EA005215B1 - Алкилированные производные имидазопиридина - Google Patents

Алкилированные производные имидазопиридина Download PDF

Info

Publication number
EA005215B1
EA005215B1 EA200200876A EA200200876A EA005215B1 EA 005215 B1 EA005215 B1 EA 005215B1 EA 200200876 A EA200200876 A EA 200200876A EA 200200876 A EA200200876 A EA 200200876A EA 005215 B1 EA005215 B1 EA 005215B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydrogen
substituents
alkenyl
Prior art date
Application number
EA200200876A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200876A1 (ru
Inventor
Вольфганг-Александер Зимон
Штефан Постиус
Вольфганг Кромер
Йёрг Зенн-Билфингер
Вильм Бур
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200200876A1 publication Critical patent/EA200200876A1/ru
Publication of EA005215B1 publication Critical patent/EA005215B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы 1в которых заместители имеют значения, указанные в описании изобретения, которые могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к новым соединениям, которые используются в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для изготовления лекарственных препаратов.
Уровень техники
В патенте И8 № 4468400 описаны трициклические имидазо[1,2-а]пиридины с различными циклическими системами, конденсированными с базовой структурой, имидазопиридином, которые могут быть использованы для лечения пептической язвы. В международной заявке νθ 95/27714 описаны некоторые замещенные трициклические имидазо[1,2-а]пири-дины, которые, как считают, обратимо задерживают секрецию соляной кислоты желудочного сока и используются для профилактики и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В международной заявке XVО 98/42707 описаны тетрагидроимидазо [1,2й][1,7]нафтиридины, которые могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. В заявке νθ 98/54188 описаны конденсированные дигидропираны, которые, как считают, могут быть использованы в терапии нарушений типа пептической язвы.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которых
К1 означает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил или гидрокси(С1 -С4)алкил,
К2 означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоген, С2-С4алкенил или С2С4алкинил,
К3 означает водород, галоген, трифторметил, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1С4)алкил, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СОИКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, С1С4алкилкарбонилокси или радикал К4', или К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или С1С7алкилиден, где К4' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1С4)алкокси, С1-С4алкилкарбонилокси или радикал К5', или К5а и К5Ь вместе означают О(кислород) или С1-С7алкилиден, где К5' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, или один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал С1С4алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать
С1-С7алкил, С1-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, или где К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать С1С7алкилиден,
К6 означает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбониламино, С1С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил,
К7 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, а X означает О(кислород) или ΝΗ, где КЗа означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1С4)алкил, и
КЗЬ означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, или где
КЗа и КЗЬ вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, и к их солям.
С1-С4алкил означает прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, примерами которых являются радикалы бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С1-С4алкокси означает радикалы, которые наряду с атомом кислорода содержат прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, предпочтительно этокси и метокси.
С1-С4алкокси(С1-С4)алкил означает один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С|-С4алкокси. Примеры включают радикалы метоксиметил, метоксиэтил и бутоксиэтил.
Гидрокси(С1-С4)алкил означает вышеупомянутые С1-С4алкильные радикалы, замещенные гидроксильной группой. Примеры включают радикалы гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и З-гидроксипропил.
Галоген в контексте изобретения означает бром, хлор или фтор.
С2-С4алкенил означает прямые или разветвленные алкенильные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пропенил и 2пропенил (аллил) и винил.
С2-С4алкинил означает прямые или разветвленные алкинильные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы 2-бутинил, 3-бутинил и предпочтительно 2-пропинил (пропаргил).
Фтор(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкил означает один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный радикалом фтор(С1С4)алкокси. В этом случае фтор(С1-С4)алкокси означает один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкокси, полностью или частично замещенный фтором. Примеры С1-С4алкокси, полностью или частично замещенного фтором, включают радикалы 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1трифтор-2-пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, прежде всего, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси, и предпочтительно дифторметокси.
С1-С7алкил означает прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, примерами которых являются радикалы гептил, изогептил (5-метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С2-С7алкенил означает прямые или разветвленные алкенильные радикалы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода. Примеры включают радикалы 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пропенил и 2пропенил (аллил) и винил. Предпочтительны вышеупомянутые С2-С4алкенильные радикалы.
Фен(С1-С4)алкил означает один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный радикалом фенил. Предпочтителен радикал фенетил и, прежде всего, бензил.
С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси означает один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкокси, замещенный, кроме того, радикалом С1С4алкокси. Примеры включают радикалы 2(метокси)этокси (СН3-О-СН2-СН2-О-) и 2-(этокси)этокси (СН3-СН2-О-СН2-СН2-О-).
С1-С4алкилкарбонил означает радикал, который наряду с карбонильной группой содержит один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов. Примером является радикал ацетил.
С1-С4алкилкарбонилокси означает группу С1-С4алкилкарбонил, присоединенную к атому кислорода. Примером является радикал ацетокси (СН3СО-О-).
С1-С7алкилиден означает один из вышеупомянутых С1-С7алкильных радикалов, при соединенных двойной связью. Примеры включают радикалы изопропилиден ((СН3)2С=) и, прежде всего, радикал метилен (Н2С=).
Радикал, образующий в физиологических условиях гидроксильную группу, означает радикал -ОК', от которого группа К' удаляется гидролизом в организме человека или животного с образованием радикала -ОН и нетоксичного соединения К'ОН. Таким образом, радикал К' может также означать защитную группу гидроксильной группы или радикал пролекарство. Такие защитные группы гидроксильной группы или радикалы пролекарство описаны в патентных заявках ΌΕ 4308095, АО 95/14016, ЕР 694547, АО 95/11884, АО 94/05282 и патенте США № 5432183. Например, можно упомянуть радикалы К' общей структуры -С(О)К, -С(О)ЫКаКЬ, -Р(О)ОКаОКЬ или -8(О)2ОК, где К, Ка и КЬ означают любые соответствующие органические радикалы, или необязательно водород. В одном из вариантов осуществления изобретения К4' и К5' содержат общую защитную группу гидроксильной группы К', которая может иметь строение, например, -СКаКЬ-, -СКа(ОКЬ)-, -С(ОКа)(ОКЬ)- или -Р(О)ОК-.
С1-С4алкилен означает прямые или разветвленные С1-С4алкиленовые радикалы, например, радикалы метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2-С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-] и 1метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-].
С1-С4алкилендиокси предпочтительно означает радикал метилендиокси (-О-СН2-О-), этилендиокси (-О-СН2-СН2-О-) или изопропилидендиокси (-О-С(СН3)2-О-).
С1-С4алкоксикарбонил означает группу карбонил, к которой присоединен один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкокси. Примеры включают радикалы метоксикарбонил (СН3О-С(О)-) и этоксикарбонил (СН3СН2ОС(О)-).
С1-С4алкоксикарбониламино означает радикал амино, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкоксикарбонил. Примеры включают радикалы этоксикарбониламино и метоксикарбониламино.
С1 -С4алкокси(С1 -С4)алкоксикарбонил означает группу карбонил, связанную с одним из вышеупомянутых радикалов С£-С4алкокси(С£С4)алкокси. Примеры включают радикалы 2(метокси)этоксикарбонил (СН3-О-СН2СН2-ОСО-) и 2-(этокси)этоксикарбонил (СН3СН2-ОСН2СН2-О-СО-).
С1 -С4алкокси(С1 -С4)алкоксикарбониламино означает радикал амино, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С£-С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбонил. Примеры включают радикалы 2-(метокси)этоксикарбониламино и 2-(этокси)этоксикарбониламино.
Радикалы К', упомянутые в контексте изобретения, означают группы, описанные ниже, например,
-С(О)-+К8К9,
-С(О)-алк-МК8К9, -С(О)-алк-С(О)-МК8К9, -Р(О)(ОН)2,
-8(О)2НК8К9,
-С(О)-К8,
-С(О)-СбНзК1ОК11,
-С(О)-ОК8,
-С(О)-алк-С(О)-К8, -С(О)-алк-С(О)-ОК8, -С(О)-С(О)-К8, -С(О)-С(О)-ОК8 и -СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,
К8 означает водород, С1-С10алкил или С1С4алкил, замещенные группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо(-8О3Н), сульфамоил (-8О+Н+ карбамоил(-СО+Н2), С1-С4алкокси или С1-С4алкоксикарбонил,
К9 означает водород или С1-С4алкил,
К10 означает водород, галоген, нитро, С1С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1 -С4алкоксикарбониламино, С1 -С4алкокси(С1 С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и
К11 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
С1-С7алкилен означает прямые или разветвленные С1-С7алкиленовые радикалы, например, радикалы метилен(-СН2-), этилен(-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен(-СН2-СН2СН2-СН2-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СНз)-СН(СНз)-], 1,1 -диметилэтилен[-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2-С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2СН2-СН2-СН2-СН2-), гексаметилен(-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-СН2-) и гептаметилен(-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-СН2-)
С1-С10алкил, использованный в настоящем изобретении, означает прямые, разветвленные или циклические алкильные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Примеры включают радикалы ментил, неоментил, изоментил, неоизоментил, октил, изооктил (6метилгептил), гептил, изогептил (5-метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
В этой связи примерами предпочтительных радикалов К' являются группы -С(О)-Ы(СН3)2, -С(О)++11.+ +(())-+1+1 к +(())+1 +'++к -С(О)(С+у+к -С(О)-С(СН;);\Н. -С(О)-СН21+(СН3)2, С(О)-СН(ЛН2)-СН(СН3)2,-С(О)-СН(+Н2)СН(СН3) С+, -С(О)-(СН2)6С(О)+(СН3)СН2СН28О3Н, -Р(О) (ОН)2, -8(О)2+Н2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)СН2СН2СООН, -С(О)-СН3, -С(О)-С2Н5, -С(О)-С6Н5, С(О)-С6Н4-4-ЫО2, -С(О)-С61+.3-+(+ -С(О)-С6Н4-4ОСН3, -С(О)-С6Н4-4-С(О)-ОСН3, -С(О)-ОСН3, -С(О)
О-ментил, -С(О)-СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСН3, -С(С))-С(О)-О++. и -СН2ОСН(СН3)2, или (если К4' и К5' содержат общую защитную группу гидроксильной группы) группы -С(СН3)2-, -Р(О)(ОН)- и -СН[С(СН3)3]-.
Возможными солями соединений формулы I, в зависимости от типа замещения, являются, прежде всего, все кислотно-аддитивные соли. Прежде всего, следует отметить фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно используемые в фармацевтике. Эти пригодные соли являются растворимыми и нерастворимыми в воде кислотноаддитивными солями с кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2нафтоевая кислота, причем кислоты используют для получения соли в эквимолярном или ином соотношении, в зависимости от их основности (моно- или полиосновные) или необходимого типа соли.
Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть первоначально получены, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области.
Специалисту в данной области известно, что соединения по изобретению и их соли, если они выделены, например, в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно изобретение включает также все сольваты и, прежде всего, все гидраты соединений формулы I, и, кроме того, все сольваты и, прежде всего, гидраты солей соединений формулы I.
Соединения формулы I могут иметь по меньшей мере два хиральных центра. Изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам в любом необходимом соотношении, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительным предметом изобретения.
Один вариант изобретения (вариант а) относится к соединениям формулы 1, в которых К3 означает водород.
Другой вариант изобретения (вариант б) относится к соединениям формулы 1, в которых К3 означает галоген.
Еще один вариант изобретения (вариант в) относится к соединениям формулы 1, в которых
КЗ означает карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси или радикал -СО-ЖЗаКЗЬ.
Еще один вариант изобретения (вариант г) относится к соединениям формулы 1, в которых КЗ означает гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил или фтор(С1-С4)алкокси(С1С4)алкил.
Еще один вариант изобретения (вариант д) относится к соединениям формулы 1, в которых К4а или К4Ь не является радикалом К4' и в то же время К5а или К5Ь не является радикалом К5'.
Примером предпочтительного радикала К1 является радикал метил.
Примерами предпочтительных радикалов К2 являются радикал гидроксиметил, и, прежде всего, радикал метил.
В контексте настоящего изобретения КЗ предпочтительно означает водород, галоген, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1С4)алкил, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СОЫКЗаКЗЬ.
В контексте настоящего изобретения, прежде всего, целесообразно упомянуть соединения формулы 1, в которых К1 означает С1С4алкил,
К2 означает С1-С4алкил или гидрокси(С1С4)алкил,
КЗ означает водород, галоген, карбоксил, СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, С1С4алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил или радикал -СО-ЫКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С7алкил, С1-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или радикал -ОК', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород) или С1-С4алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1С4)алкокси или радикал -ОК', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород) или С1С4алкилиден, или один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал С1С4алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С7алкил, С1-С7алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, или где К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать С1-С4алкилиден,
К6 означает водород, галоген, С1-С4алкил, С1С4алкокси, С1-С4алко-ксикарбониламино, С1
С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил,
К7 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, а
X означает О (кислород) или ΝΗ, где
КЗа означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и КЗЬ означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, или где КЗа и КЗЬ вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, и где радикал К' выбирают из группы, включающей
-^Ο^Ν^^,
-С(О)-алк-1МК8К9, -С(О)-алк-С(О)-Б1К8К9, -Р(О)(ОН)2, -8(О)21МК8К9, -С(О)-К8,
-С(О)-СбН3К10К11,
-С(О)-ОК8,
-С(О)-алк-С(О)-К8,
-С(О)-алк-С(О)-ОК8,
-С(О)-С(О)-К8,
-С(О)-С(О)-ОК8 и
-СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,
К8 означает водород, С1-С10алкил или С1С4алкил, замещенный группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо(-8ОЗН), сульфамоил (-8Ο2NΗ2), карбамоил(-СΟNΗ2), С1-С4алкокси или С1-С4алкоксикарбонил,
К9 означает водород или С1-С4алкил,
К10 означает водород, галоген, нитро, С1С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, С1-С4алкокси(С1С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и
К11 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, и соли указанных соединений.
Из соединений по изобретению преимущественно следует отметить такие соединения формулы 1*
в которых
К1 означает С1-С4алкил,
К2 означает С1-С4алкил, КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-Б1КЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или ра дикал -ΘΚ', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород) или метилен, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или радикал -ОН', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород) или метилен, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать метилен,
Кб означает водород,
К7 означает водород, и
X означает О (кислород) или ΝΗ, где
КЗа означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и
КЗЬ означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и где К' выбирают из группы, включающей -С(О)-Ь1К8К9,
-С(О)-алк-Ь1К8К9, -С(О)-алк-С(О)-МК8К9, -Р(О)(ОН)2,
-8(0)2ΝΚ8Κ9,
-С(О)-К8,
-С(О)-СбНЗК10К11,
-С(О)-ОК8,
-С(О)-алк-С(О)-ОК8,
-С(О)-С(О)-ОК8, и
-СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,
К8 означает водород, С1-С10алкил или С1С4алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо(-8О3Н),
К9 означает водород или С1-С4алкил,
К10 означает водород, галоген, нитро, С1С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1 -С4алкоксикарбониламино, С1 -С4алкокси(С1 С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и
К11 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси и соли указанных соединений.
Примером соединений формулы 1*, прежде всего, являются соединения, в которых радикал К1 означает -С(ОЖСНзЬ -СХО^СНЬ -С(О)№(% -С(О)-СЩСН21Ж2, -С(О)-(СН2)з1МН2, -С(О) -С(СН3)21МН2, -С(О)-СЩУ(СНЗ)2, -ОД-СНО^Н)СН(СН3)2, -С(О>СН^2)СН(СНз)С2Н5, -С(О)(СН2)бС(ОМСНз)СН2СН28ОзН, -Р(О)(ОН)2, -8(ОЬ ΝΗ2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)-СН2СН2СООН, С(О)-СН3, -С(О)-С2Н5, -С(О)-СбН5, -С(О)-СбН4-4
ΝΟ-. -ЦО^СЩ-З^О^ -С(О)-СбН4-4-ОСН3, -С(О)СбН4-4-С(О)-ОСН3, -С(О)-ОСН3, -С(О)-О-ментил, -С(О)-СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСНз, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 или -С11ОС11 (СН3)2.
Из соединений по изобретению, прежде всего, следует отметить соединения формулы 1*, в которых К1 означает метил, К2 означает метил, КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-ХКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, или
К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или метилен, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил или С2-С4алкенил, а другие заместители в каждом случае вместе означают радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где
К4а и К4Ь вместе должны означать метилен,
Кб означает водород,
К7 означает водород, а
X означает О(кислород) или ΝΗ где
КЗа означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а
КЗЬ означает водород, метил или этил, и соли указанных соединений.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы 1*, в которых
К1 означает метил,
К2 означает метил,
КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-МКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, или К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или метилен,
К5а означает С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил, бензил или гидроксил,
К5Ь означает водород или гидроксил, где К5а и К5Ь одновременно не означают гидроксил, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил или С2-С4алкенил, а другие заместители в каждом случае вместе означают радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где
К4а и К4Ь вместе должны означать метилен,
Кб означает водород,
К7 означает водород, а
X означает О(кислород) или ΝΗ, где
КЗ а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а
КЗЬ означает водород, метил или этил, и соли указанных соединений.
В нижеописанных примерах абсолютную конфигурацию К в положениях 8 и 9 имеют те соединения формулы 1*, в которых К5а означает гидроксил. Соединения формулы 1*, в которых К5Ь означает гидрокси, описаны в примерах, как соединения, имеющие конфигурацию 88,9К.
В варианте (а) изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых КЗ означает водород.
В варианте (б) изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых КЗ означает хлор или фтор.
В варианте (в) изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых КЗ означает радикал -СΟ-NК3аК3Ь.
В варианте (г) изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых КЗ означает гидроксиметил или дифторметоксиметил.
Типичные предпочтительные соединения по изобретению и их соли могут быть представлены, прежде всего, с использованием общей формулы 1*, в которой К1 означает метил, К2 означает метил, Кб означает водород и К7 означает водород, а заместители КЗ, К4а, К4Ь, К5а, К5Ь и X имеют значения, указанные в табл. 1, причем Р11 означает фенил:
Таблица 1
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
н (СН,)2С=СН он н он О
н н он СНз он О
н н он РЕ он О
н н он РЕСН, он О
н н он снг=сн он О
н н он (СНз)2С=СН он О
н он н СН, он О
н он н РЕ он о
н он н РЕСН, он о
н он н сн,=сн он о
н он н (СН,),С=СН он о
н СНзО н СНз он 0
н СН3О н РЕ он о
н СНзО н РЬСН2 он 0
н СНзО н СН,=СН он О
н СНзО н (СНз)2С=СН он О
н СН3ОСН,СН2О н СНз он 0
н СН3ОСН2СН2О н РЕ он О
н СНзОСН,СН,О н РЕСНз он О
н СНз0СН2СН2О н сн2=сн он о
н СНзОСН2СН2О н (СНз)2С=СН он о
Е СНз он он н о
Р РЕ он он н 0
Р РЬСН2 он он н 0
г сн2=сн он он н о
Е (СНз)2С=СН он он н 0
Е СНз он н он о
Е РЕ он н он 0
Е РЬСН2 он н он о
Г сн2=сн он н он О
Е (СНз)2С=СН он н он о
Р н он СНз он о
Р н он РЕ он о
Р н он РЕСН2 он о
Р н он СН2=СН он о
Е н он (СНз)2С=СН он О
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
Е он н СНз он О
Г он н РЕ он О
Р он н РЕСНг он О
Р он н СН2=СН он О
Р он н (СНз)2С=СН он О
Р СНзО н СНз он О
Р СНзО н РЕ он О
Р СНзО н РЕСН2 он О
Р СНзО н СН2=СН он О
Е СНзО н (СНз)2С=СН он О
Е СНзОСН2СН2О н СНз он О
Е СН3ОСН2СН2О н РЬ он О
Р СН30СН2СН20 н РЕСНг он О
Е СН3ОСН2СН2О н СН,=СН он О
Р СН3ОСН2СН2О н (СНз)2С“СН он О
(СН3ОСН,СН2)1>1НСО СНз он он н О
(СНзОСН2СН2)ЫНСО РЕ он он н О
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО РЕСН2 он он н О
(СН3ОСН2СН2ЖНСО СН2=СН он он н О
(СН,ОС1ЬСН,ЖНСО (СНз)2С=СН он он н О
(СНзОСН,СН?)14НСО СНз он н он О
(СНзОСН2СН2)ИНСО РЕ он н он О
(СН3ОСН2СН2)МНСО РЕСН2 он н он О
(СНзОСН2СН2ЖНСО СН2=СН он н он О
(СНзОСН2СН2)Е1НСО (СНз)2С=СН он н он О
(СНзОСН2СН2)ЫНСО Н он СНз он О
(СНЭОСН2СН2)ЫНСО н он РЕ он О
(СНзОСН,СН,)ЦНСО н он РЕСН: он О
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО Н он сн2=сн он О
(СНзОСН,СН2)ЦНСО Н он (СНз)2С=СН он О
(СНзОСН2СН2)Ъ1НСО он н СНз он О
(СНзОСНзСНгЖНСО он н РЬ он О
(СНзОСН,СН2)ЫНСО он н РЬСН2 он О
(СН3ОСН,СН2ШНСО он н СН2=СН он О
(СНзОСН2СН2ШНСО он н (СН,ЪС=СН он О
(СН,ОСН2СН2}ЦНСО СНзО н СНз он О
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
(СН,0СН2СН2)14НС0 сн3о н РЬ он о
(СН,ОСН,СН7)ЫНСО СН3О н РЬСН2 он о
(СН30СН2СН2)ЫНС0 СН3О н СН2=СН он О
(СН,ОСН,СН7)1ЧНСО СН,О н (СН,)гС=СН он 0
(СНзОСН,СН2)МНСО СН,ОСН2СНгО н СН, он 0
(СНзОСН2СН2)МНСО СН,ОСН7СН,0 н РЬ он о
(СН,ОСН,СН,)ИНСО СН3ОСН2СН2О н РЬСНг он о
(СН3ОСН2СН2ЖНСО СН3ОСН2СНгО н СНг=СН он О
(СН,ОСН,СН,ШНСО СН3ОСН2СН2О н (СН,)гС=СН он О
носн2 сн3 он он н О
носн2 РЬ он он н О
носн2 РЬСН, он он н О
носн2 СН2=СН он он н о
нося, (СН,УгС=СН он он н 0
носн2 СН3 он н он о
носн2 РЬ он н он о
носн2 РЬСН2 он н он О
носн- СН2=СН он н он О
НОСНг (СНЭ)2С=СН он н он О
носн2 Н он СНз он О
носн- Н он РЬ он О
носн2 Н он РЬСНг он О
носн2 н он СН2=СН он О
носн2 н он (СНЭ)2С=СН он О
носн2 он н сн3 он О
НОСН2 он н Р11 он О
носн2 ОН н РЬСНг он О
НОСН, он н сн2=сн он О
носн, он н (СН,)7С=СН он О
НОСНг сн,о н сн, он О
носн2 СН3О н РЬ он О
носн2 СН3О н РЬСНг он О
носн2 СН3О н СНг=СН он О
НОСНг СН3О н (СНЭ)2С=СН он О
НОСНг СН3ОСН2СН2О н СН, он О
НОСНг СН3ОСН2СН2О н РЬ он О
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
НОСНг СН3ОСН2СН2О н РЬСН2 он о
НОСНг СН3ОСН2СН2О н СН2=СН он О
НОСН2 сн,осн2сн,о н (СН,)гС=СН он О
СНЕ20СН2 СН, он ОН н о
СНЕ-ОСН2 РЬ он ОН н 0
СНРгОСНг РЬСНг он ОН н 0
СНРгОСН, СН,=СН он ОН н 0
СНРгОСНг (СН,)2С=СН он ОН н 0
СНРгОСНг сн, он Н он 0
СНРгОСН, РЬ он н он о
СНРгОСНг РЬСНг он н он О
СНРгОСНг СНг=СН он н он О
СНРгОСН, (СН,)2С=СН он н он О
СНРгОСН? н он СНз он О
СНР2ОСН2 Н он РЬ он О
СНРгОСН, Н он РЬСН2 он о
СНРгОСН, н он сн2=сн он о
снр2осн2 н он (СН,)гС=СН он О
СНРгОСН, он н СН, он о
СНРгОСНг он н РЬ он О
СНРгОСНг он н РЬСН2 он о
СНР2ОСН2 он н сн,=сн он О
СНР2ОСН2 он н (СН,)гС=СН он О
СНР2ОСНг сп,о II СНз он о
СНР2ОСН2 сн,о н РЬ он о
СНР2ОСН- СНзО н РЬСНг он о
СНРгОСН, СН3О н СН,=СН он О
СНРгОСНг сн,о н (СНз)2С=СН он О
СНРгОСНг сн,осн,сн,о н СНз он О
СНР2ОСН2 СН,0СН,СН70 н РЬ он О
СНРгОСНг СН,ОСН2СН,О н РЬСНг он о
СНРгОСНг СН,0СН,СН,0 н СНг=СН он о
СНР?ОСНг СН,0СН,СН,0 н (СН,)гС=СН он о
Н сн3 он ОН н ΝΗ
Н РЬ он ОН н ΝΗ
н РЬСНг он ОН н ΝΗ
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
н СН2=СН он он н ΝΗ
н (СНз)2С=СН он он н ΝΗ
н сн, он н он ΝΗ
н РЬ он н он ΝΗ
н РЬСНг он н он ΝΗ
н сн2=сн он н он ΝΗ
н (СН3)2С=СН он н он ΝΗ
н н он сн3 он ΝΗ
н н он РЬ он ΝΗ
н н он РЬСН2 он ΝΗ
н н он СНг=СН он ΝΗ
н н он 1СН,),С=СН он ΝΗ
н ОН н СНз он ΝΗ
н он н РЬ он ΝΗ
н он н РЬСНг он ΝΗ
н он н СНг=СН он ΝΗ
н он н (СН3)2С=СН он ΝΗ
н сн,о н СН, он ΝΗ
н сн3о н РЬ он ΝΗ
н СН3О н рьсн2 он ΝΗ
н СН3О н сн2=сн он ΝΗ
н СН3О н (СН,),С=СН он ΝΗ
н СН3ОСН2СН2О н сн, он ΝΗ
н СНзОСН2СН2О н РЬ он ΝΗ
н СН3ОСН2СН2О н рьсн2 он ΝΗ
н СН30СН2СН2О н сн2=сн он ΝΗ
н СН3ОСН2СН2О н (сн,),с=сн он ΝΗ
Р СНз он он н ΝΗ
Р РЬ он он н ΝΗ
Р РЬСНг он он н ΝΗ
Р СН2=СН он он н ΝΗ
Г (СН,),С=СН он он н ΝΗ
Р СНз он н он ΝΗ
Р РЬ он н он ΝΗ
Р РЬСН, он н он ΝΗ
Р СН2=СН он н он ΝΗ
КЗ К4а К4Ь КЗ а К5Ь X
Р (СН,),С=СН он н он ΝΗ
Р н он СНз он ΝΗ
Р н он РЬ он ЫН
Р н он РЬСНг он ΝΗ
Р н он сн2=сн он ΝΗ
Р н он (СНз)гС=СН он ΝΗ
Р он н сн, он ΝΗ
Р он н РЬ он ΝΗ
Р ОН н РЬСН2 он ΝΗ
Р ОН н сн2=сн он ΝΗ
Р он н (СН3)2С=СН он ΝΗ
Р сн,о н СН, он ΝΗ
Р СНзО н РЬ он ΝΗ
Р сн,о н РЬСНг он ΝΗ
Р СНзО н СНг=СН он ΝΗ
Р СН3О н (СН,)7С=СН он ΝΗ
Р СН30СН2СН20 н СНз он ΝΗ
Р СНзОСН,СН2О н Ρΐι он ΝΗ
Р СНзОСНгСНгО н РЬСНг он ΝΗ
Р СН,0СН,СН,0 н СН,=СН он ΝΗ
Р СН,ОСН,СНгО н (СН,)2С=СН он ΝΗ
(СНзОСНгСНг)ЫНСО СНз он он н ΝΗ
(СН,ОСН7СН7)1ЧНСО РЬ он он н ΝΗ
(СН3ОСНгСН2ШНСО РЬСНг он он н ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО СН2=СН он он н ΝΗ
(СН3ОСНгСН2)ЫНСО (СН3)2С=СН он он н ΝΗ
(СН3ОСНгСНг)14НСО сн, он н он ΝΗ
(СНзОСНгСНгШНСО РЬ он н он ΝΗ
(СНзОСНгСНгШНСО РЬСНг он н он ΝΗ
(СН3ОСН2СНг)1ЧНСО СНг=СН он н он ΝΗ
(СНзОСН2СНг)>ШСО (СНз),С=СН он н он ΝΗ
(СН3ОСН2СНг)1ЧНСО н он СНз он ΝΗ
(СНзОСНгСНгЖНСО н он РЬ он ΝΗ
(СНзОСНгСНгЖНСО н он РЬСНг он ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)МНСО н он СН2=СН он ΝΗ
(СНзОСНгСНг)ЫНСО н он (СН3)2С=СН он ΝΗ
кз К4а К4Ь К5а К5Ь X
(СНзОСН2СН2)ЫНСО ОН Н СНз ОН ΝΗ
(СНзОСН2СН,)ЫНСО ОН н РЬ он ΝΗ
(СНзОСН2СН2)ЫНСО ОН н РЬСНг ОН ЫН
(СН,ОСН,СН,)ЫНСО ОН н СНг=СН ОН ЫН
(СН3ОСН2СН7)ЫНСО он н (СН,),С=СН ОН ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО СНзО н СНз ОН ΝΗ
(СН,ОСН,СН,)ЫНСО СН3О н РЬ он ΝΗ
(СНзОСН2СНг)ЫНСО СНзО н РЬСН, ОН ΝΗ
(СН,ОСН,СН,)ЫНСО снэо н СНг=СН он ΝΗ
(СН,ОСН2СН,ЖНСО СНзО н (сн,),с=сн он ΝΗ
(СН,ОСН2СН7)ЫНСО СН,ОСН,СН,О н СНз он ΝΗ
(СН5ОСНгСН,)ЫНСО СН3ОСН2СНгО н РЬ он ΝΗ
(СН,ОСН2СНг)ЫНСО СН,ОСН2СН2О н РЬСН, он ΝΗ
(СНзОСН2СН2)ЫНСО СНзОСНгСНгО н СНг=СН он ЫН
(СН,ОСН,СН7)ЫНСО СН3ОСН2СН2О н (СН,),С=СН он ΝΗ
носн7 СН, он он н ΝΗ
носнг РЬ он ОН н ΝΗ
носн2 РЬСН, он он н ΝΗ
носн, СН2=СН он он н ΝΗ
НОСНг (СНз)2С=СН он он н ΝΗ
НОСН; СНз он н он ΝΗ
носн2 Р11 он Н он ΝΗ
носн2 РЬСН2 он Н он ЫН
носн, сн2=сн он н он ΝΗ
носн. (СН,)7С=СН он н он ЫН
носн, н он СНз он ΝΗ
НОСН: Н он РЬ он ΝΗ
НОСН; Н он РЬСН2 он ΝΗ
носн- н он СНг=СН он ΝΗ
НОСН; н он (СНз)гС=СН он ΝΗ
НОСН; ОН н СНз он ΝΗ
НОСН; он н РЬ он ΝΗ
НОСН; он н РЬСНг он ΝΗ
НОСН; ОН н СН2=СН он ΝΗ
НОСН; ОН н (СНз)гС=СН он ЫН
НОСН; СНзО н СНз он ΝΗ
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
НОСН; СНзО н РЬ он ΝΗ
носн2 СНзО н РЬСНг он ΝΗ
носн, СНзО н СНг=СН он ЫН
НОСНг СН3О н (СН,)7С=СН он ЫН
НОСН; СН3ОСН2СН7О н СНз он ЫН
носн2 СН3ОСН2СН20 н РЬ он ЫН
носн, СНзОСНгСНгО н РЬСН, он ЫН
НОСН; СН,0СН7СН7О н сн,=сн он ЫН
НОСН; СНзОСНгСНгО н (сн,),с=сн он ЫН
СНРгОСН? СНз он он н ЫН
СНР2ОСН2 РЬ он он н ЫН
СНГ2ОСН2 РЬСН2 он он н ЫН
СНРгОСН; СНг=СН он он н ЫН
СНР;ОСН2 (СН3)2С=СН он он н ЫН
СНР2ОСН2 СНз он н он ЫН
СНР2ОСН2 РЬ он н он ЫН
СНГ2ОСН; РЬСНг он н он ЫН
СНР2ОСН2 СНг=СН он н он ΝΗ
СНР7ОСН7 (СН,),С=СН он н он ЫН
СНРгОСН; н он СНз он ЫН
СНР2ОСН2 н он РЬ он ЫН
СНР2ОСН2 н он РЬСНг он ЫН
СНРгОСН, н он СН2=СН он ЫН
СНР.ОСН, н он (СН,),С=СН он ЫН
СНРгОСНг он н СНз он ЫН
СНР.ОСНг он н РЬ он ЫН
СНР2ОСН; он н РЬСНг он ЫН
СНРгОСНг он н СНг=СН он ЫН
СНР2ОСН2 он н (СН3)гС=СН он ЫН
СНРгОСНг сн3о н СН3 он ЫН
СНРгОСНг СНзО н РЬ он ЫН
СНР2ОСНг СНзО н РЬСН, он ЫН
СНР2ОСН2 СН3О н сн2=сн он ΝΗ
СНРгОСН, СНзО н (СН3)2С=СН он ΝΗ
СНР2ОСН2 СН30СН2СН20 н СНз он ЫН
СНРгОСН; СНзОСНгСНгО н РЬ он ЫН
КЗ К4а К4Ь К5а К5Ь X
СНРгОСНг СНзОСНгСНгО н РЬСНг он ЫН
СНР7ОСН, СН,ОСН7СН,О н СН,=СН он ЫН
СНР2ОСНг СНзОСНгСНгО н (СНЧ)2С=СН он ЫН
и соли, указанных соединений.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть получены, как описано в следующих примерах, или с использованием аналогичных стадий способа, из соответствующих исходных соединений (см., например, XVО
98/42707, νθ 98/54188, ЕР-А-299470 или статьи Катшкк! и др., 1. Меб. СЬет.. 28, 876-892 (1985) и Апдете. СЬет. 108, 589-591 (1996)). Исходные соединения известны или они могут быть получены аналогично получению известных соединений. Например, соединения по изобретению могут быть получены по следующим схемам реакций.
Схема 1.
На следующей схеме показан пример получения исходной структуры соединений формулы I по изобретению, в которых И1 означает СН3, И2 означает СН3, И4а или И4Ь и И5а или И5Ь означают гидроксил, а X означает О(кислород).
На вышеуказанной схеме 1 показан пример энантиоселективного синтеза 7,8-диола (И4а или К4Ь и И5а или И5Ь в каждом случае означают гидроксил), который затем может быть дополнительно алкилирован и, если необходимо, дополнительно этерифицирован соответствующим способом или замещен радикалом пролекарства.
В вышеупомянутом соединении 3 группа Υ означает соответствующую уходящую группу, например, атом галогена, предпочтительно хлора. Если уходящая группа означает атом хлора, ацилирование проводят общепринятым способом, известным специалистам в данной области, предпочтительно с использованием бис(триметилсилил)амида натрия или аналогичного производного амида калия.
Следующее за ацилированием окисление также проводят в обычных условиях с использованием в качестве окислителя хлоранила, кислорода воздуха или диоксида марганца. При последующем удалении защитной группы и циклизации должны выполняться определенные условия в зависимости от используемой вспомогательной кислоты. По изобретению в качестве вспомогательной кислоты предпочтительно используют муравьиную кислоту.
Восстановление в диол также проводят в стандартных условиях (см., например, νθ 98/54188), где, например, в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид натрия, при этом указанный 7,8-трансдиол может быть получен в виде диастереомера с чистотой более 90%. Последующая в случае необходимости этерификация, которую также проводят с использованием известных методов, приводит к образованию соединений формулы 1* по изобретению, в которых К4а и К4Ь означают водород.
Для получения вместо соединения 3 соединений формулы 1, в которых К5а и К5Ь означают водород, необходимо в качестве исходных материалов использовать производные 3гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты, содержащей соответственно защищенную гидроксильную группу, в которых Υ (аналогично вышеуказанной схеме) означает соответствующую уходящую группу.
Схема 2.
На нижеуказанной схеме 2 показан пример получения исходной структуры соединений формулы 1 по изобретению, в которых К.1 означает СН3, К2 означает СН3, К4а или К4Ь означают гидроксил, а X означает ΝΗ, из соединений формулы 2 ( см. схему 1).
На вышеуказанной схеме 2 также показан пример энантиоселективного синтеза. Υ также означает соответствующую уходящую группу, например, группу метокси. Группа С (в зависимости от типа необходимого соединения, такого, где К5а и К5Ь означают водород, или такого, где К5а или К5Ь означают гидроксил) означает водород или гидроксильную группу (например, защищенную соответствующим силильным радикалом).
Восстановление кетогруппы боргидридом натрия и последующая циклизация приводят, в случае, если С означает гидроксильную группу, к получению 7,8-трансдиола в виде диастереомера с чистотой более 90%. Последующая в случае необходимости этерификация, которую проводят с использованием известных методов, приводит к образованию целевых продуктов формулы 1*, в которых К5а и К5Ь означают водород. Соответствующее 7,8-цис-соединение получают из маточного раствора, который остается после выделения 7,8-транссоединения, с использованием хроматографической очистки.
Введение радикала пролекарства К' проводят ацилированием исходных соединений формулы 1, в которых по меньшей мере один из радикалов К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает гидроксильную группу, с соединениями формулы К'Ζ, где Ζ означает соответствующую уходящую группу, например, атом галогена. Реакцию проводят известным способом, например, как описано в примерах, предпочтительно в присутст вии соответствующего вспомогательного основания. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, а К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, а К5а или К5Ь означает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями формулы К'-Ζ. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает гидроксил, а К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а и К4Ь вместе означают О(кислород), а К5а или К5Ь означает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями формулы К'-Ζ. Затем проводят восстановление кетогруппы до гидроксильной группы. Аналогичным способом получают соединения формулы 1, в которых радикал пролекарства находится в положении 7, а гидроксильная группа или радикал С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси находится в положении 8.
Алкилирование соединений, полученных по схемам 1 и 2, с целью получения соединений формулы 1, в которых К4а, К4Ь, К5а или К5Ь имеют значения С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, проводят, как описано в примерах, или обычно по нижеуказанным схемам 3 и 4.
Схема 3.
В основном на схеме 3 показано получение соединений, в которых К4а или К4Ь имеют значения С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил
Введение радикала К4а или К4Ь (сокращенно обозначенного К4) в положение 7 проводят по реакции с соответствующим металлоорганическим соединением (М означает металл) (например, метиллитием, фениллитием, 2,2диметилвинилмагнийбромидом и т.п.) по известному способу. Группа 8-ОН необязательно может быть защищена, например, соответствующим силильным радикалом. В качестве исходного соединения вместо 7-оксосоединения может быть также использовано 7-гидроксисоединение (необязательно защищенное). Затем полученный алкилированный продукт, если необходимо, может быть введен в последующую реакцию, как описано, или с использованием известных методов (этерификация, введение радикала пролекарства и т.п.).
Схема 4.
В основном на схеме 4 показано получение соединений, в которых К5а или К5Ь имеют значения С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил
Введение радикала К5а или К5Ь (сокращенно обозначенного К.5) в положение 8 проводят, например, по реакции с соответствующим галогенидом (На1 означает галоген), таким как метилиодид, бензилбромид и т.п., в соответствующих, предпочтительно щелочных условиях по известным методам. Преимущественно реакцию можно также проводить в условиях фазового переноса. Затем полученный алкилированный продукт, если необходимо, может быть введен в последующую реакцию, как описано, или с использованием известным методов (восстановление 7-оксогруппы, этерификация, введение радикала пролекарства и т.п.).
Выделение и очистку соединений по изобретению проводят известными методами, например, упариванием растворителя в вакууме и перекристаллизацией полученного остатка в соответствующем растворителе или по одному из обычным методов очистки, таких как хроматография на колонке с соответствующим материалом-носителем.
Соли получают растворением свободного соединения в соответствующем растворителе, например, хлорированном углеводороде, таком как хлористый метилен или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте (этаноле, изопропаноле), содержащем необходимую кислоту, или в который затем добавляют соответствующую кислоту. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением с использованием осадителя аддитивной соли или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены подщелачиванием или подкислением в свободные соединения, из которых в свою очередь могут быть получены соли. Таким способом фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли.
Чистые энантиомеры, прежде всего, чистые энантиомеры формулы 1*, которые являются предпочтительным предметом изобретения, могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, например, энантиоселективным синтезом (см. например, схему), хроматографическим разделением на колонках с хиральным сорбентом, получением производных с хиральными вспомогательными реагентами, последующим отделением диастереомера и удалением хиральной вспомогательной группы, образованием солей с хиральными кислотами, последующим разделением солей и высвобождением необходимого соединения из его соли, или (фракционной) кристаллизацией из соответствующего растворителя. Полученные трансизомеры (например, соединения 1*, в которых К4а и К5Ь означают водород) могут быть превращены, по меньшей мере частично, в соответствующие цис-изомеры (например, в которых К4Ь и К5Ь означают водород) обработкой кислотами (например, двумя эквивалентами кислоты, такой как серная кислота) в соответствующем спирте К4а-ОН. Аналогичным образом, цис-изомеры могут быть превращены в соответствующие транс-изомеры. Цис- и трансизомеры разделяют, например, хроматографией или кристаллизацией.
Исходные соединения формулы 2 могут быть получены из соединений, известных в литературе, или аналогичным использованием способов, известных в литературе (например, см. статью Кашшккг и др., 1. Меб. Сйет., 28, 876-892 (1985)), например, по общей схеме 5, приведенной ниже.
Схема 5.
На схеме показан пример получения исходного соединения 2, в котором КЗ означает -СООС2Н5.
Для получения соединения 4 реакцию проводят способом, известным специалисту в данной области. Соединение 5 может быть получено из соединения 4 различными способами, например, с использованием реакции Хека (в присутствии Рб(11), монооксида углерода и этанола) или металлированием в положение 6 (литием или магнием) и последующей реакции Гриньяра. Металлирование также позволяет ввести еще одну необходимую группу КЗ в положение 6, например, фтор, хлор или карбоксильную группу. Дебензилирование/восстановление соединения 5 также проводят известным способом, например, с использованием водорода/Рб(0). Если необходимы соединения, в которых КЗ означает -СО-НК5К6, получение соответствующего производного может быть проведено известным способом (превращение сложного эфира в амид) на стадии соединения 5 или после дебензилирования/восстановления.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Более того, аналогичным способом или способом, известным специалисту в данной области, с использованием обычных методов, могут быть получены другие соединения формулы 1, получение которых описано недостаточно подробно.
Примеры
Конечные продукты
1. (88,9К)-2,3,8-Триметил-8-гидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он г (8К, 9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она (νθ 98/42707) растворяли в 100 мл дихлорметана, раствор обрабатывали 4 г гидросульфата тетрабутиламмония, 70 мл 50% водного раствора гидроксида натрия и 5 мл метилиодида, интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, нейтрализовали при охлаждении разбавленной вдвое конц. соляной кислотой до рН 7 и трижды порциями по 100 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, дважды промывали небольшим количеством воды, концентрировали досуха на роторном испарителе и полученный остаток дважды очищали хроматографией на силикагеле (первый элюент: дихлорметан/метанол, 100:3; второй элюент: дихлорметан/метанол, 100:1). При этом получали 7,9 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтоватого цвета, !пл 240°С.
2. (7К, 8 8,9К) -2,3,8 -Триметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.
г (88, 9К)-2,3,8-триметил-8-гидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридин-7-она суспендировали в 160 мл безводного метанола, суспензию обрабатывали 2 г боргидрида натрия с использованием шпателя и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем полученный раствор концентрировали досуха в вакууме на роторном испарителе, остаток распределяли между водой и дихлорметаном (по 50 мл каждого), водную фазу нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до рН 8 и дважды порциями по 200 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали небольшим количеством воды, сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток промывали при перемешивании ацетоном. При этом получали 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 180°С.
3. (88,9К)-2,3,8-Диметил-8-бензил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин-7 -он.
г (88,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она, 1 г реактива Лбодсп 464, и 7 мл 50% водного раствора гидроксида натрия и 0,8 мл бензилбромида в 10 мл дихлорметана интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовали при охлаждении разбавленной вдвое конц. соляной кислотой до рН 7 и трижды порциями по 100 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и дваж ды промывали небольшим количеством воды. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100:3). При этом получали 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтоватого цвета, !пл248-251°С.
4. (78,88,9К)-2,3-Диметил-8-бензил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимида- зо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.
0,8 г (88,9К)-2,3-Диметил-8-бензил-8гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридин-7-она суспендировали в 20 мл метанола, обрабатывали порциями 3,3 г боргидрида натрия (30 мин), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали досуха в вакууме, перемешивали в смеси 20 мл воды и 20 мл дихлорметана, нейтрализовали при охлаждении разбавленной соляной кислотой до рН 8, водную фазу отделяли и трижды порциями по 50 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали небольшим количеством воды и концентрировали досуха в вакууме на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 13:1). При этом получали 0,3 г указанного в заголовке соединения, 1нл 115122°С (диизопропиловый эфир).
5. (7К,88,9К)-2,3,8-Триметил-7,8-О,О-изопропилиден-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[ 1,2-Ь][ 1,7]нафтиридин.
0,5 г (7К,88,9К)-2,3,8-триметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2й][1,7]нафтиридина суспендировали в 20 мл 2,2диметоксипропана и обрабатывали 2 г паратолуолсульфокислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток обрабатывали 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали порциями по 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме досуха, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 13:1). При этом получали 0,28 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтоватого цвета, !пл 236-237°С (диэтиловый эфир).
6. (78,88,9К-2,3,8-Триметил-7-(2-метоксиэтокси)-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2 -Ь][1,7] нафтиридин.
Смесь 0,5 г (7К,88,9К)-2,3,8-триметил-7,8дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,2 мл конц. серной кислоты в 10 мл 2-метоксиэтанола нагревали на масляной бане при 60°С в течение 24 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь выливали в смесь 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл ди хлорметана и интенсивно перемешивали. После отделения органической фазы водную фазу трижды порциями по 50 мл экстрагировали дихлорметаном, органические фазы объединяли, растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир/диэтиламин, 1:1). При этом получали 0,3 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл173174°С (диэтиловый эфир).
7. (78,88,9К.)-2,3,8-Триметил-7-метокси-8гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимида- зо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 190°С (спекание) получали аналогично тому, как описано в примере 6, при обработке (7К,88,9К.)-2,3,8 -триметил-7,8 -дигидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина метанолом.
8. (7К,8К,9К.)-2,3,7 -Триметил-7,8 -дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211| [1,7]нафтиридин.
3,5 г (8К,9К.)-2,3-диметил-8-гидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она суспендировали в 70 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при -50°С по каплям обрабатывали раствором метиллития (1,6М раствор в диэтиловом эфире). Затем температуру повышали до комнатной температуры и смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и трижды порциями по 100 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали небольшим количеством воды, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха в вакууме. Полученный маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 13:1). При этом получали 1,66 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 137-138°С (диэтиловый эфир).
9. (7К,8Я,9Я)-2,3,7-Триметил-7,8-[1,3]диоксоло-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7]нафтиридин.
Смесь 0,5 г (7К,88,9К.)-2,3,7-триметил-7,8дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, 0,1 г тетрабутиламмоний бромида, 10 мл 50% водного раствора гидроксида натрия и 10 мл дихлорметана интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 сут. Смесь нейтрализовали при охлаждении разбавленной соляной кислотой до рН 8,7 и трижды порциями по 50 мл экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали небольшим количеством воды, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100:3). При этом получали 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-желтого цвета, 1пл.145-148°С (с разл.) (диэтиловый эфир).
10. (88,9К.)-2,3 - Диметил-8-гидрокси-7-метилиден-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимида- зо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
Смесь 1,0 г (7К,8К,9К.)-2,3,7-триметил-7,8дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,45 г конц. серной кислоты в 15 мл 2-метоксиэтанола интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем реакционную смесь выливали в 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды порциями по 50 мл экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и промывали небольшим количеством воды. После удаления растворителя в вакууме полученный маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100:1). При этом получали 0,22 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-желтого цвета, 1пл. 199-202°С (диэтиловый эфир).
11. (7 8,8К, 9К.) -2,3,7 -Триметил-7,8 -дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а]пиридин.
К раствору 0,40 г (1,19 ммоля) (7К,8К,9К.)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридина (№О 98/54188) в ТГФ (10 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 2,40 мл (2,39 ммоля,
М раствор в ТГФ) метиллития и смесь перемешивали при указанной температуре в течение
ч. Затем смесь медленно нагревали до 0°С. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора ΝΗ.4ί.Ί и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке. Полученную смесь диастереоизомеров разделяли с использованием ЖХВР. При этом получали 80,0 мг (0,25 ммоля, 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета, 1пл>203°С.
12. (7К, 8К, 9К.) -2,3,7 -Триметил-7,8 -дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а]пиридин.
К раствору 0,40 г (1,19 ммоля) (7К,8К,9К.)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридина в ТГФ (10 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 2,40 мл (2,39 ммоля, 1М раствор в ТГФ) метиллития и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем смесь медленно нагревали до 0°С. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора ΝΗ.4ί.Ί. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над №28О.4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке. Полученную смесь диастереоизоме ров разделяли с использованием ЖХВР. При этом получали 65,0 мг (0,20 ммоля, 17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета, 1пл>205°С.
13. (7Я,8Я,9Я)-2,3 - Диметил-7,8 -дигидро кси-7,9-дифенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин.
К раствору 2,00 г (5,95 ммоля) (7Я,8Я,9Я)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридина в ТГФ (10 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 11,90 мл (11,90 ммоля, 1М раствор в ТГФ) фениллития и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 8 ч. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора ΝΗ.·|Ο. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке. При этом получали 1,66 г (4,29 ммоля, 72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 281°С.
14. (78.8Р.9Р)-2.3-Диметил-7-(2'.2'-диметилвинил)-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
К раствору 2,00 г (5,95 ммоля) (7Я,8Я,9Я)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в ТГФ (10 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 23,80 мл (11,90 ммоля, 0,5М раствора в ТГФ) 2,2-диметилвинилмагний бромида и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 5 ч. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4α. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке. При этом получали 1,23 г (3,37 ммоля, 57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, [Ό6] ΌΜ8Ο): δ 1,64 (5, 3Η), 1,72 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 3,914,08 (т, 1Η), 4,99 (б, 1Η), 5,51 (ушир.5, 1Η), 6,92 (б, 1Η), 7,38-7,52 (т, 5Η), 7,77 (б, 1Η).
15. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7,8-О-изопропилиден-9-фенил-7-винил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
К суспензии 0,34 г (1,01 ммоля) (7Я,8Я,9К.)-2,3-диметил-7,8 -дигидрокси-9-фе нил-7-винил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а] пиридина в ацетоне (10 мл) по каплям добавляли 0,40 г (3,03 ммоля) А1С13, растворенного в эфире (5,0 мл), и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора NаНСО3. Реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над №128О4 и концентрировали в вакууме. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке. При этом получали 0,05 г (0,12 ммоля, 12%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл 207°С.
Исходные соединения
A. 6,8-Дибром-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин.
Смесь 31,8 г 2-амино-3,5-дибромпиридина, 22 г 3-бром-2-бутанона и 350 мл тетрагидрофурана нагревали с обратным холодильником в течение 9 сут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Затем его суспендировали в 1 л воды и добавляли 6М водный раствор гидроксида натрия до рН 8. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. При этом получали 28 г указанного в заголовке соединения, 1пл >90°С (спекание).
Б. 8-Бензилокси-6-бром-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 13,5 г гидрида натрия (60% суспензия в парафине) в 510 мл диметилформамида при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли 34,8 мл бензилового спирта и смесь перемешивали в течение 1 ч до завершения выделения газа. Затем небольшими порциями добавляли 51,2 г 6,8-дибром-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Полученную смесь выливали в 1 л ледяной воды, трижды порциями по 100 мл экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и дважды водой, концентрировали досуха в вакууме и остаток перемешивали с небольшим количеством этилацетата. Полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. При этом получали 43,2 г указанного в заголовке соединения, 1пл151-153°С (этилацетат).
B. 8-Бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.
Смесь 4 г 8-бензилокси-6-бром-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 0,4 г ацетата палладия(11), 1,33 г трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 50 мл этанола нагревали в течение 16 ч в автоклаве (5 бар) в атмосфере монооксида углерода, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). При этом получали 2,4 г указанного в заголовке соединения, 1пл. 140-141°С (диэтиловый эфир).
Г. 6-Этоксикарбонил-2,3-диметил-5,6,7,8тетрагидроимидазо[ 1,2-а]пиридин-8-он.
г 8-бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина, суспендированного в 50 мл этанола, обрабатывали 0,5 г 10% палладия на активированном угле и гидрировали в атмосфере водорода при давлении 50 бар на масляной бане при температуре 75°С в течение 20 ч. После охлаждения катализатор отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме до 1/5 объема и образовавшийся бесцветный осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 100:3). При этом получали 0,32 г 6-этоксикарбонил-8гидрокси-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина. Для превращения в указанное в заголовке соединение полученный продукт растворяли в хлороформе, обрабатывали 1,6 г диоксида марганца и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 13:1). При этом получали 0,2 г указанного в заголовке соединения, !пл 138-140°С (диэтиловый эфир).
Д. 8-Бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин.
Раствор 1,2 г 8-бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридина в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывали небольшими порциями 0,2 г алюмогидридом лития при комнатной температуре, перемешивали в течение 1 ч и последовательно обрабатывали 0,2 мл воды, 0,2 мл 6М раствора гидроксида натрия и 0,6 мл воды. Затем дважды порциями по 50 мл экстрагировали хлористым метиленом, объединенные органические фазы концентрировали досуха в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 13:1). При этом получали 0,4 г указанного в заголовке соединения, !пл.213-215°С (ацетон).
Е. 6-Гидроксиметил-2,3-диметил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получали дебензилированием/гидрированием 8-бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в присутствии палладия на активированном угле, аналогично тому, как описано в примере Г.
Ж. 2,3-Диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
а) 500 г (2,35 моля) 8-амино-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина (см. ЕР-А299470) и 150 г палладия на активированном угле (10% Рб), суспендировали в 5,0 л 6н. соляной кислоты и перемешивали при 50°С в течение 24 ч в атмосфере водорода при давлении 10 бар. Катализатор отделяли фильтрованием и реакционную смесь концентрировали в вакууме до 2,0 л. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, к водной фазе добавляли конц. раствор аммиака до рН 4,8-5,0, и снова экстрагировали дихлорметаном. Эту процедуру повторяли десятикратно. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из изопропанола. При этом получали
334,1 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета, !пл.
178,5°С (изопропанол).
В другом варианте указанное в заголовке соединение может быть получено по следующей методике:
б) Смесь 252 г 8-бензилокси-2,3диметилимидазо [1,2-а] пиридина, 84 г гидрокарбоната натрия и 27 г катализатора палладий на угле (10%) в 500 мл метанола сначала гидрировали при 40°С в атмосфере водорода (5 бар) в автоклаве (20 ч). Затем температуру понижали до 20°С, а давление водорода до 2 бар и гидрирование продолжали до завершения медленного поглощения водорода (приблизительно 10 ч, при контроле методом ТСХ). Затем катализатор отделяли фильтрованием, осадок на фильтре промывали 200 мл метанола, фильтрат концентрировали досуха в вакууме, остаток перемешивали с 200 мл хлороформа и нерастворимый материал отделяли фильтрованием. Осадок на фильтре тщательно промывали 150 мл хлороформа и фильтрат концентрировали досуха в вакууме. При этом получали 142 г указанного в заголовке соединения, V 178-179°С (2-пропанол).
З. 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а] пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светлокоричневого цвета, 147-149°С (дихлорметан), аналогично тому, как описано в примере Жа, с использованием в качестве исходного соединения 8-амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, описанного в ЕР-А-299470.
И. 3 -Формил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 8-амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина, описанного в ЕР-А-299470, аналогично тому, как описано в примере Жа.
К. 6-Хлор-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 8-бензилокси-6-хлор-2-метилимидазо[1,2а]пиридина (ЕР-А-299470) дебензилированием/гидрированием в присутствии палладия на активированном угле, аналогично тому, как описано в примере Г.
Л. 6-Хлор-3 -формил-2-метил-6,7-дигидро5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 8-бензилокси-6-хлор-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) дебензилированием/гидрированием в присутствии палладия на активированном угле, аналогично тому, как описано в примере Г.
М. 6-Метоксиметил-2,3-диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение, !пл,103104°С получали из 8-бензилокси-6-метоксиметил-2,3 -диметилимидазо [1,2-а] пиридина де бензилированием/гидрированием в присутствии палладия на активированном угле, аналогично тому, как описано в примере Г.
Промышленная применимость
Соединения формулы 1 и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, которые определяют их коммерческое применение. Прежде всего, они проявляют резко выраженное ингибирование секреции соляной кислоты желудочного сока и обладают чрезвычайно сильным защитным действием в желудочнокишечном тракте у теплокровных животных, прежде всего, человека. В связи с этим соединения по настоящему изобретению характеризуются высокой селективностью, благоприятной продолжительностью действия, прежде всего, достаточно высокой энтеральной активностью, отсутствием заметных побочных действий и широким спектром терапевтического использования.
Термин «защитное действие в желудочнокишечном тракте», используемый в описании заявки, означает профилактику и лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего, воспалительных процессов и поражений желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний, связанных с секреций соляной кислоты желудочного сока, (например, таких, как, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастриты, гиперкислотная или связанная с медикаментозным лечением функциональная гастропатия, рефлюкс-эзофагит, синдром ЗоллингераЭллисона, изжога), у млекопитающих, включая человека, причем упомянутые заболевания могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НеБсоЬас1ег ру1оп). бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, определенными противовоспалительными и антиревматическими препаратами), химикатами (например, этанолом), соляной кислотой желудочного сока или стрессовыми ситуациями.
Неожиданно оказалось, что по своим чрезвычайно полезным свойствам соединения по настоящему изобретению значительно превосходят соединения, известные в предшествующем уровне техники, при испытании на различных моделях, с использованием которых определяли их противоязвенные и противосекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего, наиболее пригодны для использования в ветеринарной практике и медицине, где они используются, прежде всего, для лечения и/или профилактики нарушений в желудочном и/или кишечном тракте.
Следовательно, изобретение, кроме того, относится к соединениям по настоящему изобретению для использования при лечении и/или профилактике вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение также включает использование соединений по настоящему изобретению для получения лекарственных средств, которые используются для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение, кроме того, включает использование соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным препаратам, которые содержат одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемых солей.
Лекарственные препараты получают с использованием известных способов, в том числе известных специалистам в данной области техники. Фармакологически активные соединения (активные соединения) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств в отдельности или предпочтительно в смеси с соответствующими фармацевтическими эксципиентами или носителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, дисков (например, такие, как трансдерм, Тгапзбегта1 ТНегареиБс 8у§1ет, ТТ8), эмульсий, суспензий или растворов, причем содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, а фармацевтическая форма для введения (например, пролонгированная форма или энтеральная форма), созданная специально для активного соединения и/или с необходимым началом действия и/или с необходимой продолжительностью действия, может быть получена с использованием соответствующего набора эксципиентов и носителей.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее квалификации известно, какие эксципиенты и носители приемлемы для соответствующих фармацевтических составов. Кроме того, наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, эксципиентами для таблеток и другими носителями активных соединений могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, пеногасители, ароматизаторы, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители или, прежде всего, стимуляторы всасывания через кожу и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Активные соединения могут быть введены пероральным, парентеральным или чрескожным способом.
В основном, как показано в медицинской практике, при лечении человека для получения требуемого результата целесообразно вводить активное соединение (активные соединения) при пероральном введении в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг, прежде всего, от 0,1 до 1,5 мг/кг массы тела, в соответствующих случаях в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4, доз для индивидуального введения. При парентеральном введении могут
В таблице А показано влияние соединений по настоящему изобретению после внутривенного введения (в/в) на секрецию соляной кислоты в перфузионном желудке крысы, индуцированную пентагастрином.
Таблица А использоваться аналогичные или, прежде всего, при внутривенном введении, как правило, более низкие дозы. Оптимальная доза и способ введения активного соединения в каждом конкретном случае легко определяется специалистом в данной области на основании его/ее квалификации.
При использовании соединений по настоящему изобретению и/или их солей для лечения вышеупомянутых заболеваний фармацевтические препараты могут также содержать один или более фармакологически активных компонентов, относящихся к другим фармацевтическим группам. В качестве примеров можно привести транквилизаторы (например, группы бензодиазепинов, например, диазепам), спазмолитики (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные обезболивающие средства (например, тетракаин или прокаин) и, в соответствующих случаях, также ферменты, витамины или аминокислоты.
В связи с этим, прежде всего, следует отметить, что, с целью усиления основного действия в качестве добавок или супердобавок и/или исключения или снижения побочного действия используют комбинацию соединений по настоящему изобретению с фармацевтическими средствами, которые ингибируют кислотную секрецию, такими как, блокаторы рецепторов Н2 (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+-АТФазы (например, омепразол, пантопразол) или, кроме того, с так называемыми периферическими антихолинергическими средствами (например, пирензепин, телензепин) и желудочными антагонистами или, кроме того, с целью подавления НейсоЬас1ег ру1огу в комбинации с антибактериальными соединениями (такими как цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или в другом варианте соли висмута). В качестве примеров антибактериальных компонентов, используемых в данной комбинации, можно упомянуть мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипинем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин, и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).
Фармакология
Чрезвычайно высокое защитное и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении секреции соляной кислоты желудочного сока можно продемонстрировать при испытаниях на экспериментальных моделях животных. Для соединений по настоящему изобретению, исследованных в нижеупомянутых моделях, сохранена нумерация, приведенная в примерах.
Определение ингибируюшего действия на секрецию соляной кислоты желудочного сока в перфузионном желудке крысы
Методика
Брюшную полость анестезированных крыс (крысы СО, самки, 200-250 г, 1,5 г/кг уретана внутримышечно) вскрывали после трахеотомии, делая надрез в центре верхнего отдела брюшины, и через рот в пищевод вводили катетер из ПВХ, другой катетер вводили через привратник таким образом, чтобы концы трубок катетеров слегка входили в полость желудка, причем катетер из привратника выходит на поверхность через боковое отверстие в правой стенке брюшины.
После тщательной промывки (приблизительно 50-100 мл) через желудок пропускали непрерывный поток теплого (37°С) физиологического раствора №1С1 (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9, фирмы Вгаип-иийа I). Затем определяли рН в каждой фракции вытекающего потока, которые собирали через интервал, равный 15 мин (рНметр 632, стеклянный электрод ЕА 147, диаметр 5 мм, фирма Ме1го1ют). а секретированную НС1 определяли титрованием свежеприготовленным 0,01н. раствором ЫаОН до рН 7 (дозатор ΟοδίιηηΙ 665, фирма Ме1го1ют).
Желудочную секрецию стимулировали непрерывным внутривенным вливанием пентагастрина (в левую бедренную вену) в дозе 1 мкг/кг (1,65 мл/ч) в течение приблизительно 30 мин после завершения операции (то есть после анализа двух предварительных фракций). Анализируемые соединения вводили внутривенно в объеме раствора 1 мл/кг через 60 мин после начала непрерывного вливания пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживали постоянной на уровне 37,8-38°С с помощью инфракрасного излучения и электрогрелки (автоматическая плавная регулировка с помощью ректального температурного датчика).

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1
    К1 означает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
    К2 означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоген, С2-С4алкенил или С2С4алкинил,
    К3 означает водород, галоген, трифторметил, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1С4)алкил, С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО№3аК3Ь, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, С1С4алкилкарбонилокси или
    К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или С1-С7алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1С4)алкокси, С1-С4алкилкарбонилокси или К5а и К5Ь вместе означают О(кислород) или С1С7алкилиден, или один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал С1С4алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С7алкил, С1-С7алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, или где К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать С1-С7алкилиден, К6 означает водород, галоген, С1-С4алкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксикарбониламино, С1С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил,
    К7 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, а
    X означает О (кислород) или ΝΗ, где
    К3а означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и
    К3Ь означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, или где
    К3а и К3Ь вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино; или его соли.
  2. 2. Соединение формулы 1 по п.1, в котором К1 означает С1-С4алкил,
    К2 означает С1-С4алкил или гидрокси(С1С4)алкил,
    К3 означает водород, галоген, карбоксил, СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, С1
    С4алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1С4)алкил или радикал -СО-ХК3аК3Ь, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или радикал -ОК', или
    К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или С1-С4алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкокси(С1С4)алкокси или радикал -ОК', или
    К5а и К5Ь вместе означают О(кислород) или С1-С4алкилиден, или один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С7алкил, С2С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал С1-С4алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1-С7алкил, С1-С7алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, или где К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать С1-С4алкилиден,
    К6 означает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбониламино, С1С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил,
    К7 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, а
    X означает О(кислород) или ΝΗ, где
    К3а означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и
    К3Ь означает водород, С1-С7алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, или где
    К3а и К3Ь вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, и где
    К' выбирают из группы, включающей -С(О)-МК8К9,
    -С(О)-алк-МК8К9, -С(О)-алк-С(О)-МК8К9, -Р(О)(ОН)2, -8(О)2МК8К9, -С(О)-К8,
    -С(О)-СбН3К10К11,
    -С(О)-ОК8,
    -С(О)-алк-С(О)-К8,
    -С(О)-алк-С(О)-ОК8,
    -С(О)-С(О)-К8,
    -С(О)-С(О)-ОК8 и
    -СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,
    К8 означает водород, С1-С10алкил или С1С4алкил, замещенный группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо(-8О3Н), сульфамоил( §Θ2ΝΗ2), карбамоил (-ΟΘΝΗ2), С1-С4алкокси или С1-С4алкоксикарбонил,
    К9 означает водород или С1-С4алкил,
    КТО означает водород, галоген, нитро, С1С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, С1-С4алкокси(С1С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и К11 означает водород, галоген, С1С4алкил или С1-С4алкокси; или его соли.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы 1* где
    К1 означает С1-С4алкил, К2 означает С1-С4алкил,
    КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал - СО-ЫКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или радикал -ОК', или
    К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или метилен, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси или радикал -ОК', или
    К5а и К5Ь вместе означают О(кислород) или метилен, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другие заместители в каждом случае вместе образуют радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где
    К4а и К4Ь или К5а и К5Ь вместе должны означать метилен,
    К6 означает водород,
    К7 означает водород, и
    X означает О (кислород) или ΝΗ, где
    КЗа означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, и
    КЗЬ означает водород, С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или С1-С4алкокси(С1-С4)алкил, где
    К' выбирают из группы, включающей -С(О)-ХК8К9, -С(О)-алк-ХК8К9, -С(О)-алк-С(О)-ХК8К9,
    -Р(О)(ОН)2,
    -8(О)СК8К9.
    -С(О)-К8,
    -С(О)-С6НЗК1ОК11,
    -С(О)-ОК8,
    -С(О)-алк-С(О)-ОК8,
    -С(О)-С(О)-ОК8, и
    -СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,
    К8 означает водород, С1-С10алкил или С1С4алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо (-8ОЗН),
    К9 означает водород или С1-С4алкил,
    К10 означает водород, галоген, нитро, С1С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, С1-С4алкокси(С1С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и
    К11 означает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
    или его соли.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы 1* по п.З, в котором К1 означает метил,
    К2 означает метил,
    КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал СО-ЫКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4лкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси, или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, или
    К4а и К4Ь вместе означают О(кислород) или метилен, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил или С2-С4алкенил, а другие заместители в каждом случае вместе означают радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где
    К4а и К4Ь вместе должны означать метилен,
    К6 означает водород,
    К7 означает водород, а X означает О (кислород) или ΝΗ, где
    КЗа означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а
    КЗЬ означает водород, метил или этил; или его соли.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы 1* по п.З, в котором К1 означает метил,
    К2 означает метил,
    КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал СО-ЫКЗаКЗЬ, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, или
    Я4а и Я4Ь вместе означают О(кислород) или метилен,
    Я5а означает С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил, бензил или гидроксил,
    Я5Ь означает водород или гидроксил, где Я5а и Я5Ь одновременно не означают гидроксил, или где один из заместителей Я4а и Я4Ь с одной стороны и один из заместителей Я5а и Я5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил или С2-С4алкенил, а другие заместители в каждом случае вместе означают радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей Я4а, Я4Ь. Я5а и Я5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где
    Я4а и Я4Ь вместе должны означать метилен,
    Я
  6. 6 означает водород,
    Я7 означает водород, а X означает О (кислород) или ΝΗ, где
    Я3а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а
    ЯЗЬ означает водород, метил или этил; или его соли.
    б. Соединение по п.1 формулы 1* по п.З, в котором Я1 означает метил,
    Я2 означает метил,
    Я3 означает водород, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, а другой означает гидроксил, С1
    С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, или Я4а и Я4Ь вместе означают О(кислород) или метилен,
    Я5а означает С1-С4алкил, С2-С4алкенил, фенил, бензил или гидроксил,
    Я5Ь означает водород или гидроксил, где Я5а и Я5Ь одновременно не означают гидроксил, или где один из заместителей Я4а и Я4Ь с одной стороны и один из заместителей Я5а и Я5Ь с другой стороны в каждом случае означает водород, С1-С4алкил или С2-С4алкенил, а другие заместители в каждом случае вместе означают радикал метилендиокси, этилендиокси или изопропилидендиокси, где по меньшей мере один из заместителей Я4а, Я4Ь, Я5а и Я5Ь должен означать С1С4алкил, С2-С4алкенил, фенил или бензил, или где Я4а и Я4Ь вместе должны означать метилен,
    Яб означает водород,
    Я7 означает водород, а
    X означает О(кислород) или ΝΗ;
    или его соли.
  7. 7. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 и/или его фармакологически приемлемую соль в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами и/или наполнителями.
  8. 8. Применение соединений по п.1 и их фармакологически приемлемых солей для получения лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний желудочнокишечного тракта.
  9. 9. Применение соединений по п.1 и их фармакологически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний желудочнокишечного тракта.
EA200200876A 2000-03-29 2001-03-28 Алкилированные производные имидазопиридина EA005215B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106696 2000-03-29
PCT/EP2001/003507 WO2001072754A1 (en) 2000-03-29 2001-03-28 Alkylated imidazopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200876A1 EA200200876A1 (ru) 2003-04-24
EA005215B1 true EA005215B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=8168272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200876A EA005215B1 (ru) 2000-03-29 2001-03-28 Алкилированные производные имидазопиридина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6916825B2 (ru)
EP (1) EP1313739B1 (ru)
JP (1) JP2003528876A (ru)
KR (1) KR100823762B1 (ru)
CN (1) CN1213049C (ru)
AT (1) ATE332302T1 (ru)
AU (1) AU783764B2 (ru)
BR (1) BR0109542A (ru)
CA (1) CA2404460A1 (ru)
CZ (1) CZ20023116A3 (ru)
DE (1) DE60121345T2 (ru)
EA (1) EA005215B1 (ru)
ES (1) ES2267737T3 (ru)
HK (1) HK1056173A1 (ru)
HR (1) HRP20020853A2 (ru)
HU (1) HUP0300578A3 (ru)
IL (1) IL151201A0 (ru)
MX (1) MXPA02009552A (ru)
NO (1) NO20024597D0 (ru)
NZ (1) NZ520835A (ru)
PL (1) PL357811A1 (ru)
SK (1) SK13872002A3 (ru)
WO (1) WO2001072754A1 (ru)
ZA (1) ZA200207636B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702732C1 (ru) * 2014-12-06 2019-10-10 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02009550A (es) * 2000-03-29 2004-05-14 Altana Pharma Ag Derivados de pirano (2,3,c)imidazo(1,2-a]piridina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
BR0109483A (pt) 2000-03-29 2003-06-10 Altana Pharma Ag Pró-drogas de derivados de imidazopiridina
CA2426616A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
KR20040023697A (ko) * 2001-08-03 2004-03-18 알타나 파마 아게 위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘
DE10145457A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
JP2005519933A (ja) 2002-02-15 2005-07-07 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 三環式ｎ−アシル化合物
CN100384842C (zh) 2002-11-19 2008-04-30 奥坦纳医药公司 8-取代的咪唑并吡啶类化合物
PL375933A1 (en) * 2002-12-20 2005-12-12 Altana Pharma Ag 8-trialkylsiloxy-2-methyl-9-phenyl-7-oxo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridines
WO2004071391A2 (en) * 2003-02-17 2004-08-26 Altana Pharma Ag Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders
AR044129A1 (es) 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
CN1874772A (zh) 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
WO2005058894A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
US7215655B2 (en) * 2004-01-09 2007-05-08 Interdigital Technology Corporation Transport format combination selection in a wireless transmit/receive unit
AR047605A1 (es) * 2004-02-17 2006-01-25 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas e intermediarios en la sintesis de las mismas,sus procesos de preparacion,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos.
CA2582256A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
EP1934215A1 (en) * 2005-09-22 2008-06-25 Nycomed GmbH Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008058990A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Nycomed Gmbh 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
EP2291348A4 (en) 2008-05-20 2013-05-15 Neurogesx Inc WATER-SOLUBLE ACETAMINOPHENANALOGA
AU2009249069A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Carbonate prodrugs and methods of using the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
EA002402B1 (ru) * 1997-03-24 2002-04-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Тетрагидропиридо-соединения
CA2289542A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
HUP0001555A3 (en) 1997-10-30 2001-01-29 Altana Pharma Ag Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
MXPA02009550A (es) * 2000-03-29 2004-05-14 Altana Pharma Ag Derivados de pirano (2,3,c)imidazo(1,2-a]piridina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
BR0109483A (pt) * 2000-03-29 2003-06-10 Altana Pharma Ag Pró-drogas de derivados de imidazopiridina
ATE356131T1 (de) * 2000-03-29 2007-03-15 Altana Pharma Ag Tricyclische imidazopyridine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702732C1 (ru) * 2014-12-06 2019-10-10 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02009552A (es) 2004-05-14
WO2001072754A9 (en) 2004-05-06
US6916825B2 (en) 2005-07-12
NO20024597L (no) 2002-09-25
EA200200876A1 (ru) 2003-04-24
CZ20023116A3 (cs) 2003-01-15
NZ520835A (en) 2004-05-28
US20030158193A1 (en) 2003-08-21
HUP0300578A3 (en) 2009-01-28
JP2003528876A (ja) 2003-09-30
CN1422274A (zh) 2003-06-04
KR20030015221A (ko) 2003-02-20
NO20024597D0 (no) 2002-09-25
HUP0300578A2 (hu) 2003-07-28
ES2267737T3 (es) 2007-03-16
EP1313739A1 (en) 2003-05-28
AU4422501A (en) 2001-10-08
AU783764B2 (en) 2005-12-01
KR100823762B1 (ko) 2008-04-21
WO2001072754A8 (en) 2003-02-13
CA2404460A1 (en) 2001-10-04
SK13872002A3 (sk) 2003-02-04
PL357811A1 (en) 2004-07-26
ZA200207636B (en) 2003-04-04
WO2001072754A1 (en) 2001-10-04
ATE332302T1 (de) 2006-07-15
EP1313739B1 (en) 2006-07-05
DE60121345D1 (de) 2006-08-17
DE60121345T2 (de) 2007-07-19
HK1056173A1 (en) 2004-02-06
CN1213049C (zh) 2005-08-03
IL151201A0 (en) 2003-04-10
BR0109542A (pt) 2003-06-10
HRP20020853A2 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005215B1 (ru) Алкилированные производные имидазопиридина
EP1115725B1 (en) Tetrahydropyridoethers
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
KR100823761B1 (ko) 트리시클릭 이미다조피리딘
JP2002542248A (ja) ハロアルコキシイミダゾナフチリジン
AU740578B2 (en) Tetrahydropyrido compounds
EA005597B1 (ru) Пролекарства производных имидазопиридина
RO118428B1 (ro) DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE
AU700730B2 (en) Imidazopyridine-azolidinones
EA006095B1 (ru) Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU