EA004047B1 - Применение глицинбетаина в качестве антитромботического средства - Google Patents
Применение глицинбетаина в качестве антитромботического средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA004047B1 EA004047B1 EA200100925A EA200100925A EA004047B1 EA 004047 B1 EA004047 B1 EA 004047B1 EA 200100925 A EA200100925 A EA 200100925A EA 200100925 A EA200100925 A EA 200100925A EA 004047 B1 EA004047 B1 EA 004047B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- glycine betaine
- glycinebetaine
- drug
- treatment
- betaine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Описано применение глицинбетаина для лечения физиопатологических сосудистых болезней. Изобретение относится к применению глицинбетаина в качестве лечебного и профилактического средства при патогенезе тромбоэмболических и гемостатических болезней артериального или венозного происхождения. Глицинбетаин обладает профилактической активностью, предупреждая образование тромбов, и лечебной активностью, ингибируя пролиферацию тромбов путем их разрушения. Изобретение отличается тем, что применение глицинбетаина не связано с каким-либо риском возникновения кровотечения или развитием аллергии в отличие от применяемых в настоящее время соединений и методов лечения. Изобретение также относится к применению глицинбетаина в качестве антикоагулянта для консервации крови.
Description
Настоящее изобретение относится к применению глицинбетаина для устранения физиопатологических сосудистых приступов. Изобретение также относится к применению глицинбетаина в качестве лечебного и профилактического средства при патогенезе тромбоэмболических и гемостатических болезней артериального или венозного происхождения.
Глицинбетаин обладает профилактической активностью, предупреждая образование тромбов, и лечебной активностью, предупреждая пролиферацию тромбов путем их разрушения. Важность настоящего изобретения состоит в том, что применение глицинбетаина не связано с каким-либо риском возникновения кровотечения или развитием аллергии, в отличие от применяемых в настоящее время соединений и методов лечения.
Предпосылки создания изобретения
Тромбозы сосудов представляют собой реакцию организма, который подвергается атаке на стенку сосуда и на содержащиеся в нем клетки и плазму.
Тромбоз представляет собой локальную активацию коагулирования с образованием тромба.
Исследования этой патологии, проведенные в последние годы, позволили выявить ряд факторов, обусловливающих эту патологию, а именно:
- сосуд, стенка сосуда и эндотелиальные клетки,
- роль элементов, присутствующих в крови,
- системы коагулирования и фибринолиза и их ингибиторы.
Известны несколько типов тромбозов, которые могут иметь место в артериях, в венах, в системе микроциркуляции органов, в полостях сердца и на искусственных поверхностях, находящихся в контакте с кровью. Тромбозы сосудов представляют собой реакцию на атаку на стенку сосуда и на содержащиеся в нем клетки и плазму. Тромб представляет собой упорядоченную массу, состоящую из компонентов крови (тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов), фибрина и других протеинов плазмы, которые накапливаются на поверхности или которые блокируют свободное прохождение через систему сосудов.
Механизмы тромбоза напоминают механизмы гемостаза, однако они являются патологическими вследствие их аномальной локализации внутри сосудов.
Тромбозы и эмболии являются основными причинами клинических осложнений, связанных с сердечно-сосудистыми болезнями и атеросклерозом.
Согласно Вирхову по крайней мере три типа тромбогенных факторов определяют локализацию, степень и регресс тромбоза:
- гемодинамические и реологические факторы;
- эндотелиальные повреждения;
- активация компонентов крови, прежде всего тромбоцитов, и коагулирование, приводящие к образованию тромбина.
Тромбоэмболическая болезнь артериального или венозного происхождения остается одной из главных причин смерти в развитых странах.
Артериальный тромбоз часто происходит в результате разрыва атеросклеротической бляшки, тогда как венозный тромбоз вызывается дефицитом ингибитора коагулирования (АТ III) или дефицитом активатора фибринолиза (протеина 8 и/или протеина С), или более часто стазом. В действительности они оба обусловлены взаимодействием между кровью и стенкой сосуда, образованием венозного тромба и/или гемостатической аномалией. Артериальный тромбоз наиболее часто является вторичным по отношению к париетальной аномалии и в нем в основном участвуют тромбоциты. Он приводит к большому разнообразию клинических картин в зависимости от слоев стенки артерии, участвующих в нарушении васкуляризации. Тромбоз в основном способен поражать сердечные артерии (коронарные) и артерии органов нижних отделов тела, органов головного мозга или пищеварительных органов. Так, сама артериальная болезнь способствует образованию тромба, что обусловливает большинство закупорок концевых сосудов. Кроме того, очевидно, что гемостатические нарушения и образовавшийся тромб вносят вклад в другие повреждения сосудов, такие как усиление повреждений стенки сосуда, ишемия и ухудшение циркуляции крови в микрососудах.
Существуют три стратегии предупреждения нарушений, связанных с тромбозом.
Использование антикоагулянтов. Антикоагулянты представляют собой основной элемент при лечении пациента, страдающего тромбоэмболическим нарушением. В настоящее время для этой цели применяются гепарин и его производные. Однако применение гепаринов может приводить к двум основным осложнениям, а именно к кровотечению или тромбопении.
Использование антивитаминов К (КАУ). Эти лекарственные средства показаны для продолжительного лечения, они не могут использоваться в экстренных случаях и не могут применяться одновременно с другими антиагрегантами, поскольку они усиливают их геморрагическое действие.
Использование антиагрегантов тромбоцитов. Показаны для предупреждения артериального тромбоза, обусловленного атеросклерозом. Основными ингибиторами функции тромбоцитов, которые применяются в настоящее время, являются: аспирин, тиклопидин, дипиридамол и некоторые нестероидные противовоспалитель3 ные агенты, такие как флурбипрофен и простациклин. Лечение с применением этих средств является достаточно эффективным, но оно сопровождается побочными действиями на пациентов, страдающих аллергиями или кровотечением.
Несмотря на свою эффективность все эти виды лечения требуют соблюдения мер предосторожности при их назначении, такие как введение антидотов, проблемы, связанные с передозировкой и нежелательные побочные действия. Эти виды лечения требуют обязательного наблюдения за пациентами, прежде всего, вследствие проблем, связанных с кровотечением, которое может возникнуть в процессе или после лечения, а также вследствие возможной несовместимости с другими лекарственными средствами. Таким образом, существует потребность в выявлении соединения, обладающего высоким антитромботическим потенциалом, которое не оказывает нежелательных побочных действий. При создании изобретения совершенно неожиданно было установлено, что глицинбетаин обладает высоким терапевтическим потенциалом при лечении тромбозов.
Глицинбетаин или бетаин формулы (СН3)3И СН2 СОО- представляет собой молекулу, обладающую осмозащитными свойствами, и которая применяется в области косметики и фармацевтики. Известны различные фармацевтические применения бетаина, прежде всего, применение бетаина для лечения гомоцистинурии, приводящей к сердечно-сосудистым осложнениям (Ь. и В. АПкеп, 1. [пНег. Ме!йаЬ. ЭК. 1997). Так, пациенты, имеющие гомоцистинурию, обусловленной генетической аномалией, страдают от ранних атеросклеротических и тромбоэмболических болезней (8.Н. Мибб и др., Тйс шс111аЬо115т апб то1еси1аг Ьакек οί ίηйсгбсб б^еаке, 1995) и сердечно-сосудистых болезней (МсСи11у, А1йего8с1его8Щ Яеу., 11, 1983). Гомоцистинурия представляет собой наследственную недостаточность, гомозиготная форма которой является редкой. Оценки свидетельствуют о том, что эта гомозиготная форма встречается у 1 из 200 в общей популяции пациентов.
Гомоцистинурия обусловлена повышенными уровнями гомоцистеина в плазме страдающего болезнью пациента. Введение бетаина позволяет понизить концентрацию гомоцистеина в крови.
В опубликованной заявке АО 95/15750 описано применение ингредиентов, включающих бетаин, для предупреждения сосудистых болезней у пациентов, страдающих гомоцистинурией.
Опубликованная заявка АО 98/19690 также касается пациентов, страдающих от повышенных уровня гомоцистеина в крови. Использование бетаина среди прочих ингредиентов направлено на снижение уровня гомоцистеина в крови; было установлено, что гомоцистеин является позитивным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых болезней, а также болезни Альцгеймера.
В опубликованной заявке ЕР 0347864 описано применение бетаина в сочетании с другими ингредиентами для борьбы с увеличением количества сульфгидрильных групп, которые в составе цистеина и гомоцистеина присутствуют в плазме человека, и тем самым для ингибирования образования атеросклеротических бляшек.
Такое антиатеросклеротическое действие является известным и описано во многих публикациях. Эти публикации касаются влияния бетаина на метаболизм липидов (2арабпуик и др., Βίο1. Меб., 1987) и холестерина (Раи1е1е1топоуа и др., Еагтакок ТокмкоЕ Москва, 1983).
В заявке АО 97/38685 описано применение бетаина и таурина для лечения осложнений, связанных с ишемией в некоторых органах. Ишемия представляет собой локальную закупорку кровеносной системы и является только одним из проявлений патологий, обусловленных тромбозом.
В заявке ЕР 0781554 приведены примеры, в которых описаны эксперименты на энуклеированных сердцах, т.е. на сердцах, которые были отделены и выделены из сосудистой системы. Применение бетаина, основанное на его известных осмозащитных свойствах и свойствах, позволяющих осуществлять защиту от свободных радикалов, дало возможность авторам заявить о его защитном действии в отношении сердечной мышцы.
Были предложены и другие формы бетаина (АО 97/06785), однако потенциальные возможности и эффективность глицинбетаина до настоящего времени не были оценены.
Ни в одной из указанных публикаций не описаны ни потенциальные возможности глицинбетаина в отношении лечения венозного и/или артериального тромбоза, ни его антиагрегантная и антикоагулирующая эффективность.
Краткое описание сущности изобретения
В контексте настоящего изобретения глицинбетаин, а также производные бетаина общей формулы (СН3)3И+-(СН2)п-СОО-, могут применяться при различных клинических показаниях, таких как:
- коронарные тромбозы и венозные тромбозы;
- тромбозы и повторная закупорка сосудистой системы вследствие тромбоза или пластической операции на сосудах;
- инфаркт, стенокардия, аневризма, эмболия легких, флебит;
- эмболия головного мозга;
- посттравматический шок, обусловленный хирургическим вмешательством, или другими причинами;
шения сосуда в результате ожогов, вызванных лучом лазера.
- прекращение кровотока в системе микрососудов в следующих случаях:
- наличие гемофилии, применение химиотерапии, старение, использование пероральной контрацепции с применением эстрогенов, ожирение, привычка к табаку, протезирование, диабет;
- предупреждение рисков, связанных с введением контрастных ионных и неионных продуктов.
Оборудование и метод исследования
A. Принцип создания модели тромбоза, индуцированного лазером (Ό. 8с1ГГдс и др., 1989; V. \\е1с1Пег и др., 1983)
В этой модели повреждение стенки сосуда индуцируют лазерным лучом. Этот луч вызывает локальное повреждение эндотелия сосуда (разрушаются только 1-2 клетки). В результате этого обнажается субэндотелий, который представляет собой тромбогенную поверхность, что приводит к прилипанию тромбоцитов с помощью гликопротеина II. После прилипания тромбоцитов происходит их активация. Они образуют псевдоподы и секретируют содержимое их гранул. Эта активация приводит к образованию гликопротеинов 11Ь-111а, которые необходимы для агрегации тромбоцитов. Такое повреждение создают в мезентеральной системе микрососудов крысы. Оно сразу же приводит к образованию тромба (через несколько секунд). Этот тромб, который быстро увеличивается под действием потока крови, уходит в кровоток, после чего образуется новый тромб.
С использованием этой модели проводили оценку фармакологического действия глицинбетаина совместно с исследованием двух действующих веществ, которые использовались для сравнения, а именно, ацетилсалициловой кислоты и гепарина (с низкой молекулярной массой). Также проводили оценку активности глицинбетаина в отношении протромботического действия, вызываемого контрастными продуктами.
Б. Тромбоз, индуцированный стазом.
Осуществляли лапаротомию, обнажая нижнюю полую вену, на которую в момент времени Т0 накладывали лигатуру, после чего в момент времени Т0+2 ч вводили глицинбетаин путем подкожной инъекции, а затем в момент времени Т0 + 6 ч удаляли сгусток.
B. Методика эксперимента.
Для указанных тестов использовали самцов крыс линии ХУШаг. Они имели вес тела 200250 г. После 8-дневного периода стабилизации крыс заставляли голодать в течение 12 ч. Затем их анестезировали, вводили подкожно глицинбетаин и после окончания эксперимента вскрывали мезентерий (в опытах с использованием лазера) или полую вену (в опытах с использованием стаза).
Пример 1. Оценка количества эмболов и продолжительность эмболизации после нару-
Количество эмболов | Продолжительность эмболизации (мин) | |
Отрицательный контроль \аС1 0,9% | 5,33±0,58 | 2±0 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 2±0 | 1±0 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 1±1 | 0,33±0,58 |
Гепарин 2 мг/кг | 2,67±0,52 | 1±0 |
Глицинбетаин существенно уменьшал количество эмболов и продолжительность эмболизации после нарушения сосуда в результате ожогов, вызванных лучом лазера. Эти результаты свидетельствуют о его выраженной антитромботической активности.
Пример 2. Оценка продолжительности вызванного кровотечения (Е. Эе)апа. В1еебтд Дте ίη га18, ТйготЬо818. ЯесЬ. 1982)
Продолжительность кровотечения (с) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 101,52±5,7 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 95±5 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 276,67±20,82 |
Гепарин 2 мг/кг | 313,33±20 |
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при введении глицинбетаина продолжительность кровотечения не превышала значений, полученных для отрицательного контроля. В дополнение к своей антитромботической активности глицинбетаин отличается тем, что он не вызывает риска кровотечения по сравнению с положительными контролями.
Пример 3. Оценка агрегации тромбоцитов после повреждения сосуда в результате ожогов, вызванных лучом лазера (Сагбша1 и Е1о^ег, РЬагтасо1. Ме11юб., 1980)
Амплитуда (омы) | Скорость (омы/мин) | |
Отрицательный контроль \аС1 0,9% | 13±1 | 9±1 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 0,66±1,15 | 1,66±1,15 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 2,33±2,08 | 2±1 |
Гепарин 2 мг/кг | 4,33±0,57 | 2,66±0,50 |
Эти результаты демонстрируют антиагрегационное действие глицинбетаина.
Пример 4. Оценка действия на кровяные клетки
а) Количество тромбоцитов
Количество тромбоцитов (109) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 788±30,14 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 804,67±20,03 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 855,33±63,17 |
Гепарин 2 мг/кг | 777,33±6,43 |
б) Количество лейкоцитов
Количество лейкоцитов (109) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 5,03±1 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 4,43±0,32 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 4,33±1,00 |
Гепарин 2 мг/кг | 5,80±0,10 |
в) Количество эритроцитов
Количество лейкоцитов (1012) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 6,56±0,15 |
Ί
б) Влияние тестируемого продукта (5 мг/мл/кг) на артериальный тромбоз, индуцируемый лазерным лучом
Глицинбетаин 5 мг/кг | 6,19±0,25 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 6,15±0,31 |
Гепарин 2 мг/кг | 6,20±0,20 |
Количества элементов, присутствующих в крови, сохраняются в пределах значений, определенных для отрицательного контроля, что свидетельствует о безвредности глицинбетаина.
Пример 5. Биологический баланс.
а) Время Квика (ВК, протромбиновое время)
ВК (с) | |
Отрицательный контроль ΝαΟί 0,9% | 17±1 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 16,9±1,05 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 18,33±2,08 |
Гепарин 2 мг/кг | 29,50±0,52 |
б) Активированное цефалиновое время (АЦВ).
АЦВ (с) | |
Отрицательный контроль ΝαΟί 0,9% | 20,5±0,5 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 39,9±1,05 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 27,26±1,1 |
Гепарин 2 мг/кг | 39,46±1,36 |
в) Анализ фибриногена
Фибриноген (г/л) | |
Отрицательный контроль ΝαΟί 0,9% | 2,45±0,19 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 1,7±0,1 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 2,19±0,33 |
Гепарин 2 мг/кг | 2,13±0,25 |
г) Анализ а,2-антиплазмина (а2АР)
а2АР(%) | |
Отрицательный контроль ΝαΟί 0,9% | 30,16±0,85 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 29,7±0,68 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 29,36±0,92 |
Гепарин 2 мг/кг | 29,4±1,01 |
д) Анализ антитромбина III (АТ III)
АТ III (%) | |
Отрицательный контроль ΝαΟί 0,9% | 86,3±3 |
Глицинбетаин 5 мг/кг | 29,7±1,37 |
Ацетилсалициловая кислота 100 мг/кг | 85,33±3,51 |
Гепарин 2 мг/кг | 77,66±1,52 |
Пример 6. Оценка активности глицинбетаина в зависимости от времени.
Экспериментальные группы:
Продукт тестировали в дозе 5 мг/кг Тромбоз, индуцированный лучом лазера Контроль ΝαΟί 0,9%
Группа I Продукт инъецировали за 1 ч до эксперимента Группа II Продукт инъецировали за 2 ч до эксперимента
Группа III Продукт инъецировали за 3 ч до эксперимента Группа IV Продукт инъецировали за 4 ч до эксперимента
а) Влияние тестируемого продукта (5 мг/мл/кг) на продолжительность вызванного кровотечения (В.Т.С.)
Группа | В.Т.С. (с) |
\аС1 0,9% | 110±21,2 |
I | 105±26,2 |
II | 145±15,52 |
III | 115,5±14,2 |
IV | 120±10,13 |
Группа | Количество ожогов | Количество эмболов | Продолжительность эмболизации (мин) |
Х’аС! 0,9% | 2,5±0,84 | 5,7±1,5 | 2,1±0,69 |
I | 3,49±1,07 | 1,8±1,44 | 0,51±0,5 |
II | 3,0±1,5 | 1,4±1,18 | 0,3±0,23 |
III | 2,50±1,25 | 1,99±0,4 | 1,00±0,5 |
IV | 2,7±1,0 | 2,2±0,69 | 1,5±0,6 |
в) Влияние тестируемого продукта (5 мг/мл/кг) на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую ех νίνο
Группа | Амплитуда (омы) | Скорость (омы/мин) |
Х’аС! 0,9% | 24,23±0,5 | 14,4±2,3 |
I | 11,33±3,08 | 8,2±0,2 |
II | 13,2±3,5 | 9,3±1,8 |
III | 12,7±4,1 | 8,7±1,3 |
IV | 13±2,8 | 8,7±1,15 |
в) Влияние глицинбетаина на факторы коагулирования после периодического введения в течение 5 дней
АСТ (с) | Время Квика (с) | Фибриноген (г/л) | |
Необработанный контроль | 21,25±2,3 | 16,1±1,0 | 3,03±0,45 |
Глицинбетаин (5 мг/кг/день) | 39,3±2,3 | 19,8±1,2 | 2,2±0,1 |
Пример 7. Оценка влияния глицинбетаина на венозный тромбоз, индуцированный стазом.
а) Влияние глицинбетаина на массу сгуст ка
Масса сгустка (мг) | |
Необработанный контроль | 4,033±2 |
Глицинбетаин (1 мг/кг) | 3,1±0,4 |
Глицинбетаин (2,5 мг/кг) | 1,63±0,76 |
Глицинбетаин (5 мг/кг) | 0,76±0,4 |
б) Оценка влияния глицинбетаина на плазминогенез
Плазминогенез (%) | |
Необработанный контроль | 2,7±0,33 |
Глицинбетаин (5 мг/кг) | 1,66±0,58 |
Глицинбетаин (2,5 мг/кг) | 2±0,15 |
Глицинбетаин (1 мг/кг) | 2,44±0,58 |
в) Оценка влияния глицинбетаина на коагулирование
АСТ (с) | Время Квика (с) | Фибриноген (г/л) | |
Необработанный контроль | 30,2±2,7 | 16,1±1,0 | 3,03 ±0,45 |
Глицинбетаин (1 мг/кг) | 29,1±2,3 | 16,2±1,2 | 2,63±0,3 |
Глицинбетаин (2,5 мг/кг) | 31,2±2,6 | 16,6±0,7 | 2,2±0,17 |
Глицинбетаин (5 мг/кг) | 33,5±1,9 | 15,6±0,4 | 2,32±0,33 |
г) Оценка влияния глицинбетаина на факторы коагулирования
Анти Ха (ед./мл) | Анти На (ед./мл) | |
Глицинбетаин (5 мг/кг) | 0,35±0,15 | - |
Глицинбетаин (2,5 мг/кг) | 0,14±0,10 | - |
Глицинбетаин (1 мг/кг) | 0,08 ±0,1 | - |
Обработка глицинбетаином ингибирует тромбоэмболические осложнения, которые инициируются ожогами, вызванными лазером. Так, обработка глицинбетаином перед вызыванием ожогов с помощью лазера уменьшает прилипание тромбоцитов к сосудам и их агрегацию.
Обработка глицинбетаином ингибирует тромбоэмболические осложнения. Так, обработка глицинбетаином перед индуцированием тромбоза вызывает сильное антитромботическое действие в отношении всех параметров, которые участвуют в процессе образования тромба. Кроме того, результаты исследования биологических параметров свидетельствуют о полной безвредности глицинбетаина, который в отличие от изученных продуктов, с которыми производилось сравнение (аспирин и гепарин) не вызывает кровотечения или нежелательного побочного действия. Эти данные означают, что глицинбетаин помимо того, что он обладает указанной эффективностью, характеризуется еще и тем, что он может вводиться людям, подверженным риску возникновения кровотечения, а также людям, подверженным риску возникновения чувствительности или аллергической реакции при использовании для их лечения обычных антитромботических средств (пациенты, страдающие гемофилией, аллергией). Глицинбетаин не вызывает тромбопению или геморрагических нарушений (примеры 2 и 4). Экспериментальные результаты, приведенные в примере 5в, свидетельствуют о том, что при этом имеет место поглощение фибриногена.
Следует отметить, что в одних и тех же экспериментальных условиях в опытах по консервации крови в пробирках установлено, что глицинбетаин обладает высокой антикоагулирующей способностью по сравнению с гепарином или ЭДТК. Эффективная доза глицинбетаина составляет 3-5 мг на пробирку для гемолиза. Этот экспериментальный результат демонстрирует высокий потенциал глицинбетаина в качестве антикоагулянта. Таким образом, можно утверждать, что глицинбетаин может применяться в качестве антикоагулянта как при лечении организма человека ίη νίνο, так и для консервации крови ех νίνο.
Оценка активности глицинбетаина по сравнению с активностью контрастных продуктов
В контексте исследований антитромботических действий и для дополнения полученных ранее заявителями результатов, касающихся эффективности глицинбетаина, при создании изобретения была проведена оценка действия глицинбетаина на увеличение риска возникновения тромбоэмболии, связанного с применением контрастных продуктов, которые, как известно, обладают протромботическими свойствами. Важность этой модели заключается в том, что она позволяет проводить непосредственное наблюдение за образованием тромба в месте повреждения сосуда. Эти результаты объясняют возникновение тромботических закупорок при пластической операции на сосудах, прежде всего у пациентов, уже имеющих повреждение или нарушение эндотелия. Пластическая операция на коронарных сосудах приводит к удалению эндотелия, обнажению коллагена, эластина и клеток гладкой мускулатуры системы кровообращения аналогично тому, как это происходит в используемой модели экспериментального тромбоза. Таким образом, у пациентов, у которые недавно возник коронарный тромбоз или у которых имеется эксцентрическая коронарная бляшка, имеется более высокая вероятность образования новых тромбов.
Введение контрастных продуктов уменьшает количество лейкоцитов, количества эритроцитов и количество тромбоцитов. Контрастные продукты взаимодействуют с лейкоцитами, индуцируют высвобождение лейкотриенов, увеличивают проницаемость сосудов и оказывают хемотаксическое действие.
Кроме того, контрастные продукты контролируют экспрессию Р-селектина и вызывают прилипание лейкоцитов к эндотелию сосудов. Было установлено, что применение контрастных продуктов сопровождается образованием различного количества тромбов, которое зависит от применяемого продукта.
Были изучены два контрастных продукта: НехаЬпх® (ионный) и 1орат1!о1® (неионный).
Пример 8. Оценка количества эмболов и продолжительности эмболизации после изменений сосуда, после ожогов, вызванных лазером и введением контрастных продуктов.
Количество эмболов | Продолж. эмболизации (мин) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 5,33±0,58 | 2±0 |
НехаЬпх® | 8±1 | 3,67±0,58 |
1оратИо1® | 11,67±0,50 | 6,33±0,52 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 4±1 | 2±0 |
Глицинбетаин 5 мг/кг+1оратИо1® | 5,33±0,58 | 2,33±0,48 |
Пример 9. Оценка времени индуцированного кровотечения (ВИК).
ВИК (с) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 101,52±5,7 |
НехаЬпх® | 195±13,23 |
1оратИо1® | 128±7,64 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 150±5 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + ТоратИо1® | 111±6,60 |
Пример 10. Оценка агрегации тромбоцитов после повреждения сосуда, вызванного ожогами лучом лазера.
Амплитуда (омы) | Скорость (омы/мин) | |
Отрицательный контроль ХаС'10.9% | 13,1±1 | 9±1 |
НехаЬпх® | 6±1 | 5,66±0,57 |
1оратИо1® | 15±2,64 | 12,33±0,50 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 2±1 | 5±0 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + ТоратИо1® | 4,66±0,52 | 9,33±0,8 |
Пример 11. Оценка действия глицинбетаина на кровяные клетки.
а) Количество тромбоцитов
Количество тромбоцитов (109) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 788±30,14 |
НехаЬпх® | 620 ±10 |
Торат1до1® | 585,67±23,54 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬг1х® | 669,67±7,37 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + Торат1до1® | 704,33±92,33 |
б) Количество лейкоцитов
Количество лейкоцитов (1012) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 5,03±0,20 |
НехаЬпх® | 2,96±0,21 |
Торат1до1® | 3,06 ±0,35 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 4,20±0,1 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + ТоратМо1® | 3,9±0,3 |
в) Количество эритроцитов
Количество лейкоцитов (109) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 6,56±0,15 |
НехаЬпх® | 5,43±0,47 |
Торат1до1® | 5,5±0,36 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 6,5±0,15 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + ТоратМо1® | 6,6±0,19 |
Пример 12. Биологический баланс. а) Время Квика
ВК (с) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 17±1 |
НехаЬпх® | 24,13±1 |
1орат11о1® | 28,1±0,75 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 16,36±0,56 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + 1оратМо1® | 17,83±1,2 |
б) Активированное цефалиновое время (АЦВ)
АЦВ (с) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 20,5±0,5 |
НехаЬпх® | 49,3±1,85 |
1орат11о1® | 41,33±0,8 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 25,4±0,61 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + 1оратМо1® | 22,4±0,7 |
в) Анализ фибриногена
Фибриноген (г/л) | |
Отрицательный контроль НаСТ 0,9% | 2,45±0,19 |
НехаЬпх® | 1,49±0,18 |
1орат11о1® | 1,5±0,8 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 1,7±0,09 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + 1оратМо1® | 1,9±0,1 |
г) Анализ а,2-антиплазмина (а2АР)
а2АР(%) | |
Отрицательный контроль НаС1 0,9% | 30,16±0,85 |
НехаЬпх® | 23,26±1,06 |
1орат11о1® | 25,23±0,95 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + НехаЬпх® | 25,66±0,09 |
Глицинбетаин 5 мг/кг + 1оратМо1® | 28,13±0,8 |
д) Анализ антитромбина III (АТ III)
АТ III (%) | |
Отрицательный контроль ЫаС1 0,9% | 86,3±3 |
НехаЬпх® | 81,63 ±0,66 |
1оратк1<>1® | 70,6±1,51 |
Глицинбетаин 5мг/кг+НехаЬпх® | 79,1±1,05 |
Глицинбетаин 5мг/кг+1орат11о1® | 87,26±0,98 |
Обработка глицинбетаином ингибирует тромбоэмболические осложнения, связанные с применением контрастных продуктов. Так, обработка глицинбетаином до или во время инъекции контрастных продуктов уменьшает прилипание тромбоцитов и их агрегацию на уровне сосудов. Эти результаты демонстрируют антитромботическое и тромболитическое действия глицинбетаина. Следует отметить, что контрастные продукты могут оказывать другие побочные действия, такие как гемостаз в катетерах и эндотелиальные повреждения, вызванные самой процедурой введения лекарственного средства. Глицинбетаин позволяет устранить эти нежелательные действия.
Заключение
Глицинбетаин обладает такими же или даже лучшими терапевтическими свойствами, что и исследованные антикоагулянты и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота и гепарин), при этом он не оказывает нежелательных действий.
Очень высокая терапевтическая эффективность глицинбетаина по сравнению с указанными двумя соединениями (ацетилсалициловой кислотой и гепарином) является предпосылкой для изготовления лекарственного средства, содержащего глицинбетаин в качестве терапевтически активного ингредиента, которое предназначено для лечения тромбозов и тромбоэмболических болезней.
В соответствии с представленными выше результатами это лекарственное средство также обладает антикоагулирующей, антиагрегантной и фибринолитической активностями. Продемонстрировано, что это соединение является безвредным, что позволяет рассматривать возможность осуществления продолжительного лечения, которое не требует биологического мониторинга.
Интерес к применению глицинбетаина основан на том факте, что он действует на нескольких уровнях гемостаза, а именно, он действует на агрегацию тромбоцитов, коагулирование и фибринолиз. Эта активность сохраняется в течение продолжительного времени и позволяет избежать повторного введения, что представляет собой существенное преимущество по сравнению с существующими средствами лечения. Введение бетаина на вызывает риск возникновения кровотечения или других побочных действий (например, индуцируемой гепарином тромбопении), что является большим преимуществом в антитромботической терапии.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения тромбозов, которые не индуцируются гипергомоцистеинемией или гомоцистинурией.
- 2. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения тромбоэмболических болезней, которые не индуцируются гипергомоцистеинемией или гомоцистинурией.
- 3. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений коагулирования крови у пациента.
- 4. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений агрегации тромбоцитов у пациента.
- 5. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лизиса тромба.
- 6. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения тромбозов у пациентов, имеющих риск возникновения кровотечения.
- 7. Применение глицинбетаина в качестве антикоагулянта для консервации крови ех νίνο.
- 8. Применение глицинбетаина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для противодействия тромбоэмболическим воздействиям, индуцированным контрастными продуктами.
- 9. Применение глицинбетаина по п.8, отличающееся тем, что его можно вводить пациенту одновременно с контрастными продуктами.
- 10. Применение глицинбетаина в качестве действующего вещества по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что эффективное количество глицинбетаина объединяют с фармацевтически приемлемой подложкой, носителем или эксципиентом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE9900144A BE1012495A3 (fr) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | La glycine-betaine pour son usage antithrombotique. |
PCT/BE2000/000021 WO2000051596A1 (fr) | 1999-03-02 | 2000-03-01 | La glycine betaïne pour son usage antithrombotique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200100925A1 EA200100925A1 (ru) | 2002-04-25 |
EA004047B1 true EA004047B1 (ru) | 2003-12-25 |
Family
ID=3891794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200100925A EA004047B1 (ru) | 1999-03-02 | 2000-03-01 | Применение глицинбетаина в качестве антитромботического средства |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6855734B2 (ru) |
EP (1) | EP1156796B1 (ru) |
JP (1) | JP2002538113A (ru) |
KR (1) | KR100767270B1 (ru) |
CN (1) | CN1194681C (ru) |
AT (1) | ATE311226T1 (ru) |
AU (1) | AU2897900A (ru) |
BE (1) | BE1012495A3 (ru) |
BR (1) | BR0008631A (ru) |
CA (1) | CA2362558C (ru) |
DE (1) | DE60024415T2 (ru) |
EA (1) | EA004047B1 (ru) |
ES (1) | ES2254144T3 (ru) |
HK (1) | HK1044276B (ru) |
HU (1) | HUP0105397A3 (ru) |
IL (1) | IL145068A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01008426A (ru) |
NZ (1) | NZ513905A (ru) |
PL (1) | PL204560B1 (ru) |
WO (1) | WO2000051596A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
US7608640B2 (en) | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
ES2298342T3 (es) * | 2001-02-05 | 2008-05-16 | Jallal Messadek | Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico. |
BE1015608A6 (fr) | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
US20060160896A1 (en) * | 2002-02-04 | 2006-07-20 | Jallal Messadek | Therapeutic treatment |
NZ535323A (en) * | 2002-02-25 | 2008-02-29 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
ATE487494T1 (de) * | 2002-11-25 | 2010-11-15 | Jallal Messadek | Betain und salicylsäure zusammensetzungen |
US8697679B2 (en) | 2003-03-07 | 2014-04-15 | N.V. Nutricia | Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress |
DE602004003577T2 (de) * | 2003-04-17 | 2007-09-20 | Jallal Messadek | Flottierende orale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von Betain |
WO2005011645A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
WO2006086856A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Messadek, Jallal | Combination therapeutic compositions and method of use |
UA95903C2 (ru) | 2005-02-24 | 2011-09-26 | Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк | Транс-каротиноиды, их синтез, лекарственная форма и применение |
JP2009506978A (ja) | 2005-04-27 | 2009-02-19 | メッサデク ジャアル | インスリン類の併用 |
US8557863B2 (en) * | 2005-09-27 | 2013-10-15 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
US9597311B2 (en) * | 2005-09-27 | 2017-03-21 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
JP2010524855A (ja) | 2007-04-13 | 2010-07-22 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 末梢血管疾患の前処置としての、及びその処置における双極性トランスカロテノイドの使用 |
CN101878040A (zh) * | 2007-10-31 | 2010-11-03 | 扩散药品有限公司 | 一类促进小分子扩散的新型治疗剂 |
WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
CN108464976A (zh) | 2009-06-22 | 2018-08-31 | 扩散药品有限公司 | 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用 |
EP2575487B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
CN115089569A (zh) | 2016-03-24 | 2022-09-23 | 扩散药品有限公司 | 双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途 |
CN109342606B (zh) * | 2018-12-05 | 2021-11-02 | 宁波市产品食品质量检验研究院(宁波市纤维检验所) | 一种水产品中甘氨酸甜菜碱的检测方法 |
US11285349B1 (en) * | 2019-10-07 | 2022-03-29 | TFS Holdings, LLC | Sprinkler system antifreeze compositions and methods |
CN111505131B (zh) * | 2020-01-02 | 2023-03-31 | 东莞东华医院有限公司 | 基于血清代谢组学改变建立的预测冠心病斑块不稳定性临床模型 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4980277A (en) * | 1987-10-16 | 1990-12-25 | Cultor Ltd. | Cryoprotectant solution and method |
HU210122B (en) | 1988-03-23 | 1995-02-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for production of composition against thromboembolytic conditions of circulating system and heart |
MC2041A1 (fr) * | 1988-06-24 | 1990-05-30 | Johannes Cornelius Str Andries | Agents anti-atherogenic |
AU1265295A (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-27 | Sami A. Hashim | Reducing likelihood of vascular disorders in susceptible patients |
JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
LV11727B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
SE9601396D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Dieter Haeussinger | New therapeutic treatment 2 |
US5880098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-03-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Therapeutic treatment |
US6008221A (en) * | 1996-11-06 | 1999-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating Alzheimer's disease with folic acid |
US6162852A (en) | 1996-12-13 | 2000-12-19 | Isolyser Company, Inc. | Degradable polymers |
-
1999
- 1999-03-02 BE BE9900144A patent/BE1012495A3/fr not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 DE DE60024415T patent/DE60024415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 AT AT00907365T patent/ATE311226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CA CA002362558A patent/CA2362558C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 WO PCT/BE2000/000021 patent/WO2000051596A1/fr active IP Right Grant
- 2000-03-01 JP JP2000602064A patent/JP2002538113A/ja active Pending
- 2000-03-01 PL PL350408A patent/PL204560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 EP EP00907365A patent/EP1156796B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 EA EA200100925A patent/EA004047B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 MX MXPA01008426A patent/MXPA01008426A/es active IP Right Grant
- 2000-03-01 IL IL14506800A patent/IL145068A0/xx unknown
- 2000-03-01 HU HU0105397A patent/HUP0105397A3/hu unknown
- 2000-03-01 CN CNB008045054A patent/CN1194681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 BR BR0008631-2A patent/BR0008631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-01 NZ NZ513905A patent/NZ513905A/en unknown
- 2000-03-01 KR KR1020017011119A patent/KR100767270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ES ES00907365T patent/ES2254144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 AU AU28979/00A patent/AU2897900A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-08-31 US US09/945,391 patent/US6855734B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-28 HK HK02103986.8A patent/HK1044276B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100767270B1 (ko) | 2007-10-17 |
EA200100925A1 (ru) | 2002-04-25 |
BR0008631A (pt) | 2002-02-13 |
AU2897900A (en) | 2000-09-21 |
US20020065320A1 (en) | 2002-05-30 |
CN1194681C (zh) | 2005-03-30 |
US6855734B2 (en) | 2005-02-15 |
CA2362558C (fr) | 2009-06-02 |
ATE311226T1 (de) | 2005-12-15 |
WO2000051596A9 (fr) | 2001-10-11 |
HK1044276B (zh) | 2006-12-22 |
WO2000051596A1 (fr) | 2000-09-08 |
CA2362558A1 (fr) | 2000-09-08 |
DE60024415T2 (de) | 2006-09-21 |
PL204560B1 (pl) | 2010-01-29 |
HUP0105397A2 (hu) | 2002-05-29 |
EP1156796B1 (fr) | 2005-11-30 |
MXPA01008426A (es) | 2003-06-06 |
HK1044276A1 (en) | 2002-10-18 |
IL145068A0 (en) | 2002-06-30 |
HUP0105397A3 (en) | 2003-03-28 |
CN1342071A (zh) | 2002-03-27 |
PL350408A1 (en) | 2002-12-02 |
NZ513905A (en) | 2001-09-28 |
EP1156796A1 (fr) | 2001-11-28 |
ES2254144T3 (es) | 2006-06-16 |
JP2002538113A (ja) | 2002-11-12 |
DE60024415D1 (de) | 2006-01-05 |
KR20020021369A (ko) | 2002-03-20 |
BE1012495A3 (fr) | 2000-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA004047B1 (ru) | Применение глицинбетаина в качестве антитромботического средства | |
Danese et al. | Protection by aspirin against experimentally induced arterial thrombosis in dogs | |
EP0724436B1 (en) | Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces | |
JP2002538113A5 (ru) | ||
Kovács et al. | Evans blue: An ideal energy-absorbing material to produce intravascular microinjury by He Ne gas laser | |
JPH0813742B2 (ja) | 血液凝固阻止剤 | |
Piegras et al. | Effect of anticoagulants and inhibitors of platelet aggregation on thrombotic occlusion of endarterectomized cat carotid arteries. | |
PT88830B (pt) | Processo para a prevencao da formacao de coagulos de sangue no circuito extra-corporal de aparelhos de dialise e de composicoes para o mesmo | |
Jaques et al. | Pharmacodynamics and clinical effectiveness of heparin | |
ES2298342T3 (es) | Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico. | |
JPS60109524A (ja) | 抗血栓剤 | |
Moulin et al. | Thrombin is a distal mediator of lipopolysaccharide-induced liver injury in the rat | |
Araki et al. | Heparin adheres to the damaged arterial wall and inhibits its thrombogenicity. | |
Maegraith | Other pathological processes in malaria | |
LeVeen et al. | Venous and arterial occlusive disease treated by enzymatic clot lysis | |
BE1012712A6 (fr) | Peptides antithrombotiques. | |
Yamashita et al. | The antithrombotic effect of human activated protein C on He-Ne laser-induced thrombosis in rat mesenteric microvessels | |
Ando | Antithrombotic Effect of Ticlopidine on He-IMe Laser-Induced Thrombus Formation in Rat Mesenteric Microvessels | |
JPH07309746A (ja) | システイン誘導体を含有した注射剤 | |
Frost-Arner et al. | Effects of heparin, desmopressin, and isovolemic hemodilution with dextran on thrombus formation in synthetic vessel grafts inserted into the vena cava of the rabbit | |
JPH01125323A (ja) | 血小板抗凝集用配合剤 | |
AU2021343468A1 (en) | Therapeutic compounds, compositions, and methods of use thereof | |
Lucia | Use of the Anti-Coagulants, Heparin and Dicumarol | |
Hirsh et al. | Chapter Haemorrhagic Two Disorders and Fibrinolysis | |
Douglas | Prevention and Treatment of Thrombosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |