EA004937B1 - Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа - Google Patents

Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа Download PDF

Info

Publication number
EA004937B1
EA004937B1 EA200200416A EA200200416A EA004937B1 EA 004937 B1 EA004937 B1 EA 004937B1 EA 200200416 A EA200200416 A EA 200200416A EA 200200416 A EA200200416 A EA 200200416A EA 004937 B1 EA004937 B1 EA 004937B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tissue
recited
pharmaceutical composition
surgery
guanidine
Prior art date
Application number
EA200200416A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200416A1 (ru
Inventor
Лайл Робинсон Бростром
Терренс Джозеф Коннолли
Зенг Джэйн Ли
Сьюзан Ли Оррилл
Бхарат Кириткумар Шах
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200416A1 publication Critical patent/EA200200416A1/ru
Publication of EA004937B1 publication Critical patent/EA004937B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Кристаллическое соединение, представляющее собой ингибитор обмена Na/Hтипа 1 (NHE-1), способы применения такого кристаллического соединения - ингибитора NHE-1 - и фармацевтические композиции, содержащие такое кристаллическое соединение. Кристаллы ингибитора NHE-1 применяются для уменьшения повреждения ткани в результате ишемии ткани.

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам натрийводородного обмена 1 типа (ΝΗΕ-1), и в особенности к кристаллам таких ингибиторов.
Ишемическое повреждение миокарда может происходить у амбулаторных больных, а также в условиях, связанных с операцией, и может привести к внезапной смерти, к развитию инфаркта миокарда или к застойной сердечной недостаточности. Существует неудовлетворенная потребность в лекарственных препаратах, которые предотвращают или сводят к минимуму ишемическое повреждение миокарда, особенно инфаркт миокарда, связанные с операцией. Такая терапия должна быть предупредительной, чтобы сохранить жизнь и уменьшить необходимость в госпитализации, повысить качество жизни и сократить общие затраты на медицинскую помощь больным с высоким риском.
Фармакологическая защита сердца может уменьшить частоту случаев возникновения и развития инфаркта миокарда и дисфункции миокарда, возникающих в условиях проведения хирургической операции (периоперативно). Помимо уменьшения повреждения миокарда и улучшения постишемической функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца защита сердца может также снизить частоту случаев сердечных заболеваний и смертность вследствие инфаркта миокарда и дисфункции миокарда у пациентов «группы риска» (старше 65 лет, не переносящих физической нагрузки, с заболеваниями аорты, больных диабетом и гипертензией), которым требуется хирургическая операция не на сердце.
Механизм(ы), ответственный(е) за повреждение миокарда, наблюдаемый(е) после ишемии и реперфузии, не полностью понятен(ны).
В различных публикациях описано применение производных гуанидина для лечения, например, аритмии.
В недавно опубликованной международной заявке РСТ/1В99/00206, опубликованной 2 сентября 1999г. как \УО 99/43663, основное содержание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки, описаны различные ингибиторы ΝΗΕ-1, в том числе [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин. В публикации, кроме того, указано, что «предпочтительными солями непосредственно предшествующего соединения являются моно- или димезилаты».
В международной заявке РСТ/1Р97/04650, опубликованной 25 июня 1998г., описаны производные Ν-| (замещенный пятичленный гетероарил)]гуанидина, которые, как указано, применимы в качестве ингибиторов обмена Να '/Η' и, следовательно, эффективны для лечения различных заболеваний, таких как гипертензия, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз и осложнения при диабете.
Таким образом, очевидна необходимость постоянного поиска в данной области соединений для лечения ишемии миокарда, возникающей в связи с операцией, и соответственно новых кристаллических форм таких соединений.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на кристаллическое соединение формулы I
Альтернативно, приведенная выше соль называется мономезилат №(5-циклопропил-1хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на безводную кристаллическую форму соли формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на безводную кристаллическую форму А соли формулы I, имеющую рентгенографические межплоскостные расстояния й, приведенные ниже в табл. 3.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на безводную кристаллическую форму А соли формулы I, имеющую порошковую рентгенограмму, показанную на фиг. 1.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на безводную кристаллическую форму Ό соли формулы I, имеющую рентгенографические межплоскостные расстояния й, приведенные ниже в табл. 2.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на безводную кристаллическую форму Ό соли формулы I, имеющую порошковую рентгенограмму, показанную на фиг. 2.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на полугидратную кристаллическую форму соли формулы I, предпочтительно имеющую рентгеновские межплоскостные расстояния й, приведенные ниже в табл. 4.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на полугидратную кристаллическую форму соли формулы I, имеющую порошковую рентгенограмму, показанную на фиг. 3.
В тексте настоящей заявки, в том числе в описанных далее способах, фармацевтических композициях, комбинациях и наборах употребляется выражение «кристалл формулы I» («кристаллическое соединение формулы I»). Хотя понятно, что, если кристалл находится в растворе, кристаллическая форма отсутствует (в отличие, например, от сухой композиции для таблетки), однако, приведенные ниже способы, фармацевтические композиции, комбинации и наборы включают способы или композиции, в которых используются такие «кристаллы» (на3 пример, применение раствора для внутривенного введения, приготовленного из таких кристаллов).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения млекопитающих (например, человека), имеющих заболевание или находящихся в состоянии, которые зависят от ΝΗΕ-1, путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ уменьшения повреждения ткани (например, предупреждения повреждения ткани, включая защиту ткани) в результате ишемии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола), нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Предпочтительными ишемическими тканями, рассматриваемыми по отдельности или как группа тканей, являются ишемические ткани сердца, мозга, печени, почек, легких, кишок, скелетных мышц, селезенки, поджелудочной железы, нерва, спинного мозга, сетчатки глаза, кровеносные сосуды или кишечная ткань.
Особенно предпочтительной ишемической тканью является ткань сердца.
Особенно предпочтительно, чтобы кристаллическое соединение вводили для предотвращения ишемического повреждения миокарда, связанного с операцией.
Предпочтительно, кристаллы настоящего изобретения применяют профилактически.
Ишемическое повреждение может иметь место при трансплантации органа, либо в органе, либо у пациента.
Предпочтительно кристаллы настоящего изобретения вводят до, во время и/или вскоре после хирургической операции на сердце или хирургической операции не на сердце.
В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическое соединение формулы I применяют локально.
Предпочтительная доза кристаллического соединения формулы I составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг в сутки, особенно предпочтительная доза кристаллического соединения формулы I составляет примерно от 0,01 до 50 мг/кг в сутки.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ уменьшения повреждения ткани сердца (например, предотвращения, в основном, повреждения ткани путем стимулирования защиты ткани) во время хирургической операции (например, операции шунтирования коронарной артерии (САВ6), операций на сосудах, ангиопластики для увеличения просвета коронарных сосудов (РТСА), трансплантации органов или других операций не на сердце), включающий введение млекопитающим (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ уменьшения повреждения сердечной ткани (например, предотвращения, в основном, повреждения ткани путем стимулирования защиты ткани) у пациентов с продолжающимися случаями нарушения сердечного кровообращения (синдромы острой коронарной недостаточности, например инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или мозгового кровообращения (например, инсульт), включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на постоянно применяемый способ уменьшения повреждения сердечной ткани (например, предотвращения, в основном, повреждения ткани путем стимулирования защиты ткани) у пациентов с диагностированной коронарной болезнью сердца (например, ранее перенесенный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или у пациентов с высоким риском инфаркта мискарда (например, возраст >65 лет и наличие двух или более факторов риска для коронарной болезни сердца), включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ предотвращения ишемического повреждения, включающий постоянное пероральное введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения сердечнососудистых заболеваний, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения артериосклероза, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения гипертензии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения аритмии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапев5 тически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения стенокардии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения гипертрофии сердца, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения заболеваний почек, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения осложнений при диабете, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения рестеноза, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения онкологических заболеваний, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения фиброзных заболеваний, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения гломерулярного нефросклероза, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения гипертрофии или гиперплазии органов, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффек тивного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения фиброза легких, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения нарушений мозгового кровообращения, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения остановки сердца (шуоеагб1а1 Ниппшд). включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения дисфункции миокарда, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения заболеваний мозговых сосудов, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола) терапевтически эффективного количества кристаллического соединения формулы I.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество кристаллического соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции для уменьшения повреждения ткани, возникающего в результате ишемии, которые содержат терапевтически эффективное количество кристаллического соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются комбинации кристаллического соединения формулы I и других соединений, как описано ниже.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на терапевтически эффективные количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое соединение формулы I и сердечно-сосудистое средство, и на применение такой композиции для уменьшения повреждения в результате ишемии ткани у млекопитающих (например, у человека мужского или женского пола).
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ уменьшения повреждеΊ ния ткани (например, предотвращения, в основном, повреждения ткани путем стимулирования защиты ткани), которое является результатом или может быть результатом ишемии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола)
a. кристаллического соединения формулы I; и
b. сердечно-сосудистого средства, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является набор, содержащий
a. кристаллическое соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель в первой дозированной лекарственной форме;
b. сердечно-сосудистое средство и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель во второй дозированной лекарственной форме; и
c. средства для содержания в них указанных первой и второй дозированных лекарственных форм, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
В указанных выше комбинированных композициях, способах комбинирования и наборах предпочтительными сердечно-сосудистыми средствами являются, например, β-блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мэпиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амплодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), вещества, открывающие калиевые каналы, аденозин, агонисты аденозина, ингибиторы АСЕ (каптоприл, эналаприл), нитраты (например, динитроизосорбид, 5-мононитроизосорбид, тринитроглицерин), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид), гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики (например, ίΡΑ), ингибиторы тромбоцитов (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин или агонисты рецептора аденозина А3.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на фармацевтическую комбинированную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой кристаллическое соединение формулы I;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор фосфорилазы гликогена; и/или, необязательно, фармацевтический носитель, растворитель или разбавитель.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения повреждения ткани (например, предотвращение, в основном, повреждения ткани путем стимулирования защиты ткани), которое является результатом или могло быть результатом ишемии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола)
a. первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой кристаллическое соединение формулы I;
b. второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор фосфорилазы гликогена, где количества первого и второго соединения дают терапевтический эффект.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является набор, содержащий
a. кристаллическое соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель в первой дозированной лекарственной форме;
b. ингибитор фосфорилазы гликогена и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель во второй дозированной лекарственной форме; и
c. средства для содержания в них указанных первой и второй дозированных лекарственных форм, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
В описанных выше комбинированных композициях, способах комбинирования и наборах предпочтительными ингибиторами фосфорилазы гликогена являются следующие соединения:
[(18)-((В)-гидроксидиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {(18)-[(К)-гидрокси-(метоксиметилкарбамоил)метил]-2-фенилэтил}амид 5,6-дихлор-1Ниндол-2-карбоновой кислоты, {(18)-[(К)-гидрокси(метоксиметилкарбамоил)метил]-2-фенилэтил}амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, ((18)-{(В)-гидрокси-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил}-2-фенилэтил)амид 5-хлор1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, {(18)-[(К)-гидрокси-(метилпиридин-2-илкарбамоил)метил]-2-фенилэтил}амид 5-хлор1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, ((18)-{(К)-гидрокси-[метил-(2-пиридин-2ил-этил)карбамоил] метил }-2-фенилэтил)амид 5 хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-(2В)-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3 -оксопропил] амид гидрохлорид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-(2В)-гидрокси-3-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-3 -оксопропил] амид 5 -хлор-1Ниндол-2-карбоновой кислоты, ((18)-бензил-(2В)-гидрокси-3-изоксазолидин-2-ил-3-оксопропил)амид 5-хлор-1Н-индол2-карбоновой кислоты, ((18)-бензил-(2В)-гидрокси-3-[1,2] оксазинан-2-ил-3-оксопропил)амид 5-хлор-1Н-индол2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-(2В)-гидрокси-3-((38)-гидроксипирролидин-1 -ил)-3 -оксопропил] амид 5 -хлор1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-3 -((3 8,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)-(2К)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-3 -((3Е,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)-(2Е)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, ((18)-бензил-(2Е)-гидрокси-3-морфолин-4ил-3-оксопропил)амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-(3-гидроксииминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты, [2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [2-((38,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол2-карбоновой кислоты, [2-(1,1-диоксотиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил] амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-этил)амид 5-хлор1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-((3Е8)-гидроксипиперидин-
1- ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [2-оксо-2-((1Е8)-оксо-1-тиазолидин-3-ил) этил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-(2-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-((3 8,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-
2- карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, [(18)-бензил-2-(3-гидроксииминоазетидин1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и [(18)-бензил-2-(4-гидроксииминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на фармацевтическую комбинированную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой кристаллы формулы I;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозоредуктазы; и/или, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ уменьшения повреждения тканей (например, предотвращения, в основном, повреждения тканей путем стимулирования защиты ткани), которое является результатом или могло быть результатом ишемии, включающий введение млекопитающему (например, человеку женского или мужского пола)
a. первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой кристаллическое соединение формулы I;
b. второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозоредуктазы, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является набор, содержащий
a. кристаллическое соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель в первой дозированной лекарственной форме;
b. ингибитор альдозоредуктазы и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель во второй дозированной лекарственной форме; и
c. средства для содержания в них указанных первой и второй дозированных лекарственных форм, где содержащиеся количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
В описанных выше комбинированных композициях, способах комбинирования и наборах предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является зополрестат: 3,4-дигидро-4оксо-3-[[5-трифторметил-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество кристаллического соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции для уменьшения повреждения ткани в результате ишемии, которые содержат терапевтически эффективное количество кристаллического соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Термин «уменьшение» означает частичное предотвращение или предотвращение, которое, хотя и больше того, которое могло быть в случае, если не применять никакого соединения или применять плацебо, но меньше 100%, помимо в основном полного предотвращения.
Термин «повреждение в результате ишемии», используемый в данном описании, относится к состояниям, непосредственно связанным с уменьшением притока крови к ткани, например из-за тромба или закупорки кровеносных сосудов, которые снабжают кровью ткань, что приводит, помимо прочего, к снижению посту11 пления кислорода в такую ткань, ухудшает функциональные свойства ткани и вызывает дисфункцию и/или некроз ткани. В других случаях, когда ток крови и кровоснабжение органа могут быть достаточными в количественном отношении, может уменьшиться способность крови переносить кислород или ухудшится среда, в которой происходит кровоснабжение органа, например в среде с недостатком кислорода, так что снижается поступление кислорода в ткань, что вызывает ухудшение свойств ткани, дисфункцию ткани и/или некроз ткани.
Термины «лечение», «лечить», используемые в данном описании, включают в себя предупреждающее (например, профилактическое) или паллиативное лечение.
«Фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель, наполнители и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами рецептуры и не быть вредными для того, кто их принимает.
Используемые в данном описании выражения «инертный в реакции растворитель» и «инертный растворитель» указывают на растворитель или смесь растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными продуктами или конечными продуктами таким образом, чтобы они оказывали отрицательное влияние на выход желаемого продукта.
Определено, что соединение настоящего изобретения может существовать в форме соединения, меченного радиоизотопами, т.е. соединение может содержать один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающуюся от атомной массы или массового числа атомов, обычно имеющихся в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3Н, 14С, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединение настоящего изобретения, которое содержит такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находится в пределах объема настоящего изобретения. Радиоизотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и детектирования. Меченное радиоизотопами соединение формулы I обычно можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие меченные радиоизотопами соединения можно удобно получать по методикам, описанным в схемах и/или примерах, приведенных ниже, путем замены не меченного радиоизотопами реагента на легко доступный меченный радиоизотопом реагент.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из подробного описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена характерная порошковая рентгенограмма, показывающая, что форма А безводного мономезилата И-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина является кристаллической (Вертикальная ось: интенсивность (импульсов в секунду); горизонтальная ось: угол 2 тета (градусы)).
На фиг. 2 представлена характерная порошковая рентгенограмма, показывающая, что форма Ό безводного мономезилата И-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина является кристаллической (Вертикальная ось: интенсивность (импульсов в секунду); горизонтальная ось: угол 2 тета (градусы)).
На фиг. 3 представлена характерная порошковая рентгенограмма формы С - полугидрата мономезилата Ы-(5-циклопропил-1-хинолин5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина (Вертикальная ось: интенсивность (импульсы в секунду); горизонтальная ось: угол 2 тета (градусы)).
Подробное описание изобретения
В общем, кристаллические соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, аналогичными способам, известным в химической технологии, особенно в свете приведенного здесь описания. Некоторые способы получения кристаллических соединений настоящего изобретения являются следующими признаками изобретения и иллюстрируются следующей ниже реакционной схемой. Другие способы описаны в экспериментальной части.
Согласно схеме I проводят реакцию соединения формулы II с избытком соединения формулы III (Ν,Ν-диметиламид диметилацеталь), необязательно в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислота, в чистых условиях, без растворителя при температуре от примерно 50 до примерно 110°С в течение от примерно 1 до примерно 5 ч, предпочтительно при температуре от примерно 70 до примерно 80°С в течение от примерно 1 до примерно 2 ч, и, в результате, получают соединение формулы IV. Эту реакцию можно также проводить в этилацетате.
Соединение формулы IV циклизуют с соединением формулы V в инертном растворителе, таком как этанол, предпочтительно в присутствии основания - амина, такого как триэтиламин, при температуре от примерно 50°С до примерно температуры кипения с обратным холодильником (78°С) в течение от примерно 1 до примерно 4 ч и получают соединение пиразола формулы VI. Данную реакцию можно также проводить в этилацетате и метаноле.
Пиразол формулы VI гидролизуют в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в растворителе, таком как метанол, удобнее при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре (например, при температуре кипения с обратным холодильником) в течение примерно от 1 до 5 ч и получают кислоту формулы VII.
Обычно кислоту формулы VII подвергают конденсации (сочетанию) с гуанидином в присутствии подходящего конденсирующего агента. Подходящим конденсирующим агентом является вещество, которое превращает карбоновую кислоту в реакционноспособное соединение, которое образует амидную связь при реакции с амином.
Конденсирующим агентом может быть реагент, с которым такая конденсация осуществляется в одностадийном процессе при смешивании карбоновой кислоты и гуанидина. Типичными конденсирующими реагентами являются гидрохлорид 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида/гидроксибензотриазол (ЕЭС/
НОВТ), дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (НОВТ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ЕЕЭО) и диэтилфосфорилцианид. Конденсацию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе, при температуре от примерно -20 до примерно 50°С в течение от примерно 1 до примерно 48 ч, в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Типичными растворителями являются ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ или их смеси.
Конденсирующий агент может быть реагентом, который превращает карбоновую кислоту в активированный промежуточный продукт, который выделяют и/или получают на первой стадии и подвергают реакции с гуанидином на второй стадии. Примерами таких конденсирующих агентов и активированных промежуточных продуктов являются тионилхлорид или оксалилхлорид, образующие хлорангидрид кислоты, цианурфторид, образующий фторангидрид кислоты, или алкилхлорформиат, такой как изобутил- или изопропенилхлорформиат, или пропанфосфоновый ангидрид (ангидрид пропанфосфоновой кислоты, РРА, с третичным амином в качестве основания), образующий смешанный ангидрид карбоновой кислоты, или карбонилдиимидазол, образующий ацилимидазол. Если конденсирующим агентом является оксалилхлорид, целесообразно использовать небольшое количество диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким, как дихлорметан), чтобы катализировать образование хлорангидрида кислоты. Полученное активированное производное кислоты можно конденсировать путем смешивания с промежуточным продуктом в соответствующем растворителе вместе с подходящим основанием. Подходящими сочетаниями растворитель/основание являются, например, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил или их смеси в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Другими подходящими сочетаниями растворитель/основание являются вода или (С1-С5)-спирт или их смесь, вместе с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основание, такое как гидроксид натрия, калия или лития, в количестве, достаточном, чтобы связать кислоту, выделяющуюся в ходе реакции. Применение таких конденсирующих агентов и правильный выбор растворителей и температур известны специалистам в данной области, или их можно легко определить из литературы. Указанные и другие типичные условия, используемые при конденсации карбоновых кислот, описаны в руководствах НоиЬсп-\Усу1. ^1.ХУ, рай II, Е. \Уип5с11. Ей., О. Т11СИПС Vе^1ад, 1974, Лийдай; М. Войапкку, Рг1пс1р1с5 о£ Рерййе ЗупЛемщ 8ргшдег^ег1ад, Вегки 1984; и Тке Рерййез, Апа1у818, 8уп1ке515 апй Вю1оду (ей. Е. Ого88 апй I. Ме1епко£ег), уо1§ 1-5 (Асайешьс Рге§8, ΝΥ 1979-1983).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения кислоту формулы VII активируют избытком тионилхлорида (например, от 3 до 6 экв.) в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре от примерно 60 до примерно 90°С в течение примерно от 15 мин до 2 ч, предпочтительно при температуре примерно 75°С в течение примерно от 1 до 2 ч.
Полученный активированный хлорангидрид кислоты формулы VIII в безводном тетрагидрофуране смешивают с избытком гуанидина гидрохлорида и с водным раствором неорганического основания (например, гидроксида натрия) в безводном тетрагидрофуране при температуре от примерно -20 до примерно 10°С, выдерживают от примерно 1 до примерно 3 ч, нагревают до комнатной температуры в течение последнего часа и получают соединение формулы IX.
Соединение формулы IX смешивают с метансульфоновой кислотой в апротонном растворителе, предпочтительно в смеси ацетона и 1метил-2-пирролидона, предпочтительно содержащей примерно от 90 до 60% ацетона, и ос15 тальное 1-метил-2-пирролидон, выдерживают при температуре от примерно 40 до примерно 80°С в течение от примерно 10 мин до примерно 1 ч и затем перемешивают при температуре примерно от 20 до 30°С в течение примерно от 3 до 6 ч, предпочтительно при температуре около комнатной в течение примерно 5 ч в отсутствие света. Предпочтительно, твердые вещества повторно суспендируют в ацетоне в течение примерно от 6 до 18 ч. Получение соли можно также проводить в тетрагидрофуране. При таком выборе растворителя предпочтительно проводить повторное суспендирование в 95%-ном этаноле.
Исходные вещества и реагенты для описанных выше соединений также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области с использованием обычных методов органического синтеза. Например, многие соединения, использованные здесь, являются родственными природным соединениям или получены из природных соединений, которые представляют большой научный интерес и коммерческую ценность, и в соответствии с этим многие такие соединения имеются в продаже или описаны в литературе, или их легко получить из других общедоступных веществ при помощи методов, которые описаны в литературе.
Безводную кристаллическую форму И соединения настоящего изобретения можно получить, проводя взаимодействие ацетонового раствора N-(5 -циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и Ν-метилпирролидона с метансульфокислотой при температуре от примерно 30 до примерно 60°С, предпочтительно около 50°С, в течение от примерно 1 до примерно 10 ч, обычно с последующим охлаждением при перемешивании до температуры примерно 5°С, предпочтительно менее 10°С. Альтернативными растворителями являются органические растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол. Как принято, продукт фильтруют и сушат при 55-60°С в течение от 24 до 72 ч до тех пор, пока содержание растворителя, определяемое газохроматографически, не станет меньше или равным 0,5%.
Безводную кристаллическую форму А соединения настоящего изобретения можно получить из упомянутой выше кристаллической формы И путем повторного суспендирования (т.е. смешивания суспензии частично растворенного вещества) в ацетоне при температуре от примерно 20 до примерно 25°С, предпочтительно примерно при комнатной температуре, при перемешивании в течение от примерно 2 до примерно 24 ч, обычно с последующей сушкой при температуре примерно от 30 до 60°С. Альтернативными растворителями являются инертные растворители, такие как ацетонитрил, этилацетат и тетрагидрофуран.
Полугидратную кристаллическую форму С соединения настоящего изобретения можно получить из формы А 90%-ной чистоты (вероятно, содержащей в качестве примеси димезилат Ν(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4карбонил)гуанидина) путем повторного суспендирования в этаноле или в смеси изопропанол/вода при температуре от примерно 20 до примерно 25°С, предпочтительно при комнаткой температуре в течение от примерно 2 до примерно 24 ч, предпочтительно при перемешивании. Обычно смесь содержит от примерно 85 до примерно 95% этанола и от примерно 5 до примерно 15% воды. Предпочтительно отношение этанола к воде равно 91%:9%. Альтернативными растворителями являются смеси органических растворителей, таких как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, этилацетат, с водой, содержащие от 5 до 10% воды.
В следующей таблице приведены важные свойства четырех форм мономезилата N-(5циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4карбонил)гуанидина: аморфной, двух безводных кристаллических форм (А и И) и полугидратной кристаллической формы.
Таблица 1
Специалисты в данной области знают, что соль формулы I может существовать в нескольких таутомерных формах. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения. Например, все таутомерные формы карбонилгуанидиновой группы в молекуле соли формулы I включены в настоящее изобретение.
Любой ингибитор альдозоредуктазы можно использовать в качестве второго соединения (активного агента) настоящего изобретения для комбинированной терапии. Термин «ингибитор альдозоредуктазы» относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию глюкозы в сорбит, катализируемую ферментом альдозоредуктазой. Такое ингибирование легко могут определить специалисты в данной области при помощи стандартных анализов (1. Ма1опе, И1аЬе1е§, 29:861-864, 1980. Веб Се11 8огЬйо1. ап 1пб1са1ог о£ И1аЬе11е Соп1то1). Целый ряд различных ингибиторов альдозоредуктазы известен специалистам в данной области.
Можно использовать количество ингибитора альдозоредуктазы, которое эффективно для действия настоящего изобретения. Обычно эффективная доза ингибиторов альдозоредуктазы в изобретении находится в пределах от примерно 0,1 до 100 мг/кг в сутки в единой или разде17 ленных дозах, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг в сутки в единой или разделенных дозах.
Любой ингибитор фосфорилазы гликогена можно использовать в качестве второго соединения настоящего изобретения. Термин «ингибитор фосфорилазы гликогена» относится к веществу или агенту или к любой комбинации веществ и/или агентов, которые уменьшают, замедляют или устраняют ферментативное действие фосфорилазы гликогена. Известное в настоящее время ферментативное действие фосфорилазы гликогена заключается в расщеплении гликогена посредством катализа обратимой реакции макромолекулы гликогена с неорганическим фосфатом с образованием глюкоза-1фосфата и макромолекулы гликогена, которая на один глюкозный остаток короче, чем исходная макромолекула гликогена (в направлении гликогенолиза). Такое действие легко определяется специалистами в данной области при помощи стандартных анализов. Целый ряд таких соединений описан в следующих опубликованных международных заявках: международные публикации ^096/39384 и ^096/39385. Однако специалистам в данной области могут быть известны и другие ингибиторы фосфорилазы гликогена.
Обычно эффективные дозы ингибитора фосфорилазы гликогена для фармацевтических комбинированных композиций настоящего изобретения, например комбинированных композиций, активных в уменьшении ишемического повреждения, содержащих соединения, которые являются ингибиторами фосфорилазы гликогена, находятся в интервале от 0,005 до 50 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,01 до 25 мг/кг в сутки и наиболее предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг в сутки.
Специалистам в данной области может быть известно, что другие сердечно-сосудистые средства, например β-блокаторы (ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амплодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, эналаприл), нитраты (например, динитроизосорбид, 5-мононитроизосорбид, тринитроглицерин), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид), гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики (например, 1РА), ингибиторы тромбоцитов (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин, ингибиторы альдозоредуктазы (например, зополрестат) и агонисты рецептора аденозина А3 могут быть использованы вместе с кристаллическими соединениями настоящего изобретения.
Кристаллические соединения настоящего изобретения ингибируют транспортную систему с обменом натрий/протон (Να'/Η'). и, следова тельно, их можно использовать в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, вызванных ускорением обмена натрий/протон (Να'/Η') в транспортной системе, например сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериосклероза, гипертензии, аритмии (например, ишемической аритмии, аритмии, вызванной инфарктом миокарда, аритмии после РТСА или после тромболиза и т.д.), стенокардии, гипертрофии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и т.д.), рестеноза после РТСА, шока (например, геморрагического шока, эндотоксинового шока и т.д.)), заболеваний почек (например, сахарного диабета, диабетической нефропатии, ишемической острой почечной недостаточности и т.д.), нарушений работы органов, связанных с ишемией или с ишемической реперфузией ((например, нарушений, связанных с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности, или нарушений, вызванных хирургическими операциями, такими как шунтирование коронарной артерии (САБО), операции на сосудах, трансплантация органов, операции не на сердце или ангиопластика для увеличения просвета коронарной артерии (РТСА)), нарушений мозгового кровообращения (например, ишемического инсульта, геморрагического инсульта и т.д.), мозговых ишемических нарушений (например, нарушений, связанных с инфарктом мозга, нарушений, являющихся осложнениями после кровоизлияния в мозг или отека мозга). Кристаллические соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве средства для защиты миокарда во время операции шунтирования коронарной артерии (САВО), операций на сосудах, ангиопластики для увеличения просвета коронарной артерии (РТСА), трансплантации органов или хирургических операций не на сердце.
Предпочтительно, кристаллические соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве средств для защиты миокарда до, во время и после хирургических операций шунтирования коронарной артерии (САВО), операций на сосудах, ангиопластики, для увеличения просвета коронарной артерии (РТСА), трансплантации органов или хирургических операций не на сердце.
Предпочтительно, кристаллические соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве средств для защиты миокарда у пациентов, поступающих с продолжающимися сердечными (острые коронарные синдромы, например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или мозговыми ишемическими нарушениями (например, инсульт).
Предпочтительно, кристаллические соединения настоящего изобретения можно исполь19 зовать в качестве средств для постоянной защиты миокарда у пациентов с диагностированной коронарной болезнью сердца (например, предшествующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда (например, возраст более 65 лет и наличие двух или более факторов риска для коронарной болезни сердца).
Кроме того, кристаллы настоящего изобретения примечательны тем, что обладают сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например на пролиферацию фибробластов и клеток гладких мышц кровеносных сосудов. По этой причине кристаллы настоящего изобретения являются ценным терапевтическим средством для использования при заболеваниях, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток, и поэтому могут быть использованы как антиатеросклеротические средства и как средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гломерулярный нефросклероз, гипертрофия или гиперплазия органов, в особенности, гиперплазия или гипертрофия простаты, фиброз легких, осложнения при диабете или структура, являющаяся рецидивом после РСТА, или заболевания, вызванные повреждением эндотелиальных клеток.
Полезность кристаллических соединений настоящего изобретения в качестве лекарственных средств при лечении заболеваний, таких как подробно описанные здесь заболевания, у млекопитающих (например, человека), например защита миокарда во время хирургической операции, или защита миокарда у пациентов с постоянно повторяющимися сердечными или мозговыми ишемическими нарушениями, или постоянная защита сердца у пациентов с диагностированной коронарной болезнью сердца, продемонстрирована путем определения активности кристаллических соединений настоящего изобретения в обычных преклинических испытаниях на защиту сердца (сагбюрго!ес1юп) (см. испытания ίη νίνο в работе К1еш, Н. е! а1., С1гси1а1юп, 92:912-917 (1995); испытание на изолированном сердце в работе 8с1ю1х. XV. е! а1., Сагбю\'а5си1аг Кекеагсй, 29:260-268 (1995); испытание на противоаритмическую активность в работе УаыПаке М. е! а1., Ат. 1. Рйуыок, 36:Н2430-Н2440 (1994); анализ методом ЯМР в работе Ко1ке е! а1., 1. ТНогас. Сагбю\га5с. 8шд. 112:765-775 (1996). Такие испытания также обеспечивают средства, с помощью которых активность кристаллических соединений настоящего изобретения можно сравнивать с активностью других известных кристаллических соединений. Результаты таких сравнений можно использовать для определения величины доз для млекопитающих, в том числе человека, при лечении таких заболеваний.
Введение кристаллических соединений настоящего изобретения можно осуществлять любым способом, который дает возможность доставить кристаллические соединения настоящего изобретения предпочтительно в желаемую ткань (например, в ткани печени и/или сердца). Такими способами являются способы применения перорально, парентерально, интрадуоденально и т.д. Обычно кристаллические соединения настоящего изобретения применяют в виде однократной дозы (например, 1 раз в сутки) или нескольких доз или посредством постоянного вливания, например, в изотоническом физиологическом растворе.
Кристаллические соединения настоящего изобретения можно применять, например для уменьшения или минимизации повреждения непосредственно в любой ткани, которая может подвергаться ишемическому/реперфузионному поражению (например, ткани сердца, мозга, легкого, почек, печени, кишечника, скелетных мышц, сетчатки) в результате ишемического приступа (например, инфаркта миокарда). Поэтому активное соединение полезно использовать профилактически, чтобы предупредить, т.е. ослабить или задержать (профилактически или в будущем) повреждение ткани (например, ткани миокарда) у пациентов, которые подвержены риску ишемии (например, ишемии миокарда).
Обычно кристаллические соединения настоящего изобретения применяют перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Местное применение также может быть показано, например, когда больной страдает от желудочно-кишечных нарушений, или всегда, когда лекарственное средство лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, как определяет лечащий врач.
Количество и время приема применяемых кристаллических соединений, конечно, будет зависеть от индивидуальных особенностей больного, которому назначено лечение, от тяжести болезни, от способа применения и от решения врача, выписывающего лекарство. Таким образом, вследствие различий между пациентами, дозы, приведенные ниже, служат для общего руководства, и врач может определять дозы лекарства, чтобы обеспечить лечение, которое врач считает подходящим для пациента. При рассмотрении желаемой интенсивности лечения врач должен взвешивать различные факторы, такие как возраст пациента, наличие предшествующих заболеваний, а также наличие других заболеваний (например, сердечно-сосудистого заболевания).
Так, например, при одном способе применения кристаллические соединения настоящего изобретения можно применять непосредственно перед операцией на сердце (например, в течение ч перед операцией), во время и после операции на сердце (например, в течение 24 ч после операции), когда существует риск ишемии миокарда. В особенно предпочтительном способе проводят вливание с ударной дозой от примерно 1 до примерно 300 мг в течение от примерно 1 мин до примерно 1 ч перед операцией и затем постоянное вливание от примерно 1 до примерно 100 мг/кг в сутки в оставшееся время до операции, во время операции и в послеоперационный период, включая, например, примерно от 2 до 7 суток послеоперационного лечения. Соединения настоящего изобретения можно также применять постоянно каждый день.
Используют такое количество кристаллических соединений настоящего изобретения, которое эффективно для защиты от ишемии. Предпочтительная доза кристаллических соединений настоящего изобретения составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг в сутки. Особенно предпочтительная доза кристаллических соединений настоящего изобретения составляет примерно от 0,01 до 50 мг/кг в сутки.
Кристаллические соединения настоящего изобретения обычно применяют в виде фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно из кристаллических соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым растворителем или разбавителем. Таким образом, кристаллические соединения настоящего изобретения можно применять индивидуально или совместно в любой обычной лекарственной форме для перорального, парентерального, ректального введения или введения через кожу.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т.п. Таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используют вместе с различными дезинтегрирующими добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, и некоторые комплексные силикаты наряду со связующими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, для таблетирования часто очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах; в этой связи предпочтительными веществами являются также лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения настоящего изобретения можно смешивать с различными подсластителями, вкусовыми ароматизаторами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими веществами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные сочетания.
Для парентерального применения можно использовать растворы, например, в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. В такие водные растворы, если необходимо, можно добавлять подходящие буферные вещества и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим, добавляя достаточное количество солевого раствора или глюкозы. Такие водные растворы являются особенно подходящими для внутривенных, внутримышечных, подкожных и внутрибрюшных инъекций. В этой связи, все используемые стерильные водные среды можно легко получить по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области.
Для введения через кожу (например, местного) готовят разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно с концентрацией примерно от 0,1 до 5%), в остальном аналогичные упомянутым выше парентеральным растворам.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или могут стать очевидными из данного описания специалистам в данной области. Примеры способов приготовления фармацевтических композиций см. Веш1пд1оп'8 Рйагтасеийса1 8сюпсс5. Маск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаЧег, Ра., 15‘ь ЕбШоп (1975).
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать, например, 0,0001-95% соединения (соединений) настоящего изобретения. В любом случае, применяемая композиция или состав будет содержать кристаллические соединения в соответствии с изобретением в количестве, эффективном для лечения заболевания/состояния больного, которому необходимо лечение.
Кристаллические соединения настоящего изобретения обычно могут применяться в виде подходящего состава. Следующие примеры составов являются лишь иллюстративными и не имеют в виду ограничивать объем настоящего изобретения.
В составах, которые приведены ниже, «активный ингредиент» означает соединение(ия) (кристаллы) настоящего изобретения.
Состав 1. Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы получали, используя следующие ингредиенты.
Ингредиент Кол-во, мг/капсула
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΕ 0-650
Крахмал, сыпучий порошок 0-50
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 0-15
Состав для таблеток получали, используя ингредиенты, указанные ниже. Состав 2. Таблетки.
Ингредиент Кол-во, мг/таблетка
Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза, микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния, коллоидный 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивали и прессовали в форме таблеток. Альтернативно, таблетки, с содержанием в каждой 0,25-100 мг активных ингредиентов, имели следующий состав.
Состав 3. Таблетки.
Ингредиент Кол-во, мг/таблетка
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал 45
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) 4
Натриевая соль карбокси-метилцеллюлозы 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивали через сито № 45 меш (США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками и смесь затем пропускали через сито № 14 меш (США). Полученные гранулы сушили при 50-60°С и просеивали через сито № 18 меш (СПА). Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито № 60 (США), затем добавляли к гранулам, которые после смешивания прессовали на таблетирующей машине, и получали таблетки.
Суспензии, содержащие каждая 0,25-100 мг активного ингредиента в 5 мл дозе, получали следующим образом.
Состав 4. Суспензии.
Ингредиент Кол-во, мг/5 мл
Активный ингредиент 0,25-100 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 50 мг
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Ароматизатор Перемен. кол-во (η.ν.)
Краситель Перемен. кол-во (η.ν.)
Очищенная вода до 5 мл
Активный ингредиент просеивали через сито № 45 меш (США) и смешивали с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и сиропом, получая однородную пасту. Раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель разбавляли небольшим количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды для получения требуемого объема.
Раствор для аэрозоля готовили со следующим составом ингредиентов.
Состав 5. Аэрозоль.
Ингредиент Кол-во, мас.%
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 74,00
Активный ингредиент смешивали с этанолом и смесь добавляли к части пропеллента 22, охлаждали до 30°С и переносили в заливочное устройство. Затем требуемое количество заливали в баллон из нержавеющей стали и разбавляли оставшимся пропеллентом. Затем на баллон устанавливали клапанный узел.
Суппозитории готовили следующим образом.
Состав 6. Суппозитории.
Ингредиент Кол-во, мг/суппозиторий
Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный ингредиент просеивали через сито № 60 меш (США) и суспендировали в глицеридах жирных кислот, расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Смесь затем заливали в форму для получения суппозитория с номинальной емкостью 2 г и давали остыть.
Состав для внутривенного применения получали следующим образом.
Состав 7. Раствор для внутривенных инъекций.
Ингредиент Кол-во
Активный ингредиент 25 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Раствор указанных выше ингредиентов вводят пациенту внутривенно.
Активный ингредиент, указанный выше, может также представлять собой смесь активных веществ.
Пример 1.
Метил-3-циклопропил-3-оксопропаноат (15 г, 106 ммоль, 1 экв.) и Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь (14,7 мл, 111 ммоль, 1,05 экв.) нагревали при 75°С в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Оранжевое масло затем охлаждали до комнатной температуры. Анализ методом ТСХ (1:1 ЕЮАс/гексан) показал исчезновение исходного вещества и появление менее полярного пятна меньшего размера и более полярного пятна большего размера (метил-3-циклопропил-2диметиленамино-3-оксопропаноата). Неочищенную смесь использовали как таковую на следующей стадии без дополнительной обработки.
Пример 2.
Неочищенный метил-3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноат (20,9 г, 106 ммоль,
1,07 экв.) разбавляли этанолом (250 мл). Добавляли триэтиламин (34,4 мл, 247 ммоль, 2,5 экв.) и затем вслед за ним хинолин-5-ил-гидразин (22,9 г, 98,6 ммоль, 1 экв.). При добавлении хинолин-5-ил-гидразина наблюдалось небольшое выделение газа. Полученную гетерогенную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником (78°С) в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Смесь становилась гомогенной и очень темной примерно после 3 мин нагревания. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Анализ методом ТСХ (1:1 ЕЮАс/гексан) показал наличие несколько менее полярного пятна (метиловый эфир 5-циклопропил-1хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты). Масс-спектр (АРС1) также показал образование желаемого продукта. Затем реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли ЕЮАс (300 мл) и 0,1н НС1 (400 мл). Образовавшуюся эмульсию перемешивали 10 мин при комнатной температуре и затем фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ. Полученную двухфазную смесь разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х300 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1н НС1 (2х300 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли горячий изопропиловый эфир (80 мл). Мутный раствор перемешивали в течение 2 мин. Затем добавляли гексан (125 мл). Смесь оставляли на ночь для грануляции твердых веществ. Твердые вещества собирали путем фильтрования и получали продукт - метиловый эфир 5циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде оранжево-желтого порошка (20,8 г, 72% с двух стадий).
Пример 3.
К раствору метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (20 г, 68,2 ммоль, 1 экв.) в МеОН (120 мл) добавляли 2н ΝαΟΗ (54,5 мл, 109 ммоль, 1,6 экв.). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником (65°С) в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2 и затем давали остыть до комнатной температуры. Анализ методом ТСХ (1:1 ЕЮАс/гексан) показал исчезновение исходного вещества. Метанол удаляли в вакууме при мягком нагревании (35°С) в роторном испарителе. Щелочной водный слой затем промывали ЕЮАс (2х100 мл). После этого щелочной водный слой медленно подкисляли до рН 1-2 концентрированной НС1. При подкислении продукт выпадал в осадок. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали 1н НС1 (2х25 мл) и сушили; получили кислоту в виде бледно-коричневого твердого вещества (18,8 г, 99%).
Пример 4.
К суспензии 5-циклопропил-1-хинолин-5ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (25 г, 89,5 ммоль, 1 экв.) в толуоле (250 мл) при переме шивании добавляли тионилхлорид (32,6 мл, 448 ммоль, 5 экв.). Полученную суспензию нагревали при 75°С в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Реакционная смесь все время оставалась гетерогенной. Твердый хлорангидрид кислоты выделяли фильтрованием. Желтовато-коричневый твердый продукт промывали толуолом (3х50 мл) и сушили в вакууме.
Суспензию хлорангидрида кислоты в ТГФ (250 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли раствор гидрохлорида гуанидина (17,1 г, 179 ммоль, 2 экв.) и 2н ΝπΟη (224 мл, 448 ммоль, 5 экв.) из капельной воронки в течение 5-10 мин в атмосфере Ν2. Реакционная смесь при добавлении щелочного водного раствора гуанидина становилась гомогенной и двухфазной. Смесь перемешивали при 0°С при медленном нагревании до комнатной температуры в течение 1 ч и затем еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Анализ методом ТСХ (4:1 дихлорметан/метанол) показал присутствие более полярного пятна (N-(5 -циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина) и следов исходной кислоты. ТГФ удаляли в вакууме при слабом нагревании (35°С), что приводило к осаждению продукта. Водный слой перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, чтобы гранулировать продукт. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой (2х50 мл) и сушили. Цвет продукта изменялся в разных опытах от почти белого до среднекоричневого. Данный продукт был среднекоричневым. После повторного суспендирования в МеОН (125 мл) в течение 30 мин получили желаемый продукт (№(5-циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол4-карбонил)гуанидин (22,6 г, выход 79%) в виде вещества слабого желтовато-коричневого цвета.
Пример 5.
№(5-Циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин (3,08 кг, 9,61 ммоль, 1 экв.) суспендировали в ацетоне (30,8 кг). Добавляли 1-метил-2-пирролидон (12,3 кг) для получения гомогенного раствора. Дополнительные 4,8 кг ацетона использовали для последующей промывки (в особенности, после фильтрования). Реакционный раствор нагревали до 50°С. Добавляли раствор метансульфокислоты (0,83 кг, 8,65 моль, 0,9 экв.) в ацетоне (8,3 кг), поддерживая температуру ниже 55°С. Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 1-2 ч, затем охлаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном и затем сушили; получили мономезилат (№(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина (3,24 кг, 81%) в виде почти белого твердого вещества. Продукт затем сушили в вакууме и получили безводные кристаллы, имеющие следующие свойства (форма Ό).
Данные микроскопии: двулучепреломляющие пластинки/изометрические кристаллы.
Степень кристалличности: полностью кристаллические.
Гигроскопичность: негигроскопичны.
Внешний вид: почти белое кристаллическое твердое вещество.
Точка плавления: 215°С (температура начала плавления при скорости нагрева 5°С/мин).
Рентгенографические данные - величины межплоскостных расстояний приведены в следующей ниже табл. 2.
Таблица 2 Форма Ώ
Анод: Си - длина волны 1: 1,54056, длина волны 2: 1,5443 (относительная интенсивность: 0,500)
Интервал #1 - объединенный: 3,00040,000°; размер шагов сканирования 0,040°; время сканирования 1,00 с; сглаженная ширина пика 0,300; порог 1,0
Пример 6.
К 3,165 кг продукта примера 5 добавляли 123 л (3,8 объемов) ацетона. Суспензию перемешивали 20 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и твердый осадок сушили при 50°С. Продукт представлял собой безводные кристаллы (3,145 кг, 99%) (форма А) со следующими свойствами.
Микроскопия: двулучепреломляющие изометрические кристаллы.
Степень кристалличности: полностью кристаллический.
Гигроскопичность: негигроскопичный.
Внешний вид: белое кристаллическое твердое вещество.
Точка плавления: 228°С (температура начала плавления при скорости нагрева 5°С/мин).
Рентгенографические данные - межплоскостные расстояния й приведены в следующей ниже табл. 3.
Таблица 3 Форма А
Анод: Си - длина волны 1: 1,54056, длина волны 2: 1,5443 (относительная интенсивность: 0,500)
Интервал #1 - объединенный: 3,00040,000°; размер шагов сканирования 0,040°; время сканирования 1,00 с; сглаженная ширина пика 0,300; порог 1,0
Межплоскостное расстояние ά,(Α) Интенсивность 1 (относительная) Межплоскостное расстояние ά(Α) Интенсивность 1 (относительная)
3,13360 28,1 2,64749 3,2
3,05819 7,2 2,58618 5,7
2,98863 6,2 2,55874 3, 4
2,92559 4,5 2,51058 3, 5
2,90063 3, 7 2,44154 3, 9
2,87377 3,5 2,37704 2,5
2,80412 3, 0 2,31951 3, 9
2,67941 5, 6 2,29666 3, 1
Пример 7.
К 0,25 г образца формы А приблизительно 90%-ной чистоты (вероятно, содержащей в качестве примеси димезилат (№(5-циклопропил1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина) добавляли 1 мл этанола (этанол содержал ~9% воды). Суспензию затем перемешивали в течение около 21 ч при комнатной температуре и твердое вещество сушили при 50°С в вакууме в течение 90 мин; получили кристаллы полугидрата (форма С) со следующими свойствами.
Микроскопия: двулучепреломляющие изометрические кристаллы.
Степень кристалличности: полностью кристаллическое вещество.
Внешний вид: кристаллическое твердое вещество кремового цвета.
Точка плавления: десольватация при 140170°С, 209°С (температура начала плавления при скорости нагрева 5°С/мин).
Рентгенографические данные - межплоскостные расстояния й приведены в следующей ниже табл. 4.
Таблица IV Форма С
Анод: Си - длина волны 1: 1,54056, длина волны 2: 1,54439 (относительная интенсивность: 0,500)
Интервал #1 - объединенный: 3,00040,000°; размер шагов сканирования 0,040°; время сканирования 1,00 с; сглаженная ширина пика 0,300; порог 1,0
Межалоскост- 1 Интенсивное расстоя- I хосте 1 ние а<А) 1 (относите- Ме«плоскостное расстояние а (А) Интенсив- (относительная) кое расстояние а (А) Интенсивность 1 (относительная)
23,34363 ! 3,0 6,2037С 8,0 4,39823 21,9
5,99047 16,8 4,25862 15,7
11,42065 5,6 5,74421 12,1 4,11140 6,0
10,47264 130, 5,43344 17, 7 3,98950 'М, 6
9, ; 3265 9 5,18251 8, 5 3,81^56 8,6
3,46336 18,7 5,07621 4,8 3,70622 13, 3
3,04025 35,7 4,89018 13,8 3,60428 8, 4
7,37462 5,9 4,78821 9, 9 3,56411 15,8
6,89300 12,3 4,11228 11,1 3,50534 14,5
6,-12.)3 7,2 4,64604 11,8 3,45643 22, 6
5,2с235 13,6 4,47029 14,6 3,38053 10, 5
Межплоскостное расстояние с!(А) Интенсивность 1 (относительная) Межплоскостное расстояние ά (А) Интенсивность 1 (относительная)
3,27609 15,2 2,67907 5, 1
3, 13075 17, 6 2,63333 4, 0
3,09826 9/ 4 2,58530 6, 0
3,05034 6, 9 2,50819 3,7
2,98350 7,9 2,46620 6, 4
2,91868 5, 5 2,43972 4,6
2,87199 4,6 2,38677 4,7
2,81359 5,5 2,33708 4,3
2,74383 5, С 2,31420 3, 9
2,70966 3,2 2,29162 3,3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (36)

1. Кристаллическое соединение, имеющее формулу I которое представляет собой безводный мономезилат N-(5 -циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.
2. Кристаллическое соединение по п.1, которое представляет собой безводный мономезилат №(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина (форма Ό), имеющий следующую рентгенограмму.
Форма Ό
Межплоскостное расстояние ά( А Интенсивность 1 (относительная) Межплоскостное расстояние <1( А) Интенсивность 1 (относительная) 3,21953 5,2 2,58367 2.4 3.13686 4,7 2,55540 2,3 3,09315 2.5 2,51395 3,1 2,98181 10,2 2,46750 2,4 2,91078 4,2 2,40342 2,1 2,85527 3,6 2,36976 2,5 2,73317 3,4 2,33468 4,3 2,68209 5,6 2,30520 2,6 2,64423 2,6 2,26652 1,5
3. Кристаллическое соединение по п.1, которое представляет собой безводный мономезилат N-(5 -циклопропил-1-хинолин-5-ил-1 Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина (форма А), имеющий следующую рентгенограмму.
Форма А
Межплоскостное расстояние 4(А) Интенснв- (относнтельная) Межплоскостное расстоя»ие<1(Л) Интен сив- (относнтельная) Межплоскостное расстояние 4(А) Интенсив- (относительная) 12,78805 75,6 5,98486 14,5 4,40968 9.1 10,11984 0,9 5,74817 7.7 4,26077 35,9 9,54998 1.0 5,44162 25,8 3,99060 100,0 8,48106 10,5 5,17467 6,2 3,70101 9.6 8,06059 32,3 4,88694 19,8 3,56895 10,0 7,40035 3,7 4,80505 6,4 3,45647 18,9 6,90891 9,9 4,71329 12,3 3,39599 4,3 6,78458 7,1 4,64163 8.3 3,28501 14,3 6,39441 37,1 4,47485 17,2 3,19673 8,2
Межплоскостное расстояние ά(Α) Интенсивность 1 (относительная) Межплоскостное расстояние б(А) Интенсивность 1 (относительная) 3,13360 28,1 2,64749 3,2 3,05819 7,2 2,58618 5,7 2,98863 6,2 2,55874 3.4 2.92559 4,5 2,51058 3,5 2.90063 3,7 2,44154 3,9 2,87377 3,5 2,37704 2,5 2,80412 3,0 2,31951 3,9 2,67941 5,6 2,29666 3.1
4. Кристаллическое соединение, которое представляет собой полугидрат мономезилата N-(5 -циклопропил-1 -хинолин-5-ил-1Н-пиразол4-карбонил)гуанидина.
5. Способ получения кристаллического соединения по п.2, включающий смешивание ацетонового раствора №(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и Ν-метилпирролидона с метансульфокислотой при температуре от примерно 30 до примерно 60°С и последующее охлаждение до температу ры от примерно комнатной температуры до примерно 35°С.
6. Способ получения кристаллического соединения по п.3, включающий повторное суспендирование безводного кристаллического соединения формы Ό в ацетоне при температуре от примерно 20 до примерно 25°С.
7. Способ получения кристаллического соединения по п.4, включающий повторное суспендирование безводного кристаллического соединения формы А в водном этаноле или смеси изопропанол/вода при температуре от примерно 20 до примерно 25°С.
8. Способ по п.7, в котором интервал концентраций водного этанола составляет от примерно 85 до примерно 95% этанола и от примерно 5 до примерно 15% воды.
9. Полугидрат мономезилата №[5-циклопропил-1 -(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидина.
10. Способ уменьшения повреждения ткани в результате ишемии или гипоксии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, где указанная композиция содержит кристаллическое соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
11. Способ по п.10, в котором ткань представляет собой ткань сердца, мозга, печени, почки, легкого, кишки, скелетной мышцы, селезенки, поджелудочной железы, нерва, спинного мозга, сетчатки, сосудистую или кишечную ткань.
12. Способ по п.11, в котором количество кристаллического соединения формулы I составляет от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг в сутки.
13. Способ по п.12, в котором млекопитающим является человек женского или мужского пола.
14. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань сердца.
15. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань мозга.
16. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань печени.
17. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань почек.
18. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань легких.
19. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань кишок.
20. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань скелетных мышц.
21. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань селезенки.
22. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань поджелудочной железы.
23. Способ по п.13, в котором указанная ткань представляет собой ткань сетчатки.
24. Способ по п.13, в котором соединение применяют профилактически.
25. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят перед хирургической операцией.
26. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят перед хирургической операцией на сердце.
27. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят во время хирургической операции.
28. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят во время хирургической операции на сердце.
29. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят в пределах 24 ч после хирургической операции.
30. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят в пределах 24 ч после хирургической операции на сердце.
31. Способ по п.13, в котором повреждение ткани в результате ишемии является ишемическим повреждением и происходит во время трансплантации органа.
32. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят, чтобы предотвратить ишемическое повреждение миокарда при операции.
33. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество кристаллического соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
34. Фармацевтическая композиция для уменьшения повреждения ткани в результате ишемии или гипоксии, которая содержит терапевтически эффективное количество кристаллического соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
35. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят до, во время и после хирургической операции.
36. Способ по п.13, в котором фармацевтическую композицию вводят до, во время и после хирургической операции на сердце.
EA200200416A 1999-10-29 2000-10-09 Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа EA004937B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16237499P 1999-10-29 1999-10-29
PCT/IB2000/001460 WO2001030759A2 (en) 1999-10-29 2000-10-09 Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor crystals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200416A1 EA200200416A1 (ru) 2002-10-31
EA004937B1 true EA004937B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=22585355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200416A EA004937B1 (ru) 1999-10-29 2000-10-09 Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1224179B1 (ru)
JP (1) JP2003512455A (ru)
KR (1) KR100464526B1 (ru)
CN (2) CN1205205C (ru)
AP (1) AP2002002493A0 (ru)
AR (1) AR029402A1 (ru)
AT (1) ATE271047T1 (ru)
AU (1) AU778573B2 (ru)
BG (1) BG106729A (ru)
BR (1) BR0015275A (ru)
CA (1) CA2389020A1 (ru)
CO (1) CO5271714A1 (ru)
CZ (1) CZ20021332A3 (ru)
DE (1) DE60012208T2 (ru)
DK (1) DK1224179T3 (ru)
DZ (1) DZ3463A1 (ru)
EA (1) EA004937B1 (ru)
EE (1) EE200200227A (ru)
ES (1) ES2222923T3 (ru)
GE (1) GEP20043222B (ru)
GT (1) GT200000180A (ru)
HK (1) HK1048472B (ru)
HR (1) HRP20020366B1 (ru)
HU (1) HUP0204009A3 (ru)
IL (1) IL148581A0 (ru)
IS (1) IS6302A (ru)
MA (1) MA26840A1 (ru)
MX (1) MXPA02004358A (ru)
NO (1) NO20021821L (ru)
NZ (1) NZ517738A (ru)
OA (1) OA12080A (ru)
PA (1) PA8505501A1 (ru)
PE (1) PE20010764A1 (ru)
PL (1) PL354869A1 (ru)
PT (1) PT1224179E (ru)
SI (1) SI1224179T1 (ru)
SK (1) SK5312002A3 (ru)
SV (1) SV2002000209A (ru)
TN (1) TNSN00210A1 (ru)
TR (1) TR200201167T2 (ru)
UA (1) UA72002C2 (ru)
WO (1) WO2001030759A2 (ru)
YU (1) YU31502A (ru)
ZA (1) ZA200203295B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441176B1 (en) 1999-10-29 2002-08-27 Pfizer Inc. Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
IL156220A0 (en) * 2001-01-31 2003-12-23 Pfizer Prod Inc Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor
BR0307195A (pt) * 2002-01-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de mesilato de zoniporide e processos para melhorar a solubilidade do zoniporide
CA2483927A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Pfizer Products Inc. Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003603B1 (ru) * 1998-02-27 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии

Also Published As

Publication number Publication date
DE60012208D1 (de) 2004-08-19
EA200200416A1 (ru) 2002-10-31
NO20021821D0 (no) 2002-04-18
DZ3463A1 (fr) 2001-05-03
DK1224179T3 (da) 2004-10-25
CA2389020A1 (en) 2001-05-03
EE200200227A (et) 2003-06-16
GT200000180A (es) 2002-04-11
GEP20043222B (en) 2004-04-26
KR100464526B1 (ko) 2005-01-03
IS6302A (is) 2002-03-15
CN1384829A (zh) 2002-12-11
HUP0204009A2 (hu) 2003-03-28
ES2222923T3 (es) 2005-02-16
MXPA02004358A (es) 2002-11-07
HRP20020366A2 (en) 2004-02-29
WO2001030759A2 (en) 2001-05-03
EP1224179A2 (en) 2002-07-24
AU778573B2 (en) 2004-12-09
EP1224179B1 (en) 2004-07-14
NZ517738A (en) 2005-06-24
PL354869A1 (en) 2004-03-08
AP2002002493A0 (en) 2002-06-30
OA12080A (en) 2003-08-25
KR20020040918A (ko) 2002-05-30
DE60012208T2 (de) 2005-07-21
CZ20021332A3 (cs) 2002-10-16
SK5312002A3 (en) 2003-01-09
MA26840A1 (fr) 2004-12-20
BR0015275A (pt) 2002-07-16
PT1224179E (pt) 2004-10-29
CN1205205C (zh) 2005-06-08
JP2003512455A (ja) 2003-04-02
SI1224179T1 (en) 2004-10-31
UA72002C2 (en) 2005-01-17
BG106729A (bg) 2002-12-29
ATE271047T1 (de) 2004-07-15
AR029402A1 (es) 2003-06-25
CO5271714A1 (es) 2003-04-30
HK1048472A1 (en) 2003-04-04
NO20021821L (no) 2002-04-18
ZA200203295B (en) 2003-06-25
CN1636991A (zh) 2005-07-13
HK1048472B (zh) 2005-09-16
PE20010764A1 (es) 2001-07-23
YU31502A (sh) 2004-12-31
HUP0204009A3 (en) 2004-07-28
WO2001030759A3 (en) 2001-09-13
TNSN00210A1 (fr) 2005-11-10
HRP20020366B1 (en) 2005-04-30
AU7441500A (en) 2001-05-08
IL148581A0 (en) 2002-09-12
PA8505501A1 (es) 2003-09-05
TR200201167T2 (tr) 2002-08-21
SV2002000209A (es) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2208607C2 (ru) Сульфонамидсодержащие соединения индола
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
EA004937B1 (ru) Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
BG107139A (bg) Инхибитор тип 1 (nнe-1) обменящ натрий - водород
TWI221152B (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
US5565470A (en) Cycloaminoalkoxyphenyl derivatives, a process for their preparation as well as the compositions containing them
US20010051634A1 (en) Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
AU2005201428A1 (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU