EA004682B1 - Бензотиадиазиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Бензотиадиазиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004682B1
EA004682B1 EA200100725A EA200100725A EA004682B1 EA 004682 B1 EA004682 B1 EA 004682B1 EA 200100725 A EA200100725 A EA 200100725A EA 200100725 A EA200100725 A EA 200100725A EA 004682 B1 EA004682 B1 EA 004682B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
linear
branched
compound
Prior art date
Application number
EA200100725A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100725A2 (ru
EA200100725A3 (ru
Inventor
Алекс Корди
Патрик Дезос
Франсуа Лефулон
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200100725A2 publication Critical patent/EA200100725A2/ru
Publication of EA200100725A3 publication Critical patent/EA200100725A3/ru
Publication of EA004682B1 publication Critical patent/EA004682B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I)в которой Rобозначает гидроксильную, RCO-O- или RCO-NR-группу,Rобозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную, R'CO-O-или R'CO-NR'-группу,R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает линейную или разветвленную С-Салкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную С-Салкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную C-Спергалоалкильную группу, С-Сциклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,Rи R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает водородный атом или линейную или разветвленную С-Салкильную группу, линейную или разветвленную С-Спергалоалкильную группу, линейную или разветвленную С-Сацильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,их изомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований, а также лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бензотиадиазиновым соединениям, к способу их получения и их содержащим фармацевтическим композициям.
В настоящее время известно, что возбуждающие аминокислоты, а более конкретно глутамат, играют ключевую роль в физиологических процессах неврологической пластичности и в механизмах, лежащих в основе познавательной способности и памяти. Патофизиологические исследования ясно указывают на то, что дефицит глютаматергической нейтротрансмиссии тесно связан с развитием болезни Альцгеймера (№иго8с1епсе апб ВюЬейауюга1 гс\зс\\ъ. 1992, 16, 13-24; Ргодгекк ίη №игоЬю1оду, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, многочисленные исследования последних лет показывают наличие возбуждения аминокислотных рецепторных подтипов и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг №игорйагтасо1оду, 1992, 2, 15-31).
Среди таких рецепторов рецептор АМРА ( α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпро пионовой кислоты), по-видимому, наиболее вовлечен в явление физиологической нервной возбудимости и в особенности в такие явления, которые вовлечены в процессы запоминания. Так, например, показано, что процесс обучения сопряжен с усилением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампии, одном из участков головного мозга, имеющем существенное значение для процессов запоминания. Подобным же образом совсем недавно ноотропные агенты, такие как анирацетам, были описаны как безусловные модуляторы АМРА рецепторов нервных клеток (1оита1 о£ №игосйетщ11у, 1992, 58, 1199-1204).
Как обладающие тем же механизмом действия и как улучшающие характеристики памяти в литературе описаны соединения бензамидного строения (^упарке, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических агентов наиболее активно, в частности, соединение ВА-74.
Наконец, в ЕР 692484 описано бензотиадиазиновое соединение, способствующее воздействию на истечение АМРА, а в \УО 99/42456 кроме прочего в качестве модуляторов рецептора АМРА описан ряд бензотиадиазиновых соединений.
Помимо того, что они являются новыми, бензотиадиазиновые соединения, которые составляют объект настоящего изобретения, проявляют фармакологическое действие на истечение АМРА, которое несомненно превосходит действие соединений аналогичного строения, которые описаны в ранее известной литературе.
Их можно использовать в качестве АМРА модуляторов для лечения или профилактики нарушения способности к запоминанию, ассоциированной со старостью, беспокойством или депрессивными синдромами, прогрессирующими нейрогенеративными расстройствами, бо лезнью Альцгеймера, болезнью Пика, хореей Хантингтона, шизофренией, последствием острых нейродегенеративных расстройств, следствием ишемии и результатом эпилепсии.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
в которой
Κι обозначает гидроксильную, КСО-О- или РС’О-ΝΚ,,- группу,
К2 обозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную, К'СО-О-или К'СОΝΚ'3-группу,
Κ и Κ', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную С1С6пергалоалкильную группу, С3-С7циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Ка и К'а, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает водородный атом или линейную или разветвленную С1С6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6пергалоалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6ацильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, их изомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований, причем необходимо иметь в виду, что понятие арильная группа использовано как обозначающее моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, причем каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкокси, гидроксила, циано-, нитро-, аминогруппы (необязательно замещенной одним или несколькими линейными или разветвленными С1С6алкилами), аминосульфонила (необязательно замещенного одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами) и фенила (необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси), понятие гетероарильная группа использовано как обозначающее моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, причем каждая из этих групп содержит один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1С6алкокси, линейного или разветвленного С1С6пергалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкокси, гидроксила, циано-, нитро-, аминогруппы (необязательно замещенной одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами) и аминосульфонила (необязательно замещенного одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами).
Среди фармацевтически приемлемых кислот в качестве неограничивающих примеров можно упомянуть соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований в качестве неограничивающих примеров можно упомянуть гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Предпочтительными арильными группами являются необязательно замещенные фенильная, нафтильная и тетрагидронафтильная группы.
Предпочтительными гетероарильными группами являются необязательно замещенные пиридильная, пирролильная, тиенильная, фурильная, имидазолильная и индолильная группы, а более предпочтительны пиридильная, тиенильная и фурильная группы.
Некоторые предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), в которой К обозначает гидроксильную группу, а К2 обозначает атом водорода или галогена.
Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой К1 обозначает группу КСОО-, а К2 обозначает атом водорода.
Когда у соединений по изобретению К1 обозначает группу КСО-О-, а К2 обозначает водородный атом, предпочтительной группой К является Сз-С7циклоалкильная группа, арильная группа или гетероарильная группа.
В предпочтительном варианте у соединений формулы (I) заместитель К1 находится в 7-м положении.
Предпочтительные соединения по изобретению представляют собой
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7-ол,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7-илбензоат,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илциклогексанкарбоксилат,
5.5- диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илциклобутанкарбоксилат,
5.5- диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4-метилбензоат,
5.5- диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3-тиофенкарбоксилат,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2-тиофенкарбоксилат,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3-фуранкарбоксилат,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2-фуранкарбоксилат,
5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илникотинат.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы (I), характеризующийся тем, что при его осуществлении в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
в которой
В'1 обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу или нитрогруппу,
К'2 обозначает водородный атом, атом галогена или линейную или разветвленную С1С6алкоксигруппу или нитрогруппу, которое в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила вводят во взаимодействие с хлорангидридом кислоты формулы (III) С1-(СН2)3-СОС1 (III) с получением соединения формулы (IV)
где В'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое затем циклизуют в основной среде с получением соединения формулы (V)
которое подвергают восстановлению в спиртовой среде или в среде диметилформамида в где К'| и К'2 имеют значения, указанные выше, присутствии боргидрида натрия с получением соединения формулы (VI)
О г°
Р'
где В'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, причем соединение формулы (VI) * когда К'1 обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, обрабатывают воздействием трибромида бора, с получением либо соединения формулы (Ι/а) как част ный случай соединений формулы (I) ре ιΓ ΝΗ
Г II Ϊ (1/а) в которой К2 обозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную группу, либо соединения формулы (VII)
которое затем подвергают восстановлению с получением соответствующего амина, который необязательно замещен, а затем подвергают одному или двум последующим ацилированиям с получением соединения формулы С/Ь), как частный случай соединений формулы (I)
в которой К' и К'а имеют значения, указанные в описании формулы (I), * когда К'| обозначает нитрогруппу, подвергают восстановлению с получением соответствующего амина, который необязательно за мещен, а затем ацилированию с получением соединения формулы Д/с)
(1/с) в которой К и Ка имеют значения, указанные выше, а К'2 обозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную группу или группу К'СОИК'а, в которой К' и Ка' имеют значения, указанные в описании формулы (I), где гидроксильная группа(группы), содержащиеся в соединениях формул Д/а), Д/Ь) и Д/с), можно ацилировать с получением соединений формулы Д/й), в которой гидроксильная группа (группы) фенильного кольца превращена в группу К-СО-О или К'-СО-О-, где К и К' имеют значения, указанные в описании формулы (I), причем соединения формул с Д/а) по Д/й) в совокупности составляют соединения формулы (I), которые очищают, если необходимо, в соответствии с обычными методами очистки, разде ляют, когда это уместно, на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения и превращают, если необходимо, в аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, в качестве действующего компонента включающие соединение формулы (I) совместно с одним или несколькими приемлемыми инертными, нетоксичными наполнителями. Среди предлагаемых в соответствии с изобретением фармацевтических композиций более конкретно можно упомянуть те, которые приемлемы для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или интраназального введения, в частности таблетки или драже, таблетки для подъязычного приема, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и т. д.
Эффективная доза может быть адаптирована к природе и серьезности заболевания, пути введения, возрасту и массе пациента. Эта доза варьируется от 1 до 500 мг для одного или нескольких приемов в день.
Сущность изобретения иллюстрируют следующие примеры, которыми его объем не ограничивается.
Используемые исходные материалы являются известными продуктами или получаемыми в соответствии с известными методами.
