EA005291B1 - Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением - Google Patents

Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением Download PDF

Info

Publication number
EA005291B1
EA005291B1 EA200101026A EA200101026A EA005291B1 EA 005291 B1 EA005291 B1 EA 005291B1 EA 200101026 A EA200101026 A EA 200101026A EA 200101026 A EA200101026 A EA 200101026A EA 005291 B1 EA005291 B1 EA 005291B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pregelatinized starch
composition
release
controlled release
hydrophilic
Prior art date
Application number
EA200101026A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101026A1 (ru
Inventor
Роже Петрус Гереберн Вандекрюис
Эжен Мари Йозеф Янс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005291(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200101026A1 publication Critical patent/EA200101026A1/ru
Publication of EA005291B1 publication Critical patent/EA005291B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает применение предварительно желатинированного крахмала для предупреждения демпинга дозы из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением.

Description

Настоящее изобретение относится к использованию предварительно желатинируемого крахмала для предупреждения демпинга дозы из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением.
Документ XVО 96/14070 раскрывает применяемую для перорального введения композицию с пролонгированным высвобождением, которая включает цизаприд-(Ь)-тартрат в качестве активного ингредиента, включенный в матрицу двух гидрофильных вязких полимеров, в частности в матрицу гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Указанные гидрофильные полимеры набухают при контакте с водой, что приводит к образованию студнеобразной формы, из которой постепенно высвобождается активный ингредиент.
Документ νθ 97/24109 раскрывает биоадгезивные фармацевтические композиции и получаемые на их основе твердые дозированные формы, которые содержат фармацевтически эффективное количество активного ингредиента, от 80 до 98 вес.% предварительно желатинированного крахмала, включенного в указанную композицию в качестве биоадгезивного полимера, а также от 1 до 10 вес.% гидрофильного полимера, образующего матрицу. Указанные дозированные формы характеризуются обычным и пролонгированным высвобождением в отношении локально действующего ингредиента или в отношении системно действующего лекарства и могут использоваться для перорального, назального, ректального и вагинального введения.
Документ ЕР 0299877 относится к таблеткам, содержащим сальбутамол или его производное, который гомогенно диспергирован в гидрофильной матрице, включающей по меньшей мере один высокомолекулярный целлюлозный гидроколлоид в качестве набухающего агента, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 15 Па-с, и разбавитель, при этом указанный разбавитель включает один обычный разбавитель и один загущающий разбавитель, в частности предварительно желатинированный кукурузный крахмал.
Документ ЕР 0280613 описывает таблетку, включающую гомогенную дисперсию дигидроэрготамина или одного из его производных в водорастворимой матрице, включающей одно или более водорастворимых полимерных веществ, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, и разбавитель, содержащий по меньшей мере одно производное крахмала, в частности предварительно желатинированный кукурузный крахмал.
В документе ЕР 0477061 заявляется таблеточная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая изосорбид 5-мононитрат в виде гомогенной дисперсии в гидрофильной матрице, полученный с использованием по меньшей мере одного набухающего компонен та, в частности гидроксипропилметилцеллюлозы, и по меньшей мере одного разбавителя. Последний компонент состоит по меньшей мере из одного обычного разбавителя и одного загущающего разбавителя, выбранного из полимеров, таких как крахмал и производные крахмала.
В документе СВ 2 195 893 описывается фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, включающая фармакологически активный агент в смеси с а) микрокристаллический целлюлозой и б) гидроксипропилметилцеллюлозой, при этом весовое соотношение а) и б) составляет по меньшей мере 1:1, при условии, что когда активный ингредиент отличен от ацетилсалициловой кислоты в свободной форме или ее соли, активный агент также находится в смеси с предварительно желатинированным крахмалом.
В документе νθ 97/04752 описывается фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения конъюгированных эстрогенов. Указанные конъюгированные эстрогены покрыты оболочкой из одного или более органических наполнителей, включая гидроксипропилметилцеллюлозу и предварительно желатинированный крахмал, при этом последний компонент присутствует в качестве соответствующего связующего.
Фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением регулируют высвобождение включенного активного ингредиента или ингредиентов в течение времени и охватывают препараты с пролонгированным, продолженным, медленным, непрерывным, задержанным или увеличенным по времени высвобождением, что позволяет при их использовании достичь терапевтических или других нужных целей, которые не достижимы в случае традиционных дозированных форм, таких как растворы или соответствующим образом растворяемые дозированные формы. Контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) позволяет упростить позологическую схему, применяемую пациентом, за счет снижения количества рекомендуемого дневного приема, улучшая при этом состояние больного. При этом не следует недооценивать позитивный психологический эффект для пациента при переходе на однократный прием лекарственного средства, вместо обычного ежедневного двукратного или многократного приема.
Контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из фармацевтического препарата может быть достигнуто при гомогенном включении указанного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) в гидрофильную матрицу, которая может представлять собой растворимую, частично растворимую или нерастворимую сеть вязких гидрофильных полимеров, объединяемых вместе за счет физического или химического сцепления, посредством ионного или кристаллического взаимодействия, комплексообра3 зования, с помощью водородных связей или силами ван дер Ваальса. Указанная гидрофильная матрица набухает при контакте с водой, что создает защитный гелеобразный слой, из которого медленно, постепенно, непрерывно высвобождается(ются) активный(ые) ингредиент(ы) с течением времени за счет диффузии из полимерной сети, при эрозии гелевой структуры, при растворении полимера или при объединении указанных механизмов высвобождения. Гидрофильные полимеры, обычно используемые для получения матриц с контролируемым высвобождением, включают полисахариды, полиакрилаты и полиалкиленоксиды.
Эффективный пероральный препарат с контролируемым высвобождением, особенно препарат с контролируемым высвобождением, пригодный для однократного или двукратного приема в день, предпочтительно сохраняет свой фармакокинетический профиль высвобождения при прохождении через желудочно-кишечный тракт, так что удается избежать нежелательных изменений в плазменных концентрациях лекарственного вещества или полного демпинга дозы. Этот факт означает, что препарат с контролируемым высвобождением предпочтительно позволяет обеспечить профиль контролируемого высвобождения, и в частности избежать демпинга дозы в средах с варьирующей ионной силой, поскольку содержимое желудочно-кишечного тракта характеризуется различными значениями ионной силы в разных его частях.
При введении препарата с контролируемым высвобождением пациентам в режиме обычного приема пищи может иметь место демпинг дозы, связанный с приемом пищи. Указанная проблема демпинга дозы, связанная с приемом пищи у пациентов в обычном режиме питания, может быть связана с множеством факторов. Один из таких факторов, несомненно, имеет отношение к тем механическим силам, которые действуют со стороны желудка на его содержимое и в этой связи на принятый препарат. Другой фактор, по всей видимости, имеет отношение к ионной силе соков желудочнокишечного тракта. Поскольку значение ионной силы в желудочно-кишечном тракте варьирует не только в зависимости от участка тракта, но связано также с приемом пищи, композиция с контролируемым высвобождением предпочтительно должна обеспечивать поддержание характерного для контролируемого высвобождения профиля, и в частности должна способствовать устранению демпинга дозы независимо от того, голодает пациент или принимает пищу в нормальном режиме. Ионная сила жидкостей желудочно-кишечного тракта может варьировать в диапазоне значений от примерно 0,01 до примерно 0,2 (ΙοΗηκοη е! а1., 1993,. Ιηΐ. 1. РЬатш., 90, 151-159).
Ионная сила, обозначаемая, в основном, символом μ (иногда как I), является важной характеристикой раствора и определяется по следующей формуле:
μ= 1/2^а Ζ2
I где с1 обозначает молярную концентрацию ί-ого иона, Ζ1 обозначает его заряд и сумма охватывает все ионы в растворе (Майш, А., 1993, РЬуДса1 РЬагтасу, \νί11ίηιη5&\νί11<ίη5. рр. 134-135). Таким образом, ионная сила характеризует раствор, а не какой-либо конкретный ион в растворе. Известно, что ионная сила представляет собой хороший параметр, описывающий не идеальный характер действия, оказываемого всеми ионами раствора на ионы, образуемые данным электролитом в растворе.
Эффект ионной силы окружающей среды на разложение, гелеобразование и вязкость гидрофильных матриц описан в литературе.
Митчел с соавт. (МйеЬей е! а1., РЬагшасеи11са1 Тесйпо1оду. СоШтойеб бгид те1еаке, νο1.2, Ьу ^е11к, II., КиЬтйет, М.Н. (Ебк.), ЕШк Ног\тоо1б Ышйеб, рр. 23-33, 1991) раскрывает влияние электролитов на дезинтеграцию и гелеобразование гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) К15М в матрице таблеток. При низкой ионной силе окружающей среды ГПМЦ матриц не испытывает воздействия электролитов и происходит гидратация с образованием интактного гелеобразного слоя. Однако промежуточная ионная сила приводит к тому, что матрицы теряют форму и целостность и быстро разлагаются. При этом таблетки прекращают действовать в качестве матриц с контролируемым высвобождением, поскольку гелеобразование предотвращается за счет снижения степени гидратации в случае повышения концентрации растворенных веществ в окружающей среде. Так, электролиты, присутствующие в окружающей среде, могут модифицировать профиль высвобождения лекарственный компонентов из ГПМЦ матриц. Сами лекарственные вещества могут также воздействовать на уровень гидратации и, таким образом, на способность ГПМЦ к гелеобразованию. В этой связи, лекарственные вещества могут выполнять активную роль в установлении уровня собственного высвобождения (М1!сЬе11 е! а1., Ιη!. 1. РЬатш., 1993, 100, 165-173). Следовательно, включение лекарственных веществ в ГПМЦ матрицы может приводить к генерированию непредсказуемого профиля растворения и, в этой связи, к непредсказуемой терапевтической эффективности дозированных форм.
Способность к набуханию таблеток с матрицей, включающей ксантановую смолу, в растворе хлорида натрия с различной ионной силой описана в литературе (Ιη!. 1. РЬатш., 1995, 129, 63-72). В диапазоне физиологических значений ионной силы степень набухания таблеток с матрицей из ксантановой смолы находится в обратной связи с концентрацией соли.
Неожиданно авторами было обнаружено, что снижение или даже устранение эффекта ионной силы среды высвобождения на профиль контролируемого высвобождения композиции с гидрофильной матрицей может иметь место при добавлении к композиции предварительно желатинированного крахмала. Указанный снижающий эффект ионной силы на профиль контролируемого высвобождения композиции с гидрофильной матрицей может быть связан, как указывалось выше, с изменениями в уровне гидратации вязких гидрофильных полимеров матрицы. Указанные матричные полимеры конкурируют за гидратацию с растворенными веществами, создающими ионную силу в среде высвобождения. Следовательно, полимеры могут не подвергаться гидратации в той мере, которой было бы достаточно для образования целостной матрицы с нужной устойчивостью к разложению. Гидратация матричных полимеров может быть, в основном, или даже полностью подавлена, так что матрица будет разлагаться почти мгновенно, например за период, равный 15 мин после введения в среду высвобождения. При включении предварительно желатинированного крахмала в композицию контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением может быть гарантировано или просто поддерживаться в средах высвобождения с измененной силой, в частности в средах высвобождения с повышенной ионной силой, более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, достигающими 0,4, более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, имеющими место в физиологических условиях, например на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов, так и в условиях нормального приема пищи, и наиболее конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силой, варьирующими в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 0,2.
Таким образом, настоящее изобретение относится к использованию предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для целей снижения воздействия ионной силы среды высвобождения на контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции, или к использованию предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для целей поддержания контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции в средах высвобождения с измененной ионной силой, в частности в средах высвобождения с повышенной ионной силой, более конкретно в средах высвобожде ния с ионной силой, достигающей значения 0,4, еще более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, имеющими место в физиологических условиях, например на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов, так и в условиях нормального приема пищи, и наиболее конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, варьирующими от примерно 0,01 до примерно 0,2. Настоящее изобретение также включает использование предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для предупреждения демпинга дозы из указанной композиции при прохождении желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов, так и у пациентов в условиях нормального приема пищи, и более конкретно для предупреждения демпинга дозы, связанного с приемом пищи.
Термин «среда высвобождения» в контексте настоящего описания включает все виды жидких сред, в которые может происходить высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, например в средах растворения ίη νίίτο, а также в жидкостях организма, более конкретно в жидкостях желудочнокишечного тракта.
Термин «поддержание контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из композиции» означает, что активный(ые) ингредиент(ы) высвобождается(ются) из композиции медленно, постепенно, непрерывно, в пролонгированном режиме, в продолженном или растянутом по времени режиме. В частности, термин «контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из композиции» указывает на то, что композиция не высвобождает активный ингредиент сразу же после перорального введения дозы и что при ее использовании можно снизить частоту введения дозы, в соответствии с определением в Фармакопее США (Фармакопея США 24, стр. 2059) термина «продолженного высвобождения», который равнозначен термину «контролируемое высвобождение». Контролируемое высвобождение, применяемое в качестве синонима пролонгированного высвобождения, продолженного или увеличенного во времени высвобождения из дозированной формы, рассматривается в настоящем описании в применении к дозированной форме, которая позволяет снизить по меньшей мере в 2 раза частоту введения дозы или значительно повысить удобство ее приема пациентом, или удобство введения терапевтической композиции, в сравнении с условиями, имеющими место при приеме традиционной дозированной формы (например, в виде раствора или соответствующей твердой дозированной формы с традиционным профилем высвобождения лекарственного вещества).
Термин «демпинг дозы», который хорошо известен специалистам со средним уровнем знаний в данной области, обозначает внезапное высвобождение основной части или всего (всех) активного(ых) ингредиента(ов), включенного(ых) в композиции, предназначенных для использования в режиме контролируемого высвобождения. Вместо высвобождения, растянутого на длительный период времени, вся доза или по меньшей мере ее основная часть высвобождается в короткий период времени. Это может вызвать серьезные побочные эффекты или даже смерть в зависимости от активного ингредиента и его потенциальных свойств.
Композиция, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, может, в частности, применяться для введения одного или более активных ингредиентов (а) с коротким полупериодом существования порядка 4-8 ч или менее, которые должны приниматься в раздельных дозах в течение всего дня в случае введения в виде традиционного препарата, или (б) с узким терапевтическим индексом, или (в) с достаточным уровнем всасывания на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, или (г) в случае необходимости введения относительно малой терапевтически эффективной дозы.
Приемлемые активные ингредиенты включают такие ингредиенты, которые оказывают местное физиологическое действие, а также те, которые оказывают системный эффект после перорального введения. В качестве примеров таких ингредиентов можно указать анальгезирующие и противовоспалительные средства (НСПВС, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб);
противоаритмические средства (прокаинамид, хинидин, верапамил);
антибактериальные и противопротозойные средства (амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксима аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлаксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксиксиклин, эритромицин, натрий-флуклоксациллин, галофантрин, изониазид, канамицина сульфат, линкомицин, мефлокин, моноциклин, натрий-нафциллин, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, калий-феноксиметилпенициллин, пириметамин-сульфадоксим, стрептомицин);
антикоагулирующие средства (варфарин);
антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребокситин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонит лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро [3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он);
противодиабетические средства (глибенкламид, метформин);
противоэпилептические препараты (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенофарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид, вигабатрин);
противогрибковые препараты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазола нитрат, нистатин, тербинафин, вориконазол);
антигистаминные препараты (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин);
антигипертензивные препараты (каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин);
противомускариновые средства (атропина сульфат, гиосцин);
антинеопластические средства и антиметаболиты (соединения платины, такие как цисплатина, карбоплатина; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат; алкилирующие средства, такие как азотсодержащие агенты ипритной природы, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины, например кармустин, ломустин, или другие алкилирующие средства, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин; антитела к НЕК 2, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон);
средства против мигрени (алнидитан, наратриптан, суматриптан);
средства против болезни Паркинсона (бромокриптина мезилат, леводопа, селегилин);
антипсихотические, гипнотические и седативные препараты (алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам,
9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон, золпидем);
противоинсультные препараты (лубелузол, лубелузола оксид, рилузол, аптиганел, элипродил, ремацемид);
противокашлевые препараты (декстрометорфан, леводропропизин);
противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин+ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренз, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина);
блокаторы бета-адренорецептора (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол, пропанолол);
сердечные инотропные средства (амринон, дигитоксин, дигоксин, милринон);
кортикостероиды (беклометазона дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон);
дезинфицирующие средства (хлоргексидин); диуретики (ацетазоламид, фрусемид, гидрохлортиазид, изосорбид);
ферменты;
эссенциальные масла (анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло акации, цинеол, масло из листьев коричного дерева, гвоздичное масло, кориандровое масло, низкоментольное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, масло лимона, горчичное масло, неролиевое масло, масло мускатного ореха, апельсиновое масло, масло мяты перечной, шалфейное масло, масло мяты кудрявой, терпинеол, тимьян);
средства, воздействующие на желудочнокишечный тракт (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, лоперамида оксид, месалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел, сульфасалазин);
гемостатические средства (аминокапроновая кислота);
средства, регулирующие уровень липидов (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин);
местные анестезирующие средства (бензокаин, лигнокаин);
опиоидные анальгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфин);
парасимпатомиметические средства и средства против деменции (ΑΙΤ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, нео стигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин, лазабемид);
пептиды и белки (антитела, бекаплермин, циклоспорин, эритропоэтин, иммуноглобулины, инсулин);
половые гормоны (эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиола диацетат, гестоден, 3кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон, квингестанола ацетат);
стимулирующие средства (силденафил);
вазодилататоры (амлодипин, буфломедил, амила нитрит, дилтиазем, дипиридамол, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритритола татранитрат);
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотные или основные аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы.
Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли включают кислотные аддитивные солевые формы, которые могут быть получены при обработке основной формы активного ингредиента соответствующей органической или неорганической кислотой.
Активные ингредиенты, содержащие протон кислоты, могут быть превращены в соответствующие нетоксичные аддитивные солевые формы металла или амина при обработке соответствующими органическими и неорганическими основаниями.
Термин «аддитивная соль» включает гидраты и формы с добавлением растворителя, которые активные ингредиенты могут образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и др.
Ν-Оксидные формы активных ингредиентов включают такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окисляется до так называемого Ν-оксида.
Термин «стереохимически изомерные формы» относится ко всем возможным стереоизомерным формам, которые образуют активные ингредиенты. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию, и активные ингредиенты, содержащие одну или более двойных связей, могут иметь Еили Ζ-конфигурацию.
Предпочтительная группа активных ингредиентов включает описанные выше ингредиенты, за исключением сальбутамола, изосорбида 5-мононитрата, дигидроэрготамина, витамина В12, конъюгированных эстрогенов, ацетил11 салициловой кислоты, флуорида, миконазола и триамцинолона.
Другая предпочтительная группа активных ингредиентов включает описанные выше ингредиенты, за исключением сальбутамола, изосорбида 5-мононитрата, дигидроэрготамина, витамина В12, конъюгированных эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты, флуорида, миконазола, триамцинолона, ацикловира, ламотригина и ацетаминофена в сочетании с дифенгидрамином.
В связи с возможностью присутствия одного или более активных ингредиентов, настоящее изобретение также относится к описанной выше гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением для использования в качестве лекарственного средства.
Как было указано выше, в композицию согласно настоящему изобретению включается предварительно желатинированный крахмал. Предварительно желатинированный крахмал представляет собой легкодоступный продукт, который может быть произведен путем пропаривания и последующего высушивания крахмала. Указанный продукт широко используется в пищевой промышленности для получения вязких паст после восстановления в воде.
Предварительное желатинирование может быть осуществлено при распылительном высушивании: предварительно желатинированные крахмалы, полученные таким способом, включают полые сферы, обычно с воздушной ячейкой в центре. Они могут быть получены при первом пропаривании крахмала в воде и затем при распылении горячей пасты в сушильной камере или колонне;
высушивании в процессе вращения: предварительно желатинированные крахмалы, полученные таким способом, состоят из частиц, выглядящих как прозрачные, плоские, неравномерные пластинки. В целом, такие продукты одновременно варят и высушивают на нагретых роликах с использованием либо пары плотно установленных отжимных роликов, либо одного ролика с хорошо пригнанным рекалем. В любом случае, получают тонкие плоские хлопья, которые измельчают до ситовых размеров;
экструзии или высушивании в барабане: предварительно желатинированные крахмалы, полученные таким способом, состоят из отдельных частиц, более толстых и неравномерных, чем продукты, высушенные при вращении. Высушивание в барабане сходно с высушиванием при вращении, за исключением того, что на нагретые ролики наносят боле густое покрытие из крахмальной пасты и высушенный продукт затем измельчают до частиц желательного размера. В процессе экструзии увлажненный крахмал пропускают через нагретую до высокой температуры камеру при очень высоком сдвиге и затем выталкивают и сразу же высушивают при вентиляции в условиях атмосферного давления.
Предпочтительной формой предварительно желатинированного крахмала является воскообразный кукурузный крахмал, получаемый при высушивании в барабане, который доступен от компании Церестар Бенелюкс ВУ (Сегейат Вепе1их ВУ, Вгеба, Нидерланды).
Весовой процент предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, варьирует предпочтительно от примерно 0,01 до менее 80 вес.%, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 15 вес.%, и еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 5 вес.%, и наиболее предпочтительное количество составляет примерно 5 вес.%.
Гидрофильные полимеры, включающие матрицу для контролируемого высвобождения, предпочтительно высвобождают активный(ые) ингредиент(ы) постепенно, медленно или непрерывно. Набухание при контакте с водными жидкостями после введения приводит к получению вязкого гелеобразного слоя, регулирующего высвобождение лекарственного компонента. Вязкость полимеров предпочтительно варьирует от 150 до 100000 мПа-с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°С). Примерами таких полимеров являются алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, например гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;
гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;
карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза;
соли щелочного металла карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза;
карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза;
сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз;
другие натуральные, полусинтетические или синтетические полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочным металлом и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола, ксантановая смола, крахмалы, пектины, такие как натрийкарбоксиметиламилопектин, производные хитина, такие как хитозан, полифруктаны, инулин;
полиакриловые кислоты и их соли;
полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата;
поливиниловый спирт;
поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом;
сочетания поливинилового спирта и поливинилпирролидона;
полиалкиленоксиды, такие как полэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Предпочтительными гидрофильными полимерами являются полисахариды, более конкретно, производные целлюлозы, и еще более конкретно производные целлюлозного эфира.
Наиболее предпочтительные производные целлюлозного эфира представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
Гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с различным уровнем вязкости являются коммерчески доступными.
В рамках настоящего изобретения используют гидроксипропилметилцеллюлозу предпочтительно с вязкостью, варьирующей от примерно 3500 до примерно 100000 мПа-с, в частности в диапазоне от примерно 4000 до примерно 20000 мПа-с, и наиболее конкретно с вязкостью от примерно 6500 до примерно 15000 мПа-с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°С), например гипромеллозу 2208 (Όϋ\ν. Антверпен, Бельгия).
В случае гидроксипропилцеллюлозы предпочтителен продукт, обладающий вязкостью менее 1500 мПа-с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°С), в частности гидроксипропилцеллюлоза с вязкостью в диапазоне от примерно 150 до примерно 700 мПа-с, предпочтительно от 200 до 600 мПа-с, например К1исе1 ЕБ® (Негси1е5, νίΐιηίπίοη, США).
Вязкие гидрофильные полимеры, составляющие матрицу, обеспечивают, прежде всего, контролируемый фармакокинетический профиль высвобождения препарата. В зависимости от количества полимеров, введенных в препарат, профиль высвобождения может меняться. Предпочтительно, количество вязкого гидрофильного препарата в композиции согласно настоящему изобретению варьирует от примерно 0,01 до примерно 80 вес.%. Кроме того, при использовании сочетания полимеров соотношение указанных полимеров также влияет на профиль высвобождения препарата. Например, при использовании одного или более гидрофильных полимеров, предпочтительно производных целлюлозы, более конкретно гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, весовой процент (вес.%) гидроксипропилметилцеллюлозы варьирует предпочтительно от 0 до 16 вес.%; весовой процент гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно варьирует от примерно 25 до примерно 62%. Соотношение гидроксипропилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе предпочтительно варьирует от 1:5 до 5:1, более предпочтительно от 1:1 до 5:1, и наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1.
Сочетание различных полимеров дает возможность объединять различные механизмы, посредством которых активный(ые) ингредиент(ы) высвобождается(ются) из матрицы. Такое объединение облегчает контроль фармакокинетического профиля высвобождения препарата. Как указывалось ранее, имеется три основных механизма, посредством которых активный ингредиент может высвобождаться из гидрофильной матрицы: растворение, эрозия и диффузия. Активный ингредиент высвобождается по механизму растворения, если он гомогенно диспергирован в сети матрицы растворимого полимера. При постепенном растворении сетки в желудочно-кишечном тракте происходит также постепенное высвобождение ее нагрузки. Полимер матрицы может также постепенно эродировать с поверхности матрицы, высвобождая таким образом с течением времени активный ингредиент. В том случае, когда активный ингредиент введен в матрицу, представленную нерастворимым полимером, он высвобождается посредством диффузии: жидкости желудочно-кишечного тракта проникают в нерастворимую губкоподобную матрицу и диффундируют назад, нагруженные лекарственным средством.
Высвобождение одного или более активных ингредиентов из матрицы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, происходит при объединенном действии указанных механизмов высвобождения. В связи с высокой растворимостью гидроксипропилметилцеллюлозы в сравнении с гидроксипропилцеллюлозой, первый компонент постепенно растворяется и эродирует из матрицы, тогда как последний компонент действует, скорее, как губкоподобная матрица, высвобождающая активный ингредиент, главным образом, посредством диффузии.
Кроме активного(ых) ингредиента(ов), гидрофильных полимеров и предварительно желатинированного крахмала композиция, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, может также необязательно включать фармацевтически приемлемые средства для создания композиции с целью облегчения ее производства, улучшения прессуемости, внешнего вида и вкуса препарата. Указанные средства включают, например, разбавители или наполнители, средства, способствующие скольжению, связующие вещества, средства, способствующие гранулированию, реагенты, снижающие слеживание, замасливатели, вкусовые вещества, красители и консерванты.
Наполнитель может быть выбран из растворимых наполнителей, например из сахарозы, лактозы, трагалозы, мальтозы, маннита, сорбита, инулина, а также из нерастворимых наполнителей, например из дикальция или трикальция фосфата и талька. Интересным наполнителем является лактоза, в частности моногидрат лактозы. Могут использоваться различные сорта лактозы. Один тип лактозы, предпочтительно используемый в рамках настоящего изобретения, представляет собой моногидрат лактозы, 200 меш (ΌΜν, Усд11с1. Нидерланды). Другой моногидрат лактозы, а именно моногидрат лактозы типа ОСЬ 11 (ΌΜν, νοβίιοί. Нидерланды), также может использоваться в предпочтительном режиме. Обозначение ОСЬ относится к термину «лактоза прямого прессования». Номер 11 указывает стандартный номер производителя. Указанный тип лактозы отличается тем, что 98 вес.% частиц имеют диаметр менее 250 мкм, от 30 до 60 вес.% частиц имеют диаметр 100 мкм и максимум 15 вес.% частиц имеют диаметр менее 45 мкм.
Весовой процент наполнителя варьирует в диапазоне от примерно 6 до примерно 54 вес.%.
Среди необязательных средств, применяемых при создании композиции, которые также могут включаться в матрицу композиции, следует упомянуть такие агенты, как поливидон, крахмал, гуммиарабик, желатин, производные морских водорослей, например альгиновую кислоту, альгинат натрия и кальция, производные целлюлозы, например этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую полезными связующими и гранулирующими свойствами, средства, способствующие скольжению, такие как коллоидный силикагель, крахмал или тальк, замасливатели, такие как стеарат и/или пальмитат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, лаурилсульфат натрия или магния, а также антиадгезивные вещества, такие как тальк и кукурузный крахмал.
Кроме указанных выше фармацевтически приемлемых средств, применяемых при создании композиций, в настоящую композицию с контролируемым высвобождением могут также включаться циклодекстрины или их производные для улучшения уровня растворения активного(ых) ингредиента(ов). Для этой цели рекомендуемым количеством циклодекстрина или его производных можно заменить эквивалентное количество наполнителя.
Высвобождение лекарственного средства из пероральной твердой формы с контролируемым высвобождением и последующее всасывание лекарственного вещества из желудочнокишечного тракта в кровяное русло зависит от уровня растворения и может быть медленным и неравномерным, особенно в случае трудно растворимого в воде средства, слабо растворимого воде и очень слабо растворимого в воде средства, а также практически нерастворимого в воде или нерастворимого в воде средства, при идентификации указанных состояний в соответствии с критериями Фармакопеи США 24, с. 10.
В случае лекарства с растворимостью, зависимой от рН, высвобождение лекарственного средства из дозированной формы и последую щее всасывание его в кровяное русло может варьировать при прохождении дозированной формы вдоль желудочно-кишечного тракта. Это особенно существенно для щелочного лекарственного средства, растворимость которого снижается при повышении рН. При прохождении по желудочно-кишечному тракту композиция с контролируемым высвобождением остается в течение значительного периода времени в нижней части тракта (подвздошная кишка и толстая кишка), где среднее значение рН содержимого внутри просвета варьирует от 7,5 (подвздошная кишка) до 6,4 (правая толстая кишка) и 7,0 (левая толстая кишка) (Еуаик с1 а1., Ои1, 29, 1035-1041, 1988; \νί15οη апб АайипЩогт ίη РНу81о1од1са1 Рйаттасеийск, Е11Ь Нотгеооб Ытйеб, Ас51 Зиккех, ИК, рр. 21-36, 1989). Указанное повышенное значение рН в нижней части желудочно-кишечного тракта в сравнении с ее верхней частью может вызвать снижение растворимости щелочного лекарственного средства, что приведет к снижению уровня высвобождения из дозированной формы и, в связи с этим, к более низкому и слабому всасыванию лекарственного средства.
Циклодекстрины или их производные, в основном, известны как комплексообразующие агенты. При включении комплекса лекарственное вещество/циклодекстрин в композицию с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению могут быть улучшены уровень растворения и, следовательно, характеристики всасывания трудно растворимых в воде, слабо растворимых в воде, очень слабо растворимых в воде, практически не растворимых в воде или не растворимых в воде лекарственных средств или средств, характеризующихся растворимостью, зависимой от рН. В частности, может быть достигнуто более быстрое и более регулярное высвобождение указанных лекарственных средств, при этом предпочтительно достигается высвобождение нулевого порядка. Кроме того, что циклодекстрины или их производные обладают функцией усиления степени растворения, они могут действовать также как эродирующие элементы для композиции согласно настоящему изобретению.
Используемый в рамках настоящего изобретения циклодекстрин включает фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в технике, более конкретно α, β или γ циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
Замещенные циклодекстрины, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению, включают полиэфиры, описанные в патенте США 3 459 731. В общих чертах, незамещенные циклодекстрины вступают в реакцию с алкиленоксидом, предпочтительно при давлении выше атмосферного и при повышенной температуре, в присутствии щелочного катализатора.
Поскольку гидроксигруппа циклодекстрина может быть замещена алкиленоксидом, который сам может взаимодействовать еще с одной молекулой алкиленоксида, средний уровень молярного замещения (МЗ) используют как характеристику среднего количества молей замещающего агента на единицу глюкозы. МЗ может быть более 3 и теоретически не имеет предела.
Другие замещенные циклодекстрины представляют собой эфиры, в которых водород одной или более циклодекстриновых групп заменен С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, карбокси С1-6алкилом, или С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкилом, или их смешанными эфирами. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой эфиры, в которых водород или одна или более гидроксигрупп циклодекстрина заменяется С1-3алкилом, гидроксиС2-4алкилом или карбоксиС1-2алкилом или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
В приведенных выше определениях термин «С1-2алкил» включает насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода, такие как метил или этил; термин «С1-3алкил» включает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, включая те, что были описаны для термина «С1-2алкил», а также 1-метилэтил, пропил; термин «С2-4алкил» обозначает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, включая этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2метилпропил, бутил и др.; термин «С1-6алкил» обозначает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, включая те, что были указаны для приведенных ранее терминов, а также пентил, гексил и др.
Указанные выше эфиры могут быть получены при взаимодействии исходного циклодекстрина с соответствующим О-алкилирующим агентом или смесью таких агентов в концентрации, выбранной таким образом, чтобы получить желательный циклодекстриновый эфир. Указанную реакцию проводят предпочтительно в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. При использовании таких эфиров степень замещения (СЗ) указывает на среднее число замещенных гидроксигрупп на единицу глюкозы, при этом СЗ имеет значение 3 или менее.
В производных циклодекстрина, используемых при получении композиции согласно настоящему изобретению, значение СЗ предпочтительно варьирует в диапазоне от 0,125 до 3, в частности от 0,3 до 2, более конкретно от 0,3 до 1, и величина МЗ варьирует в диапазоне от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3, и более конкретно от 0,3 до 1,5.
Особый интерес с точки зрения использования в рамках настоящего изобретения представляют эфиры β-циклодекстрина, например диметил-в-циклодекстрин, описанный в литературе (М. Νοβπιάί. Игидк οί 111е Еи1иге, νοί. 9, Νο.8, р.577-578 (1984)), и полиэфиры, например гидроксипропил β-циклодекстрин и гидроксиэтил β-циклодекстрин, приводимые лишь с целью иллюстрации. Указанный алкиловый эфир может представлять собой метиловый эфир со степенью замещения примерно от 0,125 до 3, в частности примерно от 0,3 до 2. Указанный гидроксипропилциклодекстрин может быть образован, например, в ходе реакции между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может характеризоваться величиной МЗ примерно от 0,125 до 10, например в диапазоне примерно от 0,3 до 3.
Другой приемлемый тип циклодекстринов представлен сульфобутилциклодекстринами. Указанный тип также входит в объем настоящего изобретения.
Предпочтительно используемый в рамках настоящего изобретения циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, и более конкретно гидроксипропил β-циклодекстрин в связи с его более высокими характеристиками водорастворимости.
Коэффициент отношения циклодекстрина к активному ингредиенту может варьировать в широком диапазоне. Он зависит от природы активного ингредиента, от конкретного используемого циклодекстрина, от желательного профиля растворения, а также от уровня растворимости циклодекстрина и активного ингредиента в растворе, используемом для приготовления смеси циклодекстрин-активный ингредиент, как указывалось ранее. Предпочтительно, коэффициенты могут составлять по меньшей мере 1:1, хотя не исключены и более низкие соотношения.
В настоящем изобретении рассматривается также использование смеси циклодекстринов либо циклодекстринов любого типа (α,β, γ), в том числе включающих различные заместители (2-гидроксипропил или метил) или заместители разного качества.
Для включения циклодекстринов или их производных в композицию с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению циклодекстрин предпочтительно вначале тщательно перемешивают с активным(ими) ингредиентом(ами) с последующим перемешиванием такой смеси с остальными компонентами композиции с контролируемым высвобождением.
Для получения тщательно перемешанной смеси циклодекстрина и активного(ых) ингредиента(ов) могут использоваться различные методики, в число которых входят
а) обычная методика смешивания, в соответствии с которой два компонента физически смешиваются в подходящем приборе для перемешивания, например, в турбомиксере ТигЬи1а (^Шу А. Васйотеп МасЫпепйЬпк, Базель, Швейцария);
б) техника размалывания в шаровой мельнице, в соответствии с которой два компонента объединяются и размалываются в подходящей шаровой мельнице (Рейсй СМВН & Со, Наап, Германия);
в) техника сухого уплотения, в соответствии с которой циклодекстрин и активный(ые) ингредиент(ы) смешиваются в подходящем приборе для смешивания. Полученную смесь затем пропускают через компактор, например компактор Ро1удгап 3ν (Сейе18, 1опа, Швейцария), с последующим разбиением полученных агломератов на полоски или пластины;
г) техника получения твердой дисперсии. Термин «твердая дисперсия» в контексте настоящего описания относится к системе в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающей по меньшей мере два компонента, в данном случае - активный(ые) ингредиент(ы) и циклодекстрин, причем один компонент диспергируется более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах (в том случае, когда включаются дополнительные фармацевтически приемлемые средства для создания композиции, известные в технике, такие как пластификаторы, консерванты и др.). Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система физически и химически является однородной или гомогенной на всем протяжении или состоит из одной фазы, в соответствии с критериями термодинамики, такая твердая дисперсия обозначается в настоящем описании термином «твердый раствор». Указанные растворы предпочтительно представляют собой физические системы, поскольку их компоненты обычно являются биологически легкодоступными с точки зрения их поступления в организм, в который их вводят.
Преимущества, достигаемые при использовании таких композиций, можно объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения можно связать, по меньшей мере частично, с тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердых растворов, меньше, чем энергия, необходимая для растворения компонента из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые характеризуются меньшей гомогенностью, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными или включают более одной фазы. Так, например, термин «твердая дисперсия» относится к системе, включающей домены или небольшие зоны, в которых аморфный(ые), микрокристаллический(ие) или кристаллический(ие) активный(ые) ингредиент(ы), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический циклодекстрин, или оба этих компонента диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей циклодекстрин, или активный(ые) ингредиент(ы), или твердый раствор, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и циклодекстрин. Такие домены представляют собой участки внутри твердой дисперсии, четко характеризующиеся определенным физическим свойством, малыми размерами, равномерным и случайным распределением по твердой дисперсии.
Имеются различные методики получения твердых дисперсий, включающие плавлениеэкструзию, распылительное высушивание, высушивание при замораживании и растворениевыпаривание, при этом последняя методика является предпочтительной.
Процесс растворения-выпаривания включает следующие стадии:
а) растворение активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина в соответствующем растворителе, таком как вода или органический растворитель, в частности спирт, например метанол, этанол или их смеси, необязательно при повышенных температурах;
б) выпаривание растворителя из раствора, полученного в пункте а), необязательно под вакуумом. Раствор может быть также вылит на большую поверхность так, чтобы образовалась тонкая пленка с последующим выпариванием из нее растворителя.
При использовании методики распылительного высушивания два компонента растворяются в соответствующем растворителе и полученный раствор затем распыляют через сопло распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из образованных капелек при повышенной температуре.
При использовании методики лиофильной сушки (высушивания при замораживании) циклодекстрин и активный(ые) ингредиент(ы) растворяют в соответствующем растворителе. Указанную смесь затем замораживают с последующей сублимацией растворителя под вакуумом и при поступлении тепла для сублимации с непрерывным удалением образующегося пара. Твердое вещество, полученное в процессе лиофильной сушки, может быть далее введено на второй этап высушивания при повышенной температуре.
Процесс плавки-экструзии включает следующие стадии:
а) смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина;
б) необязательное примешивание добавок к полученной таким образом смеси;
в) нагревание и смешивание образовавшейся смеси до состояния гомогенного расплава;
г) проталкивание такого полученного расплава через одно или более сопел и
д) охлаждение расплава до отверждения.
Термины «расплав» и «плавление» следует интерпретировать широко. Указанные термины обозначают не только изменение состояния от твердого к жидкому, но также относятся к переходу в стеклообразное состояние или высокоэластичное состояние, в отношении которых возможен процесс более или менее гомогенного погружения одного компонента смеси в другой ее компонент. В конкретных случаях один компонент расплавляют, тогда как другой(ие) компонент(ы) растворяют в расплаве с образованием раствора, который при охлаждении может дать твердый раствор, обладающий нужными свойствами растворимости.
После приготовления твердой дисперсии, как указано выше, полученные продукты могут быть не обязательно размолоты и просеяны.
При этом следует иметь в виду, что любой специалист со средним уровнем знаний в данной области в состоянии оптимизировать параметры технологии получения тщательно перемешанной смеси активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина, описанной выше, таких как выбор наиболее подходящего растворителя, рабочей температуры, вида используемого аппарата, скорости перемешивания и перемалывания, скорости распылительного высушивания, глубины замораживания, скорости сублимации, скорости прохождения материала через плавильный экструдер и др.
Вместо циклодекстринов и их производных для получения указанной выше тщательно перемешанной смеси с активным(ими) ингредиентом(ами) могут использоваться другие водорастворимые полимеры. Приемлемые водорастворимые полимеры имеют кажущуюся вязкость при растворении при 20°С в водном растворе на уровне 2% (вес/объем) от 1 до 5000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа- с и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа-с. Водорастворимый полимер может быть, например, выбран из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;
гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;
карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза;
соли щелочного металла карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза;
карбоксиалкилалкилцеллолозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза;
сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы; крахмалы;
пектины, такие как натрийкарбоксиметиламилопектин;
хитиновые производные, такие как хитозан; ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота, ее соли с щелочным металлом и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола;
полиакриловые кислоты и их соли; полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры, сополимеры метакрилата;
поливиниловый спирт;
поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидонавинилацетата;
сочетания поливинилпирролидона и поливинилового спирта;
полиалкиленоксиды, такие как полиэтилен оксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Предпочтительные композиции, в которых используется предварительно желатинированный крахмал, включают в свой состав следую щие компоненты:
Активный(ые) ингредиент(ы) Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы)
Предварительно желатинированный крахмал
Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции или
Активный(ые) ингредиент(ы) Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу Предварительно желатинированный крахмал Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции
0,01-50 вес.%
0,01-80 вес.%
0,01-<80 вес.% до 100 вес.%
0,01-50 вес.%
0,01-80 вес.%
0,01-<80 вес.% до 100 вес.%
Другая предпочтительная композиция по настоящему изобретению представляет собой Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.%
Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 вес.%
Предварительно желатинированный крахмал 0,01-15 вес.%
Фармацевтически приемлемые средства для создания композиции до 100 вес.% или
Активный(ые) ингредиент(ы) Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу Предварительно желатинированный крахмал Фармацевтически приемлемые
0,01-50 вес.%
0,01-80 вес.%
0,01-15 вес.% средства для составления композиции до 100 вес.%
Еще одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению включает в свой состав следующие компоненты: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.%
Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 вес.%
Предварительно желатинированный крахмал 0,01-5 вес.%
Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции или
Активный(ые) ингредиент(ы) Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу Предварительно желатинированный крахмал Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.%
0,01-50 вес.%
0,01-80 вес.%
0,01-5 вес.% до 100 вес.%
Еще одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению включает в свой состав следующие компоненты: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.%
Гидроксипропилцеллюлоза 25-62 вес.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0-16 вес.% Предварительно желатинированный крахмал от 0,01 до 5 вес.%
Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.%
Матричные композиции с контролируемым высвобождением, в которых используется предварительно желатинированный крахмал, получают, в основном, в соответствии со следующим способом:
(1.а) перемешивают один или более активных ингредиентов, предварительно желатинированный крахмал, один или более вязких гидрофильных полимеров и необязательно некоторые или все из набора фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции;
(1.б) полученную по п.(1.а) порошковую смесь пропускают через компактор с образованием пластинок;
(1.в) полученные пластинки разбивают и просеивают с образованием гранул;
(1.г) образовавшиеся гранулы необязательно смешивают до гомогенного состояния со всеми или с остатком набора дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции.
В том случае, если активный(ые) ингредиент(ы) представляет(ют) собой лекарственный(ые) препарат(ы), который(ые) в воде трудно растворим(ы), слабо растворим(ы), очень слабо растворим(ы) и практически не растворим(ы), или относится(ятся) к числу лекарст венных средств, растворимость которых зависит от рН, в частности щелочное лекарственное средство, то указанный(ые) активный(ые) ингредиент(ы) может(гут) быть включен(ы) в композицию с контролируемым высвобождением в виде тщательно перемешанной смеси с циклодекстрином или его производными или с другими водорастворимыми полимерами, как описано выше. В этом случае получение настоящей композиции с контролируемым высвобождением включает дополнительную первую стадию, а именно (2.а) тщательно перемешивают один или более активных ингредиентов и водорастворимый полимер;
(2.б) полученную в п.(2.а) тщательно перемешанную смесь объединяют с предварительно желатинированным крахмалом, одним или большим числом вязких гидрофильных полимеров и необязательно с некоторым или всем количеством дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции;
(2.в) порошкообразную смесь, полученную по п.(2.б), пропускают через компактор с образованием пластинок;
(2.г) полученные пластинки разбивают и просеивают с образованием гранул;
(2.д) образовавшиеся гранулы необязательно смешивают до гомогенного состояния со всеми или с остатком набора дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции.
Композиция, полученная с использованием описанных выше способов, может применяться для приготовления дозированной формы, в частности дозированной формы с контролируемым высвобождением. Предпочтительной дозированной формой является твердая дозированная форма, в частности пероральная дозированная форма, и более конкретно таблетка или капсула, например капсула, наполненная шариками, полученными на основе композиции согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка может быть изготовлена на известной в технике таблеточной машине при прессовании смеси, полученной в рамках описанного выше способа, например смеси, полученной в пп.(1.г) или (2.д).
Компактор, указанный применительно к стадиям (1.б) или (2.в) приведенной выше процедуры, представляет собой аппарат, в который вводят порошковую смесь и затем пропускают ее между двумя роликами, оказывающими давление на порошковую смесь. При этом способе смесь прессуется с образованием полосок или пластин. Компактор коммерчески доступен, например, от компании Гертайс (Ссг1с15. к па, Швейцария), например компактор Ро1удгап 3^.
Указанный выше основной способ получения композиции с контролируемым высвобождением может быть модифицирован специали25 стом со средним уровнем знаний в данной области, например, путем добавления некоторых ингредиентов на иных стадиях, чем было указано выше.
Альтернативой указанного выше пути синтеза, включающей стадию уплотнения указанной выше смеси, может быть таблетирование с использованием непосредственного прессования. В рамках методики непосредственного прессования штампы или матрицы в виде таблеток желательной формы наполняют порошкообразной смесью, обладающей составом таблеточной композиции, и затем их штампуют. Преимущество указанного способа таблетирования заключается в том, что в этом случае требуется меньшее количество стадий. Аппараты для проведения прямого прессования таблеток коммерчески доступны. Такие аппараты требуют применения систем нагнетания вводимой смеси, независимо от того, позволяют ли реологические свойства смеси наполнять штампы или матрицы без принудительной подачи.
Полученные таблетки могут характеризоваться различными формами, например они могут быть удлиненными или круглыми. Для любого специалиста со средним уровнем знаний в данной области очевидно, что форма таблеток влияет на период высвобождения, в связи с тем, что разная форма характеризуется своим соотношением площади поверхности и объема. Следовательно, в связи с тем фактом, что растворение таблетки представляет собой процесс, имеющий место преимущественно на поверхности таблетки, разная форма может, хотя и необязательно, определять разный профиль растворения.
Полученные таблетки могут также характеризоваться различным номинальным весом, и в этой связи, различными размерами. Размер таблеток воздействует на коэффициент отношения площади поверхности к объему и, следовательно, влияет на время высвобождения, как указывалось выше.
Готовые таблетки изготавливают способом гомогенной дисперсии указанных выше ингредиентов. Такая дисперсия может быть получена при физическом перемешивании ингредиентов. Контролируемый профиль высвобождения таблеток устанавливается при образовании гелеобразного слоя, определяемого набуханием гомогенно диспергированных гидрофильных полимеров. Это означает, что таблетки можно разделять на части, отмечаемые соответствующей насечкой. При этом возникает возможность корректировать рекомендуемую дозу за счет разделения.
Указанные выше ингредиенты, коэффициенты их соотношения и весовые проценты относятся к непокрытым таблеткам, или к таблеточным ядрам, то есть таблеткам без покрывающей оболочки.
Однако таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно покрываются пленкой, имеющей состав, известный в данной области техники. Покрытие пленкой осуществляют для улучшения вида и/или вкуса таблеток и для удобства перорального приема. Покрытие таблеток согласно настоящему изобретению может служить также другим целям, например улучшению стабильности и повышению срока годности таблеток.
Соответствующие композиции для нанесения покрытия включают пленкообразующий полимер, такой как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, например гипромеллоза 2910 (5 мПа-с), пластификатор, такой как, например, гликоль, в частности пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, средство, придающее материалу непрозрачность, такое как, например, диоксид титана, и средство, способствующее образованию гладкой пленки, такое как, например, тальк.
Применяемые для нанесения покрытия растворители представляют собой воду, а также органические растворители. Примерами органических растворителей являются спирты, например этанол или изопропанол, кетоны, например ацетон, или галогенсодержащие углеводороды, например метиленхлорид.
Оболочка может необязательно содержать терапевтически эффективное количество одного или более активных ингредиентов для обеспечения немедленного высвобождения указанного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и, в этой связи, для немедленного облегчения симптомов, на лечение которых направлен(ы) указанный(ые) активный(ые) ингредиент(ы).
Покрытые оболочкой таблетки согласно настоящему изобретению получают при изготовлении вначале таблеточных ядер указанным выше способом и затем при нанесении оболочек на указанные таблеточные ядра с использованием традиционных техник и методик, таких как нанесение покрытия в чане с покрывающей средой.
Активный(ые) ингредиент(ы) присутствует(ют) в дозированной форме, полученной на основе композиции согласно настоящему изобретению, в терапевтически эффективном количестве. То количество, которое представляет собой терапевтически эффективное количество, варьирует в зависимости от природы используемых ингредиентов, от состояния, которое предстоит лечить, от тяжести указанного состояния и от особенностей больного. Количество активного(ых) ингредиента(ов), используемого(ых) в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно варьирует от примерно 0,01 до примерно 50 вес.%.
Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения.
2Ί
Экспериментальная часть Таблеточные композиции
Таблетка 1.
Цизаприд-(Ь)-тартрат 52,92 мг
Моногидрат лактозы, 200 меш 274,83 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 34,2 мг Гидроксипропилцеллюлоза 142,5 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 28,5 мг
Стеарат магния 2,85 мг
Коллоидный безводный кремнезем 5,7 мг Тальк* 28,5 мг
Таблетка 2.
Цизаприд-(Ь)-тартрат 52,92 мг
Моногидрат лактозы, 200 меш 149,43 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 74,1 мг Гидроксипропилцеллюлоза 228,0 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 28,5 мг
Стеарат магния 2,85 мг
Коллоидный безводный кремнезем 5,7 мг Тальк* 28,5 мг
Таблетка 3.
3-[2-[3,4-Дигидробензофуро [3,2-с] пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, тонкоизмельченный 16,00 мг
Моногидрат лактозы ОСЬ 11 108,80 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 41,60 мг Гидроксипропилцеллюлоза 128,00 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 16,00 мг
Стеарат магния 6,4 мг
Коллоидный безводный кремнезем 3,20 мг
Таблетка 4.
3-[2-[3,4-Дигидробензофуро [3,2-с] пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, тонкоизмельченный 16,00 мг
Моногидрат лактозы ЭСЬ 11 54,20 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 23,40 мг Гидроксипропилцеллюлоза 72,00 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 9,00 мг
Стеарат магния 3,6 мг
Коллоидный безводный кремнезем 1,80 мг
Таблетка 5.
3-[2-[3,4-Дигидробензофуро [3,2-с] пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он бутандиоат (1:1) 21,26 мг
Моногидрат лактозы ЭСЬ 11 103,54 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 41,60 мг Гидроксипропилцеллюлоза 128,00 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 16,00 мг
Стеарат магния 6,4 мг
Коллоидный безводный кремнезем 3,20 мг
Таблетка 6. 3-[2-[3,4-Дигидробензофуро [3,2-с] пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, тонкоизмельченный 16 мг
Гидроксипропил β-циклодекстрин 200 мг Моногидрат лактозы ЭСЬ 11 6, 3 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 74,1 мг Гидроксипропилцеллюлоза 228 мг
Воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане 28,5 мг
Стеарат магния 11,4 мг
Коллоидный безводный кремнезем 5,7 мг Этанол 96 вес.%** 363 мг *При масштабировании процесса производства тальк по технологическим причинам может быть заменен стеаратом магния и моногидратом лактозы ЭСЬ 11.
**Не присутствует в конечном продукте.
Получение таблетки 1-5
Активный ингредиент, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцелллюлозу, воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане, в случае использования моногидрата лактозы 200 меш (таблетки 1 и 2), и лактозный наполнитель смешивают в планетарном миксере, затем уплотняют с использованием сухого компактора. Прессованный материал разбивают, просеивают и смешивают в планетарном миксере с коллоидным безводным кремнеземом и, в случае использования моногидрата лактозы ЭСЬ 11 (таблетки 3, 4 и 5), с лактозным наполнителем. Далее добавляют стеарат магния и все перемешивают. Полученную смесь таблетируют с использованием эксцентрикового пресса.
На основании описанной выше процедуры получения таблеток можно сделать вывод, что лактозный наполнитель может добавляться либо перед, либо после сухого уплотнения полимерной смеси. Это зависит от вида используемой лактозы, и более конкретно от размера частиц лактозы.
Получение таблетки 6
Активный ингредиент и гидроксипропил β-циклодекстрин растворяют в 96% этаноле (объем/объем) при 75°С. Полученный раствор выпаривают досуха под вакуумом. Затем образовавшийся осадок измельчают и просеивают, после чего смешивают в планетарном миксере с гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и воскообразным кукурузным крахмалом, высушенным в барабане, и уплотняют с использованием сухого компактора. Компактный материал разбивают, просеивают и смешивают в планетарном миксере с коллоидным безводным кремнеземом и лактозой. Затем добавляют стеарат магния и все перемешивают. Полученную смесь таблетируют с использованием эксцентрикового пресса.
Получение покрывающей оболочки
Раствор для нанесения покрытия получают при смешивании 69,0 об.% метиленхлорида с 17,30 об.%, 96 об.% этанола и суспендировании в полученной смеси 6,0 об.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с вязкостью 5 мПа-с, 1,5 об.% полиэтиленгликоля 400, 4,0 об.% талька, 1,5 об.% диоксида титана и 0,60 об.% полиэтиленгликоля 6000. Указанную покрывающую суспензию наносят на таблетки 3 и 4 в чане с покрывающей средой, что приводит к получению покрывающей оболочки толщиной 42,8 мг/таблетку 3 и 28,4 мг/таблетку 4. В указанную покрывающую суспензию могут быть необязательно включены один или более активных ингредиентов.
Тест на растворение ίη νίίτο
а) Высвобождение цизаприд-(Ь)-тартрата из таблетки 1 и таблетки 2 оценивают ίη νίίτο при помещении каждой таблетки в стакан с температурой 37°С, содержащий 400 мл буфера Макилвейна (МеПтатс Ьийег) при рН 7,2 или буфера Эуранда (Еитапб Ьийет) с 1,5% лаурилсульфата натрия. Среду перемешивают в лопастной мешалке со скоростью 150 об./мин. Через 2 ч к растворяющей среде добавляют 600 мл буфера (Макилвейна или Эуранда) и скорость перемешивания снижают до 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре.
Буфер Макилвейна (100 мл) (1. ΒίοΙ. СНет. 49, 183 (1921)), рН 7,2, включает 13,05 мл раствора лимонной кислоты (0,1 М) и 86,95 мл раствора №2НРО.г2Н2О (0,2 М). Указанный буфер Макилвейна имеет более высокую ионную силу, чем раствор буфера Эуранда, в котором обычно проводят тест на растворение. При рН 7,2 ионная сила буфера Макилвейна составляет 0,398.
Буфер Эуранда (100 мл), рН 7,2, включает 190 мл раствора гидроксида натрия (0,2 н) и 0,087 г КН2РО4. рН раствора доводят до значения 7,2 с помощью 1 н соляной кислоты и разбавляют до 100 мл водой. Ионная сила указанного буфера Эуранда при рН 7,2 составляет 0,076.
В табл. 1 показан процент высвобождения цизаприд-(Ъ)-тартрата в буфере Макилвейна или в буфере Эуранда в виде функций времени из таблетки 1 и таблетки 2 соответственно. Приведенные данные указывают на то, что контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток не нарушается при повышении ионной силы среды высвобождения. На основании полученных данных также видно, что при подборе соответствующего количества гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы профиль высвобождения может быть скорректирован.
б) Высвобождение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро [3,2 -с] пиридин-2(1 Н)-ил] этил]-2 -метил-4Н пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из таблетки 3 и таблетки 4, когда обе таблетки покрыты оболочкой, как описано выше в разделе «Получение покрывающей оболочки», оценивают ίη νίίτο при 37°С при помещении каждой таблетки в корзину в стакане, содержащем 900 мл 0,1 н НС1. Среду с корзиной перемешивают со скоростью 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы из среды для высвобождения отбирают образцы и анализируют их на УФ спектрометре.
В табл. 2 приведен в виде функции времени процент высвобожденного 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она для покрытой оболочкой таблетки 3 и покрытой оболочкой таблетки 4. Приведенные данные показывают контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток и также указывают на то, что при адаптации номинального веса, и в этой связи размера таблеток, профиль высвобождения может быть скорректирован.
в) Получают таблетку, имеющую следующий состав:
Цизаприд-(Ь)-тартрат 52,92 мг
Лактоза 346,08 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 66,00 мг Гидроксипропилцеллюлоза 67,95 мг
Стеарат магния 2,85 мг
Коллоидный безводный кремнезем 5,70 мг Тальк 28,60 мг
Высвобождение цизаприд-(Ь)-тартрата оценивают ίη νίίτο при 37°С при помещении таблетки в корзину в стакане, содержащем 400 мл буфера Макилвейна при рН 7,2 с включением 1,5% лаурилсульфата натрия. Среду с корзиной перемешивают со скоростью 150 об./мин. Через соответствующие временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре.
В табл. 3 приведены данные по проценту высвобождения цизаприд-(Ь)-тартрата в виде функции времени. Приведенные данные показывают, что контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток происходит очень быстро. Композиция, не включающая предварительно желатинированный крахмал, не способна обеспечить контролируемое высвобождение активного лекарственного вещества, в связи с чем таблетка не может образовывать гель в растворяющей среде и формировать целостную матричную сетку. Вместо этого, она разлагается в течение периода времени примерно от 10 до 15 мин после погружения в растворяющую среду.
г) Растворение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро [3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из тщательно перемешанной смеси с гидроксипропил-в-циклодекстрином, приготовленной, как описано в процедуре получения таблетки 6, оценивают ίη νίίτο при 37°С путем введения 216 мг указанной тщательно перемешанной смеси в стакан, содержащий 300 мл буфера И8Р при рН 7,5. Среду перемешивают в лопастной мешалке со скоростью 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы отбирают образцы из растворяющей среды и анализируют их на УФ спектрометре.
И8Р буфер, рН 7,5, получают при объединении 6,805 г КН2РО4, 204,5 мл 0,2 н раствора ΝαΟΗ и 700 мл дистиллированной воды в стакане на 1 л. После полного растворения при перемешивании полученную смесь доводят до объема 1 л дистиллированной воды.
В табл. 4 приведены данные по проценту растворенного 3 - [2-[3,4-дигидробензофуро [3,2-с] пиридин-2( 1Н)-ил]этил] -2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-она в виде функции времени. Указанные данные показывают, что растворение щелочного активного ингредиента из тщательно перемешанной смеси с гидроксипропил-βциклодекстрином происходит быстро в среде с рН 7,5.
д) Высвобождение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро [3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из таблетки 6 оценивают ίη νίίτο при 37°С при помещении таблетки в корзину в стакане, содержащем 600 мл И8Р буфера, рН 7,5. Среду с корзиной перемешивают при скорости 100 об./мин. Через определенные временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре.
В табл. 5 приведены данные по проценту высвобождения 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо-[1,2-а] пиримидин-4-она в И8Р буфере, рН 7,5, в виде функции времени. Профиль высвобождения соответствует контролируемому и регулярному (нулевой порядок) высвобождению.
Клинические испытания
Клиническое испытание 1.
Приведенные в настоящем описании исследования даны с целью оценки и сравнения биодоступности и фармакокинетики цизаприда после приема разовой дозы цизаприда в 40 мг (введение в виде цизаприд-(Ь)-тартрата) в виде композиции с контролируемым высвобождением, описанной для композиции таблетки 2;
однодневной дозы в четырехкратном режиме (4 приема в день) имеющихся на фармацевтическом рынке таблеток Препулсида по 10 мг (РгериШб®), содержащих в качестве активного ингредиента моногидрат цизаприда. Кроме того, исследуется также влияние сопутствующего приема пищи с высоким содержанием жира на фармакокинетику контролируемого высвобождения композиции.
Указанные испытания представляют собой открытые трехнаправленные испытания на 20 здоровых добровольцах. В испытания включают здоровых добровольцев мужчин и женщин в возрасте от 18 до 45 лет. В рамки испытаний включаются три периода лечения, которые разделяются периодом отдыха, длящимся по меньшей мере 4 дня.
Каждый доброволец принимает в рандомизированном перекрестном порядке таблетку 2, как в режиме голодания, так и непосредственно после принятия пищи с высоким содержанием жира, а также в однодневном режиме ς.ί.ά. Препулсид (РгериШб®). Последний служит в качестве стандартного варианта лечения, и указанные таблетки принимают в условиях, принятых на «фармацевтическом рынке», то есть за 15 мин до приема основной пищи и перед сном.
Высококалорийная пища с высоким содержанием жира состоит из 3 ломтиков белого хлеба, 15 г масла, яичницы из 1 яйца и 15 г бекона, жаренного в 5 г масла, 70 г сыра, 150 мл молока с высоким содержанием жира и 150 мл апельсинового сока (примерно 4000 кДж, 70 г жира, 30 г белка, 40 г углеводов, 350 г воды). Таблетку с контролируемым высвобождением цизаприда принимают через 10 мин после принятия пищи.
Перед приемом дозы и в определенные интервалы времени в течение 48 ч после принятия таблетки отбирают образцы крови.
Концентрацию цизаприда в плазме определяют по утвержденному методу с использованием ВЭЖХ. Далее оценивают его безопасность для сердечно-сосудистой системы и безопасность по лабораторным показателям, а также переносимость различных вариантов лечения.
Результаты испытания показывают, что все варианты лечения являются безопасными и хорошо переносятся.
В табл. 6 представлены более подробно фармакокинетические результаты исследования.
Биодоступность цизаприда после принятия таблетки 2 в условиях голодания аналогична таковой в случае однодневного режима цл.б. приема обычной таблетки Препулсида. В случае приема пищи с высоким содержанием жира фармакокинетические характеристики таблетки 2 сравнимы с таковыми для таблетки, принимаемой в условиях голодания.
Клиническое испытание 2.
Второе испытание имеет своей целью оценку биодоступности в относительного стационарном режиме композиции таблетки 2 с контролируемым высвобождением в сравнении со стандартным вариантом лечения Препулсидом (РгериШб®).
В указанном открытом двунаправленном исследовании принимают участие 18 здоровых добровольцев в рандомизированном перекрестном порядке, с включением 6-дневного курса принятия таблетки 2 однократно в день и имеющегося на фармацевтическом рынке препарата таблетки Препулсид (РгериШб®) 10 мг в режиме ς.ΐ,ά.
Все таблетки принимают перорально за 15 мин до приема пищи (или перед сном в виде 4ой таблетки в случае режима цд.б).
На 6-ой день, а также до начала введения дозы отбирают образцы крови в определенные интервалы времени вплоть до 48 ч после утреннего приема. Концентрацию цизаприда в плазме определяют по утвержденному методу с использованием ВЭЖХ. Оценивают безопасность для сердечно-сосудистой системы и безопасность по лабораторным показателям, а также переносимость различных вариантов.
Результаты испытания показывают, что оба хронических вида лечения хорошо переносятся и являются безопасными.
В табл. 6 приведены подробные фармакокинетические результаты исследования. Стационарное состояние достигается в обоих вариантах лечения. Биодоступность цизаприда в относительно стационарном режиме после однодневного приема таблетки 2 аналогична таковой при лечении в режиме цд.б. с использованием таблетки Препулсида (РгериШб®).
Таблица 1
Таблица 2
% высвобождения 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо-[1,2-а]-пиримидин-4-она
Время (минуты) Покрытая таблетка 3 Покрытая таблетка 4
0 0, 00 0,00
30 12,59 15,00
60 21,04 24,97
90 27, 73 33,46
120 33,72 41,44
150 39, 37 48,64
180 44,84 55, 29
210 49,76 61, 29
240 54,63 67, 24
270 59,33 72,36
300 63,56 77,12
330 67,40 81,64
360 70, 98 85, 66
390 74,34 89,21
420 77,49 92, 44
450 80,46 94,84
480 83,05 96, 92
510 85, 51 98,72
540 87,75 99, 96
570 89,78 100,84
600 91,54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690 95, 68 101,53
720 96,63 ' 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97, 45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,58
% высвобождения цизаприд-(Ь)-тартрата
Таблетка 1 Таблетка 2
Время (минуты) Буфер Эуранда Буфер Макилаейна Буфер Эуранда Буфер Макилвейна
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510 540 570 600 630 660 690 720 750 780 810 840 870 900 0, 00 8,74 15.40 22.40 28,44 28,15 29, 60 31,43 32,89 34,63 36.46 38.40 40,33 42.46 44,49 0, 00 22,46 37,75 48,11 62, 62 66.34 74,10 82, 83 92,23 97,28 98,15 98.35 98,35 98,44 98,25 0,00 4,89 10.69 16,27 21,74 20,87 22, 60 24,24 26,16 28,18 30,20 32,41 34,62 36,93 39, 05 41,16 43,18 45,30 47.32 49,34 51, 36 53, 38 55,11 56,84 58,57 60,49 62,22 64,05 65.69 67.32 69,15 0, 00 9, 09 14,26 18.52 23,19 22, 33 24,15 27,12 31,05 35, 94 41.21 46,29 51,85 57,98 67, 57 76,00 83, 48 88,37 90, 95 92, 58 94.21 95,46 96,42 97,18 97,66 98,05 98,24 98, 33 98.53 98,81 98, 91
Таблица 3
Время (минуты) % высвобождения активного ингредиента
0 0, 00
30 89,31
60 93, 44
90 94,19
120 93, 81
Таблица 4
Время (минуты) % растворенного активного ингредиента
0,00
100,88
15 101,44
30 101,63
Таблица 5
Время (минуты) % высвобождения активного ингредиента
0 30 60 90 120 150 180 240 270 300 330 360 390 420 0, 00 7,98 11, 99 15,30 17,74 20, 03 21,94 25,80 27,53 29, 63 31,20 33,26 34,13 35, 96
Таблица 6
Фармакокинетические данные для таблетки 2
Режим голодания Режим нормального питания Стационарное состояние
Тмх, час Стах, НГ/МЛ АиС24чаС нг.час/мл АОСтас нг.час/мл ΑΠΟ» нг.час/мл 9,614,5 59,3+18,9 9681293 1286+383 1373+401 6,4+3,2 74,9117,5 10121242 12881346 13491363 4,213,2 85,9+32,9 13051541 17981783 1982 (имитированное)
Биоэквивалент питания в сравнении с голоданием
ГгетСтах ГГе1АиС24чаС гге1Аис48ча= ггв1Аис«, 1,26 1,05 1,00 0, 98
Биоэквивалент в сравнении со стандартным препаратом (РгериЗзЮ® ς.ί.ά.)
Гге1Стах Еге1АиС24час Бге1АиС48час ГгетАиС» 0,84 0, 89 0, 93 0, 96 1,05 0,93 0, 93 0, 94 0, 99 0, 97 1, 03 1,10
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для снижения воздействия ионной силы среды высвобождения на контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции.
  2. 2. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для поддержания контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции в среде высвобождения с изменяющейся ионной силой.
  3. 3. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанная ионная сила среды высвобождения изменяется до 0,4.
  4. 4. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что ионная сила среды высвобождения относится ко всему желудочно-кишечному тракту как натощак, так и при нормальном режиме питания.
  5. 5. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что значение ионной силы среды высвобождения варьирует от примерно 0,01 до примерно 0,2.
  6. 6. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной компо зиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для предотвращения демпинга дозы из указанной композиции во всем желудочнокишечном тракте как натощак, так и при нормальном режиме питания.
  7. 7. Применение предварительно желатинированного крахмала по пп. 1, 2 или 6, отличающееся тем, что гидрофильная композиция с контролируемым высвобождением дополнительно включает фармацевтически приемлемые средства, применяемые для составления композиции.
  8. 8. Применение предварительно желатинированного крахмала по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что гидрофильная композиция с контролируемым высвобождением включает предварительно желатинированный крахмал, один или более активных ингредиентов, один или более вязких гидрофильных полимеров и необязательно дополнительные средства, применяемые для составления композиции, при этом предварительно желатинированный крахмал позволяет композиции поддерживать контролируемое высвобождения включенного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) в среду высвобождения с изменяющейся ионной силой.
  9. 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что композиция имеет следующий состав, вес.%:
    Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50
    Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) ОД 1-80
    Предварительно желатинированный крахмал 0,01-<80
    Фармацевтически приемлемые средства, применяемые для составления композиции До 100
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что вязкий гидрофильный полимер включает гидроксипропилцеллюлозу.
  11. 11. Применение по пп.8, 9 или 10, отличающееся тем, что композиция дополнительно включает водорастворимый полимер в качестве средства, способствующего повышению скорости растворения.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанный водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропил βциклодекстрин.
  13. 13. Применение по любому из пп.8, 9, 10, 11 или 12, отличающееся тем, что композиция представляет собой дозированную форму, имеющую вид таблетки с необязательно нанесенным на нее покрытием.
EA200101026A 1999-03-31 2000-03-24 Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением EA005291B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31
PCT/EP2000/002620 WO2000059477A1 (en) 1999-03-31 2000-03-24 Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101026A1 EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
EA005291B1 true EA005291B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=8240051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101026A EA005291B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-24 Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
EA200401009A EA200401009A1 (ru) 1999-03-31 2000-03-24 Предварительно желатинированный крахмал в композиции с контролируемым высвобождением

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401009A EA200401009A1 (ru) 1999-03-31 2000-03-24 Предварительно желатинированный крахмал в композиции с контролируемым высвобождением

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (ru)
EP (3) EP1169024B1 (ru)
JP (2) JP4928668B2 (ru)
KR (3) KR20060097068A (ru)
CN (1) CN1208090C (ru)
AT (1) ATE313319T1 (ru)
AU (1) AU776645B2 (ru)
BG (3) BG65470B1 (ru)
BR (1) BR0009437A (ru)
CA (1) CA2371940C (ru)
CZ (2) CZ2006443A3 (ru)
DE (1) DE60024981T2 (ru)
DK (1) DK1169024T3 (ru)
EA (2) EA005291B1 (ru)
EE (1) EE05022B1 (ru)
ES (2) ES2688273T3 (ru)
HK (1) HK1044715B (ru)
HR (1) HRP20010700B1 (ru)
HU (1) HU230440B1 (ru)
IL (3) IL145661A0 (ru)
MX (1) MX339071B (ru)
NO (2) NO332167B1 (ru)
NZ (1) NZ514890A (ru)
PL (1) PL198797B1 (ru)
SI (1) SI1169024T1 (ru)
SK (1) SK288541B6 (ru)
WO (1) WO2000059477A1 (ru)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2465110A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2003232398A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040683A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina
US8679533B2 (en) * 2002-07-25 2014-03-25 Pharmacia Corporation Pramipexole once-daily dosage form
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
ATE373472T1 (de) * 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
MXPA04006900A (es) * 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004058152A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-15 Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060105036A1 (en) * 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
CA2675724C (en) * 2003-06-16 2012-12-04 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
WO2005005484A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation 機能性澱粉粉末
AR045142A1 (es) * 2003-07-30 2005-10-19 Novartis Ag Composicion veterinaria masticable ductil de buen sabor
PT1682537E (pt) 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
DE602005008721D1 (de) * 2004-03-10 2008-09-18 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von amorphem valganciclovir-hydrochlorid
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
KR20070050081A (ko) * 2004-08-13 2007-05-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR101052436B1 (ko) * 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
SI1803447T1 (sl) * 2004-09-09 2010-01-29 Psicofarma S A De C V Farmacevtski sestavek za zadrĺ˝evano sproĺ äśanje hidralazina in njegova uporaba kot podrpora zdravljenju raka
EP1817007A2 (en) * 2004-11-05 2007-08-15 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
WO2006052922A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
CA2592605C (en) 2004-12-27 2010-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
AU2005325930B2 (en) * 2005-01-27 2012-01-19 Alembic Limited Extended release formulation of Levetiracetam
EP1878444B1 (en) * 2005-04-28 2015-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
BR122020005056B1 (pt) * 2005-05-26 2023-01-10 Sumitomo Pharma Co., Ltd Método para preparar uma preparação oral que compreende cloridrato de n-[4-[4-(1,2- benziso-tiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2r,3r)-2,3-tetrametileno-butil]-(1r,2s,3r,4s)-2,3-biciclo[2,2,1] heptanodicarboxiimida (lurasidona)
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
KR101288286B1 (ko) * 2005-08-10 2013-07-26 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 쓴맛 감소제
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
MX2009004233A (es) 2006-10-18 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos de biaril eter urea.
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
ES2366764T3 (es) * 2007-05-23 2011-10-25 Firmenich S.A. Composición aromatizante.
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
EP2155170A2 (en) 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
KR101017862B1 (ko) * 2007-06-08 2011-03-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 네비라핀의 서방성 제형
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
JP5453280B2 (ja) * 2007-10-16 2014-03-26 ラボファーム インコーポレイテッド アセトアミノフェンおよびトラマドールを持続的に放出するための二層組成物
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102076215A (zh) * 2008-06-30 2011-05-25 托卡根公司 5-氟胞嘧啶制剂及其用途
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AP2975A (en) 2008-07-16 2014-09-30 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
EP2317873A4 (en) * 2008-07-22 2015-04-22 Gen Mills Inc FRUIT PRODUCTS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
WO2010055002A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Basf Se Starch-containing granular formulation
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
SG171444A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
WO2011004376A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Oshadi Drug Administration Ltd. Matrix carrier compositions, methods and uses
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CN102753196A (zh) * 2009-12-10 2012-10-24 莫诺索尔克斯有限公司 口服薄膜条内掩味的pH敏感性化合物
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
JP2013515782A (ja) * 2009-12-28 2013-05-09 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー オンダンセトロンを含む経口投与可能なフィルム製剤
US20120322782A1 (en) * 2010-02-24 2012-12-20 Pfizer Inc Veterinary compositions
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
US20130267612A1 (en) * 2010-12-21 2013-10-10 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Instant powders for aqueous cosmetic applications
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
CN110922393A (zh) 2012-07-25 2020-03-27 诺华股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
CN104487048A (zh) * 2012-07-27 2015-04-01 大正制药株式会社 外用剂组合物
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3054969B1 (en) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
EP3122754A4 (en) * 2014-03-26 2018-02-21 Canget Biotekpharma, LLC Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
EA035369B1 (ru) 2014-06-02 2020-06-03 Эйнево Текнолоджиз, Ллс Модифицированный крахмал и способы его получения и использования
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
EP3380577A4 (en) 2015-11-23 2019-04-17 Tethis, Inc. COATED PARTICLES AND METHODS OF PRODUCTION AND USE
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
BR112018072539A2 (pt) 2016-05-05 2019-03-26 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de epinefrina de administração aumentada
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
GB8624213D0 (en) 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
FR2610827B1 (fr) 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
CN1047075C (zh) * 1993-02-26 1999-12-08 普罗克特和甘保尔公司 比沙可啶剂型
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
DK0826376T3 (da) * 1995-05-02 2007-04-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Sammensætning til oral indgivelse
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
AU713849B2 (en) * 1995-12-27 1999-12-09 Janssen Sciences Ireland Uc Bioadhesive solid dosage form
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
DK1115683T3 (da) * 1998-09-26 2004-03-08 Aventis Pharma Gmbh Fremgangsmåde til trykfri fremstilling af alpha,alpha-dimethylphenyleddikesyre ud fra alpha,alpha-dimethylbenzylcyanid
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
AU776645B2 (en) 2004-09-16
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
NO20111249L (no) 2001-09-28
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
EE05022B1 (et) 2008-06-16
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
EE200100505A (et) 2002-12-16
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
NO332167B1 (no) 2012-07-09
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
NZ514890A (en) 2003-05-30
MX339071B (es) 2016-05-09
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
IL145661A (en) 2013-10-31
AU3963800A (en) 2000-10-23
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
IL219820A0 (en) 2012-06-28
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
HK1044715B (zh) 2006-02-17
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
IL145661A0 (en) 2002-06-30
BR0009437A (pt) 2002-01-15
NO20014724L (no) 2001-09-28
BG105857A (en) 2002-04-30
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
US6667060B1 (en) 2003-12-23
CN1345233A (zh) 2002-04-17
BG110060A (bg) 2008-12-30
PL355096A1 (en) 2004-03-22
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
HRP20010700B1 (en) 2011-01-31
US8591945B2 (en) 2013-11-26
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
NO342239B1 (no) 2018-04-23
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
CA2371940C (en) 2008-07-15
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
CN1208090C (zh) 2005-06-29
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005291B1 (ru) Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
EP2261263A1 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
EP1946780B1 (en) Controlled release solid preparation
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP2007131590A (ja) 活性成分を多段的に溶出する固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU