EA004203B1 - Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation "armenicum" and the use thereof for treatment of infectious diseases - Google Patents
Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation "armenicum" and the use thereof for treatment of infectious diseases Download PDFInfo
- Publication number
- EA004203B1 EA004203B1 EA200201039A EA200201039A EA004203B1 EA 004203 B1 EA004203 B1 EA 004203B1 EA 200201039 A EA200201039 A EA 200201039A EA 200201039 A EA200201039 A EA 200201039A EA 004203 B1 EA004203 B1 EA 004203B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- drug
- preparation according
- polysaccharides
- mono
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретнее к антивирусным и антибактериальным лекарственным препаратам, а также к их применению при лечении инфекционных заболеваний.The invention relates to medicine, more specifically to antiviral and antibacterial drugs, as well as their use in the treatment of infectious diseases.
За последние три десятилетия было предложено множество препаратов для лечения вирусных болезней. Однако, из-за отсутствия правильной оценки естественного развития большинства вирусных инфекций, незнания механизма поражения вирусом живых клеток организма клинические испытания препаратов приводили к ошибочным заключениям. В последнее время в результате более детального изучения и разработки методов специфической вирусной диагностики, расширения биохимических знаний о процессах репликации вирусов, а также лучшего понимания поведения вирусов в специфических популяциях клеток хозяев, наметилась тенденция в разработке более действенных препаратов, используемых против вирусных инфекций. Важной вехой явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и антивирусных лекарств связано с их интерфероногенной активностью, то есть способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Харьков, «Торсинг», 1998г., т. 2, стр. 349].Over the past three decades, many drugs have been proposed for the treatment of viral diseases. However, due to the lack of a correct assessment of the natural development of most viral infections, ignorance of the mechanism of damage to living cells by the virus, clinical trials of drugs led to erroneous conclusions. Recently, as a result of a more detailed study and development of methods for specific viral diagnostics, the expansion of biochemical knowledge about the processes of replication of viruses, as well as a better understanding of the behavior of viruses in specific host cell populations, there has been a tendency to develop more effective drugs used against viral infections. An important milestone was the discovery of endogenous interferon and the establishment of its antiviral activity. Currently, it has been established that the action of a number of immunostimulating and antiviral drugs is associated with their interferonogenic activity, that is, the ability to stimulate the formation of endogenous interferon [Mashkovsky M.D. Medicines: A manual for doctors. - Kharkov, "Torsing", 1998, vol. 2, p. 349].
Природный (лейкоцитарный человеческий) интерферон, относящийся к классу белков (протеинов), продолжают применять для профилактики и лечения гриппа и других вирусных инфекций.Natural (leukocyte human) interferon, belonging to the class of proteins (proteins), continues to be used for the prevention and treatment of influenza and other viral infections.
Известны также препараты, содержащие аминокислоты [ΌΕ 3811177; А 61К 31/95; заяв. 31.03.88. опубл. 19.10.89], пептиды [ЕР 0545991; АО 92/03147; А 61К 37/02; заяв. 20.08.91, опубл. 05.03.92], модифицированные плазменные белки [АО 90/0734; А 61К 37/04; заяв. 30.01.89. опубл. 12.07.90], проявляющие антиВИЧ-активность. Однако по активности все они значительно уступают интерферону.Also known are preparations containing amino acids [ΌΕ 3811177; A 61K 31/95; application 03/31/08. publ. 10/19/89], peptides [EP 0545991; AO 92/03147; A 61K 37/02; application 08/20/91, publ. 03/05/92], modified plasma proteins [AO 90/0734; A 61K 37/04; application 01/30/89. publ. 12.07.90] exhibiting anti-HIV activity. However, in terms of activity, all of them are significantly inferior to interferon.
Из последних наиболее эффективных антивирусных синтетических препаратов следует выделить римантадин, используемый для лечения заболеваний, вызванных вирусом гриппа, аденовирусами, пикорнавирусами и др. [Кукайн Р.А. и др. Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений. Рига, «Знание», 1979г.].Of the last most effective antiviral synthetic drugs, rimantadine, used to treat diseases caused by influenza virus, adenoviruses, picornaviruses, etc., should be distinguished [Kukayn R.A. and others. Antiviral activity and mechanism of action of various chemical compounds. Riga, “Knowledge”, 1979].
Опасным свойством вирусов является их способность к мутации. Вирусы таких эпидемических заболеваний, как «испанка», «гонконгский грипп», а также вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), относящийся к ретровирусам, считаются вирусами животных, тем не менее они поражают и человека.A dangerous property of viruses is their ability to mutate. Viruses of epidemic diseases such as Spaniard, Hong Kong influenza, as well as human immunodeficiency virus (HIV), which belongs to retroviruses, are considered animal viruses, but they also infect humans.
Известна липосомная фармацевтическая композиция, содержащая липид и полиен (например нистатин и амфотерицин В), используемая для лечения СПИДа. Однако липосомные композиции избирательно токсичны для ВИЧ-1 инфицированных клеток [АО 92/118415, А 61К 9/127, 31/71, 1992г.].A known liposome pharmaceutical composition comprising a lipid and a polyene (e.g. nystatin and amphotericin B) is used to treat AIDS. However, liposome compositions are selectively toxic to HIV-1 infected cells [AO 92/118415, A 61K 9/127, 31/71, 1992].
В качестве соединений, проявляющих анти-ВИЧ-активность, известны различные производные глицирризиновой кислоты: гликопептид β-глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром глицил-Ь-валина [патент РФ 2024542; С 071 53/00, 63/00, А 61К 31/705, заяв. 04.03.91; опубл. 15.12.94], амид β-глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром Ь-гистидина [патент РФ 2024543; С 071 53/00, 63/00, А 61К 31/705. заяв. 04.03.91; опубл. 15.12.94], амид β-глицирризиновой кислоты с 6-аминоурацилом [патент РФ 2024545; С 071 53/00, 63/00, А 61К 31/705, заяв. 04.03.91; опубл. 15.12.94].As derivatives exhibiting anti-HIV activity, various derivatives of glycyrrhizic acid are known: β-glycyrrhizic acid glycopeptide with glycyl-b-valine methyl ester [RF patent 2024542; C 071 53/00, 63/00, A 61K 31/705, application. 03/04/91; publ. 12/15/94], β-glycyrrhizic acid amide with L-histidine methyl ester [RF patent 2024543; C 071 53/00, 63/00, A 61K 31/705. application 03/04/91; publ. 12/15/94], β-glycyrrhizic acid amide with 6-aminouracil [RF patent 2024545; C 071 53/00, 63/00, A 61K 31/705, application. 03/04/91; publ. 12/15/94].
Для лечения СПИДа применяют также рапамицин или его аналог, вызывающий задержку развития или замедление распространения ВИЧинфекций у млекопитающих [АО 94/05300, А 61К 31/71, 1994г.].For the treatment of AIDS, rapamycin or its analogue is also used, which causes a delay in the development or a slowdown in the spread of HIV infections in mammals [AO 94/05300, A 61K 31/71, 1994].
Известно, что повидон-иод обладает большим спектром антибактериального и антивирусного действия, чем другие известные антисептики. Он проявляет активность против многих видов вирусов, включая ВИЧ, в суспензионных опытах ίη νίΐτο [Кацапа В. с1 а1., ΙηαοΙίναΙίοη οί йишап ^агикек Ьу ρονίάοηοίοάίηο ίη сошрапкоп \νί11ι οΙΙιογ аиикериск. - БсгтаЮкду. 1997г., 195, Прилож. 2, стр.29-35]. Противоинфекционные средства, содержащие повидон-иод, могут использоваться для борьбы с болезнями, вызванными ВИЧ, хламидиями, гонококками, трепонемой и вирусом простого герпеса [ТкиФти 8., ΙιιηΚο 8. Ап1ыпГес1Ае адашк1 8ΤΌ ΓοΙηίίη^, ίοτ ехатр1е, ΐο Ηΐν, сЬ1ат1б1а, βοηο^^ικ, ΐτβροиета раШбит οτ Не грек к1тр1ех анб бе\асе икеб ΐο ргекег\'е/т1х рг1пс1ри1 1П8гс61сп1 аиб Ьаке οί кисЬ аη1^-^ηίес1^νе - ΕΡ 0823996А1, Α 01Ν 59/12, А 61К 9/00, заяв. 15.08.96, опубл. 18.02.98 аЫ 8ЬаηЬ^οт Ε. Ап1Мш1, крегт1с1ба1 \'адша1 де1 аиб йат ^ηΟιίηίηβ Ιο\ν ιηοΕαιΕπ \хещ1и ρον^бοηеюбше. И8 5545401, А 61К 31/79, А 61К 33/18, заяв. 02.06.94, опубл.13.08.96].It is known that povidone iodine has a greater spectrum of antibacterial and antiviral effects than other known antiseptics. It is active against many types of viruses, including HIV, in suspension experiments ίη νίΐτο [Katsapa V. s1 a1., ΙηαοΙίναΙίοη ί α α иш ик ик ек ек со со со со со со со со со со со со со со со а а а а а а. - BsgtaYukdu. 1997, 195, App. 2, pp. 29-35]. Anti-infective agents containing povidone iodine can be used to combat diseases caused by HIV, chlamydia, gonococci, treponema and the herpes simplex virus ^^ ικ, ΐτβροieta rashbit οτ Not Greek k1tr1ekh anb be \ ase ikeb ΐο rgekeg \ 'e / t1x рг1пс1ри1 1П8гс61sp1 аиб баке οис кись аη1 ^ - ^ ηίес1 ^ 08/23 Αе991 application. 08/15/96, publ. 02/18/98 ay 8bn ^^ oot. Ap1Msh1, cregt1s1ba1 \ 'adsha1 de1 aib yat ^ ηΟιίηίηβ Ιο \ ν ιηοΕαιΕπ \ hesh1 and ρον ^ anymore. I8 5545401, A 61K 31/79, A 61K 33/18, application. 06/02/94, publ. 08/13/96].
Известно, что композиция, состоящая из олигомера ноноксинол-9, поливинилпирролидона и иода или поливинилпирролидон-иодида, имеет выраженный синергический анти-ВИЧ эффект по сравнению с воздействием отдельных компонентов [Б1дешк О.А., Бщешк А.О. С'оа1еб ргобис1к νίΐΒ ροΐеηΐ авЬ-Н^ аиб аηΐ^т^с^οЬ^а1 ргорейкк. АО 95/28165, А 61К 33/18, 9/10, заяв. 18.04.94. опубл. 26.10.95].It is known that the composition consisting of the nonoxynol-9 oligomer, polyvinylpyrrolidone and iodine or polyvinylpyrrolidone-iodide has a pronounced synergistic anti-HIV effect compared to the action of individual components [B1deshk O.A., Bschešk A.O. С'оа1еб ргобис1к νίΐΒ ροΐеηΐ авЬ-Н ^ аиб аηΐ ^ т ^ с ^ οЬ ^ а1 ргорейк. AO 95/28165, A 61K 33/18, 9/10, application. 04/18/94. publ. 10.26.95].
Известно также, что введение иода в полиуретановые полимеры вызывает эффективную инактивацию ВИЧ при контакте с полимерами [8Ыкаш А.Н., 81. С1ап М., ΩοηΛ А. Ρο1уте^юбше ^ηас1^νаΐ^οη οί 1Ье Ьитаη ^ттиηοбеί^с^еηсу у1Ш8.- 1. Ат. Со11. 8игд., 1996г. 183(3), стр. 195200].It is also known that the introduction of iodine into polyurethane polymers causes an effective inactivation of HIV upon contact with polymers [8Ykash, A.N. 81. C1ap M., ΩοηΛ A. уο1ее юбшеше ^ ^ηηηηίЬЬЬЬЬЬтититититити с с с с с с с с с eηsu u1Sh8.- 1. At. Co11. 8igd., 1996. 183 (3), p. 195200].
Известен препарат Иодомидол, обладающий антивирусным и антибактериальным действием [патент Казахстана 6730, заяв. 26.01.96, опубл. 16.11.98], содержащий иод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, выполняющий роль полимерной матрицы, смесь природных полимеров, например поли-, моно- и олигосахаридов, а также воду при следующем соотношении компонентов, г/л:The known drug Iodomidol with antiviral and antibacterial action [Kazakhstan patent 6730, application. 01/26/96, publ. November 16, 1998] containing iodine, potassium or sodium iodide, a synthetic water-soluble polymer acting as a polymer matrix, a mixture of natural polymers, for example poly-, mono- and oligosaccharides, as well as water in the following ratio of components, g / l:
Иод6-10Iodine 6-10
Иодид калия или натрия9-15Potassium or Sodium Iodide 9-15
Синтетический водорастворимый полимер2-4Synthetic Water Soluble Polymer 2-4
Моно-, олиго- и полисахариды 8-120Mono-, oligo- and polysaccharides 8-120
Вода ОстальноеWater Else
Этот препарат обладает относительно высокой токсичностью и предназначен исключительно для лечения вирусных и других бактериальных заболеваний животных.This drug has a relatively high toxicity and is intended solely for the treatment of viral and other bacterial diseases of animals.
Известен также фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества бенаномицин А или В, для ингибирования заражения вирусом СПИДа [ЕР 0356330А, А 61К 31/71, опубл. 15.09.90].Also known is a pharmaceutical preparation containing benanomycin A or B as an active substance for inhibiting infection with the AIDS virus [EP 0356330A, A 61K 31/71, publ. 09/15/90].
Общим недостатком вышеуказанных средств, используемых для ингибирования СПИДа и ВИЧ является то, что они вызывают ряд побочных реакций организма.A common disadvantage of the above drugs used to inhibit AIDS and HIV is that they cause a number of adverse reactions of the body.
В патогенезе ВИЧ-инфекции присутствуют два противоборствующих процесса - агрессивное воздействие ВИЧ и ответные защитные реакции организма [Покровский В.В. Патогенез и этиотропная терапия ВИЧ-инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998г., N5, с. 53-58.].In the pathogenesis of HIV infection, there are two warring processes - the aggressive effect of HIV and the protective response of the body [Pokrovsky V.V. Pathogenesis and etiotropic therapy of HIV infection. Epidemiology and Infectious Diseases, 1998, N5, p. 53-58.].
Известно, что цикл репликации ВИЧвируса состоит из следующих стадий:It is known that the HIVvirus replication cycle consists of the following stages:
связывание с клеткой хозяина; разложение оболочки вируса;binding to a host cell; decomposition of the envelope of the virus;
контролирование образования ДНК, РНК и/или белка;controlling the formation of DNA, RNA and / or protein;
ассемблирование вирионов;assembly of virions;
почкование вирионов.budding virions.
Антивирусные препараты могут влиять на различные звенья репродуктивного цикла вируса.Antiviral drugs can affect various parts of the reproductive cycle of the virus.
По механизму действия антиретровирусные препараты классифицируются:According to the mechanism of action, antiretroviral drugs are classified:
1. Нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΑΒΤΙ) (зидовудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, ставудин);1. Nucleoside analogues of reverse transcriptase inhibitors (ΝΑΒΤΙ) (zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine);
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ) (делавирдин, невирапин, ловирид);2. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ΝΝΚΤΙ) (delavirdine, nevirapine, loviride);
3. Ингибиторы протеазы (ΡΙ) (ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир).3. Protease inhibitors (ΡΙ) (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir).
Обычно, для того чтобы уменьшить вероятность развития отрицательной реакции на препарат, назначения делают в комбинации по два, три или четыре препарата.Usually, in order to reduce the likelihood of developing a negative reaction to the drug, appointments are made in combination of two, three or four drugs.
Недостатком вышеперечисленных препаратов - производных нуклеиновых кислот, является то, что проникая в клетку для проявления активности, они также оказывают значительное неблагоприятное воздействие на неинфицированые клетки. Результатом этого являются агранулоцитоз, тромбоцитопения и эритропения. Часто препараты из-за своей токсичности могут использоваться только местно.The disadvantage of the above drugs - derivatives of nucleic acids, is that penetrating into the cell for the manifestation of activity, they also have a significant adverse effect on uninfected cells. The result is agranulocytosis, thrombocytopenia and erythropenia. Often, because of their toxicity, drugs can only be used topically.
Наиболее близким по химическому составу и достигаемому результату является фармацевтический препарат, обладающий антивирусным действием [ЕР 0823996А1, А 01Ν 59/12, А 61К 9/00, заяв. 15.08.96. опубл. 12.02.98 и патент АМ 659, А 61К 33/14, 33/18, 31/70, 31/74, опубл. 1999], содержащий иод, иодид калия или натрия, хлорид лития, синтетический водорастворимый полимер, смесь природных моно-, олиго- и полисахаридов при следующем соотношении компонентов, г/л:The closest chemical composition and the achieved result is a pharmaceutical preparation with antiviral effect [EP 0823996A1, A 01 59/12, A 61K 9/00, application. 08/15/96. publ. 02/12/98 and patent AM 659, A 61K 33/14, 33/18, 31/70, 31/74, publ. 1999], containing iodine, potassium or sodium iodide, lithium chloride, a synthetic water-soluble polymer, a mixture of natural mono-, oligo- and polysaccharides in the following ratio of components, g / l:
Иод 0,8-25Iodine 0.8-25
Иодид калия или натрия 1,2-38Potassium or Sodium Iodide 1.2-38
Хлорид лития 0,1-20Lithium Chloride 0.1-20
Синтетический водорастворимый полимер 0,01-6Synthetic water soluble polymer 0.01-6
Смесь моно-, олигои полисахаридов 8-400A mixture of mono-oligoi polysaccharides 8-400
Вода ОстальноеWater Else
Этот препарат (с дополнительным содержанием 9 г/л хлорида натрия) может быть использован для лечения людей, но, как и вышеописанные, имеет относительно высокую токсичность.This drug (with an additional content of 9 g / l sodium chloride) can be used to treat people, but, as described above, has a relatively high toxicity.
Задачей данного изобретения является создание препарата антивирусного и антибактериального действия, который был бы лишен указанных недостатков.The objective of the invention is to provide a preparation of antiviral and antibacterial action, which would be devoid of these disadvantages.
Другой задачей изобретения является применение препарата для лечения ВИЧ-инфекции, оппортунистических болезней.Another objective of the invention is the use of a drug for the treatment of HIV infection, opportunistic diseases.
Предложен фармацевтический препарат антивирусного и антибактериального действия, содержащий иод, иодид калия или натрия, хлорид натрия, хлорид лития, синтетический водорастворимый полимер, моно-, олиго- и полисахариды и воду, а также, дополнительно, галогенпроизводные моно-, олиго- и полисахаридов при следующем соотношении компонентов, г/л:A pharmaceutical preparation of antiviral and antibacterial action is proposed, containing iodine, potassium or sodium iodide, sodium chloride, lithium chloride, a synthetic water-soluble polymer, mono-, oligo- and polysaccharides and water, as well as, in addition, halogenated mono-, oligo- and polysaccharides with the following ratio of components, g / l:
Помимо них известны также галогенопроизводные других природных соединений - витаминов, нуклеозидов, аминокислот, которые могут быть включены в состав данного препарата, если они способны образовывать водорастворимые комплексные соединения с иодом.In addition to them, halogen derivatives of other natural compounds are also known - vitamins, nucleosides, amino acids, which can be included in the composition of this drug if they are able to form water-soluble complex compounds with iodine.
В качестве синтетических водорастворимых полимеров, обладающих гелеобразующими свойствами, используются полимеры, разрешенные к применению Международной Фармакопеей и Фармакопеей СССР XI изд., образующие водорастворимые комплексы с иодом в заявленных концентрациях иода и других компонентов.Synthetic water-soluble polymers with gel-forming properties are polymers approved for use by the International Pharmacopoeia and Pharmacopoeia of the USSR XIth ed., Forming water-soluble complexes with iodine in the declared concentrations of iodine and other components.
В качестве полисахаридов могут быть использованы все природные полисахариды, включая антибиотики и их производные, относящиеся к этому классу веществ и образующие с иодом водорастворимые комплексные соединения в заявленных концентрациях иода и других компонентов.As polysaccharides, all natural polysaccharides can be used, including antibiotics and their derivatives belonging to this class of substances and forming water-soluble complex compounds with iodine in the declared concentrations of iodine and other components.
Концентрации компонентов строго обоснованы. Все компоненты, входящие в состав предлагаемого препарата антивирусного и антибактериального действия, являются необходимыми и достаточно эффективными для достижения поставленной цели. Ни один из них не может быть исключен или заменен другим, в противном случае желаемый результат не будет достигнут.The concentration of the components is strictly justified. All components that make up the proposed preparation of antiviral and antibacterial action are necessary and effective enough to achieve this goal. None of them can be excluded or replaced by another, otherwise the desired result will not be achieved.
Биологически активным компонентом препарата является иод. При его концентрации ниже 0,8 г/л происходит реакция гидролиза иода:The biologically active component of the drug is iodine. At a concentration below 0.8 g / l, the reaction of iodine hydrolysis occurs:
12 + НаО -> ΗΙ + ΗΟΙ1 2 + NaO -> ΗΙ + ΗΟΙ
ΗΙ + Ο, а это значит, что фармацевтический препарат не подлежит длительному хранению.ΗΙ + Ο, which means that the pharmaceutical product is not subject to long-term storage.
При концентрации иода выше 25 г/л за счет структурообразования комплексных ассоциатов иода с другими компонентами лекарственного препарата образуется гель, неприемлемый для медицинского применения. Кроме того, со временем возникает вероятность протекания реакции галогенирования природных моно-, олиго- и полисахаридов, и при этом за счет выделения ΗΙ повышается токсичность препарата.When the iodine concentration is higher than 25 g / l due to the structure formation of complex associations of iodine with other components of the drug, a gel is formed that is unacceptable for medical use. In addition, over time, there is a likelihood of a halogenation reaction of natural mono-, oligo- and polysaccharides, and at the same time, the toxicity of the drug increases due to the release of ΗΙ.
Концентрации остальных компонентов выбраны так, чтобы обеспечивалось протекание реакций комплексообразования, ассоциации и агрегации при приготовлении препарата с целью достижения его антивирусных и антибактериальных свойств.The concentrations of the remaining components were selected so that the reactions of complexation, association, and aggregation during the preparation of the drug were ensured in order to achieve its antiviral and antibacterial properties.
Обычно синтетические водорастворимые полимеры (поливиниловый спирт, поли-Νвинилпирролидон) выполняют при введении в кровь функцию плазмозаменителей, сорбентов (например, токсинов) или пролонгаторов. В предложенном препарате синтетический водорастворимый полимер выполняет важную гелеобразующую функцию.Synthetic water-soluble polymers (polyvinyl alcohol, poly-vinylpyrrolidone) usually perform the function of plasma substitutes, sorbents (for example, toxins) or prolongators when introduced into the blood. In the proposed preparation, a synthetic water-soluble polymer has an important gelling function.
Известно, что углеводы, к которым относятся, в частности, моно-, олиго- и полисахариды, наряду с белками и липидами входят в состав биологических мембран, разделяющих клетки друг от друга и от окружающей среды. Моно-, олиго- и полисахариды, входящие в состав препарата, не являются чужеродными для организма млекопитающих, включая человека.It is known that carbohydrates, which include, in particular, mono-, oligo- and polysaccharides, along with proteins and lipids are part of biological membranes that separate cells from each other and from the environment. Mono-, oligo- and polysaccharides that make up the drug are not foreign to the body of mammals, including humans.
Следует также отметить, что одним из важных моментов в подборе компонентов, входящих в состав препарата, является то, что роль матрицы выполняют комплексные соединения иода с низко- и высокомолекулярными лигандами, которые, в свою очередь, образуют ассоциаты. Их водный раствор имеет некоторые свойства геля.It should also be noted that one of the important points in the selection of the components that make up the preparation is that the role of the matrix is played by complex compounds of iodine with low and high molecular weight ligands, which, in turn, form associates. Their aqueous solution has some properties of a gel.
Иод, входящий в состав препарата, как в молекулярном виде, так и в виде солей (иодида калия или иодида натрия), находится в нескольких активных формах за счет реакций комплексообразования:Iodine, which is part of the drug, both in molecular form and in the form of salts (potassium iodide or sodium iodide), is in several active forms due to complexation reactions:
ΐ2+ΚΙθΚΙ3θΚ++Ι-3(1) ηΙ2·Γ>Γ·ηΙ2(2)ΐ2 + ΚΙθΚΙ 3 θΚ + + Ι - 3 (1) ηΙ 2 · Γ> Γ · ηΙ 2 (2)
Б.н12^[Ы]++Г(2п-1)(3)B.n. 12 ^ [S] + + T (2n-1) (3)
Ь+Г+ >|Ы:|(4) где Б - лиганд (моно-, олиго-, полисахарид и синтетический водорастворимый полимер), а п=1 или 2.L + T +> | L : | (4) where B is a ligand (mono-, oligo-, polysaccharide and synthetic water-soluble polymer), and n = 1 or 2.
Ассоциация комплексных соединений, образующихся согласно реакциям 1-4, приводит к гелеобразованию в препарате.The association of complex compounds formed according to reactions 1-4 leads to gelation in the preparation.
Иод и его различные формы, входящие в состав препарата, способны взаимодействовать практически со всеми веществами, входящими в состав организма млекопитающего, включая человека, равно как и в состав мембраны и самой клетки: белками, углеводами, липидами, аминокислотами, глико- и фосфолипидами, гормонами, ферментами, витаминами и т.д. [Μογοζ Ι.Ό., №1§оп Р. ΕηΐΓορΐο е1а§11сйу οί 1\νί2 8ΐθΓΪη§ ро1ушег§. - Масгошо1еси1е§, 1998г, стр.137]. При этом протекают реакции комплексообразования и галогенирования. Однако, последовательность биохимических процессов в живом организме приводит к тому, что после взаимодействия одной из активных форм иода образуется новая активная форма иода, входящая в состав других комплексов, таких как иодфермент, иод-гормон, иод-биологическая мембрана, иод-белок и т.д.Iodine and its various forms that are part of the drug are able to interact with almost all substances that make up the body of a mammal, including humans, as well as the composition of the membrane and the cell itself: proteins, carbohydrates, lipids, amino acids, glyco- and phospholipids, hormones, enzymes, vitamins, etc. [Μογοζ Ι.Ό., No. 1§op R. ΕηΐΓορΐο e1а§11syu οί 1 \ νί2 8ΐθΓΪη§ ролушег§. - Masgoshoesi1e§, 1998, p. 137]. In this case, complexation and halogenation reactions proceed. However, the sequence of biochemical processes in a living organism leads to the fact that after the interaction of one of the active forms of iodine, a new active form of iodine is formed, which is part of other complexes, such as iodine enzyme, iodine-hormone, iodine-biological membrane, iodine-protein, etc. .d.
Каждый вновь образующийся комплекс является биологически активным и «своим» для живого организма млекопитающих, включая человека.Each newly formed complex is biologically active and “its own” for a living organism of mammals, including humans.
За счет механизма узнавания и специфического химического взаимодействия иод, входящий в состав лечебного препарата, а также комплексы иода, образующиеся в организме, галогенируют (иодируют) ДНК- и РНКсодержащие вирусы, находящиеся как внутри, так и вне клетки [Ри^ПазЫ Т., Нага Н., 8ака!а Т.,Due to the recognition mechanism and specific chemical interactions, the iodine that is part of the drug, as well as the iodine complexes formed in the body, halogen (iodine) the DNA and RNA viruses that are both inside and outside the cell [Ri ^ T. Poles, Naga N., 8aka! And T.,
ΊΊ
Μογϊ К., И1диеЫ Η., Тапака А., Кац Η., Кац Α., Απΐΐ-йишап 1шшиподейе1епеу гчиз (Ηΐν) ас! ί νί !1ез о£ Ъа1одепа!ед дошшп I дегАа!Аез, ие\\ поппис1еоз1де шЫЬйогз о£ Ηΐν !уре 1 гетегзе !гапзспр!азе. - Ап!1Ш1сгоЬ Адеп!з СЬетоШег, 1995г., т. 39, Νο. 9, стр. 2000-2007].Μογϊ K., Idiye Η., Tapaka A., Kats Η., Kats Α., Απΐΐ-йішап 1shshipodeye1peeu gchiz (Ηΐν) ас! ί ίί 1 ί о о а а од од од!!! ед до до I дег А!!!!!!!!! Ηΐ!!! 1 1 гет гет е е е е. - Ap! 1Sh1sGo Adep! Z SetoSheg, 1995, v. 39, Νο. 9, pp. 2000-2007].
Галогенирование протекает в первую очередь посредством замещения атома водорода в группах >Ν-Η и -ΝΗ2 пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав молекул ДНК- и РНК-содержащих вирусов:Halogenation occurs primarily through the substitution of a hydrogen atom in the groups> Ν-Η and -ΝΗ 2 of purine and pyrimidine bases that are part of the molecules of DNA and RNA viruses:
\\\\
Ν-Η + ΙΑ -э Ν-Ι + ЬН1 (5) // нн / /Ν-Η + ΙΑ -e Ν-Ι + bH1 (5) // nn / /
-Ν + 1г.|_ -> -Ν + Ι_·ΗΙ (6)-Ν + 1g. | _ -> -Ν + Ι_ · ΗΙ (6)
НINI
В результате галогенирования образуются новые вещества, не обладающие свойствами вируса. На этом основано антивирусное действие фармацевтического препарата.As a result of halogenation, new substances are formed that do not have the properties of a virus. The antiviral effect of the pharmaceutical preparation is based on this.
Введение в состав препарата галогенпроизводных моно-, олиго- и полисахаридов очень существенно. Хотя на сегодняшний день из природных источников выделено лишь одно галогенпроизводное полисахаридов (антибиотик нуклеоцидин), такие соединения перспективны, так как внедрение в молекулу галогена часто приводит к появлению новых биологических свойств [Вате!! 1.Е.О.- Αάν. СагЬойуйга!е СЬет., 1967г., т. 22, стр.177; Ηаηезз^аη 8. - Αάν. СЬет., 8ег., 1968г., т.74, стр. 159; 8/агек ^.А Αάν. СагЬоку^га!^' СЬет., 1973г., т.28, стр.225].The introduction of halogenated mono-, oligo- and polysaccharides into the composition of the preparation is very significant. Although to date, only one halogen-derivative of polysaccharides (antibiotic nucleocidine) has been isolated from natural sources, such compounds are promising, since incorporation into the halogen molecule often leads to the appearance of new biological properties [Vate !! 1.E.O.- Αάν. Sagoyuyga! E Szet., 1967, v. 22, p. 177; Ηаηзз ^ aη 8. - Αάν. Svet., 8eg., 1968, v. 74, p. 159; 8 / agec ^ .A Αάν. Sagoku ^ ha! ^ 'Szet., 1973, v. 28, p. 225].
Известно, что декстраны, относящиеся к полисахаридам, например декстрансульфат, характеризуются широким спектром антивирусного действия |\\'ίΐντοιι\ν М., ИеС1егсц Е. - Оеп. РЬагтасо1. 1997г., т.29, стр. 497-511]. Механизм антивирусного действия декстрансульфата заключается в подавлении взаимодействия ретровирусов (ВИЧ) с соответствующими клеточными рецепторами [^а!зоп К., Соо^егНат Ν.Ι, ^аν^ез Ό.8., Ес1\\ягс1з К.1. - Вюскет. РЬагтасоЕ, 1999г., т. 57, стр. 775-783].It is known that dextrans related to polysaccharides, for example, dextransulfate, are characterized by a wide spectrum of antiviral activity | \\ 'ίΐντοιι \ ν M., GeC1egsts E. - Oep. Paganto 1. 1997, v.29, p. 497-511]. The mechanism of the antiviral action of dextransulfate is to suppress the interaction of retroviruses (HIV) with the corresponding cellular receptors [^ a! Zop K., Soo ^ eGnat Ν.Ι, ^ aν ^ ez Ό.8., Ec1 \\ yag1z K.1. - Wusquette. Pagancoe, 1999, vol. 57, pp. 775-783].
В то же время известно, что некоторые полисахариды на поверхности клеток играют важную роль в межклеточном узнавании. Полисахариды обладают потенциальной возможностью к созданию большого структурного многообразия. Так группа углеводов на поверхности клеток может иметь ряд вариантов, так какAt the same time, it is known that some polysaccharides on the surface of cells play an important role in intercellular recognition. Polysaccharides have the potential to create a large structural diversity. So the group of carbohydrates on the surface of cells can have a number of options, since
а) моносахариды могут соединяться друг с другом через любую из своих гидроксильных групп;a) monosaccharides can be connected to each other via any of their hydroxyl groups;
б) связь по С-1 может быть как α-, так и βконфигурации и возможно интенсивное ветвление цепи [8!ге£ег Е. Вюсйет1з!гу - Перевод с английского, М., Мир, 1984г., т.1. стр.215].b) the C-1 connection can be of either α- or β-configuration and intensive branching of the chain is possible [8! ge £ e E. Vusyet1z! gu - Translation from English, M., Mir, 1984, v. 1. p. 215].
Введенные в организм галогенпроизводные в количествах, меньших, чем в случае декстрансульфата, в силу большей реакционной способности будут аналогично взаимодействовать с рецепторами на поверхности ВИЧинфицированных клеток - Т-лимфоцитов [^адоάζ^ηзк^ Р.Р., \\'1ег/Ыск1 А., АизШег I., Капе1о Υ., Ко/Ьог Ό. - Уча! 1ттипо1., 1999г., т. 12, стр.23-33].The halogen derivatives introduced into the body in amounts lower than in the case of dextransulfate, due to their greater reactivity, will similarly interact with receptors on the surface of HIV-infected cells - T-lymphocytes [^ adoάζ ^ ηзк ^ Р.Р., \\ '1eg / Sisk1 A ., Aiszheg I., Kapelo Υ., Ko / Log Ό. - Ucha! 1ttipo1., 1999, v. 12, p. 23-33].
Таким образом, создается дополнительная возможность воздействия на зараженную клетку комплексными соединениями препарата, образующимися при его синтезе (реакции 1-4).Thus, an additional opportunity is created for influencing the infected cell with the complex compounds of the drug formed during its synthesis (reactions 1-4).
Галогениды щелочных металлов, введенные в состав препарата, выполняют необычную для них роль. Они улучшают проводимость в клеточных мембранах, способствуют улучшению латеральной диффузии в бислое клеточных мембран за счет малого размера катиона металла и его более прочной координации по донорным атомам моно-, олиго- и полисахаридов.Alkali metal halides introduced into the preparation fulfill an unusual role for them. They improve the conductivity in cell membranes, contribute to the improvement of lateral diffusion in the bilayer of cell membranes due to the small size of the metal cation and its stronger coordination on the donor atoms of mono-, oligo- and polysaccharides.
Предлагаемый препарат - это темнофиолетовый водный раствор молекулярных и ионных комплексов иода с ассоциатами синтетических водорастворимых гелеобразующих полимеров и природных моно-, олиго- и полисахаридов. Температура плавления лечебного препарата равна от -0,9 до -1,7°С, плотность 1,0374-1,1257 г/см3, значение рН от 5 до 7.The proposed drug is a dark-violet aqueous solution of molecular and ionic complexes of iodine with associates of synthetic water-soluble gelling polymers and natural mono-, oligo- and polysaccharides. The melting point of the medicinal product is from -0.9 to -1.7 ° C, the density is 1.0374-1.1257 g / cm 3 , the pH value is from 5 to 7.
Ниже приведена методика получения испрашиваемого фармацевтического препарата. В 100 мл воды растворяют 1,2 г иодида калия или натрия, добавляют 0,8 г иода кристаллического и раствор перемешивают до полного растворения иода. Отдельно растворяют в 100 мл воды 0,01 г поливинилового спирта. Отдельно растворяют в 200 мл воды 8,0 г смеси природных моно-, олиго- и полисахаридов. Полученные растворы смешивают в следующей последовательности: к раствору поливинилового спирта добавляют раствор смеси моно-, олиго- и полисахаридов, а после этого - раствор иода и иодида калия. Затем добавляют дистиллированную воду, доводя объем раствора до 1 л, предварительно добавив 9,0 г хлорида натрия и 0,1 г хлорида лития. В конце добавляются галогенпроизводные природных моно-, олиго- и полисахаридов.The following is the procedure for obtaining the requested pharmaceutical product. 1.2 g of potassium or sodium iodide are dissolved in 100 ml of water, 0.8 g of crystalline iodine is added and the solution is stirred until the iodine is completely dissolved. Separately, 0.01 g of polyvinyl alcohol is dissolved in 100 ml of water. Separately, 8.0 g of a mixture of natural mono-, oligo- and polysaccharides are dissolved in 200 ml of water. The resulting solutions are mixed in the following sequence: a solution of a mixture of mono-, oligo- and polysaccharides is added to a solution of polyvinyl alcohol, and then a solution of iodine and potassium iodide. Distilled water is then added, bringing the volume of the solution to 1 L, after adding 9.0 g of sodium chloride and 0.1 g of lithium chloride. At the end, halogen derivatives of natural mono-, oligo- and polysaccharides are added.
Реакции галогенирования с целью получения галогенпроизводных природных моно-, олиго- и полисахаридов проводят в соответствии с классическими реакциями галогенирования этих соединений |Ес1\\'агс1з К.О., ΗοιιμΙι Ь., ККйаМзоп А.С., ТагеШ Ε. - СатЬоНусЕтЧе Кез., 1974г., т.35, стр. 111;. ВЬа!! К.8., I ΙοιινΙι Ь., ККИаМзоп А.С. - СатЬоНусЕтЧе Кез., 1976г., т.49, стр.103; Роз!ег А.В., Ι.Η. Уез^-оос! - Риге Арр1. СЬет., 1973г., т. 35, стр.147, А1Ьег! Ь. Каутопά апά Е1тег Р. 8с11гоес1ег. 8уп!йез1з о£ 8оте 1οάοзидаг ОегАа!Аез. I. Ат. 8ос., ν. 70, р. 2785-2789. 1948]. Идентификацию полученных соединений осуществляют методами элементарного анализа и ИК-спектроскопии (ИК-спектрометр 1600 8епез РТ1К, Регкш-Е1тег). В ИК-спектрах га9 логенпроизводных моно-, олиго- и полисахаридов появляется интенсивная полоса валентных колебаний С-Х (Х=1 или Вг) в области 510 см-1.Halogenation reactions in order to obtain halogen derivatives of natural mono-, oligo- and polysaccharides are carried out in accordance with the classical halogenation reactions of these compounds | Ec1 \\ agc1z K.O., ΗοιιμΙι L., Kkyamazop A.S., TageSh. - SATONUSETCHE Kez., 1974, v. 35, p. 111 ;. Bah !! K.8., I ΙοιινΙι b., KKiMzop A.S. - SATONUSETCHE Kez., 1976, t. 49, p. 103; Roz! Eg A.V., Ι.Η. Uez ^ oos! - Riga Arr1. Szet., 1973, v. 35, p. 147, Alb! B. Kautopά apά E1teg R. 8s11goes1eg. 8up! Yez1z about £ 8ot 1oάοzidag OegAa! Aez. I. At. 8os., Ν. 70, p. 2785-2789. 1948]. The obtained compounds are identified by the methods of elemental analysis and IR spectroscopy (IR spectrometer 1600 8pez RT1K, Regksh-E1teg). In the IR spectra of halogen derivatives of mono-, oligo- and polysaccharides, an intense band of stretching vibrations CX (X = 1 or Br) appears in the region of 510 cm -1 .
При иных содержаниях концентраций компонента растворы готовятся по вышеописанной методике, в той же последовательности операций.For other concentrations of component concentrations, the solutions are prepared according to the method described above, in the same sequence of operations.
Составы лекарственного препарата и их некоторые физико-химические показатели представлены в табл. 1 и 2.The composition of the drug and some of their physico-chemical parameters are presented in table. 1 and 2.
Антивирусное действие препарата изучено на клеточных культурах, у мышей и на куриных эмбрионах.The antiviral effect of the drug has been studied in cell cultures, in mice and in chicken embryos.
В опытах использованы вирус гриппа А, штамм А/А1сЫ 2/68 Н3Ы2 вирус простого герпеса второго серотипа, вирус энцефаломиокардита мышей и полиовакцина.In the experiments, influenza A virus, strain A / A1cY 2/68 H 3 N 2, herpes simplex virus of the second serotype, mouse encephalomyocarditis virus and polio vaccine were used.
Для поддержания жизнеспособности вирусов и изучения антивирусной активности препарата использованы передаточные линии клеток аденокарциномы гортани человека (Нер-2), рабдомиосаркомы человека (КО), а также первичные культуры фибробластов куриных эмбрионов.To maintain the viability of viruses and to study the antiviral activity of the drug, human laryngeal adenocarcinoma cell lines (Hep-2), human rhabdomyosarcoma (KO), and primary cultures of chicken embryo fibroblasts were used.
Известные антивирусные препараты римантадин, ацикловир и γ-интерферон использованы в качестве положительного контроля в опытах с вирусами гриппа и герпеса.The well-known antiviral drugs rimantadine, acyclovir and γ-interferon were used as a positive control in experiments with influenza and herpes viruses.
Препарат испытан в различных условиях эксперимента: при введении до и после инфицирования, а также при введении одновременно с вирусом.The drug was tested under various experimental conditions: when administered before and after infection, as well as when administered simultaneously with the virus.
Титрование вирусов на мышах осуществляли по методу Рида и Менча, на куриных эмбрионах - по реакции гемаглютинации, на клеточных культурах - по степени ингибиции цитопатического эффекта.The titration of viruses in mice was carried out according to the method of Reed and Mench, on chicken embryos - according to the hemaglutination reaction, on cell cultures - according to the degree of inhibition of the cytopathic effect.
Антибактериальная активность препарата была изучена по общепринятой методике, качественно-суспензионным методом, с использованием 2 млрд. микробной суспензии и суспензии, содержащей 250 млн. микробных тел в 1 мл.The antibacterial activity of the drug was studied according to the generally accepted method, a qualitatively suspension method, using 2 billion microbial suspension and a suspension containing 250 million microbial bodies in 1 ml.
Эталонные культуры: Е.сой (штамм 1257), энтеропатогенная Е.сой Сптеа 0 151,Reference cultures: E. soi (strain 1257), enteropathogenic E. soi Sptea 0 151,
81.аитеи5 (штамм 906), 81. аигеи5 209 р, В.сегеи5 (штамм 96), В.сегеи5 уат.тусоИек (штамм 12), МусоЬас1етшт В5, и выделенные от больных хлораминоустойчивые культуры 8.1урЫтитшт (штамм 5644), (штамм 27), 8.1урЫ (штамм 33), У.еШетосоййса (штамм 38), Р5.аетидшо5а (штамм 39), В.сегеи5 111иппд1еп515 (штамм 40), В.сегеих 1Пиг1пд1еп515 уаг.15гае1еп515. V. с1о1егае Е1-Тог Одауа- 21 культура (штаммы 124-144).81. aitei5 (strain 906), 81. aigei5 209 r, B. segei5 (strain 96), B. segei5 uat.tusoek (strain 12), Musocobacillus B5, and chloramine-resistant cultures 8.1urUtitsht (strain 5644) isolated from patients (strain 5644), ( strain 27), 8.1yUR (strain 33), W. e. Shetosoys (strain 38), P5.aethedo 5a (strain 39), B. segei 5 111ppd1ep515 (strain 40), B. segeich 1Pig1pd1ep515 var.15ae1ep515. V. c1o1egae E1-Tog Odau-21 culture (strains 124-144).
Статистическая обработка результатов проводилась согласно Европейской Фармакопее и биометрическим методам [ИтЬасй В. Вштейтса1 те1йоб5, Москва, 1964г. СЕ XI СССР, стр.199-251].Statistical processing of the results was carried out according to the European Pharmacopoeia and biometric methods [Itasy V. Vstejtsa1 te1yob5, Moscow, 1964. CE XI USSR, pp. 199-251].
Результаты лабораторных испытаний препарата по данному изобретению представлены в табл. 3-18.The results of laboratory tests of the drug according to this invention are presented in table. 3-18.
В табл. 3-6 представлены результаты исследования действия препарата на вирусы гриппа и простого герпеса (ВПГ). Как следует из представленных данных, антивирусное действие препарата сравнимо с эффектом известных препаратов - римантадина и ацикловира.In the table. Figures 3-6 show the results of a study of the effect of the drug on influenza and herpes simplex viruses (HSV). As follows from the data presented, the antiviral effect of the drug is comparable to the effect of known drugs - rimantadine and acyclovir.
Изучение действия препарата на вирус энцефаломиокардита (ВЭМ) проводились ίη уйто и ίη у1уо. Как следует из данных табл. 7-9, введение препарата как до, так и после заражения, в значительной степени подавляет развитие вируса при заражении в дозе 100 ТЦД,50 (титр цитопатического действия) ίη уйто и приводит к защитному действию ίη у1уо.The study of the effect of the drug on the encephalomyocarditis virus (VEM) was carried out ίη removed and ίη у1уо. As follows from the data table. 7-9, the introduction of the drug, both before and after infection, significantly inhibits the development of the virus when infected at a dose of 100 TCD, 5 0 (cytopathic titer) ίη is eliminated and leads to the protective effect of ίη у1уо.
В табл. 10-12 представлены результаты действия препарата на полиовирус. Согласно этим данным, препарат полностью нейтрализует полиовирус, снижая титр 106 ТЦД50/мл до нуля, что свидетельствует об антивирусном действии препарата.In the table. 10-12 present the results of the action of the drug on poliovirus. According to these data, the drug completely neutralizes the poliovirus, reducing the titer of 10 6 TCD50 / ml to zero, which indicates the antiviral effect of the drug.
В табл. 13-18 представлены данные по изучению антибактериального действия препарата. Как следует из представленных данных, препарат обладает широким спектром антибактериального действия, в том числе и в отношении антибиотикоустойчивых и хлораминоустойчивых микроорганизмов, и может быть использован в качестве эффективного средства против многих внутрибольничных и раневых инфекций.In the table. 13-18 presents data on the study of the antibacterial effect of the drug. As follows from the data presented, the drug has a wide spectrum of antibacterial action, including in relation to antibiotic-resistant and chloramine-resistant microorganisms, and can be used as an effective tool against many nosocomial and wound infections.
Препарат антивирусного и антибактериального действия можно применять для лечения инфекционных заболеваний млекопитающих, включая человека, в частности ВИЧ-инфекции и сопутствующих оппортунистических болезней.The antiviral and antibacterial drug can be used to treat infectious diseases of mammals, including humans, in particular HIV infection and associated opportunistic diseases.
Клинические испытания проводились на добровольцах в соответствии с требованиями ССР |Сооб Сйшса1 Ртасйсе - ЛоПп АПеу & 8оп5, 1998г.].Clinical trials were conducted on volunteers in accordance with the requirements of the Soviet Socialist Republic | Soob Syshsa1 Rtaysys - LoPp APeu & 8op5, 1998.].
В табл. 19-31 собраны результаты клинических исследований заявляемого препарата. Фармацевтически эффективное количество препарата вводится внутривенно. До введения его разводят физиологическим раствором натрия хлорида в объемном соотношении от 1:4 до 1:30, что делает его применение удобным в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Предпочтительная скорость введения составляет 4-9 мл/мин. При более медленном введении процесс затягивается. При более высокой скорости, введение препарата может сопровождаться жжением по ходу вены. Возможны также внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и другие применения препарата. Различные пути введения аналогичных иодсодержащих препаратов описаны в Новое о полимерах и их использовании, Е.Е. Ергожин и др. Мектеп, 1988г., Алма-Ата, стр. 168.In the table. 19-31 collected the results of clinical trials of the claimed drug. A pharmaceutically effective amount of the drug is administered intravenously. Prior to administration, it is diluted with physiological saline of sodium chloride in a volume ratio of 1: 4 to 1:30, which makes its use convenient depending on the individual characteristics of the patients. The preferred rate of administration is 4-9 ml / min. With slower administration, the process is delayed. At a higher speed, the introduction of the drug may be accompanied by burning along the vein. Intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and other uses of the drug are also possible. Various routes of administration of similar iodine-containing preparations are described in the New on Polymers and Their Use, E.E. Ergozhin et al. Mektep, 1988, Alma-Ata, p. 168.
В табл. 19 представлены данные о 152 участниках клинических испытаний, распределенных в соответствии с получаемыми дозами.In the table. 19 presents data on 152 participants in clinical trials, distributed in accordance with the doses received.
В табл. 20 приведено изменение ранжированного субъективного и объективного статусов. Данные представлены в виде Ζ-значения (р) и парного теста Вилкоксона [^йеохои та1сЬебрайеб 1С51. Агтйаде Р., Веггу 6.: 81аЙ5Йса1 Ме1Ьоб§ ίη Меб1са1 КекеагсЬ (2-ое издание). В1асктее11 8с1еп11Дс РиЬНсайопк, ВоЧоп, 1987г., стр. 410411; Сопоуег V.: Ргасйса1 Иопрагате1пс 81аШНс8 (2-ое издание). Ыете Уогк; 1о1т ^йеу & 8оп§, 1980г.]. Данные табл. 20 свидетельствуют о статистически достоверном улучшении субъективного и объективного статуса в сравнении со статусами до приема препарата. При этом очевидный положительный эффект обнаруживается уже при первом измерении статуса на 12-й неделе и не изменяется до последних измерений в течение года.In the table. 20 shows the change in the ranked subjective and objective statuses. The data are presented in the form of the значения value (p) and the Wilcoxon paired test. Agtyade R., Weggu 6 .: 81AJ5Ysa1 Me1ob§ ίη Meb1sa1 Kekeags (2nd edition). V1askteee11 8c1ep11Ds RiNNsiopk, WOCHop, 1987, p. 410411; Sopoueg V .: Rgasysa1 Iopragate1ps 81aShNs8 (2nd edition). Eat Wagk; 1o1t ^ yeu & 8op§, 1980]. The data table. 20 indicate a statistically significant improvement in subjective and objective status compared with the status before taking the drug. At the same time, an obvious positive effect is detected already at the first measurement of status at the 12th week and does not change until the last measurements during the year.
Данные табл. 21 свидетельствуют о статистически достоверном увеличении массы тела на 12-й неделе в группах дозировок 0,2 и 0,3 мл/кг. Последующие изменения массы тела на 24-й, 36-й и 48-й неделях незначительны.The data table. 21 indicate a statistically significant increase in body weight at week 12 in dosage groups of 0.2 and 0.3 ml / kg. Subsequent changes in body weight at the 24th, 36th and 48th weeks are minor.
Данные табл. 22 показывают, что максимальное уменьшение РНК вирусной нагрузки в плазме крови у больных в группе дозировки 0,2 мл/кг происходит на 8-й и 12-й неделях (на 1,08 и 1,02 1од соответственно).The data table. 22 show that the maximum decrease in the RNA of the viral load in the blood plasma in patients in the dosage group of 0.2 ml / kg occurs at the 8th and 12th weeks (at 1.08 and 1.02 1 od respectively).
Данные табл. 23 показывают изменение РНК вирусной нагрузки в плазме испытуемых с наибольшими исходными значениями вирусной нагрузки (>30,000 копий/мл). При этом статистически достоверное уменьшение вирусной нагрузки наблюдается в дозе 0,2 мл/кг на 8-й и 12-й неделях (на 1,078 и 1,019 1од соответственно).The data table. 23 show the change in the RNA of the viral load in the plasma of the subjects with the highest initial values of the viral load (> 30,000 copies / ml). In this case, a statistically significant decrease in viral load is observed at a dose of 0.2 ml / kg at the 8th and 12th weeks (at 1,078 and 1,019 1 od respectively).
Данные табл. 24 показывают, что у больных при дозе 0,2 мл/кг наблюдается статистически достоверное повышение СЭ4+ на 4-й, 8-й и 12-й неделях, а также у больных при дозе 0,3 мл/кг в течение всего периода наблюдения.The data table. 24 show that in patients with a dose of 0.2 ml / kg, a statistically significant increase in SE4 + is observed at the 4th, 8th and 12th weeks, as well as in patients with a dose of 0.3 ml / kg during the entire observation period .
Данные табл. 25 показывают, что у больных при дозе 0,3 мл/кг наблюдается статистически достоверное повышение соотношения СЭ4+ и ί.Ό8+ на 4-й и 12-й неделях (на 0,3 и 0,4 соответственно).The data table. 25 show that in patients with a dose of 0.3 ml / kg, a statistically significant increase in the ratio of SE4 + and ί.Ό8 + is observed at the 4th and 12th weeks (by 0.3 and 0.4, respectively).
Как следует из данных табл. 26-28, изменения параметров одинаково во всех случаях разбавления препарата физиологическим раствором в объемном соотношении от 1:4 до 1:30.As follows from the data table. 26-28, changes in parameters are the same in all cases of dilution of the drug with physiological saline in a volume ratio of 1: 4 to 1:30.
Клинические исследования показывают, что в процессе лечения препаратом биохимические и клинические показатели плазмы постепенно приближаются к норме.Clinical studies show that during treatment with the drug, biochemical and clinical plasma parameters are gradually approaching normal.
Измерения качества жизни проводились валидизированным тестом Мебюа1 Ои1соте 8шбу Ηΐν Неайй 8игуеу (МО8 Ηΐν Неайй 8игуеу), специально созданным для оценки результатов клинических испытаний на больных ВИЧ. [8сойЬеппох 1.А., \νιι Α.ν., Воуег 1.С., \Уаге ТЕЗ. КеаНЬййу апб уайбйу о! Егепсй, Сегтап, ЙаНап, ЭШсН апб ИК ЕпДЫ йапНайоп о! Мебса1 Ои1соте§ 81ибу Ηΐν НеаНй 8игуеу. - Меб.Саге, 37, 908-25]. Тест состоит из 11 компонентов, разносторонне характеризующих качество жизни. Анализ результатов тестирования, приведенных в табл. 29, позволяет заключить, что при лечении препаратом у больных происходит резкое улучшение качества жизни по всем параметрам.Quality of life measurements were carried out with the validated Mebuu1 Oi1sote 8shbu Ηΐν Neayy 8igueu test (MO8 Ηΐν Neayy 8igueu), specially designed to evaluate the results of clinical trials for HIV patients. [8CoyBeppoch 1.A., \ νιι Α.ν., Woweg 1.S., \ Waage TEZ. KeNyyu apb uybyu oh! Egepsy, Segtap, YaNap, EShSN apb IK EPDY yapNayop oh! Mebsa1 Oy1sote§ 81ibu Ηΐν NeaNy 8igueu. - Meb. Sage, 37, 908-25]. The test consists of 11 components that diversify the quality of life. Analysis of the test results given in table. 29, allows us to conclude that during treatment with the drug in patients there is a sharp improvement in the quality of life in all respects.
Как следует из табл. 30 и 31, применение заявляемого фармацевтического препарата приводит не только к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ и уменьшению образования РНК и ДНК ВИЧ, но и уменьшению количества оппортунистических вирусов (например, вирус простого герпеса ΐ и ΐΐ типов и цитомегаловирус). При этом для лечения оппортунистических инфекций не использовались дополнительные, специфические для оппортунистических вирусов, препараты.As follows from the table. 30 and 31, the use of the claimed pharmaceutical preparation leads not only to a decrease in the viral load of HIV RNA and a decrease in the formation of HIV RNA and DNA, but also to a decrease in the number of opportunistic viruses (for example, herpes simplex virus of types ΐ and ΐΐ and cytomegalovirus). At the same time, additional preparations specific for opportunistic viruses were not used to treat opportunistic infections.
Клинические испытания препарата и различных способов лечения на ВИЧинфицированных и больных СПИДом добровольцах дают основание отнести заявляемый препарат к эффективным антиретровирусным препаратам. Дополнительным положительным его свойством является способность подавлять оппортунистические инфекции и существенно улучшать качество жизни больных.Clinical trials of the drug and various treatment methods for HIV-infected and AIDS patients volunteers give reason to attribute the claimed drug to effective antiretroviral drugs. An additional positive property is the ability to suppress opportunistic infections and significantly improve the quality of life of patients.
Вся совокупность полученных данных убедительно свидетельствуют о том, что введение в состав заявляемого препарата галогенпроизводных моно-, олиго- и полисахаридов повышает эффективность его антивирусного и антибактериального действия.The totality of the data obtained convincingly suggests that the introduction of halogen derivatives of mono-, oligo- and polysaccharides into the composition of the claimed preparation increases the effectiveness of its antiviral and antibacterial action.
Токсикологические исследования осуществлялись согласно нормативным документам [Требования к доклиническому исследованию общего токсического воздействия новых веществ. Методические рекомендации, Фармакологический Комитет Министерства Здравоохранения СССР, Москва, 1985г. Правила доклинической оценки безопасности медицинских продуктов. Инструкции. Москва, 1992г.].Toxicological studies were carried out in accordance with regulatory documents [Requirements for preclinical studies of the total toxic effects of new substances. Guidelines, Pharmacological Committee of the Ministry of Health of the USSR, Moscow, 1985. Rules for preclinical safety assessment of medical products. Instructions. Moscow, 1992].
Токсикологические исследования противовирусного препарата, проведенные на лабораторных животных при различных путях введения, свидетельствуют о его относительно малой токсичности и слабой кумулятивной способности. Препарат в терапевтических дозах, а также несколько раз превышающих среднесуточные дозы, нормированные для человека, многократно испытывался на животных. Результаты показали, что препарат не оказывает существенного влияния на общее состояние, поведение и температуру животных.Toxicological studies of the antiviral drug carried out on laboratory animals with various routes of administration indicate its relatively low toxicity and weak cumulative ability. The drug in therapeutic doses, as well as several times higher than the average daily dose, normalized for humans, was repeatedly tested in animals. The results showed that the drug does not significantly affect the general condition, behavior and temperature of animals.
В табл. 32-34 представлены параметры острой токсичности препарата. Как видно из этих данных, препарат малотоксичен при всех путях его введения.In the table. 32-34 presents the parameters of acute toxicity of the drug. As can be seen from these data, the drug has low toxicity for all routes of administration.
Возможную токсическую активность препарата относительно клеточных культур определяли в разведениях от 1:10 до 1:80 (составы по примерам 1 и 2) и от 1:30 до 1:240 (состав по примеру 3).Possible toxic activity of the drug relative to cell cultures was determined in dilutions from 1:10 to 1:80 (compositions according to examples 1 and 2) and from 1:30 to 1: 240 (composition according to example 3).
Контакт препарата с монослоем клеточной культуры осуществляли в течение 10, 30 и 60 мин.Contact of the drug with a monolayer of cell culture was carried out for 10, 30 and 60 minutes.
Степень неспецифического цитотоксического действия (ЦТЛ) оценивали по общепринятой системе четырех положительных реакций. Полученные данные представлены в табл. 35-40. Как видно из данных таблиц, препарат во всех разведениях токсическим эффектом не обладает: клетки сохраняют нормальную морфологию и жизнеспособность. В таких же разведениях препарат не токсичен для куриных эмбрионов и для мышей.The degree of non-specific cytotoxic effect (CTL) was evaluated according to the generally accepted system of four positive reactions. The data obtained are presented in table. 35-40. As can be seen from these tables, the drug in all dilutions does not have a toxic effect: the cells retain normal morphology and viability. In the same dilutions, the drug is not toxic to chicken embryos and to mice.
Таким образом, полученные в опытах ίη νίίτο и ίη νίνο результаты об антивирусном действии препарата, отсутствие токсичности, наличие как профилактического, так и терапевтического эффектов, широкий спектр антимикробного действия, в том числе в отношении антибиотикоустойчивых и хлораминоустойчивых микроорганизмов, доказывают его эффективность как средства лечения вирусных и бактериальных инфекций.Thus, the results obtained in the experiments of ίη νίίτο and ίη νίνο on the antiviral effect of the drug, the absence of toxicity, the presence of both prophylactic and therapeutic effects, a wide range of antimicrobial effects, including in relation to antibiotic-resistant and chloramine-resistant microorganisms, prove its effectiveness as a treatment viral and bacterial infections.
Таблица 1Table 1
Состав фармацевтического препаратаThe composition of the pharmaceutical preparation
Таблица 2table 2
Физико-химические характеристики фармацевтического препаратаPhysico-chemical characteristics of the pharmaceutical preparation
Таблица 3Table 3
Влияние профилактического введения препарата на исход экспериментальной гриппозной инфекции у мышей (состав по примеру 2)The effect of prophylactic administration of the drug on the outcome of an experimental influenza infection in mice (composition according to example 2)
Таблица 4Table 4
Терапевтический эффект препарата в отношении гриппозной инфекции у мышей (состав по примеру 2)The therapeutic effect of the drug against influenza infection in mice (composition according to example 2)
Таблица 5Table 5
Результаты изучения действия препарата на репродукцию ВПГ в куриных эмбрионах (состав по примеру 2)The results of a study of the effect of the drug on the reproduction of HSV in chicken embryos (composition according to example 2)
Таблица 6 Статистический анализ антивирусного действия препарата в отношении ВПГ (состав по примеру 2)Table 6 Statistical analysis of the antiviral effect of the drug against HSV (composition according to example 2)
Таблица 7Table 7
Влияние различных доз препарата на репродукцию вирусного энцефаломиокардита (ВЭМ) в клетках культуры НЕР-2 (состав по примеру 2)The effect of various doses of the drug on the reproduction of viral encephalomyocarditis (VEM) in the cells of the culture of HEP-2 (composition according to example 2)
Примечание: числитель - число пробирок с ЦПЭ;Note: numerator - the number of tubes with CPE;
знаменатель - число зараженных пробирок.denominator is the number of infected tubes.
Таблица 8Table 8
Влияние предварительного и последующего введения препарата на репродукцию ВЭМ (состав по примеру 2)The effect of preliminary and subsequent administration of the drug on the reproduction of VEM (composition according to example 2)
Примечание: числитель - число пробирок с ЦПЭ;Note: numerator - the number of tubes with CPE;
знаменатель - число зараженных пробирок.denominator is the number of infected tubes.
Таблица 9Table 9
Защитный эффект препарата при экспериментальном энцефаломиокардите (состав по примеру 2)The protective effect of the drug in experimental encephalomyocarditis (composition according to example 2)
Таблица 10Table 10
Таблица 14Table 14
Антивирусное действие препарата на полиовирус (состав по примеру 1, разведение в соотношении 1:2 ν/ν)The antiviral effect of the drug on poliovirus (composition according to example 1, dilution in a ratio of 1: 2 ν / ν)
Примечание: числитель - число пробирок с ЦПЭ;Note: numerator - the number of tubes with CPE;
знаменатель - число зараженных пробирок.denominator is the number of infected tubes.
Таблица 11Table 11
Антивирусное действие препарата на полиовирус (состав по примеру 2)The antiviral effect of the drug on poliovirus (composition according to example 2)
Примечание: числитель - число пробирок с ЦПЭ;Note: numerator - the number of tubes with CPE;
знаменатель - число зараженных пробирок.denominator is the number of infected tubes.
Таблица 12Table 12
Антивирусное действие препарата на полиовирус (состав по примеру 3)The antiviral effect of the drug on poliovirus (composition according to example 3)
Примечание: разведение в соотношении 1: 120 ν/ν; числитель - число пробирок с ЦПЭ; знаменатель - число зараженных пробирок.Note: dilution in the ratio 1: 120 ν / ν; numerator - the number of tubes with CPE; denominator is the number of infected tubes.
Антибактериальное действие препарата (состав по примеру 1)The antibacterial effect of the drug (composition according to example 1)
Примечание: >30 - препарат не оказывает бактерицидного действия в течение 30 мин.Note:> 30 - the drug does not have a bactericidal effect for 30 minutes.
Антибактериальное действие препарата (состав по примеру 2)The antibacterial effect of the drug (composition according to example 2)
Таблица 15Table 15
Бактерицидное действие препарата (состав по примеру 3)The bactericidal effect of the drug (composition according to example 3)
Таблица 16Table 16
Влияние препарата на микроорганизмы (состав по примеру 1)The effect of the drug on microorganisms (composition according to example 1)
Таблица 13Table 13
Примечание: - наличие бактерицидного действия; + отсутствие бактерицидного действия;* - испытания холерного вибриона Эль-Тор проводились на 20 штаммах, выделенных от больных (результаты идентичные). Все опыты проведены при 10-минутной экспозиции.Note: - the presence of bactericidal action; + lack of bactericidal action; * - El-Tor cholera vibrio was tested on 20 strains isolated from patients (identical results). All experiments were carried out at a 10-minute exposure.
Таблица 17Table 17
Таблица 19Table 19
Влияние препарата на микроорганизмы (состав по примеру 2)The effect of the drug on microorganisms (composition according to example 2)
Основные характеристики участников клинических испытанийKey Features of Clinical Trials
Примечание: - наличие бактерицидного действия;+ - отсутствие бактерицидного действия;Note: - the presence of bactericidal action; + - the absence of bactericidal action;
Таблица 20Table 20
Изменение ранжированного субъективного и объективного статусов * - испытания холерного вибриона Эль-Тор проводились на 20 штаммах, выделенных от больных (результаты идентичные). Все опыты проведены при 10минутной экспозиции.Change in the ranked subjective and objective statuses * - El-Tor cholera vibrio tests were carried out on 20 strains isolated from patients (identical results). All experiments were carried out at a 10-minute exposure.
Таблица 18Table 18
Влияние препарата на микроорганизмы (состав по примеру 3)The effect of the drug on microorganisms (composition according to example 3)
* - Статистически достоверные изменения субъективного и объективного статусов; ** - от значения суммы рангов 0 недели отнимается значение последующей.* - Statistically significant changes in subjective and objective statuses; ** - the value of the subsequent one is subtracted from the value of the sum of ranks of 0 weeks.
Таблица 21Table 21
Примечание: - - наличие бактерицидного действия;+ - отсутствие бактерицидного действия;Note: - - the presence of bactericidal action; + - the absence of bactericidal action;
Изменение средней массы тела добровольцев клинических испытаний за 48 недель48-week change in mean body weight of clinical trial volunteers
* - Статистически достоверные изменения среднего веса; ** - от значения среднего веса участников клинических испытаний 0-ой недели отнимается значение среднего веса последующей.* - Statistically significant changes in average weight; ** - the average weight of the subsequent one is subtracted from the average weight of participants in clinical trials of the 0th week.
Таблица 22Table 22
Изменение средних значений логарифма вирусной нагрузки при различных дозировках * - испытания холерного вибриона Эль-Тор проводились на 20 штаммах, выделенных от больных (результаты идентичные). Все опыты проведены при 10-минутной экспозиции.Change in the average values of the logarithm of the viral load at various dosages * - El-Tor cholera vibrio was tested on 20 strains isolated from patients (the results are identical). All experiments were carried out at a 10-minute exposure.
* - От значения 0-ой недели отнимается значение последующей.* - The value of the next is subtracted from the value of the 0th week.
Таблица 23Table 23
Изменение средних значений (десятичного логарифма) вирусной нагрузки (исходные значения вирусной нагрузки >30 000 копий/мл)Change in mean values (decimal logarithm) of viral load (initial values of viral load> 30,000 copies / ml)
* - Статистически достоверные изменения вирусной нагрузки;* - Statistically significant changes in viral load;
** - от значения 0-ой недели отнимается значение последующей.** - the value of the next week is taken away from the value of the 0th week.
Таблица 24Table 24
Изменение СЭ4+ за 24 недели по группам дозировокChange in CE4 + over 24 weeks by dosage group
Таблица 25Table 25
Изменение соотношения СИ4+/СО8+ по группам дозировокChange in the ratio of SI4 + / CO8 + by dosage groups
* - Статистически достоверное изменение соотношения СБ4+ и СБ8+;* - Statistically significant change in the ratio of SB4 + and SB8 +;
** - от значения соотношения СБ4+ и СБ8+ на каждой последующей неделе отнимается значение соотношения на 0 неделе.** - the value of the ratio at 0 week is subtracted from the value of the ratio of SB4 + and SB8 + for each subsequent week.
Таблица 26 Результаты лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом при применении препарата, предварительно разбавленного физиологическим раствором в соотношении 1:4 по объему (на примере 3 больных)Table 26 The results of treatment of HIV-infected and AIDS patients with the use of the drug, previously diluted with saline in a ratio of 1: 4 by volume (for example, 3 patients)
Таблица 27 Результаты лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом при применении препарата, предварительно разбавленного физиологическим раствором в соотношении 1:10 по объему (на примере 3 больных)Table 27 The results of treatment of HIV-infected and AIDS patients with the use of the drug, previously diluted with saline in a ratio of 1:10 in volume (for example, 3 patients)
Таблица 28 Результаты лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом при применении препарата, предварительно разбавленного физиологическим раствором в соотношении 1:30 по объему (на примере 3 больных)Table 28 The results of treatment of HIV-infected and AIDS patients with the use of the drug, previously diluted with saline in a ratio of 1:30 by volume (for example, 3 patients)
Таблица 29Table 29
Качество жизни у пациентов с измерением вирусной нагрузки (111 участников)Quality of life in patients with viral load measurement (111 participants)
* - От значения среднего балла до введения препарата (0 месяц) отнимается значение среднего балла при последующих измерениях (3, 6, 9, 12, 15 месяцы).* - From the value of the average score to the introduction of the drug (0 month) subtracts the value of the average score for subsequent measurements (3, 6, 9, 12, 15 months).
II. Телесные функцииII. Bodily functions
III. Ролевая функцияIII. Role function
IV. Социальная функцияIV. Social function
V. Познавательная функцияV. Cognitive function
VI. БольVI. Pain
VII. Психическое здоровьеVII. Mental health
VIII. Энергия/УсталостьViii. Energy / Fatigue
IX. Беспокойство по поводу здоровьяIX. Health Concern
X. 00Б - Качество жизниX. 00B - Quality of life
Таблица 30Table 30
Динамика ДНК- и РНК-ВИЧ при применении препаратаDynamics of DNA and RNA-HIV with the use of the drug
* - данные представлены в виде соотношения рисков обнаружения ДНК по сравнению с 0-ой неделей (95% доверительный интервал);* - the data are presented in the form of the ratio of the risks of DNA detection compared with the 0th week (95% confidence interval);
** - статистически достоверное соотношение рисков.** - statistically significant risk ratio.
Таблица 31Table 31
Динамика выявляемости возбудителей ВПГ I и II типов и цитомегаловируса по неделям (%, количество наблюдений 151)The dynamics of the detection of HSV pathogens of types I and II and cytomegalovirus by week (%, number of observations 151)
Таблица 32Table 32
Параметры острой токсичности препарата (состав по примеру 1)Parameters of acute toxicity of the drug (composition according to example 1)
* нетоксичен* non-toxic
Таблица 33Table 33
Параметры острой токсичности препарата (состав по примеру 2)Parameters of acute toxicity of the drug (composition according to example 2)
XI. Улучшение здоровьяXi. Health improvement
Таблица 34Table 34
Таблица 38Table 38
Параметры острой токсичности препарата (состав по примеру 3)Parameters of acute toxicity of the drug (composition according to example 3)
Таблица 35 Определение токсичности препарата на клеточной культуре КО при различных сроках инкубации (состав по примеру 1)Table 35 Determination of the toxicity of the drug on the cell culture of KO at different periods of incubation (composition according to example 1)
Примечание: числитель - отсутствие цитотоксического действия (ЦТД); знаменатель - число тестобъектов.Note: numerator - the absence of cytotoxic effects (CTD); the denominator is the number of test objects.
Таблица 36 Определение токсичности препарата на клеточной культуре КО при различных сроках инкубации (состав по примеру 2)Table 36 Determination of the toxicity of the drug on the cell culture of KO at different periods of incubation (composition according to example 2)
Примечание: числитель - отсутствие ЦТД; знаменатель - число тест-объектов.Note: numerator - absence of central heating system; denominator is the number of test objects.
Таблица 37 Определение токсичности препарата на клеточной культуре КО при различных сроках инкубации (состав по примеру 3)Table 37 Determination of the toxicity of the drug on the cell culture of KO at different periods of incubation (composition according to example 3)
Определение токсичности препарата на клеточной культуре Нер-2 (состав по примеру 1)Determination of the toxicity of the drug in cell culture Ner-2 (composition according to example 1)
Примечание: числитель - отсутствие ЦТД; знаменатель - число тест-объектов.Note: numerator - absence of central heating system; denominator is the number of test objects.
Таблица 39Table 39
Определение токсичности препарата на клеточной культуре Нер-2 (состав по примеру 2)Determination of the toxicity of the drug in cell culture Ner-2 (composition according to example 2)
Примечание: числитель - отсутствие ЦТД; знаменатель - число тест-объектов.Note: numerator - absence of central heating system; denominator is the number of test objects.
Таблица 40Table 40
Определение токсичности препарата на клеточной культуре Нер-2 (состав по примеру 3)Determination of the toxicity of the drug in cell culture Ner-2 (composition according to example 3)
Примечание: числитель - отсутствие ЦТД; знаменатель - число тест-объектов.Note: numerator - absence of central heating system; denominator is the number of test objects.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AM20000032A AM949A2 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | |
PCT/AM2000/000002 WO2001078751A1 (en) | 2000-04-17 | 2000-11-24 | Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200201039A1 EA200201039A1 (en) | 2003-02-27 |
EA004203B1 true EA004203B1 (en) | 2004-02-26 |
Family
ID=3460604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200201039A EA004203B1 (en) | 2000-04-17 | 2000-11-24 | Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation "armenicum" and the use thereof for treatment of infectious diseases |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
AM (1) | AM949A2 (en) |
AP (1) | AP2002002644A0 (en) |
AU (1) | AU2001218422A1 (en) |
EA (1) | EA004203B1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091534A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Республиканское Государственное Предприятие "Научный Центр Противоинфекционных Препаратов" Комитета Промышленности Министерства Индустрии И Новых Технологий Республики Казахстан" | Antibacterial agent for treating infectious diseases of bacterial origin |
WO2016015691A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Albert SARKESSYAN | A pharmaceutical composition having antibacterial and virucidal effects |
-
2000
- 2000-04-17 AM AM20000032A patent/AM949A2/xx unknown
- 2000-11-24 AP APAP/P/2002/002644A patent/AP2002002644A0/en unknown
- 2000-11-24 AU AU2001218422A patent/AU2001218422A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-24 EA EA200201039A patent/EA004203B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091534A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Республиканское Государственное Предприятие "Научный Центр Противоинфекционных Препаратов" Комитета Промышленности Министерства Индустрии И Новых Технологий Республики Казахстан" | Antibacterial agent for treating infectious diseases of bacterial origin |
US10149890B2 (en) | 2010-12-30 | 2018-12-11 | “Scientific Center Of Anti-Infectious Drugs” Joint-Stock Company | Antibacterial agent for treating infectious diseases of bacterial origin |
WO2016015691A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Albert SARKESSYAN | A pharmaceutical composition having antibacterial and virucidal effects |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AP2002002644A0 (en) | 2002-12-31 |
EA200201039A1 (en) | 2003-02-27 |
AU2001218422A1 (en) | 2001-10-30 |
AM949A2 (en) | 2001-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bianculli et al. | Antiviral polymers: past approaches and future possibilities | |
Ito et al. | Inhibitory effect of glycyrrhizin on the in vitro infectivity and cytopathic activity of the human immunodeficiency virus [HIV (HTLV-III/LAV)] | |
Sarin et al. | Inhibition of replication of the etiologic agent of acquired immune deficiency syndrome (human T-lymphotropic retrovirus/lymphadenopathy-associated virus) by avarol and avarone | |
Koizumi et al. | Anti-HIV (human immunodeficiency virus) activity of sulfated paramylon | |
WO1988006396A2 (en) | Method for the treatment of aids virus and other retroviruses | |
NAKASHIMA et al. | A new anti-human immunodeficiency virus substance, glycyrrhizin sulfate; endowment of glycyrrhizin with reverse transcriptase-inhibitory activity by chemical modification | |
Tochikura et al. | A biological response modifier, PSK, inhibits human immunodeficiency virus infection in vitro | |
Ayisi et al. | Combination chemotherapy: interaction of 5-methoxymethyldeoxyuridine with adenine arabinoside, 5-ethyldeoxyuridine, 5-iododeoxyuridine, and phosphonoacetic acid against herpes simplex virus types 1 and 2 | |
EP0423240B1 (en) | Modulation of virus-host cell interactions using cyclic oligosaccharides | |
NO174834B (en) | Process for the Preparation of Pharmaceutical Combination Preparation | |
Siddiqui et al. | Sea cucumber as a therapeutic aquatic resource for human health | |
Pincus et al. | AZT Demonstrates Anti-HIV-l Activity in Persistently Infected Cell Lines: Implications for Combination Chemotherapy and Immunotherapy | |
WO2006104292A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising arsenic acid, meta-arsenite, and pharmaceutically acceptable salts | |
WO2001078751A1 (en) | Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases | |
KR20000069296A (en) | Extracts of Salvia Species Having Antiviral Activity | |
EA004203B1 (en) | Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation "armenicum" and the use thereof for treatment of infectious diseases | |
CZ238898A3 (en) | Therapeutical preparation exhibiting virucidal activity | |
EP0382551B1 (en) | Prevention and treatment of herpes virus infections | |
US7897640B2 (en) | Method of treatment of virus infections using shikonin compounds | |
KR0128098B1 (en) | Anti-hiv agent | |
EP0183352A2 (en) | Use of suramin for clinical treatment of infection with any of the members of the family of human-t-cell leukemia (htvl) viruses including lymphadenopathy virus (lav) | |
JPH08109134A (en) | Cell degeneration suppressing and organ toxicity reducing agent | |
WO1997037661A1 (en) | Preventive and remedy for viral infections | |
JPH01149730A (en) | Retrovirus proliferation inhibitor | |
SHIMIZU et al. | Lignified materials as medicinal resources. VI. Anti-HIV activity of dehydrogenation polymer of p-coumaric acid, a synthetic lignin, in a quasi-in-vivo assay system as an intermediary step to clinical trials |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY RU |