68 б (1= 10 Гц, 1Н).
Пример 129. Метиловый эфир 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты.
мг 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты растворяют в 0,4 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 28 мг карбоната цезия и 50 мкл метилйодида и перемешивают в течение 30 ч. Затем разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, 1пл 91-93°С.
Пример 130. трет-Бутиловый эфир 3-[3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропокси]пропионовой кислоты.
0,2 г 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропан-1-ола суспендируют в 1,7 мл толуола и 0,7 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавляют 60 мкл трет-бутилового эфира акриловой кислоты, 13 мг гидросульфата тетрабутиламмония и 1,47 мл 32%-ного раствора едкого натра и перемешивают в течение 48 ч. Далее добавляют еще 60 мкл трет-бутилового эфира акриловой кислоты и 13 мг гидросульфата тетрабутиламмония и смесь в течение 48 ч обрабатывают ультразвуком. Затем разбавляют водой и трижды экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, 1пл 95-98°С.
Пример 131. Метиловый эфир (Е/2)-5-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-еновой кислоты.
а) 1,2-дифенил-6-метил-1Н-бензимидазол.
5,1 г 5-метил-2-нитродифениламина гидрируют в 55 мл этанола в соответствии с общей методикой 1. Сырой продукт подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 3 с триметилортобензоатом, 1пл134-136°С.
б) 1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-карбальдегид.
г 1,2-дифенил-6-метил-1Н-бензимидазола суспендируют в 31 мл 40%-ной серной кислоты и смешивают с 13,5 г аммонийнитрата церия. Далее перемешивают в течение 2,5 ч при 80°С, охлаждают до 20°С и осторожно примешивают к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 7,30-7,42 т (5Н); 7,50-7,66 т (5Н); 7,81 б (I = 2 Гц, 1Н); 7,89 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 8,00 б (I = 8 Гц, 1Н); 10,05 8 (1Н).
в) Метиловый эфир (Е/2)-5-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-еновой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-карбальдегида в соответствии с общей методикой 12 с бромидом 3-карбоксипропилтрифенилфосфония.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 2,40-2,71 т (4Н); 3,68 (3,66) каждый 8 (3Н); 5,56-5,64 (6,12-6,22) каждый т (1Н); 6,50 б (I = 18 Гц, 1Н); 6,58 б (шир. сигнал) (I = 12 Гц, 1Н); 7,12 (7,15) каждый 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,25-7,40 т (6Н); 7,45-7,62 т (5Н); 7,80 (7,83) каждый б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 132. Е-5-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-еновая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира (Е/2)-5-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (СИ3ОП): δ в част./млн = 2,26-2,43 т (4Н); 6,10-6,21 т (1Н); 6,45 б (1= 18 Гц, 1Н); 7,08 8 (1Н); 7,22-7,52 т (11Н); 7,59 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 133. Метиловый эфир 5-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пентановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира (Е/2)-5-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,63-1,72 т (4Н); 2,30-2,39 т (2Н); 2,68-2,77 т (2Н); 3,65 8 (3Н);
- 33 006302
7,04 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,17 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,38 т (5Н); 7,45-7,60 т (5Н); 7,79 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 134. 5-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)пентановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 5-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)пентановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 192-193°С.
Пример 135. Метиловый эфир(Е/2)-6-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гекс-5-еновой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-карбальдегида в соответствии с общей методикой 12 с бромидом 4-карбоксибутилтрифенилфосфония.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,72-1,88 т (2Н); 2,20-2,42 т (4Н); 3,65 (3,67) каждый 8 (3Н, СН3); 5,57-5,68 (6,10-6,20) каждый т (1Н); 6,48 б (1 = 18 Гц, 1Н); 6,56 б (шир. сигнал) (1 = 12 Гц, 1Н); 7,12 (7,16) каждый 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,25-7,38 т (6Н); 7,45-7,60 т (5Н); 7,80 (7,84) каждый б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 136. (Е/2)-6-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гекс-5-еновая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира (Е/2)-6-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гекс-5-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,74-1,89 т (2Н); 2,22-2,43 т (4Н); 5,58-5,68 (6,10-6,22) каждый т (1Н); 6,47 б (1 - 18 Гц, 1Н); 6,55 б (шир. сигнал) (1 = 12 Гц, 1Н); 7,11 (7,14) каждый 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,25-7,40 т (6Н); 7,48-7,59 т (5Н); 7,80 (7,85) каждый б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 137. Метиловый эфир 6-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гексановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира (Е/2)-6-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гекс-5-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,32-1,43 т (2Н); 1,62-1,74 т (4Н); 2,31 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,72 1 (1 =
7,5 Гц, 2Н); 3,56 8 (3Н); 7,02 8 (шир. сигнал) ( 1Н); 7,18 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,27-7,38 т (5Н); 7,45-7,60 т (5Н); 7,80 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 138. 6-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 1,30-1,45 т (2Н); 1,54-1,74 т (4Н); 2,32 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,70 1 (1 =
7,5 Гц, 2Н); 7,02 8 (шир. сигнал) ( 1Н); 7,20 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,38 т (5Н); 7,42-7,60 т (5Н); 7,81 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 139. Метиловый эфир (Ε/Ζ)-7-( 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гепт-6-еновой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-карбальдегида в соответствии с общей методикой 12 с бромидом 5-карбоксипентилтрифенилфосфония.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,43-1,55 т (2Н); 1,58-1,72 т (2Н); 2,18-2,38 т (4Н); 3,65 (3,66) каждый 8 (3Н, СН3); 5,58-5,68 (6,12-6,22) каждый т (1Н); 6,45 б (1 = 18 Гц, 1Н); 6,54 б (шир. сигнал) (1 = 12 Гц, 1Н); 7,12 (7,14) каждый 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,26-7,40 т (6Н); 7,48-7,60 т (5Н); 7,80 (7,83) каждый б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 140. (Е^)-7-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гепт-6-еновая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира Ή/Ζ)-7-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гепт-6-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 1,40-1,60 т (4Н); 2,14-2,28 т (4Н); 6,18-6,30 т (1Н); 6,50 б (1 = 18 Гц, 1Н); 7,07 (7,12) каждый 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,32-7,64 т (11Н); 7,70 (7,78) каждый б (1 = 8 Гц, 1Н); 12,00 8 (шир. сигнал) (1Н).
Пример 141. Метиловый эфир 7-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гептановой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира Ή/Ζ)-7-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гепт-6-еновой кислоты в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,30-1,42 т (4Н); 1,55-1,70 т (4Н); 2,30 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,68 1 (1 =
7,5 Гц, 2Н); 3,56 8 (3Н); 7,02 8 (шир. сигнал) ( Ш); 7,18 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,35 т (5Н); 7,45-7,58 т (5Н); 7,79 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 142. 7-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)гептановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 7-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)гептановой кислоты в соответствии с общей методикой 9, 1пл 99-103°С.
Пример 143. Ы-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5 -ил)бензолсульфонамид.
Пример 144. М-(Фенилсульфонил)-Ы-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид. а) 5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол.
2,4-Диаминодифениламин подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 3 с триметилортобензоатом.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 6,70 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,06 б (1 = 7,5 Гц, 1Н); 7,18 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,28-7,60 т (10Н).
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом бензолсульфоновой кислоты.
143: 1пл 196-205°С.
- 34 006302
144: Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 6,94 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,20 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,26-8,04 т (21Н).
Пример 145. 3-Хлор-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 146. №[(3-Хлорфенил)сульфонил]-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-(3-хлорбензол) сульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 3-хлорбензолсульфоновой кислоты.
145: Щ 160-162°С.
146: !Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 6,93 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,25 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,28-7,57 т (13Н); 7,66 б (шир. сигнал) (2Н); 7,90 б (шир. сигнал) (2Н); 8,00 б (шир. сигнал) (2Н).
Пример 147. 4-Хлор-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 6,86 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,11 б (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,17 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,25-7,55 т (12Н); 7,70 б (1 = 10 Гц, 2Н).
Пример 148. 4-Бром-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 149. №(4-Бромфенилсульфонил)-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-бромбензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-бромбензолсульфоновой кислоты.
148: Щ 135-139°С.
149: Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 6,90 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,23 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,28-7,43 т (11Н); 7,72 б (1 = 10 Гц, 2Н); 7,86 б (1 = 10 Гц, 2Н).
Пример 150. 4-(Трифторметил)-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 151. N-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-№[(3-трифторметил)фенилсульфонил]-(3-трифторметил)бензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом (3-трифторметил)бензолсульфоновой кислоты.
150: Щ 116-121°С.
151:1пл 238-241°С
Пример 152. 3 -Метил-№( 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 153. Ν-( 1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-№(3 -метилфенилсульфонил)-3-метилбензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 3-метилбензолсульфоновой кислоты.
152: 1||;|192-195°С.
153: Щ 173-176°С.
Пример 154. 4-Метил-№( 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 155. №(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-№(4-метилфенилсульфонил)-4-метилбензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-метилбензолсульфоновой кислоты.
154?Н-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 2,38 8 (3Н); 6,77 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,14-7,55 т (14Н); 7,66 б (1 = 10 Гц, 2Н).
155Лпл 234-236°С.
Пример 156. 4-Метокси-№(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамид.
Пример 157. №(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-№(4-метоксифенилсульфонил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-метоксибензолсульфоновой кислоты.
156: Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 3,82 8 (3Н); 6,78 8 (шир. сигнал) (1Н, Н-4); 6,88 б (1 = 7,5 Гц, 1Н); 7,14 б (1 = 1,5 Гц, 1Н); 7,28-7,55 т (12Н); 7,72 б (1 = 8 Гц, 2Н).
157: Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 3,90 8 (6Н); 6,93 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,00 б (1 = 10 Гц, 4Н); 7,06 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,30-7,58 т (ПН); 7,93 б (1 = 10 Гц, 4Н).
Пример 158. №(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)пропансульфонамид.
Пример 159. №(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-№(пропилсульфонил)пропансульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом пропанбензолсульфоновой кислоты.
158: Ή-ЯМР (СПС13/О6ДМСО): δ в част./млн = 0,80 ΐ (1 = 7,5 Гц, 3Н); 1,65 т (2Н); 2,82 т (2Н); 6,95 б (1 = 7,5 Гц, 1Н); 7,08 бб (1 = 7,5, 2 Гц, 1Н); 7,10-7,40 т (10Н); 7,61 б (1 = 2 Гц, 1Н); 9,05 8 (шир. сигнал) (1Н, ΝΉ).
- 35 006302
159: Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,08 ΐ (1 = 7,5 Гц, 3Н); 1,12 ΐ (1 = 7,5 Гц, 3Н); 2,00 т (4Н); 3,60 т (4Н); 7,25-7,63 т (13Н).
Пример 160. И-(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолметансульфонамид.
5- Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом бензолметансульфоновой кислоты, ГО 185-188°С.
Пример 161. Метиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]гексановой кислоты.
Пример 162. Метиловый эфир 6-[И-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-И-[(5-метоксикарбонил) пентил]амино]гексановой кислоты.
К раствору 285 мг 5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазола в 5 мл метанола добавляют 207 мг метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, 138 мг карбоната калия и 150 мг йодида натрия и перемешивают в течение 3 дней при 20°С. Далее смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
161: ГО 109-113°С.
162: Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,30-1,43 т (4Н); 1,53-1,73 т (8Н); 2,32 ΐ (1 = 7,5 Гц, 4Н); 3,30 ΐ (1 = 7,5 Гц, 4Н); 3,68 к (6Н); 6,75 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 7,10 б (1 = 10 Гц, 1Н); 7,14 б (1 = 2 Гц, 1Н); 7,23-7,35 т (5Н); 7,42-7,58 т (5Н).
Пример 163. 6-[[1,2-Дифенил-1Π-бензимидазол-5-ил]амино]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил]амино]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (Б6-ДМСО): δ в част./млн = 1,35-1,50 т (2Н); 1,50-1,68 т (4Н); 2,23 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,05 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,67 бб (1 = 10, 2 Гц, 1Н); 6,80 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,92 б (1 = 10 Гц, 1Н); 7,30-7,40 т (4Н); 7,45-7,62 т (6Н).
Пример 164. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) (5-Гидрокси-2-нитрофенил)[(4-(фенилметокси)фенил]амин.
г 3-фтор-4-нитрофенола и 3,8 г 4-бензилоксианилина перемешивают в течение 6,5 ч при 150°С. Затем смесь разбавляют дихлорметаном. После двукратной экстракции 1н. водной соляной кислотой и промывки водой дважды экстрагируют 2н. водным раствором едкого натра. Основную водную фазу смешивают с этилацетатом и 1н. водной соляной кислотой. После разделения фаз органическую фазу несколько раз экстрагируют 1н. водной соляной кислотой. Органическую фазу после промывки насыщенным раствором хлорида натрия сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 5,14 к (2Н); 6,23 т (2Н); 7,10 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,26 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,32-7,52 т (5Н); 8,03 б (1 = 8 Гц, 1Н); 9,52 к (1Н); 10,71 к(1Н).
б) Метиловый эфир 6-[[4-нитро-3-[[4-(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием (5-гидрокси-2-нитрофенил)[(4-(фенилметокси) фенил]амина с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,37-1,50 т (2Н); 1,59-1,80 т (4Н); 2,33 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 к (3Н); 3,83 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,12 к (2Н); 6,24-6,33 т (2Н); 7,04 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,21 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,327,50 т (5Н); 8,17 б (1 = 8 Гц, 1Н); 9,66 к (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают восстановлением метилового эфира 6-[[4-нитро-3-[[4(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 2 и последующей циклизацией с помощью триметилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,43-1,58 т (2Н); 1,65-1,86 т (4Н); 2,35 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 к (3Н); 3,94 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,14 к (2Н); 6,64 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,11 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,18-7,61 т (12Н); 7,74 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 165. 6-[[2-Фенил-1-[4-(фенилметокси)фенил]-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (Б6-ДМСО): δ в част./млн = 1,36-1,62 т (4Н); 1,65-1,78 т (2Н); 2,22 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,92 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,18 к (2Н); 6,59 б (1 = 2 Гц, 1Н); 6,92 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,20 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,30-7,54 т (12Н); 7,66 б (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 166. 6-[[1-(4-Гидроксифенил)-2-фенил-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
6- [[2-Фенил-1-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановую кислоту подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 1,37-1,79 т (6Н); 2,22 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,92 ΐ (1 = 7,5 Гц, 2Н);
- 36 006302
6,60 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,91 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,94 й (I = 8 Гц, 2Н); 7,20 й (I = 8 Гц, 2Н); 7,36 т (3Н); 7,52 т (2Н); 7,63 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 167. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты.
а) (5-Гидрокси-2-нитрофенил)[(3-(фенилметокси)фенил]амин.
г 3-фтор-4-нитрофенола и 3,81 г 3-бензилоксианилина перемешивают в течение 22 ч при 150°С. Затем растворяют в небольшом количестве дихлорметана и непосредственно хроматографируют на силикагеле.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 5,10 8 (2Н); 5,82 8 (шир.) (1Н); 6,27 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,48 й (I = 2Гц, 1Н); 6,86 т (3Н); 7,28-7,48 т (5Н); 8,15 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,52 8 (шир.) (1Н); 10,71 8 (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[[4-нитро-3-[[3-(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием (5-гидрокси-2-нитрофенил)[(3-(фенилметокси) фенил]амина с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СПС13): δ в част./млн = 1,40-1,53 т (2Н); 1,61-1,82 т (4Н); 2,34 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 8 (3Н); 3,88 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 5,10 8 (2Н); 6,33 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,58 й (I = 2Гц, 1Н); 6,83-6,96 т (3Н); 7,28-7,49 т (5Н); 8,17 й (I = 8 Гц, 1Н); 9,74 8 (шир.).
в) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают восстановлением метилового эфира 6-[[4-нитро-3-[[3(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 2 и последующей циклизацией с помощью триметилортобензоата в соответствии с общей методикой 3.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,45-1,60 т (2Н); 1,66-1,88 т (4Н); 2,35 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,93 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 5,02 8 (2Н); 6,69 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,90 т (2Н); 6,97 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,11 ййй (I = 8, 2, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,46 т (9Н); 7,78 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 168. 6-[[2-Фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,49-1,62 т (2Н); 1,67-1,88 т (4Н); 2,39 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,93 I (I =
7,5 Гц, 2Н); 5,03 8 (2Н); 6,68 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,91 т (3Н); 6,98 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,12 ййй (1= 8, 2, 2 Гц, 1Н); 7,29-7,47 т (8Н); 7,57 й (I = 8 Гц, 2Н); 7,81 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 169. 6-[[1-(3-Гидроксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
6-[[2-Фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановую кислоту подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 1.
!Н-ЯМР (Э6-ДМСО): δ в част./млн = 1,39-1,80 т (6Н); 2,23 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,94 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 6,57 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,74 йй (I = 2, 2 Гц, 1Н); 6,84 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,94 т (2Н); 7,38 т (4Н); 7,53 т (2Н); 7,66 й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 170. Метиловый эфир 6-[[1-(3-гидроксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты подвергают химическому превращению в соответствии с общей методикой 1.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО): δ в част./млн = 1,38-1,80 т (6Н); 2,32 I (I = 7,5 Гц, 2Н); 3,59 8 (3Н); 3,94 I (I =
7,5 Гц, 2Н); 6,66 й (I = 2 Гц, 1Н); 6,74 йй (I = 2, 2 Гц, 1Н); 6,83 йй (I = 8, 2 Гц, 1Н); 6,93 йй (I = 8, 2 Гц, 2Н); 7,38 т (4Н); 7,54 т (2Н); 7,67й (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 171. Этиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 6-гидрокси-1-(3-нитрофенил)-2фенилбензимидазола (ΌΕ 4330959) с этиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 104-106°С.
Пример 172. Метиловый эфир 6-[[4-бром-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
а) 4-Бром-6-метокси-2-фенил-1Н-бензимидазол.
36,6 г 4-амино-3-бром-5-нитроанизола (I. СНст. Зое. 1966, 1769) помещают в 750 мл этанола и смешивают с 19,8 г порошкового железа и 126 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2,5 ч при 55°С смешивают с 350 мл дихлорметана и с помощью 2н. едкого натра создают щелочную среду. После фильтрации через целит промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли и концентрируют. Полученный таким путем сырой фенилендиамин подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 3 с триметилортобензоатом, 1пл 203-205°С.
б) 4-Бром-6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол 2,5 г 4-бром-6-метокси-2-фенил1Н-бензимидазола и 2,24 г 4-(метилбензол)бороновой кислоты в течение 7 ч при 100°С перемешивают с
- 37 006302
I, 5 г безводного ацетата меди(11) и примерно 3 г молекулярных сит в 35 мл пиридина. После добавления дихлорметана и целита концентрируют и хроматографируют на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат, 1пл 209-210°С.
в) 4-Бром-6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
1,2 г 4-бром-6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола совместно с 6 мл уксусной кислоты и 6 мл водной бромистоводородной кислоты (62%-ной) кипятят в течение 5,5 ч. Затем добавлением воды инициируют выпадение осадка, который отделяют вакуум-фильтрацией. Затем этот осадок распределяют между этилацетатом и 2н. раствором едкого натра. Органическую фазу после промывки водой концентрируют, 1пл 136-137°С.
г) Метиловый эфир 6-[[4-бром-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-бром-6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, и 136°с.
Пример 173. Метиловый эфир 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
0,5 г 4-бром-6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола совместно с 0,37 мл (аэтоксивинил)трибутилолова и 140 мг дихлоробис(трифенилфосфин)палладия в течение 18 ч перемешивают в 10 мл толуола при 100°С. После охлаждения перемешивают в течение 0,25 ч с 2н. водной соляной кислотой. После разделения фаз органическую фазу промывают водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат, 1пл 114-115°С.
Пример 174. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 5-Метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
16,8 г 5-метокси-2-фенил-1Н-бензимидазола (Ви11. 8ск Бас. СЫт. 1пб. Во1одпа, 11, 42 (1953)) подвергают взаимодействию с 20,4 г 4-(метилбензол)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 2,45 к (3Н); 3,91 к (3Н); 6,90 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,12 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,18 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,25-7,38 т (6Н); 7,57 т (2Н).
При этом получают также 6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
б) 5-Гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают из 5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6, 1пл 270°С.
в) Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из 5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола взаимодействием с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,48-1,92 т (6Н); 2,38 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,46 к (3Н); 3,69 к (3Н); 4,06 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,89 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,11 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,18 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,24-7,37 т (6Н); 7,57 т (2Н).
Пример 175. 6-[[1-(4-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО): δ в част./млн =1,41-1,67 т (4Н); 1,70-1,83 т (2Н); 2,26 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,43 к (3Н); 4,05 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,90 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,04 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,23-7,40 т (8Н); 7,52 т (2Н);
II, 92 к (шир.) (1Н).
Пример 176. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
а) Метиловый эфир 6-[[2-фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
4,84 г 2-фенил-5-гидрокси-1Н-бензимидазола (Ιζν. Акаб. №шк. 888К 8ег. СЫт. 8, 1888 (1990)) получают взаимодействием с метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,43-1,58 т (2Н); 1,64-1,87 т (4Н); 2,37 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,69 к (3Н); 3,94 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,87 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,02 к (шир.); 7,40-7,57 т (4Н); 8,05 т (2Н).
б) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с 4-(тиометилбензол)бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,48-1,61 т (2Н); 1,66-1,92 т (4Н); 2,36 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,54 к (3Н); 3,68 к (3Н); 4,05 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,90 бб (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,11 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,22 б (1 = 8 Гц, 2Н); 7,27-7,49 т (6Н); 7,57 т (2Н).
- 38 006302
Пример 177. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[(4-тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с 4-(тиометилбензол)бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (С0С13): δ в част./млн = 1,45-1,57 т (2Н); 1,62-1,86 т (4Н); 2,44 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,56 8 (3Н); 3,66 8 (3Н); 3,93 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,66 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,96 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,18-7,39 т (7Н); 7,54 т (2Н); 7,73 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 178. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с тиофен-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 1,48-1,62 т (2Н); 1,66-1,92 т (4Н); 2,47 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 4,04 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,93 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 6,98 44 (1 = 5, 1 Гц, 1Н); 7,18 4 (1 = 8 Гц, 1Н); 7,28 44 (1 = 3, 1 Гц, 1Н); 7,30-7,40 т (4Н); 7,46 44 (1 = 5, 3 Гц, 1Н); 7,60 т (2Н).
Пример 179. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с тиофен-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,45-1,58 т (2Н); 1,64-1,87 т (4Н); 2,35 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 8 (3Н); 3,97 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,74 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,95 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,01 44 (1 = 5, 1 Гц, 1Н); 7,29 44 (1 = 3, 1 Гц, 1Н); 7,30-7,38 т (4Н); 7,47 44 (1 = 5, 3 Гц, 1Н); 7,58 т (2Н); 7,73 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 180. Метиловый эфир 4-[3-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]масляной кислоты.
а) 6-(3-Метоксифенокси)-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают из 6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола и 3метоксибензолбороновой кислоты в соответствии с общей методикой 14, 1пл 120-122°С.
б) 3-[[1-(4-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенол.
Указанное соединение получают химическим превращением 6-(3-метоксифенокси)-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6 при добавлении 10 мол.% бромида гексадецилтрибутилфосфония, 1пл 252-253°С.
в) Метиловый эфир 4-[3-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]масляной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол6-ил]окси]фенола с метиловым эфиром 4-броммасляной кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 2,00-2,13 т (2Н); 2,43 8 (3Н); 2,50 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 8 (3Н); 3,93 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,44-6,62 т (3Н); 6,95 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 7,06 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,12-7,22 т (3Н); 7,257,39 т (5Н); 7,59 т (2Н); 7,87 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 181. Метиловый эфир 4-[4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]масляной кислоты.
а) 6-(4-Метоксифенокси)-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают из 6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола и 4метоксибензолбороновой кислоты в соответствии с общей методикой 14.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 2,44 8 (3Н); 3,79 8 (3Н); 6,82-6,98 т (5Н); 7,01 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,17 4 (1 = 8 Гц, 2Н); 7,25-7,41 т (5Н); 7,57 т (2Н); 7,82 4(1 = 8 Гц, 1Н).
б) 4-[[1-(4-Метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенол Указанное соединение получают химическим превращением 6-(3-метоксифенокси)-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 6 при добавлении 10 мол.% бромида гексадецилтрибутилфосфония.
Ή-ЯМР (О6-ДМСО): δ в част./млн = 2,38 8 (3Н); 6,61 4 (1 = 2 Гц, 1Н); 6,74 4 (1 = 8 Гц, 2Н); 6,86 4 (1 = 8 Гц, 2Н); 6,91-7,01 т (2Н); 7,22-7,41 т (6Н); 7,49 т (2Н); 7,75 4 (1 = 8 Гц, 1Н); 9,32 8 (1Н).
в) Метиловый эфир 4-[4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] фенокси] масляной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол6-ил]окси] фенола с метиловым эфиром 4-броммасляной кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 2,03-2,16 т (2Н); 2,42 8 (3Н); 2,53 I (1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,69 8 (3Н); 3,97 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,78-6,94 т (5Н); 6,99 44 (1 = 8, 2 Гц, 1Н); 7,16 4 (1 = 8, Гц, 2Н); 7,24-7,38 т (5Н); 7,57 т (2Н); 7,79 4 (1 = 8 Гц, 1Н).
Пример 182. Метиловый эфир [4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси] уксусной кислоты.
- 39 006302
Указанное соединение получают взаимодействием 4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол6-ил]окси]фенола с метиловым эфиром бромуксусной кислоты в соответствии с общей методикой 8.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 2,43 8 (3Н); 3,82 8 (3Н); 4,61 8 (2Н); 6,78-6,96 т (5Н); 7,00 бб (I = 8, 2 Гц, 1Н); 7,14 б (I = 8, Гц, 2Н); 7,23-7,38 т (5Н); 7,56 т (2Н); 7,80 б (I = 8 Гц, 1Н).
Пример 183. Метиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 4-броммасляной кислоты в соответствии с общей методикой 8, 1пл 107-110°С.
Пример 184. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
МС (ЕЦ: 415 (молекулярно-ионный пик).
Пример 185. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
МС (ЕЦ: 415 (молекулярно-ионный пик).
Пример 186. 6-[[2-Фенил-1-(2-пиридил)-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с 2-фторпиридином в соответствии с общей методикой 15.
МС (ЕЦ: 401 (молекулярно-ионный пик)
Пример 187. 6-[[2-Фенил-1-(2-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с 2-фторпиридином в соответствии с общей методикой 15.
МС (ЕЦ: 401 (молекулярно-ионный пик).
Пример 188. Метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(4-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[2-фенил]-1Нбензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с пиридин-4-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой 14.
МС (ЕЦ: 415 (молекулярно-ионный пик).
Пример 189. Метиловый эфир 6-[[2-(4-фторфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3(фениламино)фенил]окси]гексановой кислоты с 4-фторбензоилхлоридом в соответствии с общей методикой 5.
МС (ЕЦ: 432 (молекулярно-ионный пик).
Пример 190. Метиловый эфир 6-[[2-(4-метоксифенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3(фениламино)фенил]окси]гексановой кислоты с 4-метоксибензоилхлоридом в соответствии с общей методикой 5.
МС (ЕЦ: 444 (молекулярно-ионный пик).
Пример 191. Метиловый эфир 6-[[2-(3-фторфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3(фениламино)фенил]окси]гексановой кислоты с 3-фторбензоилхлоридом в соответствии с общей методикой 5.
МС (ЕЦ: 432 (молекулярно-ионный пик).
Пример 192. Метиловый эфир 6-[[2-(4-бромфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3(фениламино)фенил]окси]гексановой кислоты с 4-бромбензоилхлоридом в соответствии с общей методикой 5.
МС (ЕЦ: 492/494 (молекулярно-ионные пики).
Пример 193. Метиловый эфир 6-[[2-[4-(трифторметил)фенил]-1-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3(фениламино)фенил]окси]гексановой кислоты с 4-(трифторметил)бензоилхлоридом в соответствии с общей методикой 5.
- 40 006302
МС (ЕЦ: 482 (молекулярно-ионный пик).
Пример 194. 6-[[2-(4-Фторфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают химическим превращением метилового эфира 6-[[2-(4фторфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты в соответствии с общей методикой 9.
МС (ЕЦ: 418 (молекулярно-ионный пик).
Пример 195. Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием метилового эфира 6-[[4-амино-3-(фениламино) фенил]окси]гексановой кислоты с хлорангидридом бензотиофен-2-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой 5, 1пл 129-130°С.
Пример 196. 6-[[1-Фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 340°С (разлож.).
Пример 197. Изопропиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты.
Пример 198. Изопропиловый эфир 6-[[6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5ил]окси]гексановой кислоты.
4,5-диметокси-1,2-динитробензол в соответствии с общей методикой 1 гидрируют до диаминосоединения, которое в виде сырого продукта в соответствии с общей методикой 3 циклизуют с помощью триметилортобензоата до 5,6-диметокси-2-фенил-1Н-бензимидазола (1пл 131-133°С). Это бензимидазольное производное в соответствии с общей методикой 14 подвергают взаимодействию с 4-метилфенилбороновой кислотой с получением 5,6-диметокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола (1пл 145148°С).
После отщепления эфира с помощью бромистоводородной кислоты в соответствии с общей методикой 6 с получением 5,6-дигидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола ( 1 Н-ЯМР гидробромида (Э6-ДМСО): δ в част./млн = 2,42 8 (3Н); 6,68 8 (1Н); 7,22 8 (1Н); 7,40-7-62 т (10Н)) этот продукт в соответствии с общей методикой 8 подвергают алкилированию с изопропиловым эфиром 6бромгексановой кислоты. Таким путем получают изопропиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты с 1пл 137-139°С и изопропиловый эфир 6-[[6гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты с 1пл 177-178°С.
Пример 199. 6-[[5-Гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 245-248°С.
Пример 200. 6-[[6-Гидрокси-1-[4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 182-184°С.
Пример 201. Изопропиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты метилируют в соответствии с общей методикой 8 с помощью метилйодида, 1пл 89-91°С.
Пример 202. 6-[[5-Метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 184-186°С.
Пример 203. Метиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Пример 204. Метиловый эфир 6-[[6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанные соединения получают аналогично изопропиловым эфирам путем алкилирования 5,6дигидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазола в соответствии с общей методикой 8 метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты. Таким путем получают метиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты (1Н-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,45-1,58 т (2Н); 1,65-1,90 т (4Н); 2,37 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 2,48 8 (3Н); 3,68 8 (3Н); 3,98 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 5,68 8 (шир. сигнал) (1Н, ОН); 6,62 8 (1Н); 7,18 δ (1 = 8 Гц, 2Н); 7,22-7,38 т (5Н); 7,40 8 (1Н); 7,53 δδ (1 = 8, 1 Гц, 2Н)), а также метиловый эфир 6-[[6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5ил]окси]гексановой кислоты с 1пл 141-143°С.
Пример 205. Метиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
мг 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты растворяют в 2 мл метанола, смешивают с одной каплей конц. серной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 ч. Далее смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната калия, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток
- 41 006302 кристаллизуют из диизопропилового эфира, !пл 81-82оС.
Пример 206. Метиловый эфир 6-[[6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[[6-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты метилируют в соответствии с общей методикой 8 с помощью метилйодида, !пл 108-110°С.
Пример 207. 6-[[6-Метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, !пл 182-184°С.
Пример 208. Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил) окси]гексановой кислоты.
а) 3-[(3,4-Диметилфенил)амино1-4,6-динитрофенол.
К суспензии 4 г 4,6-динитро-3-фторфенола (б. Огд. СЬет. 1991, 5958) в 100 мл этанола добавляют 6,6 г 3,4-диметиланилина и перемешивают в течение 7 дней при 40°С. После охлаждения смесь подвергают вакуум-фильтрации и остаток перекристаллизовывают из этанола.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 2,20 8 (6Н); 6,43 8 (1Н); 6,90-7,0 т (2Н); 7,14 б (б = 8 Гц, 1Н); 9,08 8 (1Н); 9,70 8 (шир. сигнал) (1Н); 10,2-10,6 (1Н).
б) Метиловый эфир 6-[[3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенил]окси]гексановой кислоты.
г 3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенола аналогично общей методике 8 О-алкилируют метиловым эфиром 6-бромгексановой кислоты при 70°С.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,45-1,88 т (6Н); 2,30 8 (6Н); 2,33 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,88 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,45 8 (1Н); 7,00-7,08 т (2Н); 7,25 б (б = 8 Гц, 1Н); 9,03 8 (1Н); 9,89 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гекса новой кислоты.
2,45 г метилового эфира 6-[[3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенил]окси]гексановой кислоты гидрируют в соответствии с общей методикой 1 в метаноле. 500 мг сырого продукта подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 4 с гидрохлоридом бензимидата. В отличие от общей методики 4 сырой продукт после растворения в растворителе не промывают водной соляной кислотой.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 1,48-1,58 т (2Н); 1,62-1,78 т (2Н); 1,78-1,90 т (2Н); 2,30 8 (3Н); 2,38 8 (3Н); 2,38 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 3,67 8 (3Н); 3,93 I (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,56 8 (1Н); 6,98-7,08 т (2Н); 7,18 8 (1Н); 7,20-7,32 т (4Н); 7,52 бб (б = 8 Гц и 2 Гц, 2Н).
Пример 209. Метиловый эфир 6-[[5-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(3,4-диметилфенил)-2фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты, !пл 186-191°С.
Пример 210. Метиловый эфир 6-[(5-амино-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
МС (ΕΙ): 477 (молекулярно-ионный пик).
Пример 211. Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
МС (ΕΙ): 489 (молекулярно-ионный пик).
Пример 212. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-2-(4-фторфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, !пл 180-182°С.
Пример 213. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-(4метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, !пл169-171°С.
Пример 214. Метиловый эфир 4-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13): δ в част./млн = 2,17 й (6=8 и 8 Гц, 2Н); 2,52 ί (6=8 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,90 8 (3Н); 3,98 ί (б = 7,5 Гц, 2Н); 6,54 8 (1Н); 7,0 б (6=12 Гц, 2Н); 7,18-7,35 т (6Н); 7,50-7,58 т (2Н).
- 42 006302
Пример 215. Метиловый эфир 4-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]масляной кислоты.
Метиловый эфир 4-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты.
МС (ΕΙ): 605 (молекулярно-ионный пик).
Пример 216. Метиловый эфир 5-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,78-1,89 т (4Н); 2,32 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 3,88 8 (3Н); 3,92 1 (1 = 7,5 Гц, 2Н); 6,53 8 (1Н); 7,0 ά (1=12 Гц, 2Н); 7,18-7,36 т (6Η); 7,48-7,58 т (2Η).
Пример 217. Метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты.
Метиловый эфир 5 - [(5 -амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси] пентановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты.
МС (ΕΙ): 619 (молекулярно-ионный пик).
Пример 218. Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-6ензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, 1пл 129-131°С.
Пример 219. Метиловый эфир 6-[[5-[[4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенилШ-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты, 1пл 168-170°С.
Пример 220. 6-[[5-[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 181-182°С.
Пример 221. Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси] гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, 1пл 105-107°С.
Пример 222. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2-фенилШ-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4хлорбензолсульфоновой кислоты, 1пл189-191°С.
Пример 223. 6-[[5-[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 102-105°С.
Пример 224. Метиловый эфир 5-[(5-амино-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[(5-амино-1-(3,4-диметилфенил)2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,82-1,95 т (4Н); 2,39 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,69 8 (3Н); 3,92-4,00 т (2Η); 6,60 8 (1Η); 7,26-7,34 т (6Η); 7,43-7,58 т (5Η).
Пример 225. Метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты.
Метиловый эфир 5-[(5-амино-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 1пл 157-161оС.
Пример 226. 5-[[5-[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси] пентановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Тпл 236-242°С.
Пример 227. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4фторбензолсульфоновой кислоты.
- 43 006302
МС (Ы): 617 (молекулярно-ионный пик).
Пример 228. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-(трифторметил)фенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты.
МС (Ы): 668 (молекулярно-ионный пик).
Пример 229. 6-[[5-[[(4-Трифторфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 190-192°С.
Пример 230. Метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]метиламино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
100 мг метилового эфира 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Ηбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты растворяют в 3 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при 0°С добавляют 10 мг гидрида натрия, перемешивают в течение 30 мин, затем по каплям добавляют 50 мкл метилйодида и после этого перемешивают еще в течение 60 мин при 0°С. Далее смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония, трижды экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, 1пл 178-180°С.
Пример 231. Метиловый эфир [[П-хлорфенилХульфонилПЩ-дифенил-Ш-бензимидазол^-ил] амино]уксусной кислоты.
100 мг 4-хлор-N-(1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 8 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 50 мг метилового эфира бромуксусной кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
'1-ЯМР (СБС1з): δ в част./млн = 3,70 8 (3Н); 4,52 8 (2Η); 7,20 б (1 = 8 Гц, 1Н); 7,26-7,58 т (14Н); 7,70 б (1 = 10 Гц, 2Н).
Пример 232. [[(4-Хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил]амино]уксусная кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 248°С.
Пример 233. Метиловый эфир 4-[[(4-хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5ил]амино]масляной кислоты.
100 мг 4-хлор-N-(1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 6 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 56 мг метилового эфира 4-броммасляной кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток дигерируют диизопропиловым эфиром, 1пл 54-58°С.
Пример 234. 4-[[(4-Хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил]амино]масляная кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 249-254°С.
Пример 235. Метиловый эфир 5-[[(4-хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5ил]амино]пентановой кислоты.
100 мг 4-хлор-N-(1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 8 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 60 мг метилового эфира 5-бромпентановой кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
'1-ЯМР (СБС1з): δ в част./млн = 1,46-1,54 т (2Η); 1,62-1,78 т (2Η); 2,30 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,62 8 (3Н); 3,62 1 (1=8 Гц, 2Н); 7,12-7,53 т (17Η).
Пример 236. 5-[[(4-Хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил]амино]пенτановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, 1пл 123-127°С.
Пример 237. Метиловый эфир 6-[[(4-хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил] амино]гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил]амино]гексановой кислоты подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты.
МС (Ы): 588 (молекулярно-ионный пик).
Пример 238. Метиловый эфир 7-[[(4-хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Η-бензимидазол-5-ил] амино]гептановой кислоты.
- 44 006302
100 мг 4-хлор-Ы-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 8 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 70 мг метилового эфира 7-бромгептановой кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,26-1,64 т (8Н); 2,27 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,60 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н); 7,12 йй (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,22 й (1=10 Гц, 1Н); 7,30-7,61 т (15Н).
Пример 239. 7-[[(4-Хлорфенил)сульфонил][1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]гептановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Цл 172-178°С.
Пример 240. №(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
5-Амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-фторбензолсульфоновой кислоты, 209-214°С.
Пример 241. Метиловый эфир 6-[[(4-фторфенил)сульфонил)[1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил] амино]гексановой кислоты.
150 мг №(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-фторбензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 12 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 98 мг метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, 128-134°С.
Пример 242. 6-[[(4-Фторфенил)сульфонил1 [1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Цл 200-210°С.
Пример 243. Метиловый эфир 6-[[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил][1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]гексановой кислоты.
150 мг 4-(трифторметил)-Ы-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 11 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 88 мг метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток дигерируют диизопропиловым эфиром, 159-161°С.
Пример 244. 6-[[[4-(Трифторметил)фенил]сульфонил][1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино] гексановая кислота. Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Цл 224-230°С.
Пример 245. 4-Хлор-Ы-[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5 -ил]бензолсульфонамид.
а) (2,4-Динитрофенил)(4-метоксифенил)амин.
1,43 г 4-(2,4-динитроанилино)фенола совместно с 500 мг карбоната калия и 0,32 мл метилйодида в течение 2 дней перемешивают в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида при 20°С. Далее смесь сливают в воду, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, 117-127°С.
б) 5-Амино-1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол (2,4-динитрофенил)(4-метоксифенил) амин гидрируют в соответствии с общей методикой 1. Сырой продукт циклизуют в соответствии с общей методикой 3 с помощью триметилортобензоата до бензимидазольного производного.
'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 3,88 8 (3Н); 6,70 йй (1=12, 2 Гц, 1Н); 6,95-7,06 т (4Н); 7,18-7,38 т (7Н); 7,53-7,65 т (2Н).
в) 4-Хлор-Ы-[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]бензолсульфонамид.
5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой 13 с хлорангидридом 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, Тпл 238-24°С.
Пример 246. Метиловый эфир 6-[[(4-хлорфенил)сульфонил][1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]гексановой кислоты.
мг 4-хлор-Ы-[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]бензолсульфонамида суспендируют в 0,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 6 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Далее добавляют 44 мг метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, перемешивают в течение 15 ч, смешивают с водой, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.
МС (ΕΙ): 617 (молекулярно-ионный пик).
Пример 247. 6-[[(4-Хлорфенил)сульфонил][1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил] амино] гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Цл 205-208°С.
Пример 248. 2,2-Диметил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
а) 2,2-Диметил-6-[[1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексаннитрил Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с 6-бром-1,1-диметилгексаннитрилом в соответствии с общей методикой 8, 115-118°С.
- 45 006302
б) 2,2-Диметил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид 500 мг 2,2-диметил-6-[(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексаннитрила в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником в 5 мл 80%-ной серной кислоты. После охлаждения осторожно сливают в смесь воды со льдом, значение рН с помощью едкого натра устанавливают на 8, трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, Щ 115118°С.
Пример 249. Метиловый эфир 8-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]октановой кислоты.
Указанное соединение получают взаимодействием 1,2-дифенил-6-гидрокси-1Н-бензимидазола с метиловым эфиром 8-бромоктановой кислоты в соответствии с общей методикой 8, Щ 92-95°С.
Пример 250. 8-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]октановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Щ 136-140°С.
Пример 251. Метиловый эфир 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, Щ 81-85°С.
Пример 252. 6-[[1-(Индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Щ 176-180°С.
Пример 253. Метиловый эфир 7-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гептановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, Щ 92-98°С.
Пример 254. 7-[[1-(Индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гептановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Щ 175-178°С.
Пример 255. Метиловый эфир 6-[[1-(3-фторфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, Щ 104-106°С.
Пример 256. 6-[[1-(3-Фторфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Щ 149-151°С.
Пример 257. Метиловый эфир 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
а) 6-Метокси-2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол.
200 мг 4-метокси-^-фенил-о-фенилендиамина растворяют в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида, смешивают с 346 мг 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (ЭЭДХ) и 234 мг 4-нитробензойной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 ч при 100°С. После охлаждения смешивают с водой.
Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, очищают колоночной хроматографией, растворяют в 6н. соляной кислоте и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь по каплям добавляют к насыщенному раствору гидрокарбоната калия. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Тпл 189-191°С.
б) 6-Гидрокси-2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают химическим превращением в соответствии с общей методикой 6.
'Н-ЯМР (Э6-ДМСО): δ в част./млн = 6,56 б (1=2 Гц, 1Н); 6,87 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,46 бб (1=10, 2 Гц, 2Н); 7,53-7,70 т (4Н); 7,75 б (1=10 Гц, 2Н); 8,20 б (1=10 Гц, 2Н); 9,55 8 (шир. сигнал) (1Н).
в) Метиловый эфир 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты Указанное соединение получают химическим превращением в соответствии с общей методикой 8. 'Н-ЯМР (СИС13): δ в част./млн = 1,45-1,55 т (2Н); 1,62-1,84 т (4Н); 2,33 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,68 8 (3Н);
3,95 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 6,67 б (5=2 Гц, 1Н); 7,00 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,38 т (2Н); 7,52-7,60 т (3Н); 7,71 б (1=10 Гц, 2Н); 7,77 б (1=10 Гц, 1Н);8,13 б(1=10 Гц, 2Н).
Пример 258. 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 9, Щ 181-186°С.
Пример 259. Метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично метиловому эфиру 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, Щ 159-160°С.
Пример 260. №(циклопропилметокси)-6-[( 1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18. МС (ЕД: 469 (молекулярноионный пик).
Пример 261. №Изобутокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ЕД: 471 (молекулярно-ионный пик).
Пример 262. №(Фенилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]
- 46 006302 гексанамид.
К раствору 17 мг карбонилдиимидазола в 1 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 50 мг 6-[2фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 30 мин при 20°С и в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. При 20°С добавляют 16 мг гидрохлорида О-бензилгидроксиламина и перемешивают в течение 20 ч. Для переработки добавляют этилацетат, экстрагируют 2н. соляной кислотой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, 1Ш 145-148°С.
Пример 263. №(Циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают аналогично №(фенилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамиду.
МС (ЕЦ: 559 (молекулярно-ионный пик).
Пример 264. №изобутокси-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают аналогично №(фенилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамиду.
!Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 0,94 б (1=8 Гц, 6Н); 1,48-2,03 т (7Н); 2,05-2,18 т (2Н); 3,60-3,72 т (2Н); 3,76 8 (6Н); 3,90-4,00 т (2Н); 3,96 8 (3Н); 6,50 8 (2Н); 6,72 б (1=2 Гц, 1Н); 6,95 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,38 т (3Н); 7,55-7,62 т (2Н); 7,74 б (1=10 Гц, 1Н); 8,20 8 (шир. сигнал) (1Н).
Пример 265. №Изопропил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17, 1пл 107-112°С.
Пример 266. ^№Диметил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17, 1пл 83-88°С.
Пример 267. 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -пирролидин-1-илгексан-1-он.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17, 1пл84-88°С.
Пример 268. №(2-Метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17, 1пл 63-68°С.
Пример 269. №(3-Метоксипропил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 84-91°С.
Пример 270. №Изобутил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
!Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 0,90 б (1=8 Гц, 6Н); 1,44-1,57 т (2Н); 1,65-1,85 т (5Н); 2,20 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,08 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,94 1 (I = 8 Гц, 2Н); 6,68 б (1=2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,38 т (5Н); 7,45-7,58 т (5Н); 7,75 б (I =10 Гц, 1Н).
Пример 271. №[(2,2-Диметиламино)этил]-Н-метил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
1Н-ЯМР (СЭС13) (сигналы основного ротамера): δ в част./млн = 1,44-1,57 т (2Н); 1,64-1,84 т (4Н); 2,30 8 (6Н); 2,34 1 (1=8 Гц, 2Н); 2,47 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,00 8 (3Н); 3,50 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,94 1 (1=8Гц, 2Н); 6,69 б (1=2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,36 т (5Н); 7,45-7,56 т (5Н); 7,73 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 272. №(2-Метоксиэтил)-Н-метил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
1Н-ЯМР (СЭС13) (сигналы основного ротамера): δ в част./млн = 1,43-1,58 т (2Н); 1,63-1,84 т (4Н);
2,33 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,07 8 (3Н); 3,32 8 (3Н); 3,47-3,58 т (4Н); 3,95 1 (1=8 Гц, 2Н); 6,70 б (1=2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,25-7,35 т (5Н); 7,45-7,55 т (5Н); 7,75 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 2736-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -морфолин-1-илгексан-1-он.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
!Н-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,47-1,59 т (2Н); 1,63-1,88 т (4Н); 2,34 1 (1=8 Гц, 2Н); 3,42-3,49 т (2Н); 3,57-3,70 т (6Н); 3,94 1 (1=8Гц, 2Н); 6,68 б (1=2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,23-7,38 т (5Н); 7,45-7,56 т (5Н); 7,75 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 274. ^№ди(2-Метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 88-98оС.
Пример 275. №Изопентил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 127-129°С.
Пример 276. №(Пиридин-2-ил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 120-124°С.
Пример 277. №(Пиридин-3-ил)-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид. Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 154°С.
Пример 278. 6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -пиперидин-1-илгексан-1-он.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 93-98°С.
- 47 006302
Пример 279. [6-[(1,2-Дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси] -1-гексаноил]пиперидин-4-карбонамид. Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17, 1пл 177-178°С.
Пример 280. Этиловый эфир [[6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1-гексаноил]метиламино]уксусной кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
Ή-ЯМР (СЭС13) (сигналы основного ротамера): δ в част./млн = 1,23 ΐ (1=8 Гц, 3Н); 1,45-1,88 т (6Н); 2,40 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,08 8 (3Н); 3,93 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 4,12 8 (2Н); 4,18 ς (1=8 Гц, 2Н); 6,70 б (1=2 Гц, 1Н); 6,97 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,23-7,35 т (5Н); 7,45-7,58 т (5Н); 7,75 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 281. Этиловый эфир 4-[[6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1-гексаноил]]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 17.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,27 ΐ (1=8 Гц, 3Н); 1,45-1,60 т (2Н); 1,63-1,88 т (4Н); 2,36 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,40-3,53 т (6Н); 3,56-3,64 т (2Н); 3,93 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 4,15 ς (1=8 Гц, 2Н); 6,69 б (1=2 Гц, 1Н); 6,96 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,23-7,38 т (5Н); 7,45-7,56 т (5Н); 7,76 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 282. №изопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ΕΙ): 469 (молекулярно-ионный пик).
Пример 283. ^№Диметил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ΕΙ): 455 (молекулярно-ионный пик).
Пример 284. ^№Диэтил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ΕΙ): 483 (молекулярно-ионный пик).
Пример 285. №Изобутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 0,90 б (1=8 Гц, 6Н); 1,44-1,55 т (2Н); 1,58-1,83 т (5Н); 2,20 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 2,30 8 (3Н); 2,35 8 (3Н); 3,09 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 3,94 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 6,63 б (1=2 Гц, 1Н); 6,94 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,02 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,10 б (1=2 Гц, 1Н); 7,22-7,35 т (4Н); 7,56 бб 1=8 Гц и 2 Гц, 2Н); 7,73 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 286. №Циклопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ΕΙ): 467 (молекулярно-ионный пик).
Пример 287. №Циклобутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,42-1,55 т (2Н); 1,60-1,88 т (8Н); 2,15 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 2,28-2,40 т (2Н); 2,30 8 (3Н); 2,35 8 (3Н); 3,93 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 4,40 дшШей (1= 8 Гц, 2Н); 5,55 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,63 б (1=2 Гц, 1Н); 6,92 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,03 бб (1=10 Гц и 2 Гц, 1Н); 7,08 б (1= 2 Гц, 1Н); 7,20-7,36 т (4Н); 7,57 бб (1=8, 2 Гц, 2Н); 7,72 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 288. №трет-Бутил-6-[[1-[3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,32 8 (9Н); 1,42-1,55 т (2Н); 1,62-1,82 т (4Н); 2,10 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 2,30 8 (3Н); 2,36 8 (3Н); 3,92 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 5,23 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,66 б (1=2 Гц, 1Н); 6,93 бб (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,02 бб (1=10 Гц и 2 Гц, 1Н); 7,09 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,22-7,36 т (4Н); 7,56 бб (1=8, 2 Гц, 2Н); 7,73 б (1=10 Гц, 1Н).
Пример 289. (К)-6-[[ 1 -(3,4-Диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]- 1-(2-метоксиметил)пирролидин-1-илгексан-1-он.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
МС (ΕΙ): 467 (молекулярно-ионный пик).
Пример 290. N-(3 -Имидазол-1-илпропил)-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ в част./млн = 1,42-1,53 т (2Н); 1,62-2,02 т (6Н); 2,17 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 2,27 8 (3Н);
2,34 8 (3Н); 3,24 ς (1=8 Гц, 2Н); 3,92 ΐ (I = 8 Гц, 2Н); 3,96 ΐ (1=8 Гц, 2Н); 5,68 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,63 б (I = 2 Гц, 1Н); 6,88-6,95 т (2Н); 7,00 бб (1=10 Гц и 2 Гц, 1Н); 7,04-7,10 т (2Н); 7,20-7,36 т (4Н); 7,50 8 (шир.
- 48 006302 сигнал) (1Н); 7,53 йй (1=8, 2 Гц, 2Н); 7,72 й (I =10 Гц, 1Н).
Пример 291. Ы-(2-Пиридин-2-илэтил)-6-[[1-(3,4-Диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,38-1,52 т (2Н); 1,62-1,82 т (4Н); 2,15 I (1=8 Гц, 2Н); 2,30 8 (3Н);
2,35 8 (3Н); 2,96 I (I = 8 Гц, 2Н); 3,66 ς (1=8 Гц, 2Н); 3,90 I (1=8 Гц, 2Н); 6,48 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,65 й (1=2 Гц, 1Н); 6,92 йй (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,00 йй (1=10 Гц и 2 Гц, 1Н); 7,06-7,38 т (7Н); 7,53-7,62 т (3Н); 7,72 й (1=10 Гц, 1Н); 8,50 й (шир. сигнал) (1=6 Гц, 1Н).
Пример 292. М,М-диметил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,46-1,58 т (2Н); 1,64-1,88 т (4Н); 2,32 I (1=8 Гц, 2Н); 2,93 8 (3Н); 3,00 8 (3Н); 3,96 I (1=8 Гц, 2Н); 6,65 й (1=2 Гц, 1Н); 7,00 йй (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,28-7,36 т (2Н); 7,53-7,61 т (3Н); 7,70 й (1=10 Гц, 2Н); 7,76 й (1=8 Гц, 1Н); 8,13 й (1=8 Гц, 2Н).
Пример 293. Ы-Изопропил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 162-165°С.
Пример 294. Ы-Изопентил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 148-154°С.
Пример 295. Ы-(3-Метоксипропил)-6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18, 1пл 104-110°С.
Пример 296. Ы-(3-Метоксипропил)-6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 18.
Ή-ЯМР (СБС13): δ в част./млн = 1,43-1,56 т (2Н); 1,62-1,85 т (6Н); 2,10-2,23 т (4Н); 2,95 I (1=10 Гц, 2Н); 3,00 I (1= 10 Гц, 2Н); 3,32 8 (3Н); 3,32-3,40 т (2Н); 3,48 I (1=8 Гц, 2Н); 3,93 I (1=8 Гц, 2Н); 6,03 8 (шир. сигнал) (1Н); 6,67 й (1=2 Гц, 1Н); 6,93 йй (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,03 йй (1=10, 2 Гц, 1Н); 7,12 8 (шир. сигнал) (1Н); 7,26-7,35 т (4Н); 7,55 йй (1=10 Гц, 2Н); 7,72 й (1=8 Гц, 1Н).
Пример 297. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 3-пиридилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 429 (молекулярно-ионный пик).
Пример 298. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]|окси] гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 4-пиридилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 429 (молекулярно-ионный пик).
Пример 299. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]|окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 2-тиенилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 434 (молекулярно-ионный пик).
Пример 300. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 3-тиенилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 434 (молекулярно-ионный пик).
Пример 301. Метиловый эфир 6-[[2-(3-индолил)-1-(4-метилфенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 3-индолилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 467 (молекулярно-ионный пик).
Пример 302. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-фурил)-1Н-бензимидазол-6--ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 2-фурилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
- 49 006302
МС (ΕΙ): 418 (молекулярно-ионный пик).
Пример 303. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-фурил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 3-фурилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 418 (молекулярно-ионный пик).
Пример 304. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 5-метил-2-тиенилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 448 (молекулярно-ионный пик).
Пример 305. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-бром-2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 4-бром-2-тиенилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 512/514 (молекулярно-ионные пики).
Пример 306. Метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-метил-2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты.
Указанное соединение получают из метилового эфира 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил] окси]гексановой кислоты взаимодействием с 3-метил-2-тиенилкарбальдегидом в соответствии с общей методикой 16.
МС (ΕΙ): 448 (молекулярно-ионный пик).
Пример 307. Ингибирование активации микроглии.
Для получения ίη νίίτο Ав-активированной микроглии первичные клетки микроглии (глиальные макрофаги) крыс инкубировали с синтетическим Ав-пептидом.
Для имитации Ав-отложений синтетический Ав-пептид высушивали на 96-луночном планшете для выращивания культур ткани. С этой целью пептидный маточный раствор с концентрацией 2 мг/мл Н2О в 50 раз разбавляли Н2О. Для покрытия 96-луночных планшетов использовали по 30 мкл этого разбавленного пептидного раствора на одну лунку и оставляли на ночь для высыхания при комнатной температуре.
Первичные клетки микроглии крыс выделяли из смешанных культур глиальных клеток, полученных из головного мозга крыс Р3. Для получения смешанных культур глиальных клеток у 3-дневных крыс выделяли головной мозг и удаляли мозговую оболочку. Разделение клеток на отдельные клетки осуществляли путем обработки трипсином (0,25%-ный раствор трипсина, 15 мин при 37°С). После отделения неразложившихся фрагментов ткани с помощью найлоновой сетки с размером пор 40 мкм выделенные клетки отделяли центрифугированием (800 об./мин в течение 10 мин). Клеточный дебрис ресуспендировали в культуральной среде и переносили в 100-миллилитровые чашки для выращивания культур ткани (1 головной мозг на одну чашку). Клетки культивировали при 37°С и 5% СО2 в течение 5-7 дней в среде ИМЕМ (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко, с глутамином), дополненной пенициллином (50 ед./мл), стрептомицином (40 мкг/мл) и 10 об.% фетальной телячьей сыворотки (ФТС). Во время этой инкубации образовывался адгезивный клеточный покров, состоявший в основном из астроцитов. Глиальные макрофаги, которые пролиферировали на этом покрове в виде не- или слабоадгезивных клеток, собирали путем инкубации на шейкере (420 об/мин в течение 1 ч).
Для активации микроглии Ав-пептидом глиальные макрофаги высевали на покрытые Ав планшеты для выращивания культур ткани в количестве 2,5x10 клеток на лунку и инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 7 дней в среде ИМЕМ (с глутамином), дополненной пенициллином (50 ед./мл), стрептомицином (40 мкг/мл) и 10 об.% ФТС. На 5-й день добавляли предлагаемое в изобретение соединение в различных концентрациях (0,1, 0,3, 1,3 и 10 мкМ).
Для количественной оценки реакционной способности микроглии на 7-й день культивирования определяли метаболическую активность по степени восстановления МТС [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3карбоксиметоксифенил)-2-(сульфофенил)-2Н-тетразолий, реактив Оуэна, ВаИтор !А. и др., Вюогд. & Меб. С'Нет. ЬеП. 1: 6111 (1991)]. Данные о степени ингибирования выражали в процентах по отношению к контролю, обработанному только ДМСО. Результаты этого опыта свидетельствуют о том, что предлагаемые в изобретении соединения ингибируют активацию микроглии.
Пример 308. Инфаркт головного мозга у крыс (МСАО-модель).
Активность предлагаемых в изобретении соединений ίη νί\Ό исследовали моделированием мозговой ишемии (апоплексии) на животном, т.е. с использованием так называемой МСАО-модели (от англ. регтапеп! т1бб1е сегеЬга1 айегу осс1икюп, постоянная окклюзия средней мозговой артерии). При использовании подобной модели односторонняя закупорка средней мозговой артерии (МСА) инициирует
- 50 006302 инфаркт головного мозга, обусловленный недостаточным снабжением соответствующего участка или отдела головного мозга кислородом и питательными веществами. Такое недостаточное снабжение кислородом и питательными веществами приводит к ярко выраженной гибели клеток, а также к последующей интенсивной активации микроглии. Однако подобная активация микроглии достигает максимальной степени лишь через несколько дней и может сохраняться в течение нескольких недель. Предлагаемые в изобретении соединения для исследования их эффективности ингибировать активацию микроглии вводили внутрибрюшинно через 1-6 дней после окклюзии. На 7-й день животных подвергали перфузии и умерщвляли. Степень активации микроглии определяли модифицированным иммуногистохимическим методом. С этой целью полученные с помощью микротома типа У!Ьга!от срезы зафиксированного головного мозга инкубировали с антителами, распознающими рецептор для комплемента СК3, соответственно комплекс МНСП на активированной микроглии. Связывание первичных антител количественно оценивали с помощью детекторной системы для иммуноферментного анализа.
В этом опыте обработка предлагаемыми в изобретении соединениями приводила к значительному снижению активации микроглии в пораженном инфарктом полушарии головного мозга. При этом указанное снижение активации микроглии составляло не менее 20%.
Пример 309. Активация макрофагов.
Для исследования соединений на макрофагах/моноцитах использовали активированные липополисахаридом (ЛПС) клетки ТНР-1. С этой целью клетки высевали в КРМ [-среду (среда ΚΡМI 1640 + 10% ФТС) в количестве 2,5х106 клеток на мл среды. Затем к клеткам добавляли предлагаемые в изобретении соединения в концентрации 5мкМ и предварительно инкубировали в течение 30 мин. Стимуляцию клеток осуществляли в течение ночи при 37°С с помощью ЛПС в концентрации 1 мкг/мл. После этого клетки собирали и количественно оценивали содержание ТИЕа. В этом опыте снижение количества ТИЕа в результате обработки клеток предлагаемыми в изобретении соединениями составляло не менее 30%.

Claims (24)

  1. в которой К1 означает моно- либо бициклическую С6-12арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей И, δ и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, I, С(ИН)ИН2, С(ИН)ИНК4, С(ИН)ИК4К4', С(ИК4)ИН2, С(ИК4)ИНК4', С(ИК4)ИК4К4', ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИК4К4', ХСОИНК4, ХСОИНОН, ХСОИНОК4, Χ(Όδ1Χ. ΧδΚ4, ΧδΟΚ4, ΧδΟ2Κ4, δΟ2ΝΗ2, δΟ2ΝΗΚ4, δΟ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ХИН2, ХИНК4, ХИК4К4', ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝ(δΟ2Κ4)δΟ2Κ4', ΧΝΚ4δΟ2Κ4', ХИНСОК4, ХИНСООК4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро-2,7диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
    К2 означает моно- либо бициклическую С6-10арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей И, δ и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, I, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИНК4, ХСОИК4К4', ХСОИНОН, ХСОИНОК4, Χ(Όδ1Χ. ΧδΚ4, ΧδΟΚ4, ΧδΟ2Κ4, δΟ2ΝΗ2, δΟ2ΝΗΚ4, δΟ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝ(δΟ2Κ4)δΟ2Κ4, ХИК4, δΟ2Κ4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3диил или бутан-1,4-диил,
    К3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Е, С1, Вг, I, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОИНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС(ИОН)К4, ХС(ИОК4)К4', ХС(ИО(СОК4))К4', ХСИ, ХСООН, ХСООК4, ХСОИН2, ХСОИНК4, ХСОИК4К4', ХСОИНОН, ХСОИНОК4, Χ(ΌδΚ;. ΧδΚ4, ΧδΟΚ4, ΧδΟ2Κ4, δΟ2ΝΗ2, δΟ2ΝΗΚ4, δΟ2ΝΚ4Κ4', ИО2, ХИН2, ХИНК4, ХИК4К4', ΧΝΗδΟ2Κ4, ΧΝΚ4δΟ2Κ4', ΧΝ(δΟ2Κ4)(δΟ2Κ4'), ХИНСОК4, ХИНСООК4, ХИНСОИНК4, тетрагидро-2,5диоксопиррол-1-ил, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ил, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ил или К4, при этом два заместителя К3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть
    - 51 006302 соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
    В4 и В4 независимо друг от друга означают С1-4перфторалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, (С1-3алкил-С3-7циклоалкил), С1-3алкил-С6-10арил, С1-3алкил-(5-10-членный гетероарил с 1-4 Ν-, 8- или О-атомами), С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 Ν-, 8- или О-атомами, при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СЩ, С215, ΝΟ2, ΟΟΉμ ОС215, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси-, этан-1,2-диилбисоксигруппу и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом,
    В5 и В5 независимо друг от друга означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, Х-С1-3алкил или Х-С1-3алканоил, или означают С3-7 циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами из группы, включающей Ν, 8 и О, причем указанные алкильные, алкенильные и алкинильные цепи могут быть замещены одной из вышеуказанных циклоалкильных, арильных или гетероарильных групп и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, С2Р5, ОН, ОС1-3алкил, ΝΗ2, КН-С^алкил, NН-С1-3алканоил, Ν^μ^κ^^, СООН,
    ΟΌΝ^, СОО-С1-3алкил, а все вышеуказанные арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, ΟΉμ Ο2Η5, ΝΟ2, ОСН3, ΟΟ'2Ημ СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисоксигруппу или этан-1,2-диилби соксигруппу, или
    В5 и В5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и который может быть замещен С!-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом,
    А означает С1-!0алкандиил, С2-!0алкендиил, С2-10алкиндиил или (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиилС0-5алкандиил), при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или Сμ3алканоилом, и, кроме того, в вышеуказанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΗ, ΝΉμ^κ^, Х-Сμ3алканоил, а алкильные или циклоалкильные группы могут содержать до двух таких заместителей, как =О, ОН, О-С1-3алкил, ΝΗ2, ΝΗ^μ^κ^, NΗ-Сμ3алканоил, Х(Сμ3алкил)2, Х(Сμ3алкил)(Сμ3алканоил),
    В означает СООН, СООВ5, СОКЩ, ΟΟΝΗΝΗ2, (ΌΝΙ1Ш ^ΝΚ5Β5', (ΌΝΙ ΙΟΙ Г (ΌΝΙ1Ο1Γ 8Ο3Η, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΒ5, 8Ο2ΝΒ5Β5', ΡΟ3Η, ΡΟ(ΟΗ)(ΟΒ5), РО(ОВ5)(ОВ5'), ΡΟ(ΟΗ)(ΝΗΒ5), ΡΟ(ΝΗΒ5)(ΝΗΒ5') или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А, или вся группа Υ-Α-В представляет собой Ν(8Ο2Β4)(8Ο2Β4') или ΝΗ8Ο2Β4,
    Х означает связь, СН2, (СН2)2, СН(СЩ), (СН2)3, СН(СН2СН3), СН(СЩ)СН2 или СН2СН(СЩ) и
    Υ означает О, ΝΗ, ΝΒ4, ΝΟΌΒ'1 или Ν8Ο2Β4, при условии, что если Υ представляет собой ΝΗ, ΝΒ4, ΝΕΟΙ® или Ν8Ο2Β4 и
    а) заместитель В2 содержит азотсодержащий насыщенный гетероцикл, то такой гетероцикл не замещен у иминового азота атомом Н, метилом, этилом, пропилом или изопропилом, или
    б) в необязательно присутствующих группах XNΗΒ4 или ХНЕ!4 заместителя В2 заместители В4 и /или В4 не означают С1-4алкил, а также при условии, что одновременно В не означает СООН, 8Ο3Η, РО3Н2 или тетразолил и В1 и В2 независимо друг от друга не означают С5-6гетероарил или фенил, когда они независимо друг от друга незамещены, однозамещены С1-6алкилом, С!-4перфторалкилом, О-С!-6алкилом, О-С1-4перфторалкилом, группой СООН, СОО-С1-6алкилом, СО-С!-6алкилом, группой ΟΌΝΗ., группой СΟХΗΒ4, группой ΝΟ2, группой ΝΗ2, группой NΗСΟΒ4, группой ΝΗ8Ο2Β4 или замещены 1 или 2 атомами галогена из группы, включающей Р, С1, Вг, I, и за исключением следующих соединений:
    метиловый эфир [(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты, метиловый эфир 5-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты, этиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(4-аминофенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[4-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил] окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[4-[(ацетил)амино]фенил]-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты,
    - 52 006302 метиловый эфир 5-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-(3-аминофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[3-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[1-[3-[(ацетил)амино]фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты.
  2. 2. Бензимидазолы по п.1, отличающиеся тем, что К1 означает моно- либо бициклическую С6-12 арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОХНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХСН ХСООН, ХСООК4, ХСОХН2, \СО\К4К4', ХСОХНК4, XСΟNНΟН, ХСОЕ1НОК4, ХСО8К4, Х8К, ΝΟ·, ХЕ1НК, Х\1ЫЕ и К4, причем два заместителя у К1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
  3. 3. Бензимидазолы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что К2 означает моно- либо бициклическую С6.10 арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Е, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХОСОХНК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХСЩОН)К4, ХСЩОК4)К4’, ХСЩО(СОК4))К4’, ХСООН, ХСООК4, ХСОХН2, ХСОХНК4, ХСОХКк4', ХСОЕ1НОН, ХСОХНОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8О2ХН2, 8О2ХНК4, 8О2№4К4', ХО;- ХЕ1Н8О2К4, Х^8О2К4)8О2К4', ХХК4 8О2К4' и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
  4. 4. Бензимидазолы по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что К3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Е, С1, Вг, ХОН, ХОК4, ХОСОК4, ХО-
    ХОСООК4, ХСОК4, ХСЩОЩК4, ХСЩОК^К4', ХСЩОЩОКЭК4', ХСН Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8Ο2NН2, 8Ο2NНК4, 8Ο2NК4К4', ^2, Х^^ ХИНК4, ХИК4^', ХХЩОЩ4, Х^^О^4', XN(8Ο2К4)8Ο2К4', ХМИСОК4, ХМИСООК4, XNНСΟNНК4 или К4, при этом два заместителя К3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3диил или бутан-1,4-диил.
  5. 5. Бензимидазолы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что К4 и К4 независимо друг от друга означают СЕ3, С2Е5, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С3-6циклоалкил, (С1-3алкил-С3-6циклоалкил), фенил или 5-6-членный гетероарил с 1-2 Ν-, 8- или О-атомами, при этом фенильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Е, С1, Вг, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, СЕ3, С2Е5, и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3 алканоилом.
  6. 6. Бензимидазолы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что К5 и К5 независимо друг от друга означают С1-6алкил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, ΝΚ, N-С1-3алкил, Ν-С^алканоил, или означают С3-7циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С13алкилом или С1-3алканоилом, при этом указанные С1-6алкильные фрагменты могут быть замещены одной из вышеуказанных циклоалкильных групп или же 5-6-членной гетероароматической группой с 1-2 гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О, и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные фрагменты могут содержать до двух таких заместителей, как СЕ3, ОН, О-С1-3алкил, а вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя такими заместителями, как Е, С1, СЕ3, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, или К5 и К5' вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом.
  7. 7. Бензимидазолы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что А означает С1-10алкандиил, С2-10алкендиил, С2-10алкиндиил или (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С0-3алкандиил), при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, и в вышеуказанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΉ, N-С1-3алкил, N-С1-3алканоил.
  8. 8. Бензимидазолы по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что В означает СООН, СООК5, СОХН2,
    - 53 006302
    СОИНК5, СОИК5К5', СОИНОН, СОИНОК5 или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А.
  9. 9. Бензимидазолы по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что Х означает связь или метилен.
  10. 10. Бензимидазолы по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что Υ означает О.
  11. 11. Соединения из группы, включающей изопропиловый эфир [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]уксусной кислоты, метиловый эфир 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пропионовой кислоты, изопропиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты, изопропиловый эфир 5-[(1,2-дифенил-1Π-бензимидазол-6-ил)окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-1Π-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
    И-метокси-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, N-(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Π-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, N-гидрокси-6-[(1,2-дифенил-1Π-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, метиловый эфир 7-[(1,2-дифенил-1Π-бензимидазол-6-ил)окси]гептановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Π-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-[4-(И,И-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    - 54 006302
    6-[[1-[4-(Ы,М-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[1-фенил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-бромфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(3-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил] окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[[[(4-трифторметил)фенил]сульфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[[4-(ацетиламино)фенил]сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[[бис(3-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[1,2-дифенил-5-[(пропилсульфонил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты, изопропиловый эфир 6-[[5-[(бензилсульфонил)амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 2-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]уксусной кислоты, метиловый эфир 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]этокси]пропионовой кислоты, этиловый эфир 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[4-(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-[(4-тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]масляной кислоты,
    Ы-(фенилметокси)-6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,
    Ы,М-диметил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
    Ы-изопропил-6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
    6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -пирролидин-1-илгексан-1-он, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил] окси] гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    - 55 006302 метиловый эфир 6-[[4-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    6-[[4-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[7-метил-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.
  12. 12. Соединения из группы, включающей метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-Ш-бензимидазол-5-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-фенил-1-(4-пиридил)-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-фторфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-метоксифенил)-1-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-бромфенил)-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-[4-(трифторметил)фенил]-1-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты,
    6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, изопропиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-гидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-Шбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 4-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]масляной кислоты, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]пентановой кислоты, метиловый эфир 5-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси] пентановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-(трифторметил)фенил)сульфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенилШ-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сульфонил]метиламино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил-Шбензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота, метиловый эфир 6-[[1-(3-фторфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1Η-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты, И-(циклопропилметокси)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-изобутокси-6-[( 1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
    И-(циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-Ш-бензимидазол-6ил)окси] гексанамид,
    И-изобутокси-6-[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-(2-метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид,
    И-(3 -метоксипропил)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-изобутил-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, 6-[(1,2-дифенил-Щ-бензимидазол-6-ил)окси]-1 -морфолин-1-илгексан-1-он, И,И-ди(2-метоксиэтил)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-изопентил-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-(пиридин-2-ил)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-(пиридин-3 -ил)-6-[(1,2-дифенил-Ш-бензимидазол-6-ил)окси]гексанамид, И-изопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси] гексанамид, И,И-диметил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид, И,И-диэтил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-Ш-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,
    - 56 006302
    N-нзобутнл-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамнд,
    N-цнклопропнл-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамнд,
    N-цнклобутнл-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамнд,
    N-трет-бутнл-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамнд, (К)-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]-1-(2-метокснметнл)пнрролнднн-1-нлгексан-1 -он,
    N-(3-нмндазол-1-нлпропнл)-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Н-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамид,
    N-(2-пнрнднн-2-нлэтнл)-6-[[1-(3,4-днметнлфеннл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексанамид,
    N-(3-метокснпропнл)-6-[[1-(нндан-5-нл)-2-феннл-1Η-бензнмндазол-6-нл] окси]гептанамид, метиловый эфир 6-[[1-(4-метнлфеннл)-2-(3-пнрнднл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метнлфеннл)-2-(4-пнрнднл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-меΊнлфеннл)-2-(2-тненнл)-1Η-бензимндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метнлфеннл)-2-(3-тненнл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[2-(3-нндолнл)-1-(4-метнлфеннл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой ки слоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-меΊнлфеннл)-2-(2-фурнл)-1Η-бензимндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-меΊнлфеннл)-2-(3-фурнл)-1Η-бензимндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[ 1-(4-метнлфеннл)-2-(5-метнл-2-тненнл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты, метиловый эфир 6-[[1-(4-метнлфеннл)-2-(3-метнл-2-тненнл)-1Η-бензнмндазол-6-нл]оксн]гексановой кислоты.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активацией микроглии.
  14. 14. Фармацевтическое средство, отличающееся тем, что оно содержит одно или несколько соединений по любому из пп.1-12 и один или несколько носителей.
  15. 15. Применение бензимидазола общей формулы II в которой К1 означает моно- либо бициклическую С6-12арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и
    O, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, I, С(\11)ΝΙ Ι2, ^Ν^ΝΗ^, С^ЩХК4^', ССЖ4)^, ^Ν^ΝΗ^', С(ХК4)ХК4К4', ХОП ХОК4, ХОСОК4, ХОСОЖК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС^ОЩК4, ХС^ОК^К4', ХС^О^ОК4))^', ХСН ХООП ХСООК4, ХСОЖз, ХС ΌΝΗ1К1', ХСОЖК4, ХСО^О! ХСОЖОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2NΗК4, 8Ο2NК4К4', ΝΟ2, ΚΝΗ2, ΚΝΗ^, ΚΝ^^', ΧNΗ8Ο2К4, ΧN(8Ο2К4)(8Ο2К4'), ХЖ^ОзК4', ΧNΗСΟК4, ΧNΗСΟΟК4, ΧNΗСΟNΗК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро2,7-диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
    К2 означает моно- либо бициклическую С6-10арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10членную гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, I, С(NΗ)NΗ2, С(NΗ)NΗК4, С(NΗ)NК4К4', С(NК4)NΗ2, С(NК4)NΗК4', С^К^^К4', ХОП ХОК4, ХОСОК4, ХОСОЖК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС^ОЩК4, ХС^ОК^К4', ХС^О^ОК4))^', ХСН ХСООЦ ХСООК4, ΧСΟNΗ2, ХРОМКУ/ ХСОЖК4, ХСО^О! ХСОЖОК4, ХСО8К4, Х8К4, Х8ОК4, Х8О2К4, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2NΗК4, 8Ο2NК4К4', ΝΟ2, ΧNΗ2, ΧNΗК4, ХМОО ΧNΗ8Ο2К4, ΧN(8Ο2К4)(8Ο2К4'), ΧNК48Ο2К4', ΧNΗСΟК4, ΧNΗСΟΟК4, ΧNΗСΟNΗК4, тетрагидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ила, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ила и К4, причем два заместителя у К2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил,
    К3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород,
    P, С1, Вг, I, ХОЦ ХОК4, ХОСОК4, ХОСОЖК4, ХОСООК4, ХСОК4, ХС^ОЩК4, ХС^ОК^К4', ХС^О^ОК4))^', ХСН ХСООЦ ХСООК4, ΧСΟNΗ2, ХСОЖК4, ХРОМОК/ ХСО^О! ХСОЖОК4,
    - 57 006302
    ХСО8В4, Х8В4, Х8ОВ4, Х8О2В4, 8Ο2ΝΉ2, ЗОХНГО. 8Ο2ΝΚ4Β4', ΝΟ2, ΧΝΉ2, ΧΝΉΒ4, ΧΝΒ4Β4', ХИ^О^4, .Х\ГО8О;ГО'. Х^ЗО^ХЗО^4'), .ХХНСОГО. .ХХ11СОО1С. .ХХНСОХШХ. тетрагидро-2,5диоксопиррол-1-ил, 2,5-дигидро-2,5-диоксопиррол-1-ил, 2,7-дигидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ил и В4, при этом два заместителя В3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан- 1,4-диил,
    В4 и В4' независимо друг от друга означают С1-4перфторалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, (С1-3алкил-С3-7циклоалкил), С1-3алкил-С6-10арил, С1-3алкил-(5-10-членный гетероарил с 14 Ν-, 8- или О-атомами), С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 Ν-, 8- или О-атомами, при этом С6-10арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, NΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу, в 5-членном циклоалкильном кольце одним из его членов может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, при этом атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом,
    В5 и В5' независимо друг от друга означают водород, С2-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, при этом атом углерода может быть заменен на О, 8, 8О, 8О2, ΝΉ, Ν-С^алкил или Ν-С^алканоил, или означают С3-7циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3 алканоилом, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанные алкильные, алкенильные и алкинильные цепи могут быть замещены одной из вышеуказанных циклоалкильных, арильных или гетероарильных групп и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, С2Р5, ОН, О-С1-3алкил, ΝΉ2, ИН-С1-3алкил, ИН-С1-3алканоил, ^С!-3алкил)2, ^С1-3алкил)(С1-3алканоил), СООН, СОИН2, СООС1-3алкил, а все вышеуказанные арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, NΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси-, этан-1,2-диилбисоксигруппу, или
    В5 и В5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1.4 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом,
    А означает С1-10алкандиил, С2-10алкендиил, С2-10алкиндиил, (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С0-5 алкандиил), (С0-5алкандииларилен-С0-5алкандиил) или (С0-5алкандиилгетероарилен-С0-5алкандиил), при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, NΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С2-3алканоилом, в указанных алифатических цепях один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΉ, ИВ4, NСΟВ4, к8О2В и, кроме того, алкильные или циклоалкильные группы могут содержать до двух таких заместителей, как Р, ОН, ОВ4, ОСОВ4, =О, ΝΉ2, ХВ4В4', ЯНСОВ4, NНСΟΟВ4, ХНСОХНВ4. \Н8О;В4. 8Н, 8В4,
    В означает водород, ОН, ОСОВ5, ОСОХНГО. ОСООВ5, СОВ5, С(\О11)В\ С^ОВ5)В5', С^О(СОВ5))В5', СООН, СООВ5, СОХИ;. СОХНХН;. СОХНИ’. СО\0', СΟNНΟН, СΟNНΟВ5, 8О3Н, 8О2ЫН2, 8О2:МНВ5, 8О2ПВ5В5', РО3Н, РО(ОН)(ОВ5), РО(ОВ5)(ОВ5'), РО(О11ΗΝΙΙΡΑ РО^В^ИНВ5') или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А, или вся группа Υ-Α-В представляет собой N(8Ο2В4 Х8О2В4') или ПЖО^4,
    Х означает связь, СН2, (СН2)2, СН(СН3), (СН2)3, СН(СН2СН3), СН(СН3)СН2 или СН2СН(СН3) и
    Υ означает связь, О, 8, 8О, 8О2, ΝΉ, NВ4, NСΟВ4 или к8О2К4, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активацией микроглии.
  16. 16. Применение по п.15, при котором в общей формуле II В1 означает моно- либо бициклическую арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гетероарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4, ХОСОВ4, ХОССА 11ΙΑ ХОСООВ4, ХСОВ4, ХСЫ, ХСООН, ХСООВ4, ХСОПН^ ХСО^^4', ХСОПЯВ4, ХСОПНОН, ХСОПНОВ4, ХСО8В4, Х8В4, КО2, ХИНВ4, ХХВ4В4' и В4, причем два заместителя у В1, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
  17. 17. Применение по п.15 или 16, при котором в общей формуле II В2 означает моно- либо бициклическую арильную группу или моно- либо бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, при этом указанная арильная или гете
    - 58 006302 роарильная группа может независимо содержать до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4 , ХОСОВ4 , ΧΟΟΟΝΉΒ4, ХОСООВ4, ХСОВ4, СЩОН)В4, ΧΟ(ΝΟΒ4)Β4', хсщо(СОв4))в4', хсу хсоон, хсоов4, χί.ΌΝΗ2. χ^νβ4β4’, хсорнв4, хсо\1 ιοί ι. хсоргнов4, ХСО8В4, Х8В4, Х8ОВ4, ΧδΟ2Β4, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΒ4, 8Ο2ΝΒ4Β4', ΝΟ2, ΧΝΗ2, ΧΝΗΒ4, ΧΝΒ4Β4', ΧΝΗ8Ο2Β4, ΧΝ(8Ο2Β4)(8Ο2Β4'), ΧΝΒ48Ο2Β4', ХРТНСОВ4, ХРНСООВ4, ΧΝ№ΟΝΗΒ4 и В4, причем два заместителя у В2, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2диилбисоксигруппу, пропан-1,3-диил или бутан-1,4-диил.
  18. 18. Применение по любому из пп.15-17, при котором в общей формуле II В3 означает один или два заместителя, которыми независимо друг от друга могут являться водород, Р, С1, Вг, ХОН, ХОВ4, ХОСОВ4, ΧΟΡΟΝ НВ'1, ХОСООВ4, ХСОВ4, ХСЩОН)В4, ХСЩОВ4)В4’, ХСЩО(СОВ4))В4’, ХСУ Х8В4, Х8ОВ4, Х8О2В4, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΒ4, 8Ο2ΝΒ4Β4', ΝΟ2, ΧΝΗ2, ΧΝΗΒ4, ΧΝΒ4Β4', ΧΝΗ8Ο2Β4, ΧΝΒ48Ο2Β4', ΧΝ(8Ο2Β4)(8Ο2Β4'), ΧΝΗΡΟΒ'1, ХРНСООВ4, ΧΝ№ΟΝΗΒ4 или В4 , при этом два заместителя В3, если они находятся в орто-положении друг относительно друга, могут быть соединены между собой таким образом, что они совместно образуют метандиилбисоксигруппу, этан-1,2-диилбисоксигруппу, пропан1,3-диил или бутан-1,4-диил.
  19. 19. Применение по любому из пп.15-18, при котором в общей формуле II В4 и В4 независимо друг от друга означают СР3, С2Р5, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С3-6циклоалкил, (С1-3алкил-С3-6циклоалкил), С1-3алкиларил, С1-3алкилгетероарил, моноциклический арил или 5-6-членный гетероарил с 1-2 Ν-, 8- или О-атомами, при этом арильные и гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, ΝΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, или могут также нести аннелированную метандиилбисокси- или этан-1,2-диилбисоксигруппу и, кроме того, в 5членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом.
  20. 20. Применение по любому из пп.15-19, при котором в общей формуле II В5 и В5 независимо друг от друга означают С1-6алкил, при этом один атом углерода может быть заменен на О, ΝΗ, N-С1-3алкил, ΝС1-3алканоил, или означают С3-7циклоалкил-С0-3алкил, при этом в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, указанный С1-6алкильный фрагмент может быть замещен одной из вышеуказанных циклоалкильных групп или же 5-6-членной гетероароматической группой с 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей Ν, 8 и О, и, кроме того, все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные фрагменты могут содержать до двух таких заместителей, как СР3, ОН, О-С1-3алкил, а вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, СР3, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, или В5 и В5' вместе с атомом азота образуют 5-7членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси-С0-2алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом.
  21. 21. Применение по любому из пп.15-20, при котором в общей формуле II А означает С1-10алканди- ил, С2-10алкендиил, С2-10алкиндиил, (С0-5алкандиил-С3-7циклоалкандиил-С0-5алкандиил) или (С0-5алкандиилгетероарилен-С0-5алкандиил), при этом присутствующая при определенных условиях гетероарильная группа может быть замещена одним или двумя заместителями из группы, включающей Р, С1, Вг, СН3, С2Н5, ΝΟ2, ОСН3, ОС2Н5, СР3, С2Р5, и, кроме того, в 5-членном циклоалкильном кольце одним его членом может являться Ν или О, а в 6- или 7-членном циклоалкильном кольце одним или двумя его членами могут являться Ν и/или О, причем атомы азота кольца необязательно могут быть замещены С1-3алкилом или С1-3алканоилом, в алифатической цепи один или два атома углерода могут быть заменены на О, ΝΗ, N-С1-3алкил, N-С1-3алканоил, ^О^С^алкил и алкильные или циклоалкильные фрагменты могут содержать в качестве заместителей до двух атомов Р или могут быть замещены одним из таких заместителей, как ОН, О-С1-3алкил, О-С!-3алканоил, =О, ΝΗ2, ΝΉ-С^алкил, МС^алкил^, ΝΗ-С^алканоил, N(С1-3алкил)(С1-3алканоил), ^МИСОО-С^алкил, NΗСΟNΗ-С1-3алкил, NН8О2-С1-3алкил, 8Н, 8-С1-3 алкил.
  22. 22. Применение по любому из пп.15-21, при котором в общей формуле II В означает водород, ОН, ОСОВ5, ΟΡΟΝ НВ5, ОСООВ5, СООН, СООВ5, ΡΌΝΗ2. ΡΌΝΗΒ5, ΡΟΧΒΊΡ. СОРГНОН, ΡΌΝΗΟΒ5 или тетразолил, при этом каждый из указанных остатков связан с атомом углерода группы А.
  23. 23. Применение по любому из пп.15-22, при котором в общей формуле II Х означает связь или СН2.
  24. 24. Применение по любому из пп.15-23, при котором в общей формуле II Υ означает связь, О, 8, ΝΗ, ΝΒ4, ΝΡΌΒ'1 или Ν8Ο2Β4.
EA200200742A 2000-01-14 2001-01-12 1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии EA006302B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200742A1 EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
EA006302B1 true EA006302B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200742A EA006302B1 (ru) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (ru)
JP (1) JP2003523961A (ru)
KR (1) KR100703908B1 (ru)
CN (1) CN1301975C (ru)
AT (1) ATE520669T1 (ru)
AU (1) AU782993B2 (ru)
BG (1) BG65858B1 (ru)
BR (1) BR0107628A (ru)
CA (1) CA2396227C (ru)
CY (1) CY1112962T1 (ru)
CZ (1) CZ303726B6 (ru)
DK (1) DK1246808T3 (ru)
EA (1) EA006302B1 (ru)
EE (1) EE05515B1 (ru)
ES (1) ES2372026T3 (ru)
HR (1) HRP20020664B1 (ru)
HU (1) HU228366B1 (ru)
IL (2) IL150150A0 (ru)
ME (1) MEP13308A (ru)
MX (1) MXPA02005742A (ru)
NO (1) NO326408B1 (ru)
NZ (1) NZ519326A (ru)
PL (1) PL209573B1 (ru)
PT (1) PT1246808E (ru)
RS (1) RS51860B (ru)
SI (1) SI1246808T1 (ru)
SK (1) SK287527B6 (ru)
TW (1) TWI287005B (ru)
UA (1) UA75589C2 (ru)
WO (1) WO2001051473A1 (ru)
ZA (1) ZA200206470B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US7169801B2 (en) * 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
BRPI0515897A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
US9382226B2 (en) 2010-07-21 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
BR112014020345B1 (pt) * 2012-02-17 2021-09-21 Kineta Four Llc Composto antiviral, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso dos mesmos para tratar infecção viral ou doença associada à mesma
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
PL3390367T3 (pl) * 2015-12-15 2021-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sposób zapobiegania zaburzeniom poznawczym związanym z wiekiem i zapaleniu tkanki nerwowej lub ich leczenia
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
ATE163290T1 (de) * 1991-06-24 1998-03-15 Neurosearch As Imidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CZ104795A3 (en) * 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
ES2372026T3 (es) 2012-01-13
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
NZ519326A (en) 2005-02-25
AU782993B2 (en) 2005-09-15
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
PT1246808E (pt) 2011-11-30
CN1395568A (zh) 2003-02-05
MEP13308A (en) 2010-10-10
IL150150A0 (en) 2002-12-01
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
TWI287005B (en) 2007-09-21
ZA200206470B (en) 2004-04-28
YU45702A (sh) 2005-03-15
BR0107628A (pt) 2002-10-08
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CN1301975C (zh) 2007-02-28
BG106821A (bg) 2003-01-31
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
UA75589C2 (en) 2006-05-15
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
CA2396227C (en) 2012-03-20
NO20023362L (no) 2002-09-13
EE200200390A (et) 2003-10-15
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
RS51860B (sr) 2012-02-29
AU4233201A (en) 2001-07-24
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
NO326408B1 (no) 2008-12-01
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
EE05515B1 (et) 2012-02-15
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
PL356091A1 (en) 2004-06-14
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
HU228366B1 (en) 2013-03-28
IL150150A (en) 2014-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006302B1 (ru) 1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
DE69831937T2 (de) Bicyclische protein-farnesyl-transferase inhibitoren
US6310079B1 (en) Benzimidazole cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2000509719A (ja) 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US9409864B2 (en) Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
KR101827660B1 (ko) 플루오로페닐 피라졸 화합물
JP2012533518A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
RU2325384C2 (ru) 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU