EA005245B1

EA005245B1 - Комбинация карбоксиалкиловых эфиров и гипотензивных агентов и фармацевтическое применение

Info

Publication number: EA005245B1
Application number: EA200200953A
Authority: EA
Inventors: Брюс Джеффри Оэрбач; Карэн Дайан Хитчкок; Майкл Джон Райан
Original assignee: Уорнер-Ламберт Компани
Priority date: 2000-04-26
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2004-12-30
Also published as: NO20025135D0; HUP0300403A2; CZ20023459A3; NO20025135L; EA200200953A1; BG107264A; AP2002002665A0; IS6570A; SV2002000367A; PE20011308A1; ATE283691T1; HUP0300403A3; AR031104A1; WO2001080847A3; SK15132002A3; DE60107559D1; EP1280522A2; DOP2001000150A; EE200200611A; WO2001080847A2

Abstract

Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую карбоксиалкиловый эфир формулы (I), где R, R, Rи Rвключают в себя алкил, алкенил и алкинил, m и n равны целым числам от 2 до 9, Yи Yвключают в себя СООН, СНО, тетразол, COOR, где Rпредставляет собой алкил, алкенил или алкинил, либо его фармацевтически приемлемую соль, и гипотензивный агент, причем указанная композиция является полезной для лечения сосудистых заболеваний. Изобретение включает в себя способ лечения гипертензии, при котором вводят карбоксиалкиловый эфир.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к комбинации гипотензивного агента, который, как известно, вызывает снижение кровяного давления, и карбоксиалкилового эфира, соединения, которое вызывает повышение холестерина липопротеина высокой плотности (ЛПВП). Эта комбинация является полезной для лечения сосудистых расстройств и предупреждения застойной сердечной недостаточности. Эти карбоксиалкиловые эфиры можно также применять отдельно для лечения гипертензии.

Предшествующий уровень техники

В нескольких клинических исследованиях установлено, что снижение некоторых форм холестерина у млекопитающего является эффективным путем лечения и предупреждения сердечных приступов, внезапной смерти и стенокардии, как у субъектов, имеющих уровни циркулирующего холестерина выше, чем нормальные, так и у субъектов, имеющих нормальные уровни холестерина. Снижение липопротеина низкой плотности (ЛПНП), плохой формы холестерина, теперь является одной из первых задач врачей, лечащих пациентов, которые имеют сердечнососудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, церебральный инфаркт и даже рестеноз после баллонной пластической операции на сосудах, или пациентов, которые имеют высокий риск развития этих заболеваний. Многие врачи в настоящее время применяют агенты, снижающие холестерин, исключительно в качестве профилактического лечения у здоровых субъектов, уровни холестерина у которых являются нормальными, защищая их посредством этого от развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее широко применяемыми агентами, снижающими холестерин, являются статины, которые представляют собой соединения, ингибирующие фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (НМС-СоА)-редуктазу, фермент, ответственный за катализ превращения НМС-СоА в мевалонат, что является ранней и ограничивающей скорость стадией биосинтетического пути холестерина. Широко применяемыми статинами являются аторвастатин и симвастатин.

Существует несколько форм циркулирующего холестерина, которые встречаются в природе у млекопитающих. Некоторые формы считают «плохим» холестерином, тогда как другие формы считают «хорошим» холестерином, и эти формы являются существенными для хорошего здоровья. Установлено, что хорошей формой холестерина является холестерин ЛПВП. Плохим холестерином является холестерин ЛПНП. Другой формой холестерина ЛПНП, первичной плохой формой, является модифицированная форма ЛПНП, называемая липопротеин(а) или «Лп(а)». В настоящее время считают, что высокие уровни Лп(а) являются вредными и могут привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, а также являются одним из основных факторов риска, приводящих к смерти вследствие сердечного заболевания. Показано, что карбоксиалкиловые эфиры повышают ЛПВП и снижают ЛПНП и Лп(а). Типичные карбоксиалкиловые эфиры описаны в патенте США 5648387, включенном здесь путем ссылки.

Другие основные факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания и внезапной смерти включают в себя гипертензию и стенокардию. Гипертензия представляет собой повышенное кровяное давление. В настоящее время известен ряд гипотензивных агентов, и их широко применяют для снижения кровяного давления. Такие агенты включают в себя блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ (антиотензинпревращающего фермента), антагонисты А-11, диуретики, блокаторы бета-адренергических рецепторов, вазодилататоры и блокаторы альфа-адренергических рецепторов. Эти агенты также широко применяют для лечения стенокардии, которая представляет собой тяжелую сдавливающую боль в груди, часто иррадиирующую от предсердной области к левому плечу и вниз по левой руке. Стенокардия часто вызвана ишемией сердца и обычно вызвана коронарной артериальной болезнью.

Поскольку сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, удар и даже периферическое сосудистое заболевание, остаются ведущей причиной смерти и нетрудоспособности во всем мире, продолжает существовать необходимость в развитии новых и усовершенствованных терапий, а также агентов, которые будут действительно предупреждать возникновение этих заболеваний.

В настоящее время авторы изобретения сделали открытие, что лечению и предупреждению сосудистых заболеваний можно способствовать с удивительными результатами посредством введения комбинации гипотензивного агента с карбоксиалкиловым эфиром. Эти карбоксиалкиловые эфиры можно применять отдельно в качестве гипотензивных агентов, а также для лечения удара.

Краткое изложение сущности изобретения

В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество гипотензивного агента и эффективное количество карбоксиалкилового эфира. Более конкретно изобретение представляет собой комбинацию гипотензивного агента с карбоксиалкиловым эфиром, имеющим формулу I

У-(СН₂)_п-О-(СН₂)_т·^ ²

I где η и т независимо представляют собой целые числа от 2 до 9;

Κι, Κ₂, Κ₃ и Кд независимо представляют собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, и К₁ и К₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, а К₃ и Кд вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут составлять карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода;

Υ₁ и Υ₂ независимо представляют собой СООН, СНО, тетразол и СООК₅, где К₅ представляет собой С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂С6алкинил;

где группы алкил, алкенил и алкинил могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С₁-С₆алкокси и фенила;

или его фармацевтически приемлемой солью.

Предпочтительные соединения, которые следует применять по данному изобретению, имеют приведенную выше формулу, где η и т представляют собой одно и то же целое число и где каждый из К₁, К₂, К₃ и Кд представляет собой алкил.

Более предпочтительными являются соединения, где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой СООН или СООК₅, где К₅ представляет собой алкил.

Наиболее предпочтительные соединения, которые следует применять, имеют формулу II

СН₂)_п-О-(СН₂)_га где η и т, каждый представляет целое число, выбранное из 2, 3, д или 5, идеально д или 5.

Особенно предпочтительное соединение имеет формулу III

В комбинациях по данному изобретению можно также использовать фармацевтически приемлемые соли кислот формулы I. Монокальциевая соль соединения формулы III в настоящее время известна как С-1027, и в настоящее время ее оценивают клинически для лечения дислипидемии.

Карбоксиалкиловые эфиры формул I, II или III являются полезными для монотерапевтического лечения гипертензии. Способ лечения гипертензии у млекопитающего, при котором вводят карбоксиалкиловый эфир, таким образом, предложен в качестве следующего воплощения данного изобретения.

Карбоксиалкиловые эфиры можно также комбинировать с другим гипотензивным агентом для комбинационной терапии. Любой гипотензивный агент можно применять в комбинациях по данному изобретению. В предпочтительном воплощении этот гипотензивный агент представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ) или блокатор кальциевых каналов.

Ингибиторы АПФ, которые можно применять в композициях по данному изобретению, хорошо известны в данной области техники, и некоторые из них применяют регулярно для клинического лечения гипертензии. Например, каптоприл и его аналоги описаны в патентах США 5238924 и 4258027. Эналаприл, эналаприлат и близкородственные аналоги описаны в патентах США 4374829, 4472380 и 4264611. Моэксиприл, хинаприл, хинаприлат и родственные аналоги описаны в патентах США 4743450 и 4344949. Рамиприл и его аналоги описаны в патентах США 4587258 и 5061722. Все вышеуказанные патенты включены здесь путем ссылки на их сведения о типичных ингибиторах АПФ, которые можно применять в комбинации с карбоксиалкиловым эфиром согласно данному изобретению. Другие ингибиторы АПФ, которые можно использовать, включают в себя фозиноприл, фазидотрил, гликоприл, идраприл, имидаприл, миксанприл, периндоприл, спираприл, спираприлат, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл, зофеноприлат, утилаприл и сампатрилат.

Другим классом гипотензивных агентов, которые можно применять в комбинациях по данному изобретению, являются блокаторы кальциевых каналов. Известен ряд блокаторов кальциевых каналов, и многие из них регулярно применяют клинически. Типичные блокаторы кальциевых каналов включают в себя амлодипин (США 5155120), микардипин (США 3985758), нифедипин (США 3485847), исрадипин (США 4466972), фелодипин (США 4264611) и ряд других, как описано в АО 99/11260. Все эти ссылки на патенты и публикации включены здесь путем ссылки.

Другой класс гипотензивных агентов называют антагонистами рецепторов ангиотензина-П (антагонисты Λ-П), и типичные примеры включают в себя кардесартан (США 5196444), эпросартан (США 5185351), лосартан и валсартан (см. США 5399578).

Другими гипотензивными агентами, полезными в комбинациях по данному изобретению, являются блокаторы бета-адренергических рецепторов (β-блокаторы), такие как ацебутолол, альпренолол, амосулалол, аротинолол, бефунолол, бевантолол, лабетолол, бупрандолол, целипролол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, надоксолол, пербутолол и тому подобные.

Аналогично, альфа-адренергические агенты (α-блокаторы) являются хорошо известными гипотензивными агентами, и их можно применять согласно данному изобретению. Типичные α-блокаторы включают в себя аротинолол, фенспирид, индорамин, толазолин, тримазозин и йохимбин. Все эти α-блокаторы являются хо5 рошо известными и широко применяемыми гипотензивными агентами.

Другим классом гипотензивных агентов являются вазодилататоры, такие как бенциклан, цитиколин, фазудил, ифенпродил, ломеризин, нафронил, нимодипин, тинофедрин и винпоцетин. Все вазодилататорные гипотензивные агенты можно применять по данному изобретению.

Диуретики также широко применяют в качестве гипотензивных агентов. Они включают в себя агенты, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, политиазид, амбузид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид и клопамид.

Все, что является необходимым для осуществления данного изобретения на практике, это скомбинировать гипотензивный агент с карбоксиалкиловым эфиром; либо иначе применять гипотензивный агент в комбинации с карбоксиалкиловым эфиром при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как атеросклероз, гипертензия, и для предупреждения или замедления возникновения сердечно-сосудистого случая, такого как сердечный приступ.

В изобретении также предложен способ лечения гипертензии, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят гипотензивное количество соединения формулы I. При предпочтительном способе вводят соединение формулы II или III, и наиболее предпочтительно вводят 0-1027. В изобретении также предложен способ предупреждения ударов у млекопитающих, при котором вводят эффективное количество соединения формулы I, и предпочтительно соединения формулы II или III, и наиболее предпочтительно 0-1027.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что комбинирование гипотензивного агента, такого как хинаприл или амлодипин, с карбоксиалкиловым эфиром, таким как 0-1027, обеспечивает удивительно эффективную композицию для лечения и предупреждения сосудистых заболеваний у млекопитающих. Как отмечено выше, «карбоксиалкиловые эфиры», как используют здесь, представляют собой соединения, такие как описаны в патенте США 5648387, включенном здесь путем ссылки. Эти соединения могут представлять собой свободную кислоту, солевую форму или тетразолильный или альдегидный аналог. Эти соединения можно применять сами по себе для лечения гипертензии согласно данному изобретению. Их можно также применять в комбинации с другими гипотензивными агентами.

Другим активным компонентом комбинаций по данному изобретению является гипотензивный агент. Можно применять любой гипотензивный агент. Все, что необходимо, это чтобы такой агент являлся эффективным при снижении кровяного давления у млекопитающего.

Композиции по данному изобретению будут содержать гипотензивный агент и карбокси алкиловый эфир в массовом отношении от примерно 0,01:1 до примерно 1000:1, и типично от примерно 1:1 до примерно 0,5:1, а в идеале от примерно 1:1 до примерно 0,03:1. Типичная композиция, например, будет содержать 20 мг хинаприла гидрохлорида и примерно 600 мг О1027. Все, что необходимо, это чтобы применяли количества каждого компонента, которые являются эффективными для ингибирования или обратного развития сердечнососудистого повреждения, такого как расширение желудочков, гипертензия и сердечная недостаточность.

Следует понимать, что некоторые из вышеуказанных гипотензивных агентов, например 0-1027, хинаприл и амлодипин, содержат либо свободную карбоновую кислоту, либо свободную аминную группу как часть химической структуры. Кроме того, некоторые гипотензивные агенты в пределах объема данного изобретения содержат активные группировки, которые существуют в равновесии с различными формами. Таким образом, данное изобретение включает фармацевтически приемлемые соли этих карбоновых кислот или аминных групп. Выражение «фармацевтически приемлемые соли» включает в себя как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и фармацевтически приемлемые катионные соли. Выражение «фармацевтически приемлемые катионные соли» предназначено для определения, но не для ограничения, таких солей, как соли щелочных металлов (например, натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), соли алюминия, соли аммония и соли с органическими аминами, такими как бензатин (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин), бенэтамин (Νбензилфенетиламин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) и прокаин. Выражение «фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты» предназначено для определения, но не для ограничения, таких солей, как соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат), бензолсульфоновой кислоты (безилат) и паратолуолсульфонат (тозилат).

Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений, содержащих группы свободной карбоновой кислоты, можно легко получить взаимодействием этой формы свободной кислоты соединения с подходящим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, пиперазин и трометамин. Эту соль выделяют концентрированием досуха или добавлением осадителя. Во многих случаях соли пред почтительно получают смешиванием раствора кислоты с раствором другой соли этого катиона (этилгексаноатом натрия или калия, олеатом магния), используя растворитель (например, этилацетат), из которого осаждается желаемая катионная соль, либо их выделяют иначе концентрированием и/или добавлением осадителя.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений, содержащих свободные аминные группы, можно легко получить взаимодействием формы свободного основания этого амина с подходящей кислотой. Когда соль представляет собой соль одноосновной кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, ацетат), гидроформу двухосновной кислоты (например, гидросульфат, сукцинат) или дигидроформу трехосновной кислоты (например, дигидрофосфат, цитрат), используют по меньшей мере один молярный эквивалент, а обычно молярный избыток, этой кислоты. Однако, когда желательными являются такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, как правило, будут использовать соответствующие и точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого осаждается желаемая соль, либо иначе их можно выделить концентрированием и/или добавлением осадителя.

Кроме того, карбоксиалкиловые эфиры и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут находиться в виде гидратов или сольватов. Кроме того, гипотензивные соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли таких соединений могут также находиться в виде гидратов или сольватов. Указанные гидраты и сольваты также находятся в пределах объема изобретения.

Фармацевтические комбинации и способы по данному изобретению все являются адаптированными к терапевтическому применению в качестве агентов при предупреждении и лечении атеросклероза, стенокардии и состояния, характеризующегося наличием как гипертензии, так и гиперлипидемии, у млекопитающих, в частности людей. Кроме того, поскольку такие заболевания и состояния тесно связаны с развитием сердечного заболевания и неблагоприятных сердечных состояний, эти комбинации и способы благодаря своему действию в качестве противосклеротических, противостенокардитических, гипотензивных и антигиперлипидемических агентов являются полезными при устранении сердечного риска у субъектов повышенного риска развития неблагоприятных сердечных состояний и у субъектов с повышенным риском неблагоприятных сердечных случаев.

Термины «субъект», «пациент» и «млекопитающее» используют взаимозаменяемо, и они означают животных, таких как люди, собаки, кошки, лошади, крупный рогатый скот и овцы.

Пользу композиций по настоящему изобретению в качестве лекарственных агентов при лечении атеросклероза и сердечных случаев у млекопитающих (например, у людей) продемонстрировали на основании активности соединений по данному изобретению в общепринятых анализах и в клиническом протоколе, таких как описаны ниже.

Пример 1.

Гипотензивные эффекты карбоксиалкилового эфирного соединения формулы III (С1-1027), отдельно или в комбинации с гипотензивным агентом, таким как хинаприл (С1-906), оценивали у крыс согласно следующему протоколу.

Самцам спонтанно гипертензивных крыс (8НК, в возрасте 15-20 недель, Сйаг1ек Й1уег ЬаЬога1опек, \νί1ιηίπ§ΐοη. Маккасйикейк) вживляли аортальные катетеры и радиопередатчики (Эа1а 8с1епсек 1п1егпайопа1, 8аш1 Раи1, Мшпеко!а). Эти радиопередатчики обеспечивали непрерывное измерение аортального кровяного давления в форме сигнала. На основании аортального кровяного давления в форме сигнала компьютер Ропетай (Сои1й 1пк1гитеп1к 1пс., Уа11еу У1ете, Ойю) вычислял средние значения артериального кровяного давления (САКД) и частоты сердечных сокращений непрерывно в виде 1минутных усреднений. Затем 1-минутные данные суммировали на 15-минутных интервалах, используя электронные таблицы Ехсе1 (Мюгокой Согрогайоп, Кейто пй, +ак1ипд1оп). Животные получали свободный доступ к пище и воде. Чтобы дать крысам возможность выздороветь после операции, их не дозировали в течение минимум 7 суток. Кровяные давления перед дозировкой на сутки 0 получали усреднением восьми 15-минутных измерений САКД, сделанных за 2 ч до дозировки. Для получения пикового ответа на лечение (сутки 0, 12, 16, 19 и 22) усредняли 15-минутные измерения САКД в интервале между 2 и 4 ч после дозировки.

Тестируемые соединения давали в носителе, который содержал 96% воды, 3% карбоксиметилцеллюлозы (81дта Сйет1са1, 8айИ Ьошк, Мккошг) и 1% Твин 88 (полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, 8щта Сйет1са1). С1-1027 и хинаприлом как монотерапию вводили в 8:30 утра ежесуточно с помощью перорального зонда в объеме 2 мл/кг. Комбинацию С1-1027 и хинаприла давали в виде единого зондирования в объеме 2 мл/кг. Схема эксперимента представлена в табл. 1 ниже.

Эксперимент проводили в течение 22 суток на 4 группах животных. Группа I служила в качестве контроля и получала 2 мл/кг/сутки носителя в течение 22 последовательных суток. Группе II, используемой для определения гипотензивного ответа на монотерапию хинаприлом, давали носитель в течение первых 12-13 последовательных суток. Затем на сутки 13-14 добавляли хинаприл в дозе 0,3 мг/кг/сутки в течение 3-4 последовательных суток; затем дозу увели чивали до 1 мг/кг/сутки в течение следующих 3 суток и в течение последних 3 суток вводили 3 мг/кг/сутки. Чтобы определить ответ на монотерапию С1-1027, группы II и IV получали 12суточное лечение С1-1027 как монотерапией в дозах 30 и 100 мг/кг/сутки соответственно. Чтобы определить гипотензивный ответ на комбинационную терапию, хинаприл добавляли к вышеуказанному лечению С1-1027 (сутки 1314), используя протокол возрастающей дозировки, описанный для группы II (монотерапия хинаприлом).

Таблица 1

Схема эксперимента

Группа	Сутки
	0-12	13-16	17-19	20-22
1	носитель	носитель	носитель	носитель
	мл/кг	мл/кг	мл/кг	мл/кг
II	носитель	хинаприл	хинаприл	хинаприл
	мл/кг	0,3 мг/кг/сутки	1 мг/кг/сутки	3 мг/кг/сутки
III	С1-1027	С1-1027 +	С1-1027 +	С1-1027 +
	30 мг/кг/сутки	хинаприл	хинаприл	хинаприл
		0,3 мг/кг/сутки	1 мг/кг/сутки	3 мг/кг/сутки
IV	С1-1027	С1-1027 +	С1-1027 +	С1-1027 +
	100 мг/кг/сутки	хинаприл	хинаприл	хинаприл
		0,3 мг/кг/сутки	1 мг/кг/сутки	3 мг/кг/сутки

Среди 4 групп лечения базовое значение САКД предозировки находилось в диапазоне между 141 и 149 мм рт.ст. В течение 22 суток пик САКД находился в диапазоне между 140 и 145 мм рт.ст. у контрольных крыс с носителем группы I, указывая на то, что носитель сам по себе не обладает действием на кровяное давление. 12-суточная монотерапия СЫ027 при 30 мг/кг/сутки (группа III) значительно (сутки 0 против суток 12, р<0,05) снижала пик САКД до 131. САКД у крыс, которые получали 100 мг/кг/сутки (группа IV), было равным таковому при дозе 30 мг/кг/сутки. Таким образом, монотерапия СЫ027 демонстрировала умеренную гипотензивную активность.

Монотерапию хинаприлом давали группе III, используя протокол возрастающей дозировки на каждые 3 суток по 0,3, 1 и 3 мг/кг/сутки. При использовании протокола возрастающей дозировки 9-суточная монотерапия хинаприлом снижала САКД до 117 мм рт.ст. (сутки 22). Хинаприл при 3 мг/кг/сутки приводил к гипотензивному ответу, который был близок к максимальному, поскольку этот ответ был только на 5 мм рт.ст. больше, чем отмечен при 0,3 мг/кг/сутки.

Результаты по группам III и IV указывают на то, что многосуточное лечение хинаприлом при добавлении к предшествующему лечению СТ1027 значительно усиливает гипотензивный ответ. Значения САКД у крыс с комбинированным лечением были намного ниже, чем в соответствующей группе монотерапии хинаприлом. Крысы, получавшие лечение в течение 3 суток комбинацией хинаприла при 1 мг/кг/сутки и ί.Ί1027 при 30 и 100 мг/кг/сутки, имели значения САКД (сутки 19) 104 и 111 мм рт.ст. соответст венно. Разность в САКД достигала статистической значимости при комбинации €.4-1027 при 30 мг/кг/сутки. После 3-суточной обработки при самой высокой дозе (3 мг/кг/сутки) комбинация хинаприла и СП1027 приводила в результате к значениям САКД, которые были ниже 100 мм рт.ст. (р<0,05 против монотерапии хинаприлом).

Данные вышеописанного эксперимента представлены в табл. 2.

Таблица 2

Действие монотерапии СТ1027, монотерапии хинаприлом и комбинации СТ1027 и хинаприла на САКД у 8НК.

Группа

(N = 6)	Сутки	Предозиро		12	16	19	22
Лечение	нет	носитель	носитель	носитель	носитель	носитель
	САКД	14513’	141+4“	14113	138+4	13814	142*5
	Сутки	Предозиро		12	16	19	22
(Ν =6)		вка
	Лечение		носитель	носитель	хинаприл	хинаприл	хинаприл
					(0.3	(1	(3
					мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутхи)
	САКД	148+4	14413	131±5	12215	12114	117+4
3	Сутки	Предозиро		12	16	19	22
(N = 7)		вка
	Лечение		С1-1027	С1-1027	С1-1027	С1-1027	С1-1027
			(30	{30	(30	(30	(30
			мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)
							+
					хинаприл	хинаприл	хинаприл
					(0.3	(1	(3
					мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)
	САКД	14913	14514	13113	11315	10413	9614
4	Сутки	Предозиро		12	16	19	22
(N = 6)		вка
	Лечение		С1-1027	С1-1027	С1-1027	С1-1027	С1-1027
			(100	(100	(100	(100	(100
			мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутхи)	мг/кг/сутки)
							+
					хинаприл	хинаприл	хинаприл
					(0,3	(1	(3
					мг/кг/сутки)	мг/кг/сутхи)	мг/кг/сутки)
	САКД	14114	14114	12713	12113	11112	9013

САКД выражено в мм рт.ст. Значения представляют собой групповые средние±стандартная ошибка.

Все статистические сравнения на сутки 16, 19 и 22 были сделаны среди групп обработки при использовании критерия ЭиппеИ.

^а САКД предозировки представляет собой среднее давление за 2 ч до первой дозировки.

^б Пик САКД представляет собой среднее давление между 2 и 4 ч после дозировки на указанные сутки.

* Статистически значимая разность (р<0,05) с сутками 0 по групповому 1-критерию.

** Статистически значимая разность (р<0,05) между животными, обработанными одним хинаприлом, и животными, обработанными носителем, по критерию ЭиппеИ.

*** Статистически значимая разность (р<0,05) между животными, обработанными комбинационной терапией, и животными, обработанными одним хинаприлом, по критерию Оипией.

Пример 2.

Общей методике примера 1 следовали для оценки гипотензивной эффективности карбоксиалкилового эфира СТ1027, одного и в комбинации с блокатором кальциевого канала амлодипином.

Самцам 8НЯ (возраст 15-20 недель, СНаг1сз Βίνβτ ЬаЬога1опе8) вживляли аортальные катетеры и радиопередатчики для непрерывного измерения артериального кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Животные получали свободный доступ к пище и воде. Перед дозировкой всем крысам давали минимум 7 суток для выздоровления после операции.

Эксперимент проводили в течение 22 суток на 3 группах 8НК Группа I служила в качестве контроля и получала 2 мл/кг/сутки носителя (такого же, как в примере 1) в течение 22 последовательных суток. Группе II, используемой для определения гипотензивного ответа на монотерапию амлодипином, давали носитель в течение первых 13 последовательных суток. Затем на сутки 14 добавляли амлодипин в дозе 0,3 мг/кг/сутки в течение 3 последовательных суток. Затем дозу увеличивали до 1 мг/кг/сутки в течение следующих 3 суток и в течение последних 3 суток давали 3 мг/кг/сутки. Чтобы определить ответ на монотерапию СЫ027, группа III получала 13-суточную монотерапию СЫ027 в дозе 30 мг/кг/сутки. Гипотензивный ответ на комбинационную терапию определяли с помощью добавления амлодипина к вышеуказанному лечению СЫ027 на сутки 14. Схема эксперимента/дозировка представлены в табл. 3.

Таблица 3

Группа	Сутки
	0-13	14-16	17-19	20-22
1	носитель	носитель	носитель	носитель
	мл/кг	мл/кг	мл/кг	мл/кг
II	носитель	амлодипин	амлодипин	амлодипин
	мл/кг	0,3 мг/кг/сутки	1 мг/кг/сутки	3 мг/кг/сутки
III	С1-1027	С1-1027 +	С1-1027 +	С1-1027 +
	30 мг/кг/сутки	амлодипин	амлодипин	амлодипин
		0,3 мг/кг/сутки	1 мг/кг/сутки	3 мг/кг/сутки

Лекарства суспендировали или растворяли в носителе, который содержит 96% воды, 3% карбоксиметилцеллюлозы и 1% Твин 88. Соединения давали в 9 утра ежесуточно с помощью перорального зондирования в объеме 2 мл/кг. Комбинацию СГ1027 и амлодипина давали в виде единого зондирования в объеме 2 мл/кг.

Результаты эксперимента представлены в табл. 4. Среди трех групп обработки базовое значение САКД предозировки находилось в диапазоне между 131 и 134 мм рт.ст. В течение 22 суток пик САКД оставался постоянным (136141 мм рт.ст.) у контрольных крыс носительвремя группы I. В первой половине эксперимента продемонстрировали, что монотерапия СГ1027 снижает кровяное давление у 8НК.. На сутки 14 САКД составляло 120 мм рт.ст. у обработанных СЧ-1027 8НВ. тогда как две группы носителя имели значения САКД 138 и 144 мм рт.ст.

Пороговая гипотензивная доза для монотерапии амлодипином (группа II) составляла 1 мг/кг/сутки, а доза 3 мг/кг/сутки снижала САКД до 114 мм рт. ст. Добавление лечения амлодипином к предшествующему лечению С!-1027 (группа III) приводило в результате к гипотензивному ответу, который был выше, чем полученный с любым из этих агентов по отдельности. Например, 8НК, которые получали в течение 3 суток комбинацию амлодипина при 3 мг/кг/сутки и СЫ027 при 30 мг/кг/сутки (сутки 22), имели САКД только 96 мм рт.ст. по сравнению со 114 мм рт.ст. для монотерапии амлодипином. Эти результаты установили, что комбинация амлодипина с СГ1027 обеспечивает очень эффективную регуляцию кровяного давления у гипертензивных млекопитающих.

Таблица 4

Действие монотерапии СЫ027, монотерапии амлодипином и комбинации СГ1027 и амлодипина на САКД у 8НК.

Группа	Сутки	Предози ровка		13	16	19	22
	Лечение	нет	носитель	носитель	носитель	носитель	носитель
(N = 6)
	САКД	13212	137±4	13813	136±3	13912	14113
	Лечение		носитель	носитель	амлодипин	амлодипин	амлодипин
(Ν =6)					(0,3	(1	(3
					мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)
	САКД	13415	13616	14417	14016	13115	11415
	Лечение		СМ027	С1-1027	С1-1027	С1-1027	С1-1027
[N = 7)			(30	(30	(30	(30	(30
			мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)
							*
					амлодипин	амлодипин	амлодипин
					(0.3	(1	(3
					мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)	мг/кг/сутки)
	САКД	13113	12914	12018	12014	10914	9614

^а САКД предозировки представляет собой измерение кровяного давления, сделанное в то же время суток, что и пик САКД, но перед сутками 0.

^б Пик САКД представляет собой среднее давление между 4 и 6 ч после дозировки на указанные сутки.

Пример 3. Действия соединения формулы III и гипотензивного агента, отдельно и в комбинации, на лечение атеросклероза и сердечнососудистого заболевания.

Данное исследование представляет собой предполагаемую рандомизированную оценку действия комбинации соединения формулы III (соединение III) или его фармацевтически приемлемой соли и гипотензивного агента, такого как амлодипин, на прогрессирование/регрессию заболевания коронарной и каротидной артерии и риск сердечной недостаточности. Это исследование использовали, чтобы показать, что комбинация соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента, такого как амлодипина безилат, является эффективной при замедлении или остановке прогрессирования либо вызывает регрессию существующего заболевания коронарной артерии (ЗКА), о чем свидетельствуют изменения в коронарной ангиографии или ультразвуковом исследовании каротидной артерии у субъектов с установленным заболеванием.

Данное исследование представляет собой ангиографическую документацию заболевания коронарной артерии, проведенную в виде двойного слепого плацебо-контролируемого испытания минимум примерно 500 субъектов и предпочтительно от примерно 780 до примерно 1200 субъектов. Особенно предпочтительно исследовать примерно 1200 субъектов в данном исследовании. Субъектов принимают в исследование, если они удовлетворяют некоторым вступительным критериям, изложенным ниже.

Вступительные критерии.

Субъекты, принимаемые для вступления в данное испытание, должны удовлетворять определенным критериям. Так, субъект должен быть взрослым, либо мужчиной, либо женщиной, в возрасте от 18 до 80 лет, которому клинически показана коронарная ангиография. Субъекты должны иметь ангиографическое присутствие значительного фокального повреждения, такое как от 30 до 50% при последующей оценке с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ) минимум в одном сегменте (сосуд без РТСА (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), не шунтированный или без ИМ (инфаркт миокарда)), который считают, вероятно, не требующим вмешательства в течение следующих 3 лет. Необходимо, чтобы сегменты, подлежащие анализу, не были повреждены. Поскольку чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) повреждает сегменты в результате введения баллонного катетера, для анализа необходимы сегменты без РТСА. Также необходимо, чтобы анализируемые сегменты не пострадали от тромботического случая, такого как инфаркт миокарда (ИМ). Таким образом, необходимы сосуды без ИМ. Сегменты, которые будут анализировать, включают в себя: левая главная, проксимальная, средняя и дистальная левая передняя нисходящая, первая и вторая диагональная ветвь, проксимальная и дистальная левая огибающая, тупая маргинальная, первая или с самой большой площадью, проксимальная, средняя и дистальная правая коронарные артерии. Субъекты должны иметь фракцию выброса более чем 30%, определенную с помощью катетеризации, либо радионуклидной вентрикулографии, либо ЭХО кардиограммы, в момент отборочной ангиограммы или в пределах предшествующих 3 месяцев до принятия отборочной ангиограммы, при условии отсутствия повреждающего случая, такого как тромботический случай, или при условии, что не проводилась процедура, такая как РТСА.

Как правило, вследствие числа пациентов и ограничений физического характера любого учреждения, исследование проводят во многих местах. При вступлении в исследование субъектам проводят количественную коронарную ангиографию, а также ультразвукографию каротидной артерии В-режима и оценку эластично сти каротидной артерии в предназначенных центрах тестирования. Таким образом устанавливают базовые данные для каждого субъекта. Принятых в тест субъектов рандомизируют на получающих соединение формулы III (600 мг) и плацебо, либо гипотензивный агент (доза зависит от конкретного применяемого агента; однако, как правило, сначала будут применять 40 мг) и плацебо, либо соединение III (600 мг) и гипотензивный агент (40 мг). Специалисту в данной области техники будет понятно, что форму свободного основания или другие солевые формы соединения III либо форму свободной кислоты или другие солевые формы гипотензивного агента можно применять по данному изобретению. Вычисление количества дозировки для этих других форм гипотензивного агента и соединения III легко осуществить путем составления простой пропорции соответственно молекулярным массам используемых форм. Количество соединения III можно варьировать, как необходимо. Как правило, субъект будет начинать с приема 600 мг, и это количество можно титровать, понижая по меньшей мере до 200 мг, как определяет клинический врач. Количество гипотензивного агента подобным образом можно титровать, снижая от 40 мг, если врач определяет, что это в интересах пациента. Проводят мониторинг этих субъектов в течение периода от 1 до 3 лет, причем, как правило, предпочтительными являются 3 года. Оценку атеросклероза и эластичности каротидной артерии с помощью ультразвукового исследования каротидной артерии В-режима проводят через регулярные интервалы в течение всего исследования.

Как правило, подходящими являются 6месячные интервалы. Типично данную оценку проводят, используя ультразвуковое оборудование В-режима. Однако специалист в данной области техники может использовать другие способы проведения этой оценки. Коронарную ангиографию проводят по окончании 1-3-годичного периода лечения. Базовую ангиограмму и ангиограмму после лечения, а также промежуточные ультразвукограммы каротидной артерии В-режима оценивают на новые повреждения или прогрессирование существующих атеросклеротических повреждений. Измерения артериальной эластичности оценивают на изменения по сравнению с базовой и в течение 6месячных периодов оценки.

Первая задача данного исследования состоит в том, чтобы показать, что комбинация карбоксиалкилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента снижает прогрессирование атеросклеротических повреждений на основании измерений количественной коронарной ангиографии (КАГ) у субъектов с клиническим заболеванием коронарной артерии. КАГ измеряет просвет в полости измеряемых артерий.

Первым выводом исследования является изменение в среднем диаметре среднего сегмента коронарного артериального дерева. Таким образом, диаметр артериального сегмента измеряют в различных участках по длине этого сегмента. Затем определяют средний диаметр этого сегмента. После того как определен средний диаметр сегмента многих сегментов, определяют среднее всех средних сегментов, чтобы вывести средний диаметр среднего сегмента. Средний диаметр сегмента субъектов, принимающих гипотензивный агент и соединение III или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, будет уменьшаться медленнее, будет полностью неизменным, либо будет наблюдаться увеличение среднего диаметра сегмента. Эти результаты представляют замедленное прогрессирование атеросклероза, отсутствие изменений в прогрессировании атеросклероза и регрессию атеросклероза, соответственно.

Вторая задача данного исследования состоит в том, что комбинация карбоксиалкилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента снижает скорость прогрессирования атеросклероза в каротидных артериях на основании измерения отклонения максимальной интимально-медиальной толщины, усредненного по 12 отдельным сегментам стенки (средний максимум), как функции времени более, чем это делают соединение III или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или гипотензивный агент по отдельности. Интимально-медиальная толщина у субъектов, принимающих гипотензивный агент и соединение III или его фармацевтически приемлемую соль, будет увеличиваться медленнее, будет прекращать увеличиваться или будет уменьшаться. Эти результаты представляют замедленное прогрессирование атеросклероза, остановку прогрессирования атеросклероза и регрессию атеросклероза, соответственно. Кроме того, эти результаты можно использовать, чтобы способствовать определениям дозировки.

Пользу соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственных агентов при лечении стенокардии у млекопитающих (например, людей) демонстрируют на основании активности соединений по данному изобретению в общепринятых анализах и клиническом протоколе, описанном ниже.

Пример 4. Действия соединения формулы III и гипотензивного агента, отдельно и в комбинации, на лечение стенокардии.

Данное исследование является двойным слепым, в параллелях, рандомизированным исследованием, чтобы показать эффективность соединения III или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента, даваемых в комбинации, при лечении симптоматической стенокардии.

Вступительные критерии.

Субъекты являются мужчинами или женщинами в возрасте между 18 и 80 годами с историей типичной боли в груди, сочетанной с одним из следующих объективных показателей сердечной ишемии: (1) повышение сегмента в тесте с нагрузкой примерно на 1 мм или более на основании ЭКГ; (2) положительный тест с нагрузкой на бегущей дорожке; (3) новая аномалия движения стенки на ультразвуке; или (4) коронарная ангиограмма со значимо квалифицируемым стенозом. Как правило, стеноз от примерно 30 до 50% считают значимым.

Каждого субъекта оценивают в течение примерно от 10 до 32 недель. По меньшей мере, 10 недель, как правило, необходимы для завершения исследования. В данном скрининге используют достаточно субъектов, чтобы гарантировать, что примерно от 200 до 800 субъектов и предпочтительно примерно 400 субъектов подлежат оценке для завершения исследования. Субъектов подвергают скринингу на соответствие вступительным критериям, изложенным выше, в течение 4-недельной фазы апробации. После совпадения критериев скрининга субъектов «отмывают» от их обычного антиангинального лекарства и стабилизируют на длительно действующем нитрате, таком как нитроглицерин, изосорбид-5-мононитрат или изосорбиддинитрат. Термин «отмывают», когда его используют в связи с данным скринингом, означает отказ от обычного антиангинального лекарства, так что, по существу, все указанное лекарство элиминирует из организма этого субъекта. Период в 8 недель предпочтительно допустим как для периода отмывки, так и для стабилизации субъекта на стабильных дозах указанного нитрата. Субъектам, имеющим один или два приступа стенокардии в неделю во время приема стабильных доз длительно действующего нитрата, как правило, дают возможность пропустить фазу отмывки. После того как субъекты стабилизированы на нитратах, эти субъекты вступают в фазу рандомизации при условии, что субъекты продолжают иметь один или два приступа стенокардии в неделю. В фазе рандомизации субъектов случайным образом помещают в одну из четырех параллелей исследования, изложенных ниже. После завершения фазы отмывки субъектов, соответствующих вступительным критериям, подвергают 24-часовой амбулаторной электрокардиограмме (ЭКГ), такой как мониторинг по Холтеру, тестированию физической нагрузкой, такой как бегущая дорожка, и оценке кровоснабжения миокарда с использованием сканирования томографией фотонного излучения (ФИТ), чтобы установить базовые данные для каждого субъекта. При проведении теста нагрузки скорость и градиент бегущей дорожки может контролировать техник. Скорость бегущей дорожки и градиент наклона, как правило, увеличивают во время тес та. Интервалы времени между каждым повышением скорости и градиента, как правило, определяют, используя модифицированный протокол Брюса.

После завершения базовых исследований субъектов начинают исследовать по одной из следующих четырех параллелей исследования: (1) плацебо; (2) гипотензивный агент (от примерно 2,5 до примерно 50 мг); (3) соединение III (от примерно 150 до примерно 900 мг); или (4) комбинация вышеуказанных доз соединения III и гипотензивного агента вместе. Затем субъектов подвергают мониторингу в течение периода от 2 до 24 недель. Специалисту в данной области техники будет понятно, что форму свободного основания или другие солевые формы соединения III либо форму свободной кислоты или другие солевые формы гипотензивного агента можно применять по данному изобретению. Вычисление количества дозировки для этих других форм гипотензивного агента и соединения III легко осуществить путем составления простой пропорции соответственно молекулярным массам используемых форм.

После того как период мониторинга окончен, субъектов будут подвергать следующим исследованиям: (1) 24-часовая амбулаторная ЭКГ, такая как мониторинг по Холтеру; (2) тестирование физической нагрузкой (например, на бегущей дорожке, используя указанный модифицированный протокол Брюса); и (3) оценка кровоснабжения миокарда при использовании сканирования ФИТ. Пациенты ведут дневник болезненных ишемических случаев и приема нитроглицерина. Как правило, желательно иметь точную запись количества приступов стенокардии, испытываемых пациентом по время продолжения теста. Поскольку пациент, как правило, принимает нитроглицерин для облегчения боли приступа стенокардии, количество раз, когда пациент принимает нитроглицерин, обеспечивает приемлемую точную запись количества приступов стенокардии.

Чтобы продемонстрировать эффективность и дозировку комбинации лекарств по данному изобретению, человек, проводящий тест, будут оценивать субъекта, используя описанные тесты. Успешное лечение будет приводить к меньшему количеству случаев ишемических приступов, определенных с помощью ЭКГ, позволит субъекту испытывать физическую нагрузку дольше или при более высоком уровне интенсивности на бегущей дорожке либо испытывать физическую нагрузку на бегущей дорожке без боли либо будет обеспечивать лучшее кровоснабжение или меньше нарушений кровоснабжения на ФИТ.

Пользу соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственных агентов при лечении гипертензии и гиперлипидемии у млекопитающих (например, людей), страдающих такими заболеваниями, демонстрируют на осно вании активности соединений по данному изобретению в общепринятых анализах и клиническом протоколе, описанном ниже.

Пример 5. Действия соединения формулы III и гипотензивного агента, отдельно и в комбинации, на лечение субъектов, имеющих как гипертензию, так и гиперлипидемию.

Данное исследование является двойным слепым, в параллелях, рандомизированным исследованием, чтобы показать эффективность соединения III или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента, даваемых в комбинации, при лечении как гипертензии, так и гиперлипидемии у субъектов, которые имеют легкую, умеренную или тяжелую гипертензию и гиперлипидемию.

Каждого субъекта оценивают в течение периода от 10 до 20 недель, и предпочтительно в течение 14 недель. В данном скрининге используют достаточное количество субъектов, чтобы гарантировать, что примерно от 400 до 800 субъектов оценивают для завершения исследования.

Вступительные критерии.

Субъекты являются мужчинами или женщинами в возрасте между 18 и 80 годами, имеющими как гиперлипидемию, так и гипертензию. О наличии гиперлипидемии свидетельствует оценка уровня холестерина ЛИНП субъекта относительно некоторых положительных факторов риска. Если субъект не имеет ишемической болезни сердца (ИБС) и имеет менее чем два положительных фактора риска, считают, что этот субъект имеет гиперлипидемию, которая требует лекарственной терапии, если уровень ЛПНП этого субъекта составляет >190 мг/дл. Если субъект не имеет ИБС и имеет два или более чем два положительных фактора риска, считают, что этот субъект имеет гиперлипидемию, которая требует лекарственной терапии, если уровень ЛПНП этого субъекта составляет >160 мг/дл. Если субъект имеет ИБС, считают, что этот субъект имеет гиперлипидемию, если уровень ЛИНП этого субъекта составляет >130 мг/дл.

Положительные факторы риска включают в себя (1) мужчин старше 45, (2) женщин старше 55, когда указанная женщина не подвергается гормональной заместительной терапии (ГЗТ), (3) семейную историю раннего сердечнососудистого заболевания, (4) субъекта, который в настоящее время является курильщиком, (5) субъекта, имеющего диабет, (6) уровень ЛПВП, меньше чем 45 мг/дл и (7) субъекта, имеющего гипертензию. Уровень ЛИВП >60 мг/дл считают отрицательным фактором риска, и он будет компенсировать один из вышеупомянутых положительных факторов риска.

О наличии гипертензии свидетельствует диастолическое кровяное давление (КД) в положении сидя >90 мм рт. ст. или систолическое КД в положении сидя >140 мм рт. ст. Все кровяные давления, как правило, определяют как среднее трех измерений, взятых с интервалом 5 мин.

Субъектов подвергают скринингу на соответствие вступительным критериям, изложенным выше. После совпадения всех критериев скрининга субъектов отмывают от их обычного гипотензивного и снижающего липиды лекарства и помещают на диету ЫСЕР (Национальная образовательная программа по борьбе с холестерином) АТР II стадии 1. В этой диете ЫСЕР АТР II (взрослая группа лечения, 2-е издание) стадии 1 изложено количество насыщенных и ненасыщенных жиров, которые можно потреблять в виде пропорции суммарного поглощения калорий. Термин «отмывают», когда его используют в связи с данным скринингом, означает отказ от обычного гипотензивного и снижающего липиды лекарства, так что, по существу, все указанное лекарство элиминирует из организма этого субъекта. Вновь диагностированных субъектов оставляют без лечения до начала теста. Этих субъектов также помещают на диету Νί,ΈΡ стадии 1. После 4-недельного периода отмывки и стабилизации диеты субъектов подвергают следующим базовым исследованиям: (1) кровяное давление и (2) скрининг на липидное голодание. Скрининг на липидное голодание определяет базовые уровни липидов субъекта в состоянии голодания. Как правило, субъект воздерживается от пищи в течение 12 ч, и в это время измеряют уровни липидов.

После завершения базовых исследований субъектов начинают исследовать по одной из следующих программ: (1) фиксированная доза соединения III, как правило, примерно от 150 до 900 мг; (2) фиксированная доза гипотензивного агента, как правило, от примерно 2,5 мг до примерно 50 мг; или (3) комбинация вышеуказанных доз соединения III и гипотензивного агента вместе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что форму свободного основания или другие солевые формы соединения III либо форму свободной кислоты или другие солевые формы гипотензивного агента можно применять по данному изобретению. Вычисление количества дозировки для этих других форм гипотензивного агента и соединения III легко осуществить путем составления простой пропорции соответственно молекулярным массам используемых форм. Субъектов оставляют на этих дозах в течение минимум 6 недель и, как правило, не более чем 8 недель. Субъектов возвращают в центр тестирования по окончании 68 недель, так чтобы базовые исследования можно было повторить. Кровяное давление субъекта по окончании исследования сравнивают с кровяным давлением этого субъекта при вступлении. Липидный скрининг измеряет суммарный холестерин, ЛПНП-холестерин, ЛПВП-холестеин, триглицериды, ароВ, липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП) и другие компоненты липидного профиля субъекта. Улучшения значений, полученных после лечения, относительно значений до лечения указывает на пользу комбинации лекарств.

Пользу соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственных агентов при устранении сердечного риска у млекопитающих (например, людей) группы риска повреждающего сердечного случая демонстрируют на основании активности соединений по данному изобретению в общепринятых анализах и клиническом протоколе, описанном ниже.

Пример 6. Действия карбоксиалкилового эфира и гипотензивного агента, отдельно и в комбинации, на субъектов группы риска будущих сердечно-сосудистых случаев.

Данное исследование является двойным слепым, в параллелях, рандомизированным исследованием для демонстрации эффективности карбоксиалкилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента, даваемых в комбинации, при снижении общего вычисленного риска будущих случаев у субъектов, которые подвержены риску будущих сердечно-сосудистых случаев. Этот риск вычисляют, используя Уравнение риска Етатшдоп. Субъекта считают подверженным риску будущего сердечно-сосудистого случая, если у этого субъекта имеется более чем одно стандартное отклонение выше среднего, вычисленного с помощью Уравнения риска Етатшдйат. Это исследование используют для оценки эффективности фиксированной комбинации карбоксиалкилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и гипотензивного агента при борьбе с сердечно-сосудистым риском посредством борьбы как с гипертензией, так и с гиперлипидемией у пациентов, которые имеют как гипертензию, так и гиперлипидемию в степени от легкой до умеренной.

Каждого субъекта оценивают в течение периода от 10 до 20 недель, и предпочтительно в течение 14 недель. Набирают достаточное количество субъектов, чтобы гарантировать, что примерно от 400 до 800 субъектов оценивают для завершения исследования.

Вступительные критерии.

Субъекты, включенные в данное исследование, являются взрослыми мужчинами или женщинами в возрасте между 18 и 80 годами с базовым 5-летним риском, причем этот риск находится выше среднего для указанного возраста и пола субъекта, как определено с помощью Исследования сердца Етатшдйат, которое представляет собой продолжительное ожидаемое исследование взрослых мужчин и женщин, показывающее, что некоторые факторы риска можно использовать для предсказания развития ишемической болезни сердца. Возраст, пол, систолическое и диастолическое кровяное давление, привычка к курению, наличие или отсутствие непереносимости углеводов, наличие или отсутствие гипертрофии левого желудочка, сывороточный холестерин и ЛНВП более чем одного стандартного отклонения от нормы для Популяции Егаш1пд1оп оценивают при определении, подвержен ли пациент риску повреждающего сердечного случая. Значения для факторов риска внесены в Уравнение риска Егатгпдйат, и их вычисляют, чтобы определить, подвержен ли субъект риску будущего сердечно-сосудистого случая.

Субъектов подвергают скринингу на соответствие вступительным критериям, изложенным выше. После совпадения всех критериев скрининга субъектов отмывают от их обычного гипотензивного и снижающего липиды лекарства и любого другого лекарства, которое будет влиять на результаты скрининга. Затем пациентов помещают на диету Νί,ΈΡ АТР II стадии 1, как описано выше. Вновь диагностированных субъектов оставляют без лечения до начала теста. Этих субъектов также помещают на диету NСΕΡ АТР II стадии 1. После 4-недельного периода отмывки и стабилизации диеты субъектов подвергают следующим базовым исследованиям: (1) кровяное давление; (2) голодание; (3) липидный скрининг; (4) тест на толерантность к глюкозе; (5) ЭКГ и (6) ультразвуковое исследование сердца. Эти тесты проводят, используя стандартные методики, хорошо известные специалистам в данной области техники. ЭКГ и ультразвуковое исследование сердца, как правило, используют для измерения наличия или отсутствия гипертрофии левого желудочка.

После того как базовые исследования проведены, субъекты начинают принимать одно из следующего: (1) фиксированная доза соединения III (примерно от 150 до 900 мг); (2) фиксированная доза хинаприла (от примерно 2,5 мг до примерно 50 мг); или (3) комбинация вышеуказанных доз соединения III и хинаприла. Пациентов поддерживают на этих дозах и просят вернуться в течение 6-8 недель, чтобы можно было повторить базовые оценки. В это время новые оценки включают в Уравнение риска Егатщд1оп, чтобы определить, имеет ли субъект меньший, больший риск или не имеет изменений риска будущего сердечно-сосудистого случая.

Вышеописанные анализы, демонстрирующие эффективность соединения III или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и хинаприла или его фармацевтически приемлемых солей при лечении стенокардии, атеросклероза, гипертензии и гиперлипидемии вместе и при устранении сердечного риска, также обеспечивают средства, с помощью которых активности соединений по данному изобретению можно сравнить между собой и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений являются полезными для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний.

Следующие количества дозировки и другие количества дозировки, изложенные гденибудь в другом месте в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой количества дозировки для среднего субъекта-человека, имеющего массу от примерно 65 до примерно 70 кг. Дозы, которые следует вводить, представляют собой те количества, которые являются эффективными, чтобы вызвать снижение кровяного давления у млекопитающего, что является гипотензивным эффектом. Практикующий специалист будет способен легко определить количество дозировки, необходимое для субъекта, масса которого находится вне диапазона от 65 до 70 кг, на основании истории болезни субъекта и наличия заболеваний, например диабета, у этого субъекта. Все дозы, изложенные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой суточные дозы.

Как правило, в соответствии с данным изобретением карбоксиалкиловый эфир обычно вводят в дозе от примерно 150 до примерно 1000 мг. Предпочтительно соединение III вводят в дозе примерно 600 мг. Специалисту в данной области техники будет понятно, что форму свободного основания или другие солевые формы соединения III можно применять по данному изобретению. Вычисление количества дозировки для этих других форм либо для формы свободного основания или других солевых форм соединения III легко осуществить путем составления простой пропорции соответственно молекулярным массам используемых форм.

Как правило, в соответствии с данным изобретением вышеуказанные гипотензивные агенты вводят в следующих количествах дозировки:

Хинаприл, обычно от примерно 1,0 до примерно 80 мг и предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 мг;

Амлодипина безилат, обычно от примерно 2,5 мг до примерно 40 мг и предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 10 мг;

Эналаприла малеат, обычно от примерно 2,0 до примерно 50 мг и предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 20 мг;

Эпросартана мезилат, обычно от примерно 100 до примерно 800 мг и предпочтительно от примерно 200 до примерно 400 мг;

Ацебутолола гидрохлорид, обычно от примерно 100 до примерно 800 мг и предпочтительно от примерно 200 до примерно 400 мг; и

Гидрохлортиазид, обычно от примерно 2,5 до примерно 160 мг и предпочтительно от примерно 10 до примерно 80 мг.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что форму свободной кислоты или другие солевые формы вышеуказанных гипотензивных агентов можно применять по данному изобретению. Вычисление количества дозировки для этих других форм либо для формы свободной кислоты или других солевых форм таких гипотензивных агентов легко осуществить путем составления простой пропорции соответственно молекулярным массам используемых форм.

Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по данному изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, соединения по данному изобретению можно вводить либо индивидуально, либо вместе в любой общепринятой пероральной, парентеральной или чрескожной лекарственной форме.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используют вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, и предпочтительно картофельный или тапиоковый крахмал, и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто являются очень полезными в целях получения таблеток. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения по данному изобретению можно комбинировать с различными подслащивающими агентами, корригентами, красящими агентами, эмульгирующими агентами и/или суспендирующими агентами, а также с различными разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.

Комбинации по данному изобретению можно также вводить в препарате регулируемого высвобождения, таком как препарат медленного высвобождения или быстрого высвобождения. Такие препараты с регулируемым высвобождением комбинации по данному изобретению можно изготовить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Способ введения будет определять лечащий врач или другой специалист в данной области техники после оценки состояния и потребностей субъекта. Как правило, предпочтительным препаратом хинаприла является Ассиргй® (хинаприл, \Уагпег-ЕатЬег1 Сотрапу), как описано в патенте США 4743450, включенном здесь путем ссылки. Предпочтительным блока тором кальциевого канала является амлодипин, предпочтительно Ыогуакс® (РПхсг. 1пс.).

В целях парентерального введения можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы можно подходящим образом забуферить, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим достаточным количеством физиологического раствора или глюкозы. Эти водные растворы являются особенно подходящими для целей внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. В этой связи используемую стерильную водную среду можно легко получить с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Способы изготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента являются известными либо будут очевидны в свете данного описания специалистам в данной области техники. Например, см. К.етшд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе§, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еа§1ег, Реппкукаша, 15^4Ь Ебйюп (1975).

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать от 0,1 до 95% соединения (соединений) по данному изобретению, предпочтительно от 1 до 70%. В любом случае, композиция или препарат, которые нужно вводить, будут содержать количество соединения (соединений) согласно изобретению в количестве, эффективном для лечения состояния или заболевания субъекта, которого нужно лечить.

Поскольку настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить отдельно, изобретение также относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Этот набор включает в себя две отдельные фармацевтические композиции: карбоксиалкиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и гипотензивный агент или его фармацевтически приемлемую соль. Этот набор включает в себя контейнерные приспособления для содержания отдельных композиций, такие как градуированный флакон или разделенный пакет из фольги; однако, отдельные композиции могут также содержаться внутри единого неразделенного контейнера. Типично этот набор включает в себя указания по введению отдельных компонентов для достижения синергических результатов. Форма набора является особенно предпочтительной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят в различных интервалах дозировки либо когда титрование индивидуальных компонентов ком бинации является желательным по предписанию врача.

Следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными воплощениями, описанными здесь, но что различные изменения и модификации можно осуществить, не отклоняясь от сущности и объема данной новой концепции, как определено следующей формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая

а) количество карбоксиалкилового эфира формулы I ή к₂ Ч к₄

I где η и т независимо представляют собой целые числа от 2 до 9;

К₁, К₂, К₃ и Р| независимо представляют собой С₁-С₆алкил;

Υ₁ и Υ₂ независимо представляют собой СООН и СООК₅, где К₅ представляет собой С₁-С₆алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли;

б) количество гипотензивного агента или его фармацевтически приемлемой соли; и

в) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный гипотензивный агент выбран из блокатора кальциевых каналов, ингибитора АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), α-блокатора, β-блокатора, диуретического агента, антагониста рецепторов ангиотензина-ΙΙ, ингибитора ренина или антагониста альдостерона.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный гипотензивный агент представляет собой олмесартан, эплеренон, амлодипин или хинаприл либо их фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая хинаприла гидрохлорид и 6,6'-оксибис(2,2-диметилгексановая кислота)монокальций.
5. Применение первой фармацевтической композиции, содержащей количество гипотензивного агента или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей количество карбоксиалкилового эфира формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для достижения гипотензивного и/или сердечно-сосудистого эффекта у млекопитающего, страдающего гипертензией или подверженного риску сердечно-сосудистого заболевания, причем эти эффекты являются более сильными, чем сумма гипотензивных эф фектов, достигаемых введением указанных первой и второй фармацевтических композиций по отдельности.
6. Применение по п.5, где указанный гипотензивный агент представляет собой олмесартан, эплеренон, амлодипин или хинаприл.
7. Применение по п.6, где указанная вторая фармацевтическая композиция содержит 6,6'окси-бис(2,2-диметилгексановая кислота)монокальций.
8. Применение первой фармацевтической композиции, содержащей количество соединения формулы II где η и т, каждый представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4 или 5, либо его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей количество гипотензивного агента или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для достижения гипотензивного эффекта у млекопитающего, страдающего гипертензией, причем эти эффекты являются более сильными, чем сумма гипотензивных эффектов, достигаемых введением указанных первой и второй фармацевтических композиций по отдельности.
9. Применение по п.8, где указанный гипотензивный агент представляет собой олмесартан, эплеренон, амлодипин или хинаприл.
10. Применение по п.9, где указанная первая фармацевтическая композиция содержит 6,6'-окси-бис(2,2-диметилгексановая кислота)монокальций.
11. Применение первой фармацевтической композиции, содержащей количество карбоксиалкилового эфира формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей количество гипотензивного агента или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для устранения сердечного риска у млекопитающего, подверженного риску повреждающего сердечного случая или страдающего в результате повреждающего сердечного случая, причем этот эффект является более сильным, чем сумма эффектов устранения сердечного риска, достигаемых введением указанных первой и второй фармацевтических композиций по отдельности.
12. Применение по п.11, где указанный гипотензивный агент представляет собой олмесартан, эплеренон, амлодипин или хинаприл.
13. Применение по п.12, где указанная первая композиция содержит 6,6'-окси-бис(2,2диметилгексановая кислота)монокальций.
14. Набор для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, содержащий

а) количество карбоксиалкилового эфира формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;

б) количество гипотензивного агента или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме; и

в) контейнерные средства для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
15. Набор по п.14, где указанный гипотензивный агент представляет собой олмесартан, эплеренон, амлодипин или хинаприл.
16. Способ лечения сосудистых заболеваний у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное количество композиции по п.1.