Строение описанных в этих примерах соединений определяли в соответствии с обычными методами спектрофотометрического анализа (инфракрасного, ЯМР, масс-спектрометрического и т.д.).
Пример 1. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7-ол.
Стадия А: Ы-[2-(аминосульфонил)-4-метоксифенил]-4-хлорбутанамид
144 ммоля триэтиламина вводят в раствор, содержащий 96,4 ммоля 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида в 200 мл тетрагидрофурана (ТГФ), с последующим добавлением по каплям раствора, содержащего 135 ммоля хлорангидрида 4-хлормасляной кислоты в 30 мл ТГФ. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре ТГФ удаляют выпариванием, а остаток растворяют в воде. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывают и сушат. После выпаривания в виде масла получают целевой продукт.
Стадия Б: 5,5-диоксо-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин
Продукт, полученный на предыдущей стадии, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в 320 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия. После добавления 50 мл этилацетата и интенсивного перемешивания целевой продукт осаждают, отфильтровывают, промывают и сушат.
Ί
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 52,37 4,79 11,10 12,71
Обнаруж. 52,30 4,79 10,98 12,96
Стадия В: 5,5-диоксо-7-метокси-2,3,3а,4тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с]-[1,2,4] бензотиадиазин
106,5 ммоля боргидрида натрия вводят в суспензию, содержащую 35,5 ммоля продукта, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл диметилформамида (ДМФ). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают, а затем в эту смесь добавляют 150 мл охлажденного льдом 1н. раствора соляной кислоты. Целевой продукт осаждают и отфильтровывают.
Температура плавления: 193-198°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,95 5,55 11,02 12,61
Обнаруж. 51,60 5,59 10,87 12,69
Стадия Г: 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол
В суспензию, которую выдерживают при -60°С в азотной атмосфере, содержащую 26,7 ммоля продукта, полученного на предыдущей стадии, в 350 мл дихлорметана, по каплям добавляют 79,3 ммоля трибромида бора. Температуру поддерживают в течение одного часа, а затем температуру всей массы возвращают к комнатной и перемешивают в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси на ледяной бане добавляют 100 мл воды и двухфазную систему, которая образуется, интенсивно перемешивают. Образовавшуюся суспензию фильтруют. Полученное белое твердое вещество промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат с получением целевого продукта.
Температура плавления: 237-242°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 49,99 5,03 11,66 13,34
Обнаруж. 49,82 5,17 11,44 13,64
Продукты примеров со 2 по 4 получают с использованием соответствующих исходных материалов в соответствии с методом, описанным в примере 1.
Пример 2. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-6-ол.
На стадии А 2-амино-5-метоксибензолсульфонамид заменяют 2-амино-6-метоксибензолсульфонамидом.
Температура плавления: >300°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 49,99 5,03 11,66 13,34
Обнаруж. 49,75 4,88 11,29 13,51
Пример 3. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-8-ол.
На стадии А 2-амино-5-метоксибензолсульфонамид заменяют 2-амино-4-метоксибензолсульфонамидом.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 49,99 5,03 11,66 13,34
Обнаруж. 49,31 5,03 11,17 13,45
Пример 4. 5,5-диоксо-8-фтор-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с]-[1,2,4]бензотиадиазин-7-ол.
На стадии А 2-амино-5-метоксибензолсульфонамид заменяют 2-амино-4-фтор-5метоксибензолсульфонамидом.
Температура плавления: 173-177°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 46,51 4,29 10,85 12,41
Обнаруж. 46,35 4,41 10,62 11,72
Пример 5. 5,5-диоксо-9-фтор-2,3,3а,4тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол.
Стадия А: Ы-[2-(аминосульфонил)-4-метокси-6-фторфенил]4-хлорбутанамид
На стадии А, осуществляемой аналогично примеру 1,2-амино-5-метоксибензолсульфонамид заменяют 2-амино-3-фтор-5-метоксибензолсульфонамидом.
Стадия Б: 3-фтор-5-метокси-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензолсульфонамид
Целевой продукт получают в условиях, указанных в описании стадии Б примера 1, используя в качестве исходного соединение, указанное в описании предыдущей стадии.
Температура плавления: 205°С.
Стадия В: 5,5-диоксо-9-фтор-7-метокси2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин
9,5 ммоля 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен вводят в 4,75 ммоля продукта, указанного в описании предыдущей стадии, в 20 мл ТГФ. Всю массу кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. После разбавления водой осадок, который образуется, отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая целевой продукт.
Температура плавления: 215°С.
Стадия Г: 5,5-диоксо-9-фтор-7-метокси2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин
Целевой продукт получают в соответствии с методом, представленным в описании стадии В примера 1, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Температура плавления: 145°С.
Стадия Д: 5,5-диоксо-9-фтор-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол
Целевой продукт получают в соответствии с методом, представленным в описании стадии Г примера 1, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Температура плавления: 167-169°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 46,51 4,29 10,85 12,41
Обнаруж. 46,55 4,41 10,57 12,34
Пример 6. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-9-ол.
Целевой продукт получают в соответствии с методом, представленным в описании стадии А примера 5, заменяя 2-амино-3-фтор-5метоксибензолсульфонамид 2-амино-3-метоксибензолсульфонамидом.
Температура плавления: 215-217°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 49,99 5,03 11,66 13,34
Обнаруж. 49,95 5,06 11,33 13,03
Пример 6а. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7,8диол.
Целевой продукт получают в соответствии с методом, представленным в описании стадии А примера 5, заменяя 2-амино-3-фтор-5метоксибензолсульфонамид 2-амино-4,5-диметоксибензолсульфонамидом.
Температура плавления: >310°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 46,87 4,72 10,93 12,51
Обнаруж. 46,84 4,65 10,62 12,16
Пример 7. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илацетат мг 4-диметиламинопиридина и 4,16 ммоля уксусного ангидрида вводят в суспензию, включающую 4,16 ммоля соединения, описанного в примере 1, в 30 мл дихлорметана. По прошествии 20 мин перемешивания реакционную смесь разбавляют 30 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают, сушат и затем выпаривают. Растворением полученного белого твердого вещества в изопропиловом эфире и фильтрованием получают целевой продукт.
Температура плавления: 163-165°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,05 5,00 9,92 11,36
Обнаруж. 51,21 5,06 9,73 11,43
Пример 8. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илацетат, α-изомер, правовращающий.
Пример 9. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7-илацетат, β-изомер, левовращающий.
α- и β-изомеры соединения, упомянутого в примере 7, разделяют хиральной хроматографией в колонке СЫта1рас АО® с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси нгептана/этанола/триэтиламина (в соотношении 450/550/2). После разделения каждый изомер очищают хроматографией в колонке с диоксидом кремния с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси дихлорметана/метанола/триэтиламина (в соотношении 950/50/1).
Пример 8.
[α]ϋ 20=+191,1° (с=5 мг/мл 95%-ного этанола) Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,05 5,00 9,92 11,36
Обнаруж. 51,07 4,96 9,71 11,57
Пример 9.
[а]с 20=-192,8° (с=5 мг/мл 95%-ного этанола) Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,05 5,00 9,92 11,36
Обнаруж. 51,30 4,98 9,76 11,09
Пример 10. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илпивалат
1,66 ммоля соединения примера 1 в 40 мл ацетонитрила перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в присутствии 3,33 ммоля хлорметилпивалата и каталитически эффективного количества дициклогексил-18-крон6. Суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане и органическую фазу промывают 1н. раствором соляной кислоты, а затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки и выпаривания образующийся маслянистый остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира/циклогексана с получением целевого продукта.
Температура плавления: 198-202°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 55,54 6,21 8,64 9,88
Обнаруж. 56,01 6,46 8,36 9,52
Пример 11. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илбензоат.
Целевой продукт получают в соответствии с методом, описанным в примере 7, с заменой уксусного ангидрида бензойным ангидридом.
Температура плавления: 195°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 59,29 4,68 8,13 9,31
Обнаруж. 59,62 4,58 8,07 9,18
Пример 11а. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7илбензоат, α-изомер, правовращающий.
Пример 11Ь. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7илбензоат, β-изомер, левовращающий.
α- и β-изомеры соединения, упомянутого в примере 11, разделяют хиральной хроматографией в колонке \У11с1к®.· 01 с использованием изопропанола в качестве элюирующего растворителя. После разделения каждый изомер очищают хроматографией в колонке с диоксидом кремния с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси дихлорметана/метанола (в соотношении 99/1).
Пример 11а.
[а]с 20 =+151,6° (с=5мг/мл ДМСО)
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 59,29 4,68 8,13 9,13
Обнаруж. 59,07 4,69 8,01 9,16
Пример 12. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4хлорбензоат.
Целевой продукт получают в соответствии с методом, описанным в примере 7, с заменой уксусного ангидрида хлорангидридом пхлорбензойной кислоты и добавлением 1,1 экв. триэтиламина.
Температура плавления: 160°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,% С1,%
Рассч. 53,90 3,99 7,39 8,46 9,36
Обнаруж. 53,83 3,95 7,29 8,57 9,50
Пример 13. Д-(5.5-диоксо-2.3.3а.4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил)бензамид.
Стадия А: 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-амин ммолей формиата аммония и 300 мл 10%-ного Рй/С добавляют к 3,71 ммоля 5,5диоксо-7-нитро-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина, суспендированного в 100 мл метанола. После 90 мин перемешивания при кипячении с обратным холодильником катализатор отфильтровывают в горячем состоянии и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в воде. Отфильтровыванием осадка получают целевой продукт.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 50,19 5,48 17,56 13,40
Обнаруж. 50,22 5,30 16,76 12,90
Стадия Б: №(5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил)бензамид
1,32 ммоля соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл дихлорметана в течение ночи перемешивают в присутствии 1,45 ммоля бензойного ангидрида и 10 мг 4диметиламинопиридина. После выпаривания досуха остаток растворяют в смеси этилацетата/1н. соляной кислоты. После перемешивания органическую фазу промывают, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и отфильтровыванием осадка, который образуется, получают целевой продукт.
Температура плавления: 293°С.
Соединения, представленные в следующих примерах, получают реакцией конденсации соединения примера 1 с соответствующим хлорангидридом кислоты в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитически эффективного количества диметиламинопиридина.
Пример 14. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илциклогексанкарбоксилат.
Температура плавления: 157°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 58,27 6,33 7,99 9,15
Обнаруж. 58,77 6,47 8,04 8,93
Пример 15. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-иладамантанкарбоксилат.
Температура плавления: 199-203°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 62,66 6,51 6,96 7,97
Обнаруж. 62,93 6,62 6,9 7,79
Пример 16. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7илциклопентанкарбоксилат.
Температура плавления: 148-150°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 57,13 5,99 8,33 9,53
Обнаруж. 57,41 6,02 8,21 9,11
Пример 17. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7илциклобутанкарбоксилат.
Температура плавления: 166-170°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 55,89 5,63 8,69 9,95
Обнаруж. 55,97 5,7 8,54 9,92
Пример 18. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7илциклопропанкарбоксилат.
Температура плавления: 169-171°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 54,53 5,23 9,08 10,40
Обнаруж. 54,58 5,30 8,70 10,38
Пример 19. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-1нафталинкарбоксилат.
Температура плавления: 248-251°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 63,95 4,60 7,10 8,13
Обнаруж. 63,69 4,54 7,03 7,91
Пример 20. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2нафталинкарбоксилат.
Температура плавления: 207-210°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 63,95 4,60 7,10 8,13
Обнаруж. 64,22 4,70 7,15 7,73
Пример 21. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил(1,1'-дифенил)-4-карбоксилат .
Температура плавления: 249-253°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 65,70 4,79 6,66 7,63
Обнаруж. 65,36 4,75 6,57 7,50
Пример 22. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7илфенилацетат.
Температура плавления: 169-171°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 60,32 5,06 7,82 8,95
Обнаруж. 60,56 5,00 7,54 9,16
Пример 23. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3фенил-2-пропеноат.
Температура плавления: 193-198°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 61,61 4,90 7,56 8,66
Обнаруж. 61,81 5,00 7,21 8,56
Пример 26. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3хлорбензоат.
Температура плавления: 243-247°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,% С1,%
Рассч. 53,9 3,99 7,39 8,46 9,36
Обнаруж. 53,78 4,03 7,23 8,23 9,89
Пример 27. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4цианобензоат.
Температура плавления: 260-264°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 58,53 4,09 11,38 8,68
Обнаруж. 58,9 4,16 11,42 8,71
Пример 28. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4метилбензоат.
Температура плавления: 198-200°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 60,32 5,06 7,82 8,95
Обнаруж. 60,36 5,09 7,67 8,57
Пример 29. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3метилбензоат.
Температура плавления: 214-218°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 60,32 5,06 7,82 8,95
Обнаруж. 60,04 5,04 7,68 8,64
Пример 30. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2метилбензоат.
Температура плавления: 218-221°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 60,32 5,06 7,82 8,95
Обнаруж. 60,25 5,03 7,65 8,61
Пример 24. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4метоксибензоат.
Температура плавления: 216-221°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 57,74 4,85 7,48 8,56
Обнаруж. 57,05 4,77 7,39 8,48
Пример 31. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3цианобензоат.
Температура плавления: 203-206°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 58,53 4,09 11,38 8,68
Обнаруж. 58,50 4,16 11,17 8,35
Пример 25. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил(4-диметиламино)бензоат.
Температура плавления: 232-235°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 58,90 5,46 10,85 8,28
Обнаруж. 58,83 5,48 10,76 8,43
Пример 32. 5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7илпентафторбензоат.
Температура плавления: 205-209°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 47,01 2,55 6,45 7,38
Обнаруж. 46,95 2,56 6,33 7,05
Пример 33. 5,5-Диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил-3-тиофенкарбоксилат.
Температура плавления: 208-212°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,42 4,03 7,99 18,30
Обнаруж. 51,68 4,01 8,07 17,84
Пример 34. 5,5-Диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил-2-тиофенкарбоксилат.
Температура плавления: 212-214°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 51,42 4,03 7,99 18,30
Обнаруж. 51,33 4,43 8,03 18,48
Пример 35. 5,5-Диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил-3-фуранкарбоксилат.
Температура плавления: 185-187°С.
Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 53,89 4,22 8,38 9,59
Обнаруж. 53,89 4,22 8,36 9,52
Пример 36. 5,5-Диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-ил-2-фуранкарбоксилат.
Температура плавления: 205-208°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
Рассч. 53,89 4,22 8,38 9,59
Обнаруж. 53,55 4,23 8,16 9,59
Пример 37. 5,5-Диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин7-илни-котинат.
Температура плавления: 227-230°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,%
рассч. 55,64 4,38 12,17 9,28
обнаруж. 55,32 4,43 11,63 9,43
Пример 38. Гидрохлорид 5,5-диоксо2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло-[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4-пиридинкарбоксилата. Температура плавления: 243-247°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,% С1,%
рассч. 50,33 4,22 11,00 8,4 9,28
обнаруж. 50,00 4,54 10,69 8,18 8,91
Фармакологические изучения соединений по изобретению
Изучение потоков возбуждения, индуцируемых АМРА в ооцитах Хепорик а - метод:
мРНК получают из коры головного мозга самцов крыс линии ^М181аг по методу с гуанидинтиоцианатом/фенолом/хлороформом. Поли (А+) мРНК выделяют хроматографией на олиго6Т целлюлозе и вводят в количестве 50 нг на ооцит. Для обеспечения экспрессии рецепторов ооциты инкубируют при 18°С в течение от 2 до 3 дней и затем хранят при температуре от 8 до 10°С.
Регистрацию электрофизиологической активности выполняют при температуре от 20 до 24°С в камере из материала Р1ех1д1а88® в среде ОР2 (ΤΕχρ.ΖοοΙ, 1973, 184, 321-334), используя метод вольт-кламп с 2 электродами, помещая 3-й электрод в баню в качестве электрода сравнения.
Все соединения вводят в инкубационную среду и в конце периода введения измеряют электрический ток. АМРА используют в концентрации 10 мкМ. Для каждого из изучаемых соединений определяют концентрацию, при которой интенсивность потока, индуцируемого только АМРА (от 5 до 50 нА), становится двойной (ЕС2Х) или пятикратной (ЕС5Х).
б - результаты:
Соединения по изобретению весьма значительно усиливают возбуждающее воздействие АМРА, и совершенно очевидно, что их активность превышает активность сравнительных соединений.
Соединение ЕС2Х (мкМ)
Прим.1 12
Прим.4 35
Прим. 7 34
Прим.8 20
Прим.9 296
Прим.10 14
Прим.11 5
Прим.28 3,6
Прим.34 1,3
Прим.36 2,0
Прим.37 4,0
Фармацевтическая композиция
Композиция для изготовления 1000 таблеток, каждая из которых включает 100миллиграммовую дозу.
Пример 39. Гидрохлорид 5,5-диоксо2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло-[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2-пиридинкарбоксилата. Температура плавления: 227-230°С. Элементный микроанализ:
С,% Н,% Ν,% 8,% С1,%
Рассч. 50,33 4,22 11,00 8,40 9,28
Обнаруж. 50,93 4,30 10,85 8,36 7,21
Соединение примера 1 100 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой
    Р1 обозначает гидроксильную, КСО-О- или КСО-ИКа-группу,
    К2 обозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную, К'СО-О- или К'СОШ',,-группу.
    К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, линейную или разветвленную С1С6пергалоалкильную группу, С3-С7циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
    Ка и К'а, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает водородный атом или линейную или разветвленную С1С6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6пергалоалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6ацильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, их изомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований, причем при этом необходимо иметь в виду, что термин арильная группа следует понимать как обозначающий моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, причем каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкокси, гидроксила, циано-, нитро-, аминогруппы (необязательно замещенной одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами), аминосульфонила (необязательно замещенного одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами) и фенила (необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкила, гидроксила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси), термин гетероарильная группа следует понимать как обозначающий моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из ко лец является ароматическим, причем каждая из этих групп содержит один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена, линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1С6алкокси, линейного или разветвленного С1С6пергалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкокси, гидроксила, циано-, нитро-, аминогруппы (необязательно замещенной одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами) и аминосульфонила (необязательно замещенного одним или несколькими линейными или разветвленными С1-С6алкилами).
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К1 обозначает гидроксильную группу, а К2 обозначает атом водорода или галогена.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К1 обозначает группу КСОО-, а К2 обозначает атом водорода.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.3, отличающиеся тем, что К обозначает С3С7циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой
    5.5- диоксо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол,
    5.5- диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илбензоат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илциклогексанкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илциклобутанкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-4-метилбензоат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3-тиофенкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2-тиофенкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-3-фуранкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил-2-фуранкарбоксилат,
    5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-илникотинат.
  6. 6. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы (II) в которой
    К'1 обозначает линейную или разветвленную С1-Сбалкоксигруппу,
    К'2 обозначает водородный атом, атом галогена или линейную или разветвленную С1С6алкоксигруппу или нитрогруппу, в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы (III)
    С1-(СН2)з-СОС1 (III) с получением соединения формулы (IV) причем гидроксильную группу(группы), содержащуюся(иеся) в соединениях формул (I/;) и П/Ь). можно ацилировать с получением соединений формулы (Еб), в которой гидроксильная группа(группы) фенильного кольца превращены в группу К-СО-О или Κ'-СО-О-, где К и К' имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I), и полученные соединения формул (Еа), (ЕЬ) и (Еб) очищают, если необходимо, в соответствии с обычными методами очистки, разделяют, когда это уместно, на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения и превращают, если необходимо, в аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
    где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше,
  7. 7. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, где К1 означает группу КСО-ΝΚ,-, отличающийся тем, что исходное соединение которое затем циклизуют в основной среде с формулы (II) получением соединения формулы (V) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают восстановлению в спиртовой среде или в среде диметилформамида в присутствии боргидрида натрия с получением соединения формулы (VI) в которой
    К1 обозначает нитрогруппу,
    К'2 обозначает водородный атом, атом галогена, или линейную или разветвленную С1С6алкоксигруппу, или нитрогруппу, в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы (III)
    С1-(СН2)з-СОС1 (III) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, полученное соединение формулы (VI) обрабатывают трибромидом бора с получением либо соединения формулы (^а), представляющего собой частный случай соединений формус получением соединения формулы (IV) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, лы (I) которое затем циклизуют в основной среде с получением соединения формулы (V) в которой К2 обозначает водородный атом, где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, атом галогена или гидроксильную группу, либо соединения формулы (VII) которое подвергают восстановлению в спиртовой среде или в среде диметилформамида в присутствии боргидрида натрия с получением соединения формулы (VI) которое затем подвергают восстановлению с получением соответствующего необязательно замещенного амина с последующим одним или двумя ацилированиями с получением соединения формулы ^/Ь), представляющего собой частный случай соединений формулы (I) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, полученное соединение формулы (VI) под- вергают восстановлению с получением соответствующего амина, который необязательно зав которой К' и К.',, имеют значения, указанные в п.1, мещен, а затем ацилированию с получением соединения формулы (Ес), представляющего собой частный случай соединения формулы (I) в которой Κ и Ка имеют значения, указанные выше, а Κ'2 обозначает водородный атом, атом галогена или гидроксильную группу или группу Κ'СОNΚ'а, в которой Κ' и Ка' имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I), причем гидроксильную группу, содержащуюся в соединении формулы (Ι/с), можно ацилировать с получением соединений формулы (Ι/б), в которой гидроксильная группа фенильного кольца превращена в группу Κ'-СО-О-, где Κ' имеет значения, указанные в п.1 для формулы (I), полученные соединения формул (Ι/с) и (Ι/6) очищают, если необходимо, в соответствии с обычными методами очистки, разделяют, когда это уместно, на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения и превращают, если необходимо, в аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
  8. 8. Фармацевтические композиции, в качестве действующего компонента включающие соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  9. 9. Фармацевтические композиции по п.8, в качестве действующего компонента включающие соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве АМРА модуляторов.
EA200100725A 2000-07-28 2001-07-27 Бензотиадиазиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004682B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0009916A FR2812291B1 (fr) 2000-07-28 2000-07-28 Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200100725A2 EA200100725A2 (ru) 2002-02-28
EA200100725A3 EA200100725A3 (ru) 2002-04-25
EA004682B1 true EA004682B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=8853020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100725A EA004682B1 (ru) 2000-07-28 2001-07-27 Бензотиадиазиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6635635B2 (ru)
EP (1) EP1176148B1 (ru)
JP (1) JP3643325B2 (ru)
KR (2) KR100544590B1 (ru)
CN (1) CN1147494C (ru)
AR (1) AR030002A1 (ru)
AT (1) ATE248843T1 (ru)
AU (1) AU779422B2 (ru)
BR (1) BR0103070A (ru)
CA (1) CA2354123C (ru)
DE (1) DE60100690T2 (ru)
DK (1) DK1176148T3 (ru)
EA (1) EA004682B1 (ru)
ES (1) ES2206386T3 (ru)
FR (1) FR2812291B1 (ru)
HK (1) HK1042094B (ru)
HU (1) HUP0103077A3 (ru)
MX (1) MXPA01007558A (ru)
NO (1) NO20013710L (ru)
NZ (1) NZ513203A (ru)
PL (1) PL348936A1 (ru)
PT (1) PT1176148E (ru)
SI (1) SI1176148T1 (ru)
ZA (1) ZA200106203B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823753B1 (fr) * 2001-04-18 2004-07-16 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la (3as)-5,5-dioxo-2,3,3a, 4-tetrahydro-1h-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine
FR2833956B1 (fr) 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2833955B1 (fr) * 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7410964B2 (en) * 2003-05-16 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
FR2856064B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20090254018A1 (en) * 2005-08-24 2009-10-08 Mizuo Nakayama Electrode assembly for freezing-type iontophoresis device

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1255216B (de) * 1962-06-05 1967-11-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Azofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
US3471483A (en) * 1967-11-09 1969-10-07 American Home Prod 1 - substituted - 2,3,3a - 4 - tetrahydro - 1h-pyrrolo(2,1 - c)(1,2,4)benzothiadiazine,5,5-dioxide
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
JPH06192272A (ja) * 1992-12-24 1994-07-12 Japan Tobacco Inc 新規なトリアゾロベンゾチアジアジン及びトリアゾロベンゾチアジアゼピン誘導体
FR2722502B1 (fr) * 1994-07-12 1996-08-23 Adir Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
RU2214405C2 (ru) * 1998-02-18 2003-10-20 НьюроСёрч А/С Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов

Also Published As

Publication number Publication date
DE60100690T2 (de) 2004-07-15
PT1176148E (pt) 2003-12-31
HUP0103077A3 (en) 2002-11-28
NO20013710L (no) 2002-01-29
KR20020010539A (ko) 2002-02-04
ATE248843T1 (de) 2003-09-15
SI1176148T1 (en) 2003-12-31
CA2354123A1 (fr) 2002-01-28
EA200100725A2 (ru) 2002-02-28
HUP0103077A2 (hu) 2002-05-29
JP2002080479A (ja) 2002-03-19
NZ513203A (en) 2002-09-27
ZA200106203B (en) 2002-07-25
FR2812291B1 (fr) 2002-12-13
EP1176148A1 (fr) 2002-01-30
US6635635B2 (en) 2003-10-21
KR20050108327A (ko) 2005-11-16
ES2206386T3 (es) 2004-05-16
MXPA01007558A (es) 2004-07-30
NO20013710D0 (no) 2001-07-27
BR0103070A (pt) 2002-08-06
AU5769201A (en) 2002-01-31
CN1341599A (zh) 2002-03-27
DE60100690D1 (de) 2003-10-09
CN1147494C (zh) 2004-04-28
AR030002A1 (es) 2003-07-23
HK1042094B (zh) 2004-12-03
AU779422B2 (en) 2005-01-20
HU0103077D0 (en) 2001-10-28
HK1042094A1 (en) 2002-08-02
KR100544590B1 (ko) 2006-01-24
US20020037894A1 (en) 2002-03-28
DK1176148T3 (da) 2004-01-05
EP1176148B1 (fr) 2003-09-03
CA2354123C (fr) 2006-04-04
FR2812291A1 (fr) 2002-02-01
JP3643325B2 (ja) 2005-04-27
EA200100725A3 (ru) 2002-04-25
PL348936A1 (en) 2002-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7423034B2 (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds
KR20050108327A (ko) 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
EA011212B1 (ru) Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
EP0347672B1 (en) Benzazepine derivatives
KR100741235B1 (ko) 티아디아진 유도체 및 양성 ａｍｐａ 수용체조절인자로서의 이들의 용도
EP1456189B1 (fr) Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa
IE910333A1 (en) Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates, -ureas, -amides¹and related compounds, a process for their preparation and¹their use as medicaments
NZ533473A (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds, pharmaceutical compositions and preparation process thereof
EA007492B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
NZ543359A (en) Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2850655A1 (fr) Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU