EA003669B1 - Конденсированные с арилом азаполициклические соединения - Google Patents

Abstract

Заявлены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, Rи Z являются такими, как в описании изобретения, промежуточные соединения в синтезе таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений при лечении неврологических и психологических расстройств.

Description

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к конденсированным с арилом азаполициклическим соединениям, как определено более конкретно формулой I ниже. Соединения формулы I связываются с сайтами определенных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов и являются полезными для модулирования холинэргической функции. Такие соединения являются полезными при лечении воспалительного кишечного заболевания (включая неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона, но не ограничиваясь ими), синдрома раздражения кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, спру-целиакии, анастомозита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов в связи с быстрым перемещением через часовые пояса, бокового амиотрофического склероза (БАС), дисфункции познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного супрамускулярного паралича, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, старческого ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая малую эпилепсию, старческой деменции типа Альцгеймера (болезнь Альцгеймера (БА)), болезни Паркинсона (БП), дефицита внимания с гиперактивностью (ДВГ) и синдрома Туретта.

Соединения по данному изобретению можно также использовать в сочетании с антидепрессантом, таким как, например, трициклический антидепрессант или антидепрессант, блокирующий обратный захват серотонина (БОЗС), чтобы лечить как ухудшение познавательной способности, так и депрессии, связанной с БА, БП, ударом, хореей Хантингтона или черепно-мозговой травмой (ЧМТ); в сочетании с мускариновыми агонистами, чтобы стимулировать относящиеся к центральной нервной системе мускариновые, а также никотиновые рецепторы для лечения, например, БАС, дисфункции познавательной способности, старческого ухудшения познавательной способности, БА, БП, удара, хореи Хантингтона и ЧМТ; в сочетании с нейротрофическими факторами, такими как ΝΟΡ (фактор роста нервной ткани), чтобы максимизировать холинэргическое усиление для лечения, например, БАС, дисфункции познавательной способности, старческого ухудшения познавательной способности, БА, БП, удара, хореи Хантингтона и ЧМТ; либо в сочетании с агентами, которые замедляют или прекращают БА, такими как усилители познавательной способности, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы секретазы, ингибиторы тау-киназы, нейронные противовоспалительные агенты и эстрогензаместительная терапия.

На другие соединения, которые связываются с сайтами никотиновых рецепторов нейронов, есть ссылки в заявке на патент США 08/963852, которая была подана 4 ноября 1997 г., и в предварительной заявке на патент США 60/070245, которая была подана 31 декабря 1997 г. Обе вышеуказанные заявки имеют того же заявителя, что и настоящая заявка, и обе включены сюда в полном объеме путем ссылки.

О некоторых других конденсированных с арилом азаполициклических соединениях, включая бензазоцины, структурно родственных соединениям по настоящему изобретению, были сообщения в химической литературе 1960-х и 70-х годов. СЬапц е! а1., I. Мей. Сйет. 14: 10111013 (1971) относится к исследованию соединений 1,5 -метано-3-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро3-бензацина как возможных обезболивающих, о которых, однако, сообщали, что они не проявляют представляющих интерес воздействий на поведение. Коте!ап е! а1., С11ет. Рйагт. Ви11., 24: 541-544 (1976) сообщали о получении соединений бензазоцина как побочного продукта при синтезе соединений метанобензазонина. Кроме того, К11а11опок1 е! а1. сообщают в Те!гайейгоп Ьейегз, 13: 1651-1655 (1968) и с большими подробностями в Те!гайейгоп, 25: 335-353 (1969) о способах получения соединений азиридина, при котором бензазоцины получали в виде второстепенного побочного продукта. О других замещенных соединениях 6,6-диметилом 1,5метано-3-бензазоцина сообщали в /арапезе Кока! Ми. 74-14473 и 74-24968.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к конденсированным с арилом азаполициклическим соединениям формулы

где Ζ представляет собой СН₂, С(=О) или СР₂;

К¹ представляет собой водород, (С1С6)алкил, несопряженный (С3-С6)алкенил, бензил, ХС(=О)К¹³ или -СН2СН₂-О-(С1-С₄)алкил;

К² и К³ выбраны независимо из водорода, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, нитро, амино, галогено, циано, -8О_ч(Сг

С₆)алкила, где р обозначает 0, 1 или 2, (С₁С₆)алкиламино, [(С1-С₆)алкил]₂амино, СО₂К⁴, ('ОМСК. 8О^К⁷К⁸, С(=О)К¹³, ХС(=О)К¹³, арил-(С0-С3)алкила или арил-(С0-С3)алкил-О-, где указанный арил выбран из фенила и нафти ла, гетероарил-(С₀-С₃)алкила или гетероарил(С₀-С₃)алкил-О-, где указанный гетероарил выбран из 5-7-членных ароматических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и Х²(С0-С6)алкокси(С0-С6)алкила, где X² отсутствует, либо X² представляет собой (С1-С₆)алкиламино или [(С₁С₆)алкил]₂амино, и где (С₀-С₆)алкокси-(С₀С₆)алкильная группировка указанного Х²(С₀С₆)алкокси-(С₀-С₆)алкила содержит, по меньшей мере, один атом углерода и где от 1 до 3 из атомов углерода указанной (С₀-С₆)алкокси-(С₀С6)алкильной группировки могут быть возможно заменены атомами кислорода, азота или серы при условии, что любые два таких гетероатома должны быть разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода, и где любая из алкильных группировок указанного (С₀С6)алкокси-(С0-С6)алкила может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от 2 до 7, и где один из атомов углерода каждой из алкильных группировок указанного арил-(С0С3)алкила и указанного гетероарил-(С0С₃)алкила может быть возможно заменен атомом кислорода, азота или серы, и где каждая из вышеуказанных арильных и гетероарильных групп может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, предпочтительно заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранных из (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 7, (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 7, галогено (например, хлоро, фторо, бромо или иодо), гидрокси, нитро, циано, амино, (С1С₆)алкиламино и [(С₁-С₆)алкил]₂амино;

либо В² и В³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-7членное моноциклическое или 10-14-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, где от 1 до 3 из неслитых атомов углерода указанных моноциклических колец и от 1 до 5 атомов углерода указанных бициклических колец, которые не составляют часть бензокольца, показанного в формуле I, могут быть возможно и независимо заменены азотом, кислородом или серой, и причем указанные моноциклические и бициклические кольца могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно заместителями в количестве от 0 до 2 для моноциклических колец и в количестве от 0 до 3 заместителей для бициклических колец, которые выбраны независимо из (С0-С6)алкокси-(С0-С6)алкил-, где общее число атомов углерода не превышает шесть и где любая из алкильных группировок может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от 1 до 7; нитро, оксо, циано, галогено, гидрокси, амино, (С₁-С₆)алкиламино, [(С₁-С₆)алкил]₂ амино, фенила и моноциклического гетероари ла, где указанный гетероарил является таким, как в определении В² и В³ выше;

каждый из В⁴, В⁵, В⁶, В⁷, В⁸ и В¹³ выбран независимо из водорода и (С1-С6)алкила, либо В⁵ и В⁶ или В⁷ и В⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азетидиновое, пиперазиновое, -М-(С1-С₆)алкилпиперазиновое, или тиоморфолиновое кольцо, или тиоморфолиновое кольцо, где сера кольца заменена сульфоксидом или сульфоном; и каждый Х представляет собой независимо (С1-С6)алкилен;

при условии, что (а) по меньшей мере, один из В¹, В² и В³ должен быть иным, чем водород, (б) когда В² и В³ представляют собой водород, В¹ не может представлять собой метил или водород; и (в) ни один из атомов фтора в любой из фторзамещенных алкильных или алкоксигруппировок В² и В³ не может быть присоединен к атому углерода, который присоединен к гетероатому;

а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

Примерами гетероарильных группировок, которые может представлять собой каждый из В² и В³, являются следующие: тиенил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, тиазолил, тетразолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пирролил и следующие группы:

О—N	Ν—О	Ж р9 Ύ Ν---Ν
	о18

где один из В⁹ и В¹⁸ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, а другой представляет собой связь с бензольным кольцом формулы

I.

Примерами соединений по данному изобретению являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где В² и В³ вместе с бензольным кольцом формулы I образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из следующих:

где В¹⁰ и В¹⁷ выбраны независимо из (С₀С6)алкокси-(С0-С6)алкила, где общее число атомов углерода не превышает шести и где любая из алкильных группировок может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от 1 до 7; (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 7, нитро, циано, галогено, амино, (С₁-С₆)алкиламино, [(С₁-Сб)алкил]₂амино, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероарил является таким, как в определении К² и К³ выше.

Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где К² и К³ вместе с бензольным кольцом формулы I образуют бициклическую или трициклическую кольцевую систему, выбранную из следующих:

выше и т обозначает 0, 1 или 2, и где один из атомов углерода кольца А может быть возможно заменен на кислород или -Ы(С₁-С₆)алкил.

Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где ни К², ни К³ не присоединен к бензольному кольцу формулы I через атом кислорода.

Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I, где К¹ не представляет собой метил.

Примерами конкретных соединений формулы I являются следующие:

11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5триен-5 -карбонитрил;

11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5триен-4-карбонитрил;

1-[11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7), 3,5-триен-5 -ил] - 1-этанон;

1-[11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),

3.5- триен-5 -ил] - 1-пропанон;

4- фтор-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триен-5-карбонитрил;

5- фтор-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триен-4 -карбонитрил;

1-[11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),

3.5- триен-4-ил]- 1-этанон;

1-[11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7), 3,5-триен-4-ил]- 1-пропанон;

6-метил-7 -тиа-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

6- метил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

6,7-диметил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

5.7.14 -триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8] гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

7- метил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0⁴’⁸]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

5,11,18-триазапентацикло [14.3.1.0^2,14.0⁴’¹²0^6,11]эйкоза-2(14),3,5,12-тетраен; 7-этил-6 -метил-5,7,14 -триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

6- метил-7-пропил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

7- этил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0⁴’⁸]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен; 7-бутил-6-метил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

7-изобутил-6-метил-5,7,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,100^4,8]гексадека-2(10),3,5,8тетраен;

7-бутил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

7-изобутил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

5,11,18-триазапентацикло [14.3.1.0²’¹⁴.0⁴’¹² 0⁵’¹⁰]эйкоза-2(14),3,10,12тетраен;

5.6- диметил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

5-этил-6-метил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

5-метил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

5-этил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

5- метил-5 -пропил-5,7,14 -триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

6- изобутил-6 -метил-5,7,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,100^4,8]гексадека-2(10),3,6,8тетраен;

5-пропил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

5- изобутил-5,7,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

6- (трифторметил)-7-тиа-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.0^2,100^4,8]гексадека-2(10),3,5,8тетраен;

5.8.15 -триазатетрацикло [11.3.1.0^2,11.0^4,9] гептад ека-2(11),3,5,7,9-пентаен;

7- метил-5,8,15-триазатетрацикло [11.3.1.0^2,11.0^4,9]гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;

6- метил-5,8,15-триазатетрацикло [11.3.1.0^2,11.0^4,9]гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;

6.7- диметил-5,8,15-триазатетрацикло [11.3.0^2,11.0^4,9]гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;

7- окса-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

6-метил-7-окса-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

6-этил-7-окса-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8] гексадека-2( 10),3,5,8-тетраен;

6-пропил-7-окса-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен;

5-метил-7-окса-6,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8] гексадека-2( 10),3,5,8-тетраен;

5- окса-7,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

6- метил-5-окса-7,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

6-этил-5-окса-7,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

6- пропил-5 -окса-7,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

7- метил-5-окса-6,14-диазатетрацикло [10.3.1.0^2,10.0^4,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраен;

4.5- дифтор-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен-4-хлор-5-фтор-11азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен;

5-хлор-4-фтор- 11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен;

4- (1-этинил)-5-фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен;

5- (1-этинил)-4-фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен; и

4.5- дихлор-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы

где Ζ представляет собой СН₂, С(=О) или СР₂; Р представляет собой водород, метил, СООВ¹⁶, где В¹⁶ представляет собой аллил, 2,2,2-трихлорэтил или (С₁-С₆)алкил;

-С(=О)ЫВ⁵В⁶, где В⁵ и В⁶ являются такими, как определено в формуле I выше; -С(=О)Н,

-С(=О)(С₁-С₆)алкил, где алкильная группировка может быть возможно замещена атомами галогенов в количестве от 1 до 3, предпочтительно атомами фтора или хлора в количестве от 1 до 3; бензил или трет-бутоксикарбонил (ΐ-Вос); и В¹⁴ и В¹⁵ выбраны независимо из водорода, гидрокси, нитро, амино, -О(С₁-С₆)алкила или галогено; при условии, что В¹⁴ и В¹⁵ не могут оба представлять собой водород, когда Р представляет собой водород или метил. Такие соединения являются полезными в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы I.

Если не указано иначе, термин «галогено», как он используется здесь, включает в себя фторо, хлоро, бромо и иодо.

Если не указано иначе, термин «алкил», как он используется здесь, включает в себя нормальные, разветвленные или циклические, и может включать в себя нормальные и циклические алкильные группировки, а также разветвленные и циклические группировки.

Термин «алкокси», как он используется здесь, означает «алкил-О-», где «алкил» является таким, как определено выше.

Термин «алкилен», как он используется здесь, означает алкильный радикал, имеющий два доступных места связывания (например -алкил-), где «алкил» является таким, как определено выше.

Если не указано иначе, термин «один или более чем один заместитель», как он используется здесь, относится к числу заместителей от одного до максимального числа, возможного на основании числа доступных мест связывания.

Термин «лечение», как он используется здесь, относится к возвращению к прежнему состоянию, облегчению, торможению развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяют данный термин, или одного или более чем одного симптома такого состояния или расстройства. Термин «лечение», как он используется здесь, относится к акту лечения, оно определено непосредственно выше.

Соединения формулы I могут иметь оптические центры и поэтому могут встречаться в различных энантиомерных конфигурациях. Изобретение включает в себя все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также их рацемические и другие смеси.

Настоящее изобретение относится также ко всем меченным радиоактивным изотопом формам соединений формул I. Предпочтительными меченными радиоактивными изотопами соединениями формулы I являются те, где радиоактивные метки выбраны из таких, как ³Н, ¹¹С, ¹⁴С, ¹⁸р,¹²³]) и ¹²⁵Р Такие меченные радиоактивными изотопами соединения являются полезными в качестве инструментов исследования и диагностики при изучении фармакокинетики метаболизма и в анализах на связывание как у животных, так и у человека.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для применения при снижении привыкания к никотину или при оказании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при снижении привыкания к никотину или при оказании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу снижения привыкания к никотину или оказания помощи в прекращении или уменьшении потребления табака у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при снижении привыкания к никотину или при ока зании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного кишечного заболевания (включая, но не ограничиваясь ими, неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздражения кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, спруцелиакии, анастомозита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройств биоритмов в связи с быстрым перемещением через часовые пояса, бокового амиотрофического склероза (БАС), дисфункции познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного супрамускулярного паралича, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, старческого ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая малую эпилепсию, старческой деменции типа Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП), дефицита внимания с гиперактивностью (ДВГ) и синдрома Туретта, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного кишечного заболевания (включая неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона, но не ограничиваясь ими), синдрома раздражения кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, спру-целиакии, анастомозита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройств биоритмов в связи с быстрым перемещением через часовые пояса, бокового амиотрофического склероза (БАС), дисфункции познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного супрамускулярного паралича, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей или привыка ния к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), обсессивнокомпульсивного расстройства (ОКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, старческого ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая малую эпилепсию, сенильной деменции типа Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП), дефицита внимания с гиперактивностью (ГДВ) и синдрома Туретта, у млекопитающего, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли соляной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, малата, ди-п-толуол-винной кислоты и миндальной кислоты.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, В^В¹⁶, т и Р, а также структурная формула I в реакционных схемах и в обсуждении, которое следует далее, являются такими, как определено выше.

Схема 2

Схема 3

XII »

XVIII хк

XXI

XXIII

(ΡΙί = фенил)

XXIV

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 10

Схема 8А

Схема 9

Схема 11

Схема 12

Схема 13

Схемы 1-13 иллюстрируют способы синтеза соединений формулы I. Схемы 1-4 иллюстрируют такие способы, где замещающие группы К² и К³ присоединяют до циклизации с образованием трициклического ядра формулы I, которое представлено свободным основанием структурной формулы ΙΑ (схема 1) или 1С (схема 3), где К² и К³ представляют собой водород. Схемы 5-13 иллюстрируют способы образования соединений формулы I из исходных веществ, которые содержат такое ядро.

Согласно схеме 1 исходное вещество формулы II превращают в соединение формулы II с помощью следующего способа. Исходное вещество формулы II подвергают взаимодействию примерно с 1 экв. сильного основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как безводный ТГФ (тетрагидрофуран), простой эфир или метил-трет-бутиловый эфир, при температуре от примерно -78 до примерно -65°С. Это металлирование осуществляют в течение периода от примерно 10 мин до 5 ч, обычно в течение примерно 2 ч, при температуре, поддерживаемой ниже -65°С. Полученный таким образом анион затем обрабатывают циклопент3-ен-карбальдегидом в том же растворителе при такой скорости, чтобы температура поддерживалась ниже -65°С. Затем эту реакцию останавливают добавлением реакционной смеси к водной кислой среде и завершают.

Затем полученное таким образом соединение формулы III восстанавливают в бензильном положении с помощью действия трифторуксусной кислоты и восстанавливающего агента, такого как триэтилсилан, с образованием соответствующего соединения, имеющего формулу IV. Как правило, эту реакцию проводят в растворителе - хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид, при примерно комнатной температуре в течение периода от примерно 6 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 18 ч.

Затем это соединение формулы IV превращают в соответствующее соединение формулы V с помощью его обработки эквивалентными количествами иодида тетрабутиламмония и трихлорида бора в растворителе - хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид. Эту реакцию обычно проводят сначала при температуре -78°С, а затем дают этой реакции идти в течение периода времени, составляющего примерно 2 ч, до нагревания до температуры окружающей среды.

Полученное в результате соединение формулы V затем подвергают взаимодействию с трифторметансульфоновым ангидридом в растворителе - хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид, в присутствии основания, такого как пиридин или 3-метилпиридин, с образованием соответствующего эфира трифторметан19 сульфоновой кислоты формулы VI. Обычно исходная температура реакции составляет примерно -78°С, и для завершения этой реакции ей дают нагреться до комнатной температуры.

Затем этот эфир трифторметансульфоновой кислоты формулы VI подвергают взаимодействию в условиях циклизации Хека с получением соответствующего соединения формулы VII. Эту реакцию можно проводить в растворителе или без него. Подходящие растворители включают в себя Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν-метилпирролидон (КМП) и толуол. Подходящими являются температуры, находящиеся в диапазоне от примерно 60°С до примерно 130°С, и эта реакция, как правило, идет в течение периода от примерно 1 до 48 ч. Предпочтительно эту реакцию проводят при температуре примерно 100°С в течение примерно 218 ч. Катализаторы в этой реакции производят ίη κίΐιι обработкой источниками палладия, такими как ацетат палладия (Рб(ОАс)₂), дихлорид палладия (РбС1₂) или палладий в восстановленном состоянии нулевого окисления, таком как палладий на углероде (Р6/С) или трис (дибензилиденацетон)дипалладий(О)(Р6₂(бЬа)₃). Можно также использовать аналогичные никелевые катализаторы. Требуемое количество катализатора составляет от примерно 0,1 мол.% до стехиометрического количества. Предпочтительно используют примерно 2-10 мол.% палладиевого или никелевого катализатора. Часто условия, используемые в этих реакциях, включают в себя лиганды, такие как трифенилфосфин или три-о-толилфосфин, либо двузубые лиганды, такие как ЭРРР, ЭРРЕ. ЭРРВ. ЭРРР (ЭРР = бис-дифенилфосфин, Р = ферроцен, Е = этил, Р = пропан, В = бутан), либо любой из разнообразных хиральных лигандов, таких как В Ш АР (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), либо арсенатные лиганды, либо бидентантные комбинации этих лигандов с хиральными направляющими группами, такими как, например, оксазолины, хотя включение лигандов не во всех случаях может быть необходимым. Если лиганды используют в сочетании с источниками палладия или никеля, их обычно используют в количествах от примерно 0,5 до примерно 4 мол. экв. палладиевого или никелевого катализатора.

Вышеуказанную реакцию проводят в присутствии основания, обычно основания третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Другие основания, такие как карбонаты или ацетаты (например, карбонат калия, карбонат натрия, ацетат натрия или ацетат калия), могут также обеспечить адекватные или желаемые результаты. В некоторых случаях, проиллюстрированных в экспериментальных примерах, предпочтительно использовать основание третичный амин, как описано выше, в комбинации с каталитической солью ацетатом или карбонатом, как, например, с ацетатом ка лия, в количестве, эквивалентном фосфиновому лиганду, для ускорения реакции. Дополнительной добавкой, которая может быть полезна, является соль галогенид алкиламмония, как, например, хлорид тетрабутиламмония. Эти условия являются общими и основаны на условиях, описанных 1ейтеу Т. в I. СНсш. 8ос., С’Нст. Соттип., 1984, 1287, и 8уп1йек1к, 1987, 70. Эти реакции обычно проводят в атмосфере азота или аргона, но может требоваться или не требоваться присутствие кислорода.

Взаимодействие соединения формулы VII с тетроксидом осмия и повторным окислителем, таким как Жметилморфолин-Ы-оксид (ΝΜΟ) в ацетоне и воде при примерно комнатной температуре дает соответствующее соединение формулы VIII.

Затем соединение, имеющее формулу VIII, превращают в желаемое соответствующее соединение формулы используя следующую методику. Во-первых, соединение формулы VIII подвергают взаимодействию с периодатом натрия в смеси хлорированного углеводорода, предпочтительно дихлорэтана (ДХЭ), и воды, или с тетраацетатом свинца в растворителе хлорсодержащем углеводороде при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, с получением диальдегида или промежуточного соединения гликаля. Затем продукт этой реакции подвергают взаимодействию с бензиламином (или аммиаком) и триацетоксиборогидридом натрия.

Удалением Ν-бензильной группы получают желаемое соединение формулы Удаление бензильной группы можно осуществлять, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, вопервых, возможно подвергая свободное основание взаимодействию с одним эквивалентом кислоты, например соляной кислоты (с образованием соответствующей соли присоединения кислоты), а затем с водородом и гидроксидом палладия в метаноле при примерно комнатной температуре.

Альтернативно восстановительное аминирование можно осуществлять ίη кйи следующим образом. Окислительное расщепление диола формулы VIII проводят, используя периодат натрия в водном ТГФ или спирте с образованием промежуточного соединения диальдегида/гликаля, на которое ссылаются выше. Обработкой этого промежуточного соединения избытком бензиламина (или аммиака), гидроксидом палладия и водородом при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 70°С получают желаемое соединение формулы 1А.

Если используемый вышеуказанный способ оставляет бензильную группу на соединении, удаление этой бензильной группы даст желаемое соединение формулы ТА. Удаление бензильной группы можно осуществлять, исполь зуя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, возможно подвергая свободное основание взаимодействию с одним эквивалентом кислоты, например соляной кислоты (с образованием соответствующей соли присоединения кислоты), а затем с водородом и гидроксидом палладия в метаноле при примерно комнатной температуре.

На стадии восстановительного аминирования, описанной выше и повсюду в этом документе, можно также использовать такие альтернативы бензиламину, как аммиак, гидроксиламин, алкоксиамины, метиламин, аллиламин и замещенные бензиламины (например дифенилметиламин и 2- и 4-алкоксизамещенные бензиламины). Их можно использовать в виде свободных оснований или в виде их солей, предпочтительно их солей ацетатов, и можно их последовательно удалять с помощью способов, описанных для каждого из них Т.А. Сгеепе апб С.М. ΑιιΙδ «РгоГесГВе Сгоирк ίη Огдашс 8упЛе818», 1991, бойп Айеу & 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ.

Методика, описанная выше и проиллюстрированная на схеме 1, является предпочтительной для получения соединений формулы I, где В² и В³ склонны к взаимодействию с образованием арина, или при другом типе побочной реакции.

Описанная выше методика дает соединения формулы ΙΑ, где Ζ представляет собой СН₂. Соединения формулы ΙΑ, где Ζ представляет собой (С=О), можно образовать, используя методику, проиллюстрированную на схеме 1, как описано выше, за исключением того, что соединение формулы III окисляют, а не восстанавливают, в бензильном положении с образованием соединения формулы IV, где Ζ представляет собой (С=О). Это можно осуществить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, как, например, с помощью обработки реактивом Джонса (раствором хромовой кислоты) в эфире или ацетоне при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры. Соединения формулы где Ζ представляет собой СР₂, можно получить подобным образом путем превращения окисленного соединения формулы IV, где Ζ представляет собой (С=О), в соответствующее соединение формулы IV, где Ζ представляет собой СР₂, а затем продолжения последовательности реакций схемы 1. Это превращение можно осуществить, используя способы, хорошо известные в данной области техники, как, например, с помощью обработки реактивом Лоуссона. Эту реакцию с реактивом Лоуссона обычно проводят в реакционно инертном растворителе, таком как бензол или толуол, при температуре от примерно комнатной до примерно температуры дефлегмации этой реакционной смеси, предпочтительно при примерно температуре дефлегмации.

Схема 2 иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы I. Этот способ является предпочтительным способом для получения таких соединений, где ни В², ни В³ не склонны к взаимодействию в нежелательной побочной реакции. Согласно схеме 2 соединение формулы IX обрабатывают сильным основанием, таким как н-бутиллитий, при температуре от примерно комнатной до примерно температуры дефлегмации этой реакционной смеси, в растворителе, таком как эфир или третбутилметиловый эфир. Это металлирование происходит в течение периода от примерно 1 до 5 ч, обычно в течение примерно 4 ч, когда реакцию проводят при температуре дефлегмации в простом эфире. Затем полученный анион охлаждают в том же растворителе или в смеси растворителей, как, например, в смеси, содержащей тетрагидрофуран (ТГФ), до температуры примерно -78°С. Затем этот анион можно подвергать взаимодействию с метоксиметиламидом циклопент-3-енкарбоновой кислоты (X) при примерно -78°С, в течение примерно получаса, с завершением реакции, происходящим при нагревании до температуры окружающей среды. Эта реакция дает соединение формулы XI. Затем это соединение формулы XI растворяют в растворителе, таком как метиленхлорид, и обрабатывают трихлоридом бора при примерно -78°С. После периода времени, составляющего примерно 20 мин, эту реакционную смесь оставляют нагреваться до примерно 0°С, и реакция завершена. Затем полученный фенол формулы XII превращают в трифторметансульфоновый эфир с помощью способов, описанных выше для получения соединения формулы XIII. Затем полученный эфир можно превратить в соединение формулы XIV в условиях Хека, как описано выше.

Восстановлением соединения формулы XIV при использовании стандартных условий Вольфа-Кишнера получают соединение формулы XV. Эти условия хорошо известны специалистам в данной области техники и включают в себя взаимодействие соединения формулы XIV с гидразином и гидроксидом калия, сначала при температуре примерно 100°С в растворителе, обычно в этиленгликоле или диглиме, а затем при повышении температуры до примерно 180200°С. Можно также использовать восстановления, которые известны в данной области как эквивалентные стандартному восстановлению Вольфа-Кишнера. Соединение формулы XV можно превратить в соединение формулы ГВ с помощью методики, аналогичной превращению соединений формулы VII в соединения формулы в схеме 1.

Соответствующее соединение, где оксогруппа заменена на СР2, можно образовать с помощью обработки реактивом Лоуссона или используя другие способы для осуществления этого превращения, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, а не восстановлением кетона в соединении формулы XIV.

Простые метиловые эфиры можно превратить в соответствующие им фенолы с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Это можно осуществить с помощью воздействия на соединение формулы 1В или XVII бромисто-водородной кислотой и нагревания полученной смеси до температуры дефлегмации в течение периода времени примерно 1 ч. Этой реакцией получают соответствующий фенол формулы ΙΒ' или XVII' соответственно.

Альтернативой способам, описанным на схемах 1 и 2 для образования арильных анионов, является использование условий обмена галоген-металл. Например, соединение формулы XVIII, проиллюстрированное на схеме 3, где К.¹⁹ представляет собой бромо или иодо, можно обработать алкиллитиевым основанием, таким как н-бутиллитий, при температуре примерно от -78 до 20°С, обычно при примерно -78°С, с получением арильного аниона формулы

χνιιι^ζ

Этот анион, полученный в данной реакции, затем можно подвергать взаимодействию с альдегидом, таким как описан на схеме 1, или с подходящим двузамещенным амидом, как описано на схеме 2, с получением соединения формулы XIX. (Скорее чем подвергать взаимодействию соединение формулы XVIII с алкиллитиевым основанием, как описано непосредственно выше, такое соединение можно сначала превратить в реактив Гриньяра (К¹⁹ МдК¹⁹), используя стандартные способы, а затем подвергнуть взаимодействию, как описано выше для соединений формулы XVIII', с получением соединения формулы XIX).

Затем полученное соединение формулы XIX можно превратить в соединение формулы Ю (схема 3), используя способы, описанные выше для превращения соединений формулы XI в соединения формулы ΓΒ (схема 2) и для превращения соединений формулы IV в соединения формулы (схема 1).

Образование анионов в орто-положении ароматических систем, используемое в методиках синтеза, описанных в данной заявке, включено в общую стратегию синтеза, известную специалистам в данной области техники как Экес1ей Ог11ю Ме1а1а1юп (ΌΟΜ) (направленное ортометаллирование). В данной области с этой целью изучен ряд функциональных групп, известных как Э|гес1ей Ме!а1а!юп Огоирк (ΌΜΟδ) (группы направленного металлирования), и об зор некоторых из них дан в Зшескик. V. Скет. Кеу. 1990, 879. Там, где это применимо, для получения соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, можно равно применять иные ΌΜΟδ, чем те, которые используют в данной работе.

Альтернативный способ получения соединений, подобных соединениям формулы V, XII или XX, представлен на схеме 4. При данном способе циклопент-3-енкарбоксальдегид и фенол объединяют с арилборной кислотой и кислотным катализатором, таким как уксусная кислота, возможно замещенная галогенозаместителями в альфа-положении для модулирования кислотности реакции, или с арилбордигалогенидом, который по своей природе в условиях этой реакции будет давать минеральную кислоту, в растворителе, таком как бензол, толуол, диоксан или дихлорметан, предпочтительно в бензоле. Температурой этой реакции обычно является температура дефлегмации или температура, которая дает возможность удаления воды, образующейся при этой реакции, любым из стандартных способов удаления воды, со скоростью, которая дает возможность осуществления желаемой реакции. Удобным является способ, при котором используют ловушки Дина-Старка для удаления воды, образующейся при этой реакции. Обычно эту реакцию проводят в течение периода времени, составляющего 3-48 ч, как правило, 10-24 ч или до тех пор, пока не собирается теоретически рассчитанное количество воды. В это время реакционную смесь освобождают от растворителя, а затем создают для нее такие условия, как описанные выше для восстановления бензильных гидроксильных групп или эфиров, например обработка данного промежуточного соединения трифторуксусной кислотой и восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан. Эту реакцию проводят в растворителе - хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид, при примерно комнатной температуре в течение периода времени от 6 до 24 ч, предпочтительно 18 ч.

Вышеуказанной реакцией получают соединение формулы IV', где Ζ представляет собой СН₂. Соответствующие соединения формулы IV', где Ζ представляет собой (С=О) и СЕ₂, можно образовать, используя способы, описанные выше для получения соединений формулы IV (схема 1), где Ζ представляет собой (С=О) или СЕ₂.

Полученные соединения формулы IV' (Ζ представляет собой (С=О), СН₂ или СЕ₂) затем превращают в соответствующее соединение формулы ^', используя способы, описанные выше и изображенные на схеме 1, для получения соединений формулы

Схема 5 иллюстрирует способ введения заместителей, таких как бром или кислород, в соединения по изобретению. При обработке соединения формулы XXIV бромом в стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники, например в растворителе хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид, при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии основания, такого как ацетат натрия, образуется соответствующее соединение формулы ΧΧίνΑ. Полученный таким образом бромид (ΧΧίνΑ) затем можно превратить с помощью способа обмена галоген-металл, описанного выше, в литиевое анионное производное, которое можно затем обработать рядом электрофилов, например триалкилборатами, обычно при температурах, находящихся в диапазоне между -78 и 0°С, с получением соответствующего производного бороновой кислоты формулы ΧΧίνΒ.

Это соединение можно затем превратить в ряд производных, достижимых посредством химии связывания Судзуки (3ιιζιι1<ί). в стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники. Альтернативно эти соединения бороновой кислоты можно превратить в соответствующие фенольные производные с помощью взаимодействия с перекисью водорода или Ν-метилморфолином в растворителе, таком как ТГФ, или с помощью любых других стандартных способов, известных специалистам в данной области техники. Удаление бензильной защитной группы с помощью способов, описанных выше, дает желаемое соединение формулы 1С'.

Фенолы, полученные, как описано выше, а также в экспериментальном разделе, можно превратить в соответствующие эфиры трифторметансульфоновой кислоты. Эти производные, так же как и бромиды формулы ΧΧίνΑ, можно использовать для доступа к ряду других заместителей (т.е. других значений К² и К³), таких как арильные, ацетиленовые и виниловые заместители, а также соответствующие карбонильные эфиры и амиды, с помощью способов, катализируемых палладием и никелем, известных специалистам в данной области, таких как связывания Хека (Неск), Судзуки и Стиля (8И11е) и карбонилирования Хека. Кроме того, фенолы можно алкилировать с помощью ряда общепринятых способов с получением эфиров. Кроме того, эфиры можно обрабатывать нуклеофилами, такими как реактивы Гриньяра, с получением соответствующих третичных спиртов. Примеры таких превращений приведены в экспериментальных примерах.

Схема 6 иллюстрирует получение некоторых промежуточных соединений, используемых в методике схемы 7. Согласно схеме 6 исходный материал формулы ΧΧν подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом в присутствии пиридина с образованием соединения формулы XXVI. Эту реакцию обычно проводят в метиленхлориде при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры.

Соединение формулы XXVI, когда Ζ не представляет собой (С=О), затем можно превратить в нитропроизводное формулы XXXV с помощью следующего способа. Соединение формулы XXVI добавляют к смеси 2 или более чем 2 экв. трифторметансульфоновой кислоты (СР₃8О₂ОН) и от 1 до 1,5 экв. азотной кислоты в растворителе хлорсодержащем углеводороде, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид. Полученной смеси дают возможность взаимодействовать в течение примерно от 5 до 24 ч. Обе вышеуказанные реакции, как правило, проводят при температуре, находящейся в диапазоне от примерно -78 до примерно 0°С в течение примерно 2 ч, а затем дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение оставшегося времени.

Соединения формулы XXXV, где Ζ представляет собой (С=О), можно получить окислением аналогичных соединений, где Ζ представляет собой СН₂, как описано Кариг е! а1., Сап. 1. СЬет., 66, 1988, 2888-2893.

Восстановление соединения формулы XXXV с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, дает соответствующий анилин. Это восстановление можно осуществлять, например, используя водород и палладиевый катализатор, такой как гидроксид палладия, и проводя эту реакцию в метаноле или этаноле при примерно комнатной температуре. Это промежуточное соединение анилин затем превращают в трифторацетамид формулы XXVIIΑ, как описано выше для получения соединений формулы XXVI.

Мононитрование соединения формулы XXVIIΑ, как описано выше для получения соединений формулы XXXV, дает соответствующее нитропроизводное формулы XXVIIΑ'. Обработка этого нитропроизводного формулы XXVΠΑ' водным бикарбонатом в метаноле или ТГФ при температуре от примерно 20 до примерно 70°С с последующим восстановлением нитрогруппы, как описано выше, дает соответствующее соединение формулы ΧΝ^^.

Согласно схеме 7 соединение формулы XXVIIΑ' превращают в соответствующее соединение, где защитная группа трифторацетил заменена на защитную группу 1-Вос (ΧΧ^ΠΑ), с помощью взаимодействия этого соединения сначала с гидроксидом или карбонатом щелочного металла или щелочно-земельного металла (или аммония), а затем путем взаимодействия выделенного из вышеуказанной реакции продукта с ди-трет-бутилдикарбонатом. Реакцию с гидроксидом или карбонатом щелочного металла или щелочно-земельного металла (или аммония), как правило, осуществляют в водном спирте, диоксане или тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 70°С, предпочтительно при примерно 70°С в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Реакцию выделенного из вышеприведенной реакции с ди-трет-бутилдикарбонатом незащищенного амина или соли такого амина, образованной присоединением кислоты, предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или метиленхлорид, при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры. Эту реакцию можно проводить в присутствии основания или без него. Когда реагентом является соль амина, использование основания является предпочтительным. Полученное соединение формулы ХХУША можно превратить в соответствующее диаминопроизводное формулы ХХУШВ, используя ме тодику, описанную выше для превращения соединений формулы ХХУПЛ' в соответствующие диаминосоединения формулы ХХУПВ.

Превращение соединения формулы ХХУШВ в желаемое соединение формулы

ХХ1Х можно осуществлять с помощью взаимодействия этого соединения формулы ХХУШВ с соединением формулы

где В¹⁰ представляет собой водород, (С₁С6)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от 1 до 7, арил-(С₀-С₃)алкил, где указанный арил выбран из фенила и нафтила, или гетероарил-(С0-С3)алкил, где указанный гетероарил выбран из 5-7-членных ароматических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и где каждая из вышеуказанных арильных и гетероарильных групп может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, предпочтительно от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 7, (С1-С6)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 7, и циано. Предпочтительным растворителем для этой реакции является смесь этанола:уксусной кислоты 10:1. Температура этой реакции может находиться в диапазоне от примерно 40 до примерно 100°С. Предпочтительно она составляет примерно 60°С. Другие подходящие растворители включают в себя уксусную кислоту, этанол и изопропанол.

Альтернативные способы получения соединений формулы XXIX из соединения формулы ХХУШВ описаны ЗедеЕШп с1 а1., Те1гайейгои Ьей., 1993, 34,1897.

Удаление защитной группы ΐ-Вос из соединения формулы ХХЙХ дает соответствующее соединение формулы ГО. Эту защитную группу можно удалить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы ХХЙХ можно обработать безводной кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно соляной кислотой в этилацетате при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно от примерно комнатной температуры до примерно 70°С в течение от примерно 1 до 24 ч.

Соединение формулы ХХЙХ можно превратить в соответствующее соединение формулы ГЕ с помощью взаимодействия этого соединения с соединением формулы Β¹⁷Ζ, где В¹⁷ является таким, как выше определен В¹⁰, а Ζ представляет собой уходящую группу, такую как галогено или сульфонат (например хлоро, бромо, иодо, мезилат или тозилат) в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид или карбонат щелочного металла, предпочтительно гидроксида калия, в полярном растворителе, таком как вода, диметилсульфоксид (ДМСО), ТГФ или ДМФ, предпочтительно в смеси ДМСО и воды, а затем удаления защитной группы, как описано выше. Реакцию с Β¹⁷Ζ, как правило, проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100°С, предпочтительно при примерно 50°С в течение примерно 5 ч. Последующее удаление защитной группы, как описано выше, дает желаемое соединение формулы ΣΕ.

Схема 8 иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы ΣΕ из соединения формулы ХХУША'. Этот способ является предпочтительным способом получения соединений формулы ΣΕ, где В¹⁷ представляет собой группу, такую как арил- или гетероарилсодержащая группа, либо, когда В¹⁷ невозможно присоединить, как проиллюстрировано на схеме 7, с помощью способов алкилирования или замещения арила. Согласно схеме 8 соединение формулы ХХУША' подвергают взаимодействию с подходящим соединением формулы В¹⁷ХН₂ в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО, предпочтительно ТГФ, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, от 4 до 18 ч. Эта реакция дает соединение формулы ХХХ. Затем полученное в результате соединение формулы ХХХ превращают в соответствующее соединение формулы ХХХ1 восстановлением нитрогруппы до аминогруппы, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. На такие способы ссылаются выше при превращении соединений формулы ХХУПА' в соединение формулы ХХУПВ на схеме 6. Закрытие имидазольного кольца с образованием соответствующего соединения формулы ХХХП можно затем осуществлять с помощью взаимодействия соединения формулы

XXXI из вышеуказанной реакции с соединением формулы

(где К¹⁰ является таким, как определено выше), как описано выше для превращения соединений формулы ХХУШВ в соединения формулы XXIX.

Удаление защитной группы из соединения формулы XXXII дает соответствующее соединение формулы РЕ. Это можно осуществить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, например как описано выше для образования соединений формулы ГО из соответствующих соединений формулы XXIX.

Соединения формулы XXVIIIΑ', которые являются исходными материалами, используемыми в способе схемы 8, можно синтезировать, как изображено на схеме 8А и описано ниже. Соответствующее соединение ГС (схема 3), где К² представляет собой фторо, превращают в его трифторацетамидное производное формулы ГСТРА, используя способы, описанные выше. Затем такое производное нитруют, как описано выше, или используя другие способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, для получения соответствующего нитропроизводного формулы ГСТРА'. Последующее удаление трифторацетамидной группы карбонатом или бикарбонатом щелочного металла в метаноле или ТГФ с последующей защитой дитрет-бутилдикарбонатом, как описано выше, дает соответствующее соединение формулы XXVIIIА'.

Схема 9 иллюстрирует способ получения соединений формулы РР, где К¹⁰ и К¹⁷ являются такими, как определены выше. Согласно схеме 9 соединение формулы XXVIIIВ подвергают взаимодействию с соединением формулы

(аддукт присоединения этандионбисульфита натрия) в воде или в другом полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО, предпочтительно в смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, такого как ТГФ, в течение примерно 1-4 ч. Температура этой реакции может находиться в диапазоне от примерно 40 до примерно 100°С и предпочтительно составляет примерно температуру дефлегмации.

Альтернативно соединение формулы XXVIIIВ можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы

(реакция двойной конденсации) в полярном растворителе, таком как ТГФ, вода или уксусная кислота, предпочтительно в смеси воды и ТГФ. Обычно эту реакцию осуществляют при температуре от примерно 40 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение примерно 2-4 ч.

Обе вышеописанные методики можно также использовать для превращения соответствующих соединений, где защитная группа ΐ-Вос заменена на другую защитную группу, такую как ТРА (например, соединений формулы XXVIIВ), в хиноксалины.

Затем желаемый хиноксалин формулы 4Р можно образовать с помощью удаления защиты из соединения, образованного в любой из вышеприведенных реакций, используя способ, описанный выше для превращения соединения формулы XXIX в соединение формулы ГО, или способ, описанный выше для удаления ТРАгруппы из соединения формулы XXVII А'.

Схема 10 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где К² и К³ вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют бензоксазольную кольцевую систему. Такое соединение, где К¹ представляет собой водород, изображено на схеме 10 в виде химической формулы Ю. Согласно схеме 10 соединение формулы ГСТРА', где Υ представляет собой нитро или фтор-, подвергают взаимодействию с ацетатом калия или карбоксилатом другого щелочного или щелочно-земельного металла в растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ или ацетонитрил, предпочтительно ДМСО. Этой реакции, как правило, дают идти в течение примерно 12-24 ч. Подходящие температуры реакции находятся в диапазоне от примерно 70 до примерно 140°С. Предпочтительно примерно 100°С.

Вышеуказанная реакция дает соединение формулы XXXIV, которое можно превратить в желаемое соединение, имеющее формулу ГС, с помощью следующей методики. Сначала соединение формулы XXXIV восстанавливают с помощью взаимодействия с водородом и палладиевым или платиновым катализатором, таким как гидроксид палладия в метаноле, при температуре от примерно 0 до примерно 70°С, предпочтительно при примерно комнатной температуре, с образованием соответствующего аминопроизводного. Затем продукт этой реакции подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы К¹⁰СОС1 или с ангидридом кислоты формулы (К¹⁰СО)2О, где К¹⁰ представляет собой (С1-С₆)алкил, либо с соединением формулы К¹⁰С(ОС₂Н₅)₃ в подходящем инертном растворителе, таком как декалин, хлорбензол или ксилолы. Предпочтительной является смесь ксилолов. Эту реакцию обычно проводят при температуре примерно 120-150°С, предпочтительно при примерно 140°С. Когда в качестве реагента используют К¹⁰СОС1, предпочтительно добавлять в реакционную смесь стехиометрическое количество триэтиламина (ТЭА) или другого основания - органического третичного амина и каталитическое количество пиридинийп-толуолсульфоновой кислоты или пиридинийп-толуолсульфоната (ППТС). Когда в качестве реагента используют К¹⁰С(ОС₂Н₅)₃, предпочтительно добавлять в реакционную смесь каталитическое количество ППТС.

Удаление трифторацетильной защитной группы азота дает желаемое соединение формулы Ю. Это можно осуществлять, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, подвергая защищенное соединение взаимодействию с низшим алканолом и водным гидроксидом или карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла (или аммония), водным карбонатом натрия, при температуре от примерно 50 до примерно 100°С, предпочтительно при примерно 70°С, в течение примерно 2-6 ч.

Схема 11 иллюстрирует получение соединений формулы I, где К¹ представляет собой водород, а К² и К³ вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют бензотиазольную кольцевую систему. На эти соединения ссылаются в схеме 11 и далее как на «соединения формулы Ш». Согласно схеме 11 соединение формулы XXV' подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом с образованием соответствующего соединения, где атом азота кольца защищен трифторацетильной группой, и полученное в результате соединение, защищенное по атому азота, подвергают затем взаимодействию с 2 экв. трифторметансульфоновой кислоты и 1 экв. азотной кислоты с образованием соответствующего соединения формулы XXXV, где имеется единственный нитрозаместитель на бензольном кольце. Реакцию с трифторуксусной кислотой обычно проводят в присутствии пиридина. Обе вышеприведенные реакции обычно проводят в реакционно инертном растворителе, таком как растворитель хлорсодержащий углеводород, предпочтительно метиленхлорид, при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при примерно комнатной температуре.

Вышеуказанное превращение можно также осуществлять, используя другие способы нитрования, известные специалистам в данной области.

Восстановление нитрогруппы до аминогруппы можно осуществлять, как описано выше, с получением соединения формулы XXXV'.

Затем соединение формулы XXV' подвергают взаимодействию с галогенангидридом или ангидридом карбоновой кислоты формулы К¹⁰СОX или (К¹⁰СО)₂О, где Х представляет собой галогено, и с пиридином, ТЭА или другим основанием - третичным амином, с образованием соединения формулы XXXVI, которое затем можно превратить в желаемое соединение, имеющее формулу XXXVII, с помощью взаимодействия этого соединения с реактивом Лоуссона, который изображен ниже

Реакцию с К¹⁰СОX, где Х представляет собой галогено, или с (К¹⁰СО)₂О, как правило, осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при примерно комнатной температуре. Реакцию с реактивом Лоуссона, как правило, осуществляют в реакционно инертном растворителе, таком как бензол или толуол, предпочтительно в толуоле, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно примерно при температуре дефлегмации.

Закрытие бензотиазольного кольца и удаление защиты с атома азота с образованием желаемого соединения формулы Ш можно осуществлять с помощью взаимодействия соединения формулы XXXVII с феррицианидом калия и гидроксидом натрия в смеси воды и метанола (ЫаОН/Н₂О/СН₃ОН) при температуре от примерно 50 до примерно 70°С, предпочтительно при примерно 60°С, в течение примерно 1,5 ч.

Схемы 12 и 13 иллюстрируют способы получения соединений формулы I, где К¹ представляет собой водород, а К² и К³ представляют собой ряд различных заместителей, как определено выше, но не образуют кольцо.

Схема 12 иллюстрирует способы получения соединений формулы I, где (а) К¹ представляет собой водород, а К² представляет собой К⁷К⁸ЫО₂8-; (б) К¹ и К² оба представляют собой хлоро; и (в) К¹ представляет собой водород, а К² представляет собой К¹³С(=О)-. Эти соединения указаны на схеме 12 соответственно как соединения формул Η, IX и Ш

Согласно схеме 12 соединения формулы Н можно получить с помощью взаимодействия соединения формулы XXVI с двумя или более чем двумя эквивалентами галогенсульфоновой кислоты, предпочтительно хлорсульфоновой кислоты, при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры. Взаимодействие образованного таким образом производного хлорсульфоновой кислоты с амином, имеющим формулу Κ⁷Κ⁸ΝΗ, где Я⁷ и Я⁸ являются такими, как определены выше, с последующим удалением защитной группы азота, дает желаемое соединение, имеющее формулу и.

Соединения формулы ΙΚ можно получить с помощью взаимодействия соединения формулы XXVI с трихлоридом иода в растворителехлорсодержащем углеводороде с последующим удалением защитной группы азота. Эту реакцию с трихлоридом иода обычно осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, и предпочтительно ее осуществляют при примерно комнатной температуре. Подобным образом аналогичные моноили дибромированные или моно- или дииодированные соединения можно получить с помощью взаимодействия соединения XXVI с Ν-иодсукцинимидом или с Ν-бромсукцинимидом в растворителе трифторметансульфоновой кислоте с последующим удалением защитной группы атома азота, как описано выше.

Взаимодействие соединения XXVI с галогенангидридом кислоты формулы Я¹³СОС1 или с ангидридом кислоты формулы (Я¹³СО₂)О в реакционно инертном растворителе, таком как растворитель - хлорсодержащий углеводород, предпочтительно метиленхлорид, либо без него в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, при температуре от примерно 0 до примерно 100°С с последующим удалением защиты атома азота дает соединение формулы 1Ь. Реакцию с галогенангидридом или с ангидридом кислоты можно осуществлять, используя другие известные кислоты Льюиса или другие способы ацилирований Фриделя-Крафтса, которые известны в данной области техники.

Реакции, описанные здесь, в которых ΝΟ₂, -5>Ο₂ΝΡ⁷ρ⁸. -СОЯ¹³, I, Вг или С1 вводят в соединение формулы XXVI, как изображено на схеме 12 и описано выше, можно осуществлять с любым аналогичным соединением, где Я² представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, галогено, (С₁-С₆)алкокси или -NΗСΟNЯ⁷Я⁸, получая соединения формулы I, где Я² и Я³ определены, как в определении соединений формулы I выше.

Соединения, которые идентичны таковым формулы ГЯ, но в которых сохраняется защитная группа атома азота, можно превратить в соответствующие О-ацилзамещенные соединения, т.е. те, где группа -С(=О)Я¹³ формулы Ш заменена на группу -О-С(=О)Я¹³, используя методы Байера-Виллигера, хорошо известные специалистам в данной области техники. Полученные соединения можно подвергать частичному гидролизу с получением соответствующих гидроксизамещенных соединений, а затем алкилированию с образованием соответствующих алкоксизамещенных соединений. Такие Оацилзамещенные соединения можно также использовать для получения разнообразно замещенных бензизоксазолов, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как последовательное применение перегруппировки Фриса (Рпек), образования оксима, ацилирования и обработки основанием. Такой способ сопряжен с осуществлением перегруппировки Фриса соединения формулы XXXIII с помощью обработки кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия (А1₂С1₃), неразбавленной или в растворителе, таком как хлорбензол, при температуре от примерно 100 до примерно 200°С, предпочтительно при примерно 170°С в течение примерно 1 -2 ч, предпочтительно в течение 2 ч, с получением соединения формулы XXXIX. Расщепление защитной группы дает соответствующее соединение формулы Т5. Альтернативно соединение формулы XXXIX можно превратить в его оксим, используя стандартные способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как обработка солянокислым гидроксиламином в спирте (например, в метаноле) в присутствии основания, такого как ацетат натрия, при температуре от примерно 20 до примерно 70°С, предпочтительно при примерно 50°С в течение примерно от 5 до 20 ч. Ацилирование этого оскима с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как обработка уксусным ангидридом и пиридином с последующей обработкой выделенного ацилоксима основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, МИП или ДМСО, дает соответствующий защищенный бензизоксазол. Расщепление защитной группы в стандартных условиях, как описано выше, дает желаемое соединение формулы РТ.

Схема 13 иллюстрирует способы получения соединений формулы I, где (а) Я¹ представляет собой водород, а Я² представляет собой хлоро; (б) Я¹ представляет собой водород, а Я² представляет собой циано; (в) Я¹ представляет собой водород, а Я² представляет собой амино; и (г) Я¹ представляет собой водород, а Я² представляет собой Я¹³С(=О)М(Н)-. Эти соединения указаны на схеме 13 соответственно как соединения формул ΣΝ, № и Щ.

Соединения формулы Ш! можно получить из соединений формулы XXXV' с помощью образования соли диазония, например, с нитритом щелочного металла и сильной минеральной кислотой (например, соляной кислотой, серной кислотой, бромисто-водородной кислотой) в воде с последующим взаимодействием с солью галогенидом меди, такой как хлорид меди (I). Удаление защиты атома азота с помощью способов, описанных выше, дает желаемое соединение формулы IV. Можно использовать также альтернативные способы образования солей диазония, как известные и практикуемые специалистами в данной области техники. Вышеприведенную реакцию, как правило, осуществляют при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0 до примерно 60°С, предпоч35 тительно примерно 60°С в течение примерно от 15 мин до 1 ч.

Взаимодействие этой соли диазония, полученной как описано выше, с иодидом калия в водной среде дает аналогичное производное иодид. Эту реакцию, как правило, осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при примерно комнатной температуре. Полученное в результате соединение или его аналогичную защищенную форму Ν-третбутилкарбонат можно использовать для получения соответствующего цианопроизводного с помощью взаимодействия с цианидом меди (I) и цианидом натрия в ДМФ, Ν-метилпирролидоне (ИМП), Ν,Ν-диметилпропилмочевине (ДМПМ) или ДМСО, предпочтительно в NМП при температуре от примерно 50 до примерно 180°С, предпочтительно при 175°С. Удаление защиты атома азота, как описано выше, дает соответствующее желаемое соединение формулы ΙΝ.

Вышеуказанное производное иодид, бромид или соль диазония можно также использовать для доступа к ряду других заместителей, таких как арильные, ацетиленовые и виниловые заместители, а также к соответствующим карбонильным эфирам и амидам с помощью процессов, катализируемых палладием или никелем, известных специалистам в данной области техники, таких как Хека, Судзуки и Стилля и карбонилирование Хека.

Удаление защиты с атома азота соединения формулы XXXV' дает соединение формулы ΙΡ.

Соединение формулы XXXV' можно подвергать взаимодействию с ацильной группой, имеющей формулу К¹³СОС1 или (К¹³СО)₂О, используя способы, описанные выше, с последующим удалением защиты атома азота с получением соединений формулы ΙΟ. Подобным образом, обработка защищенного амина соединением, имеющим формулу К^О^, когда Х представляет собой хлоро или бромо, с последующим удалением защиты атома азота дает соответствующее сульфонамидное производное.

Другие подходящие защитные группы амина, которые можно использовать альтернативно в методиках, описанных во всем данном документе, включают в себя -СОСЕ₃, -СОСС1₃, -СООСН2СС1₃, -СОО(С1-С₆)алкил и

-СООСН₂С₆Н₅. В описанных здесь условиях эти группы являются стабильными, и их можно удалить с помощью способов, описанных для каждой из них в Сгеепе «Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс Сйетщйу», на которую ссылаются выше.

Соединения формулы I, где К¹ является иным, чем водород, можно получить, как описано выше, как например образованием кольца восстановительным аминированием, посредством чего образуется соединение XXIV на схеме (К¹ = бензил), а также с помощью способов, описанных ниже. Соединения формулы I, где К¹ представляет собой водород, можно превратить в соответствующие соединения, где К¹ является иным, чем водород, с помощью обработки этих соединений эквивалентным количеством альдегида (К¹СНО) или кетона (К¹К¹СО, где два К¹ являются одинаковыми или различными) и восстанавливающего агента, предпочтительно реагента-гидрида, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан. В некоторых случаях может быть необходимо добавление кислоты, чтобы способствовать взаимодействию, и обычно используют уксусную кислоту. Температура этой реакции обычно соответствует температуре окружающей среды в течение периода примерно от 0,5 до 24 ч. Используемые обычно способы описаны в Югд.Сйет, 1996, 61, 3849.

Соединения формулы I, где К¹ является иным, чем водород, можно также получить, подвергая соответствующие соединения, где К¹ представляет собой водород, реакции алкилирования, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Например, соединение, где К¹ представляет собой водород, обрабатывают эквивалентным количеством или избытком КА, где К¹ является иным, чем водород, а Х представляет собой галогено, предпочтительно бромо или иодо, или эфир О-сульфата и К¹ОН. Эту реакцию обычно осуществляют в чистом виде или в полярном растворителе, таком как вода, диметилформамид или диметилсульфоксид, обычно в присутствии основания, такого как, например, не ограничиваясь им, карбонат щелочного металла. Температура этой реакции, как правило, будет находиться в диапазоне от примерно 20 до 120°С (предпочтительно она будет составлять примерно 100°С) в течение периода примерно от 0,1 до 24 ч.

Соединения формулы I, где К¹ является иным, чем водород, можно также получить с помощью превращения соответствующих соединений, где К¹ представляет собой водород, в амиды, подвергая эти соединения взаимодействию с соединением формулы КС(=ОА, где Х является таким, как определено выше, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, а затем восстанавливая полученный в результате амид бором или литий алюмогидридом лития. Стадию восстановления обычно осуществляют в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТГФ, при температуре от примерно 20 до примерно 70°С в течение примерно от 1 до 20 ч, с получением желаемого амина.

В каждой из реакций, обсуждаемых выше или проиллюстрированных на схемах 1-13 выше, давление не является принципиальным, если не указано иначе. Как правило, приемлемым является давление от примерно 0,5 до примерно 5 атм, причем для удобства предпочтительным является давление окружающей среды, т.е. примерно 1 атм.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь далее «активные соединения») можно вводить посредством либо перорального, чрескожного (например, посредством использования пластыря), интраназального, подъязычного, ректального, парентерального, либо местного пути. Предпочтительными являются чрескожное и пероральное введение. Наиболее желательно, чтобы эти соединения вводили в дозировках, находящихся в диапазоне от примерно 0,25 до примерно 1500 мг в сутки, предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 300 мг в сутки в виде однократной или дробных доз, хотя варьирование будет неизбежно происходить в зависимости от массы и состояния субъекта, подлежащего лечению, и конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозировки, который находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 10 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, возможно варьирование в зависимости от массы и состояния людей, подлежащих лечению, и их индивидуальных ответов на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода времени и интервала, в течение которых осуществляют такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки ниже самого низкого предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватны, тогда как в других случаях можно применять еще более высокие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие еще более высокие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении суток.

Активные соединения можно вводить отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями посредством любого из нескольких путей, указанных ранее. Более конкретно активные соединения можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, например, их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, чрескожных пластырей, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, распыляемых растворов, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подслащивать и/или придавать им вкус и аромат. Как правило, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах на уровнях концентрации, находящихся в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 70% мас./мас.

Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция и глицин, параллельно с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для грануляции типа поливинилпирролидона, сахарозы, желатина и аравийской камеди. Кроме того, для целей прессования можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердыми композициями подобного типа можно также наполнять желатиновые капсулы; предпочтительные в этом отношении вещества включают в себя также лактозу, или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подслащивающими или корригирующими веществами, красящим веществом и, если желательно, эмульгирующими и/или суспендирующими веществами вместе с такими растворителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.

Для парентерального введения можно применять раствор активного соединения либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН выше 8), если необходимо, и жидкий растворитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы являются подходящими для целей внутривенных инъекций. Масляные растворы являются подходящими для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко выполнимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Активные соединения возможно также вводить местно, и это можно осуществить с помощью кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Биологический тест

Эффективность активных соединений в подавлении связывания никотина с сайтами определенных рецепторов определяли с помощью следующей методики, которая представляет собой модификацию способов Ырре11о, Р.М. и Еетапбек, К.С. (в ТНе Βίηάίη§ οί Б-|³Н|№со1те То А 8ищ1е С1а§8 οί Ηί§1ι-ΑΓΠηίΙν 8йе§ ίη Ва1 Вгат МетЬгапек, Мо1еси1аг Рйагт., 29, 448-54 (1986)) и Апбегаоп, Ό.Ι. и Атепс, 8.Р. (в №со

Ιίηίο КесерЮг Втбшд οί ³Н-Суйкте, ³Н-№со1те апб ³Н-Ме1йу1саттЬату1сйо1те Ιη Ка! Вгат, Еигореап I. Рйатт., 253, 261-67 (1994)).

Методика

Самцов крыс 8ргадие-ОаМеу (200-300 г) из Сйат1е8 Ктует содержали группами в подвесных проволочных клетках из нержавеющей стали и поддерживали при 12-часовом световом цикле (световой период с 7 ч утра до 7 ч вечера). Они получали стандартный корм Рип па Ка! Сйоте и свободный доступ к воде.

Крыс забивали путем декапитации. Мозги извлекали сразу после декапитации. Препараты мембран из ткани головного мозга готовили согласно способам Ырре11о, Р.М. и Рспи-тбех. К.О. (Мо1ес РЬагтасо1. 29, 448-454 (1986)) с некоторыми модификациями. Целые головные мозги извлекали, промывали охлажденным во льду буфером и гомогенизировали при 0°С в 10 объемах буфера (мас./об.), используя Впиктагт Ро1у!гоп™, режим 6, в течение 30 с. Буфер состоял из 50 мМ Трис НС1 с рН 7,5 при комнатной температуре. Гомогенат осаждали с помощью центрифугирования (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). Супернатант выливали и мембраны мягко ресуспендировали с помощью Ро1у!гоп и центрифугировали еще раз (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). После второго центрифугирования мембраны ресуспендировали в аналитическом буфере при концентрации 1,0 г/100 мл. В составе стандартного аналитического буфера входили 50 мМ Трис НС1, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, и буфер имел рН 7,4 при комнатной температуре.

Стандартные анализы осуществляли в аналитических пробирках из боросиликатного стекла. Аналитическая смесь обычно состояла из 0,9 мг мембранного белка в конечном инкубационном объеме 1,0 мл. Готовили три серии пробирок, причем пробирки в каждой серии содержали 50 мкл растворителя, контроля или раствора тестируемого соединения, соответственно. В каждую пробирку добавляли 200 мкл [³Н]-никотина в аналитическом буфере, а затем 750 мкл мембранной суспензии. Конечная концентрация никотина в каждой пробирке составляла 0,9 нМ. Конечная концентрация цитизина в контроле составляла 1 мкМ. Растворитель состоял из деионизированной воды, содержащей 30 мкл 1н. уксусной кислоты на 50 мкл воды. Тестируемые соединения и цитизин растворяли в растворителе. Анализы инициировали интенсивным перемешиванием после добавления мембранной суспензии в пробирку. Образцы инкубировали при температуре от 0 до 4°С в ледяной водяной бане-шейкере. Процессы инкубации заканчивали быстрым фильтрованием в вакууме через фильтры из стекловолокна \У11а(таη ΟΕ/Β™, используя многоколенный тканесборник Вц-тбеТ¹™. После начальной фильтрации аналитической смеси фильтры промывали два раза охлажденным во льду аналитическим буфером (5 мин каждый). Затем эти фильтры помещали в сцинтилляционные флаконы и энергично перемешивали с 20 мл Кеабу 8а1е™ (Весктаи) перед подсчетом радиоактивности. Образцы считали в счетчике жидкостной сцинтилляции ЬКВ \Уа11ас11 КаскЬе!а™ при 40-50% эффективности. Все измерения проводили трижды.

Вычисления

Специфическое связывание (С) с мембраной представляет собой разность между суммарным связыванием в образцах, содержащих только растворитель и мембрану (А) и неспецифическим связыванием в образцах, содержащих мембрану и цитизин (В), то есть,

Специфическое связывание =(С)=(А)-(В)

Специфическое связывание в присутствии тестируемого соединения (Е) представляет собой разность между суммарным связыванием в присутствии тестируемого соединения (Ό) и неспецифическим связыванием (В), т.е. (Е) = (О)-(В).

% ингибирования - (1-(Е)/(С)) умножить на 100.

Соединения по изобретению, которые тестировали в вышеописанном анализе, демонстрировали значения 1С₅₀ менее чем 10 мкМ.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают объем данного изобретения.

Пример 1. 5,6-Дифтор-11-аза-трицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триена гидрохлорид.

А) Циклопент-3-енил-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанол. (В качестве ведущих ссылок на металлирование см. пример 6А. Циклопент3-енкарбальдегид получали в результате восстановления алюмогидридом лития метоксиметиламида циклопент-3-енкарбоновой кислоты, получение которого можно найти в примере 2А. Условия восстановления см. в Сапд|рай К.8.; Таскаем Ό.Μ.; ХУетгеЬ 8.М.; 1. Атег. Сйет. 8ос. 1990, 112, 3475-3482).

1,2-Дифтор-4-метоксибензол (10 г, 69,4 ммоль) перемешивали в безводном (безв.) ТГФ (80 мл) в сухой 250 мл трехгорлой круглодонной колбе (колба 3ΝΚΒ) при -78°С в атмосфере азота (Ν₂). К этому добавляли н-бутиллитий (ηВиЫ) (28 мл, 2,5 М/р-р в гексанах, 70 ммоль) в течение 5 мин. После перемешивания при температуре ниже -70°С в течение 4,5 ч раствор циклопент-3-енкарбальдегида (5,7 г, 69,4 ммоль) в безв. ТГФ (30 мл) добавляли через воронку для добавления по стенке реакционного сосуда, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 1/2 ч реакционную смесь наливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (нас. водн. р-р ΝΠ·|Ο1) (100 мл) и эту смесь перемешивали и экстрагировали этиловым эфиром (Е!₂О) (2х50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (№₂8О₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на си41 ликагеле с получением масла (6,64 г, 40%). (Тонкослойная хроматография (ТСХ) 20%

Е1ОЛс/гексаны В_Р 0,16).

¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 7.01 (666, 1=9.0 Гц, 1Н),

6.58 (т, 1Н), 5.72 (666, 1=5.8, 4.5, 2.2 Гц, 1Н),

5.62 (666, 1=5.8, 4.5, 2.2 Гц, 1Н), 4.79 (Ьг 6, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.20 (Ьг 8, ОН), 2.87 (т, 1Н), 2.52 (АВ т, 2Н), 1.99 (ЛВ т, 2Н). ГХМС т/е 240 (М⁺).

Б) 2-Циклопент-3 -енилметил-3,4-дифтор-1метоксибензол. (Родственные примеры см. в Ьее8ои, Ρ.Ό.; Ешшей, 1.С.; 8йап, У.Р.; 8Но^е11. О. А.; ЫоуеШ, В. 1. Ме6. Сйет. 1989, 32, 320336).

Циклопент-3-енил-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанол (6,64 г, 27,7 ммоль) и триэтилсилан (3,38 г, 29 ммоль) перемешивали в СН₂С1₂ (40 мл) при 0°С. К этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (17,3 мл, 224 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали до масла, которое растворяли в гексанах (100 мл), промывали водой (Н₂О) (2x50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (нас. водн. р-р ЫаНСОз) (50 мл), а затем высушивали (сульфат натрия (Ыа₂8О₄)), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (3,67 г, 59%). (ТСХ гексаны ВР 0,38).

¹Н ЯМР (СОС1₃) 6.92 (666, 1=9.3 Гц, 1Н),

6.49 (Ьг 6, 1=9.3 Гц, 1Н), 5.66 (Ьг 8, 2Н), 3.78 (8, 3Н), 2.72 (66, 1=7.5, 2.0 Гц, 2Н), 2.57 (т, 1Н), 2.36 (АВ т, 2Н), 2.06 (ЛВ 66, 1=14.2, 5.5 Гц, 2Н). ГХМС т/е 224 (М⁴).

В) 2-Циклопент-3-енилметил-3,4-дифторфенол.

2-Циклопент-3-енилметил-3,4-дифтор-1метоксибензол (3,67 г, 16,38 ммоль) и п-Ви₄М (7,17 г, 19,4 ммоль) перемешивали в безводном СН2С12 (50 мл) при -78°С в атмосфере азота (Ν₂). К этому добавляли трихлорид бора (ВС1₃) (22 мл, 1 М р-р СН₂С1₂, 22 ммоль) в течение 2 мин. Через 5 мин этот раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры (к.т.) и перемешивали в течение 2 ч. Эту реакцию останавливали Н2О (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали метиленхлоридом (СН₂С1₂) (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали Н₂О (2x50 мл) и нас. водн. р-ром NаНСО₃ (50 мл), высушивали через ватную пробку, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (3,30 г, 96%). (ТСХ 50% этилацетат (Е1ОЛс)/гексаны (йех) В_Р 0,70).

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 6.85 (666, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.46 (т, 1Н), 5.68 (Ьг 8, 2Н), 4.76 (Ьг 8, 1Н), 2.71 (6, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.61 (т, 1Н), 2.39 (АВ 66, 1=14.0, 5.4 Гц, 2Н). ГХМС т/е 210 (М').

Г) 2-Циклопент-3-енилметил-3,4-дифторфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. (В качестве ведущей ссылки см. 8и,

Т.М.; 81ί\νίη81<Γ ν.Ρ.; 8сй1еуег, Р.у.В.1. Ат. Сйет. 8ос. 1969, 91, 5386).

2-Циклопент-3-енилметил-3,4-дифторфенол (3,30 г, 15,7 ммоль) и пиридин (2,49 г, 31,5 ммоль) перемешивали в СН₂С1₂ (50 мл) при -78°С в атмосфере азота (Ν2) и обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (6,20 г, 22,0 ммоль) по каплям в течение 20 мин. Эту смесь оставляли нагреваться до к. т. и перемешивали в течение 1/2 ч, затем наливали в 1н. водн. р-р НС1 и встряхивали. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали Н₂О (50 мл) и нас. водн. р-ром NаНСО₃ (50 мл), высушивали через ватную пробку, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (4,34 г, 81%). (ТСХ 30% Е1ОЛс/Нех В_Р 0,60).

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃) δ 7.13-7.03 (2Н), 5.67 (Ьг 8, 2Н), 2.82 (66, 1=7.5, 2.0 Гц, 2Н), 2.58 (т, 1Н),

2.40 (66, 1=14.0, 8.0 Гц, 2Н), 2.05 (66, 1=14.0, 5.5 Гц, 2Н). ГХМС т/е 342 (М').

Д) 5,6-Дифтортрицикло [7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен.

2-Циклопент-3-енилметил-3,4-дифторфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (340 мг, 0,99 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл) в атмосфере Ν₂ и обрабатывали диизопропилэтиламином (0,26 мл, 1,5 ммоль), ацетатом калия (981 мг, 10,0 ммоль) и три-отолилфосфином (12 мг, 0,04 ммоль). Эту смесь перемешивали и дегазировали (3 цикла очистки вакуум/^), а затем обрабатывали ацетатом палладия (5 мг, 0,02 ммоль). Через 20 мин эту смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч, охлаждали и наливали в рассол (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали гексанами (4x25 мл) и объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром NаНСО₃ (10 мл), водой (Н₂О) (10 мл), рассолом (10 мл), высушивали (сульфат магния (Мд8О₄)), фильтровали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (110 мг, 60%). (ТСХ гексаны В_Р 0,58).

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 6.80 (666, 1=6.6, 8.1, 8.3 Гц, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.17 (66, 1=5.5, 2.8 Гц, 1Н),

5.77 (66, 1=5.5, 2.8 Гц, 1Н), 3.29 (Ьг 8, 1Н), 2.96 (Ьг 8, 1Н), 2.84 (АВ 66, 1=17.9, 5.0 Гц, 1Н), 2.54 (АВ 6, 1=17.9 Гц, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.77 (6, 1=10.5 Гц, 1Н). ГХМС т/е 192 (М').

Е) 5,6-Дифтор-10,11-дигидрокситрицикло [7.2.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен.

5,6-Дифтортрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен (714 мг, 3,72 ммоль) и Νметилморфолин-№оксид (553 мг, 4,10 ммоль) перемешивали в ацетоне (20 мл) и Н₂О (3 мл). К этому добавляли раствор тетраоксида осмия (О8О4) (0,2 мл, 2,5% мас./мас. р-р в третбутаноле (ΐ-ВиОН), 0,02 ммоль). Через 18 ч эту смесь концентрировали до масла, растворяли в минимуме СН2С12 и фильтровали через прокладку из диоксида кремния (3x3 мм), элюируя

20% ЕкОАс/гексанами. Фракции, содержащие продукт, концентрировали до масла (850 мг, 100%). (ТСХ 20% ЕкОАс/гексаны 1К 0,37).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 6.88 (ббб, 1=9.3, 8.5, 7.6 Гц, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 4.01 (АВ б, 2Н), 3.06 (Ьг 8, 1Н), 2.92 (АВ бб, 1=17.9, 5.0 Гц, 1Н), 2.75 (Ьг АВ, 1=17.9 Гц, 1Н), 2.44 (Ьг 8, 1Н), 2.32 (2-ОН), 2.26 (т, 1Н), 1.50 (б, 1=7.8 Гц, 1Н). ГХМС т/е 226 (М⁺).

Ж) 5,6-Дифтор- 11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

5,6-Дифтор-10,11-дигидрокситрицикло [7.2.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен (840 мг, 3.72 ммоль) перемешивали в сосуде Парра в этаноле (ЕкОН) (30 мл) и Н₂О (10 мл). К этому добавляли раствор периодата натрия (Ыа1О₄) (810 мг, 3,72 ммоль) в Н₂О (5 мл). Полученную в результате молочно-белую дисперсию перемешивали 15 мин, затем обрабатывали 37% водн. раствором гидроксида аммония (ИН₄ОН) (25 мл) и гидроксидом палладия (Рб(ОН)₂) (360 мг, 20% мас./С) и перемешивали при давлении Н2 310,26420 кПа. Через 18 ч эту смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали ЕкОН и смесью этанол: вода (3:1). Фильтрат концентрировали до маслянистого твердого вещества, которое растворяли в ЕкОАс (50 мл) и промывали нас. водн. р-ром карбоната натрия (Ыа₂СО₃) (2x20 мл). Органический слой высушивали сульфатом натрия (Ыа₂8О₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (330 мг, 42%). (ТСХ 5% МеОН/СН₂С1₂ К 0,36).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 6.92 (ббб, 1=8.1, 8.5, 10.0 Гц, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 3.02-2.93 (4Н), 2.83-2.71 (3Н), 2.09 (Ьг 8, 1Н), 1.98 (Ьг б, 1=12.5 Гц, 1Н),

1.82 (Ьг б, 1=12.5 Гц, 1Н). ГХМС т/е 209 (М). АРС1 МС т/е 209.8 [(М+1)⁺].

Этот продукт растворяли в метаноле (СН₃ОН) и обрабатывали 3 М соляной кислотой (НС1)/ЕкОАс (3 мл). Полученную суспензию концентрировали, растворяли в минимуме МеОН, насыщенного Ек₂О, и перемешивали в течение 18 ч. Твердые вещества фильтровали с получением белого твердого вещества (335 мг, 86%). Т_пл 290-305°С.

Пример 2. 11-Бензил-6-метокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

А) Метоксиметиламид циклопент-3енкарбоновой кислоты. (Получение циклопент3-енкарбоновой кислоты см. в Эерге8. 1.-Р.; Сгеепе, А.Е. 1. Огд. Сйет. 1984, 49, 928-931 и о более поздних методах см. в а) Хидеик, \ν.Λ.; Ее1бтаи, 1.; Са1аЬге8е, ГС. 1. Ат. Сйет. 8ос. 1995, 117, 8992-8998, и б) Маппех, Ь.Е.; Ыидеик, ΨΑ; 1асоЬ8еи, Ε.Ν. 1. Огд. Скет. 1996, 61, 7963-7966. Подобные способы образования амида см. в ΝίΙχ, Т.Г; Уо1кок8, Э.Ь; А1бои8, Ό.Γ; Од1е8Ьу, КС. 1. Огд. Сйет. 1984, 59, 5828-5832).

Циклопент-3-енкарбоновую кислоту (65,5 г, 586 ммоль) в СН₂С1₂ (1 л) обрабатывали карбонилдиимидазолом (100 г, 617 ммоль) порциями. Через ~3/4 ч полученный в результате раствор обрабатывали НО-диметилгидроксиламином (60,8 г, 623 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 40 ч. Эту реакцию останавливали 1н. водн. р-ром НС1 (600 мл), встряхивали и разделяли слои. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали 1н. водн. р-ром НС1 (100 мл), Н₂) (2x150 мл), 50% нас. водн. р-ром №₂СО₃/рассолом (200 мл) и высушивали через ватную пробку. Фильтрат разбавляли ЕкОАс до ~10% ЕкОАс/СН₂С1₂ и фильтровали через прокладку из диоксида кремния (10x10 мм), элюируя 10% ЕкОАс/СН2С12 до исчезновения основного цвета. Концентрированием получали жидкость (86 г, 95%). (ТСХ 10% ЕкОАс/СН₂С1₂ 1К 0,56).

'11 ЯМР (СЭС1₃) δ 5.64 (Ьг 8, 2Н), 3.69 (8, 3Н), 3.47 (т, 1Н), 3.19 (8, 3Н), 2.61 (т, 4Н). ГХМС т/е 155 (М).

Б) 2-Циклопент-3-енил-(2,6-диметоксифенил)метанон. (В качестве ведущей ссылки см. Кой, Е.К; 8ιηί11ι, А.В. III. 1. Ат. Сйет. 8ос. 1982, 104, 2659).

1,3-Диметоксибензол (31,9 г, 231 ммоль) перемешивали в безводном Ек2О (200 мл) при 0°С в атмосфере Ν₂ и обрабатывали нбутиллитием (п-ВнЫ) (92,5 мл, 2,5 М/р-р в гексанах, 231 ммоль) в течение 5 мин. Этот раствор доводили до флегмообразования в течение 4 ч, затем охлаждали до -78°С. Эту суспензию обрабатывали метоксиметиламидом циклопент-3енкарбоновой кислоты (35,9 г, 231 ммоль) по каплям в течение ~1 ч, затем эту смесь перемешивали в течение 18 ч (охлаждающую баню выпаривали в течение ночи). Эту смесь наливали в 1н. водн. р-р НС1 (200 мл) и встряхивали. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали Ек₂О (2x100 мл). Органический слой промывали Н₂О (50 мл) и нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл), высушивали (№₂8О₄), фильтровали через прокладку диоксида кремния и концентрировали до масла (52,6 г, 98%). (ТСХ 10%

ЕкОАс/гексаны К 0,25).

'11 ЯМР (СЭС1₃) δ 7.24 (к, 1=8.4 Гц, 1Н),

6.24 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 5.63 (Ьг 8, 2Н), 3.76 (8, 6Н),

3.68 (т, 1Н), 2.75 (т, 2Н), 2.48 (т, 2Н). ГХМС т/е 232 (М⁺).

В) Циклопент-3-енил-(2-гидрокси-6-метоксифенил)метанон. (В качестве ведущей ссылки см. №1даока, Н.; 8с1ишб, С.; 11о, Н.; К18Ы, Υ. Тектайебгоп Бекк. 1981, 22, 899).

Циклопент-3-енил-(2,6-диметоксифенил) метанон (52,6 г, 226 ммоль) перемешивали в СН₂С1₂ (200 мл) при -78°С в атмосфере Ν₂ и обрабатывали трихлоридом бора (ВС13) (273 мл, 1 М р-р СН₂С1₂, 273 ммоль) в течение 30 мин. Эту смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и обрабатывали дополнительным количеством ВС1₃ (41,0 мл, 1 М р-р СН₂С1₂, 41,0 ммоль). После того как эту смесь перемешивали в течение 20 мин, ее медленно наливали в Н₂О (300 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, и водн. слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали Н₂О (3x100 мл), нас. водн. р-ром ЫаНСО₃ (100 мл), высушивали через ватную пробку и фильтровали через прокладку из диоксида кремния до исчезновения основного цвета. Концентрирование получали масло янтарного цвета (46,0 г, 93%). (ТСХ 10% Е1ОАс/гексаны К._£ 0,50).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.32 (1, 1=8.5 Гц, 1Н),

6.57 (йй, 1=8.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.38 (йй, 1=8.5, 1.0 Гц, 1Н), 5.66 (Ьг 8, 2Н), 4.31 (т, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 2.80-2.63 (4Н). ГХМС т/е 218 (М*).

Г) 2-(Циклопент-3-енкарбонил)-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Циклопент-3-енил-(2-гидрокси-6-метоксифенил)метанон (45,0 г, 206 ммоль) и пиридин (36,0 г, 453 ммоль) перемешивали в СН2С12 (250 мл) при -78°С в атмосфере Ν₂. К этому добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (75,7 г, 268 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) по каплям в течение 1/2 ч. Эту смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 ч, затем наливали в 1н. водн. р-р НС1 (250 мл). Эту смесь встряхивали, слои разделяли и органический слой промывали 1н. водн. р-ром НС1 (3x150 мл), Н₂О (2x100 мл), нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл) и наконец рассолом (100 мл). Этот органический слой высушивали через ватную пробку и концентрировали до масла, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя 10% Е1ОАс/гексанами с получением после концентрирования масла (62,5 г, 87%). (ТСХ 10% Е1ОАс/гексаны К._£ 0,14).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.41 (1, 1=8.5 Гц, 1Н),

6.95 (йй, 1=8.5, 1.0 Гц, 2Н), 5.64 (Ьг 8, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 3.73 (т, 1Н), 2.70 (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н). ГХМС т/е 350 (М*).

Д) 6-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен-8-он. (В качестве основных ссылок см. Неск, К..Е. Огд. К.еас1. (Ν.Υ.) 1982, 27, 345 и СаЬп, Сапй1аш, I. Асс. СНет. Ке8.

1995, 28, 2-7).

2-(Циклопент-3-енкарбонил)-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (45,0 г, 129 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) в атмосфере Ν₂ и обрабатывали триэтиламином (19,5 г, 193 ммоль), ацетатом калия (1,89 г, 19,0 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (5,30 г, 12,9 ммоль). Эту смесь перемешивали и дегазировали (3 цикла очистки вакуум/Ν^, затем обрабатывали ацетатом палладия (1,16 г, 5,14 ммоль). Через 20 мин эту смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч, охлаж дали и наливали в рассол (300 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали Е1ОАс (4x100 мл) и объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл), Н₂О (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали до масла (55 г). Это масло хроматографировали на силикагеле с получением продукта в виде белого твердого вещества (12,0 г, 47%). (ТСХ 25% Е1ОАс/гексаны К._£ 0,27).

'Н ЯМР (СОС1₃) δ 7.29 (1, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.84 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.73 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.63 (йй, 1=5.0, 3.0 Гц, 1Н), 6.15 (йй, 1=5.0, 3.0 Гц, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 3.60 (Ьг 8, 1Н), 3.39 (Ьг 8, 1Н), 2.56 (АВ т, 2Н).

¹³С ЯМР 195.38, 161.61, 149.82, 143.47, 133.77, 131.84, 131.80, 117.51, 111.46, 57.63, 55.96, 47.63, 47.51.

ГХМС т/е 200 (М*). Т_пл. 135-136°С.

Е) 6-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен. (Для обсуждения см. Ие8ег апй Ие8ег, К.еадеп18 £ог Огдашс 8уп1йе818, (Ν.Υ.), 1967, 1, р.435).

6-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен-8-он (3,0 г, 15 ммоль) и измельченный КОН (5,05 г, 90 ммоль) нагревали в этиленгликоле (40 мл), пока не образовывался раствор. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали гидратом гидразина (3,0 г, 60 ммоль) и нагревали до флегмообразования в течение 2 ч. Дефлегматор заменяли дистилляционной насадкой и дистилляты собирали при температуре 120-190°С. Эти дистилляты разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (4x40 мл). Органический слой промывали Н₂О (4x30 мл) и рассолом (25 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до масла (2,68 г, 96%). (ТСХ 50%

Е1ОАс/гексаны К._£ 0,67).

'|| ЯМР (СОС1₃) δ 7.18 (1, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.82 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.77 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.32 (йй, 1=5.0, 3.0 Гц, 1Н), 5.93 (йй, 1=5.0, 3.0 Гц, 1Н), 3.91 (8, 3Н), 3.45 (йй, 1=5.0, 1.5 Гц, 1Н), 3.11 (Ьг 8, 1Н), 2.88 (АВ йй, 1=17.0, 5.0 Гц, 1Н), 2.58 (АВ й, 1=17.0 Гц, 1Н), 2.31 (т, 1Н), 1.96 (й, 1=9.5 Гц, 1Н).

Ж) 6-Метокси-10,11-дигидрокситрицикло [7.2.1.0^2,7]додека-2(7),3,5,10-триен.

6-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен (1,5 г, 8.19 ммоль) и Νметилморфолин-Ы-оксид (1,06 г, 9,03 ммоль) перемешивали в ацетоне (20 мл) и Н2О (0,16 мл). К этому добавляли раствор тетраоксида осмия (О8О4) (0,2 мл, 2,5% мас./мас. р-р в третбутаноле (1-ВиОН), 0,02 ммоль). Через 2 ч эту смесь разбавляли Е1ОАс (50 мл) и промывали 10% водн. р-ром NаН8О₃ (30 мл), Н₂О (2x30 мл), нас. водн. р-ром NаНСО₃ (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали до масла (1,79 г, 99%). (ТСХ 50% Е1ОАс/гексаны И_£ 0,20).

З) 11 -Бензил-6-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. (Для обсуждения окислительного расщепления РЬ(ОАс₄) см. Р1е§ег апй Р1е§ег, Кеадеп18 £ог Огдап1с 8уп1йе818, (Ν.Υ.), 1967, 1, р. 549. Условия восстановительного аминирования и ссылки см. в АЬйе1-Мад1й е! а1. 1. Огд. СБет., 1996, 61, 3849; и МаххоссЫ е! а1. 1. Мей. СБет., 1979, 22, 455).

I- Метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-5,8-метанобензоциклогептен-6,7-диол (2,40 г, 11,0 ммоль) перемешивали при 0°С в СН₂С1₂ (70 мл) и обрабатывали РЬ(ОАс)₄ (5,08 г, 11,5 ммоль). Через 2 ч эту смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали СН₂С1₂ (10 мл). К перемешанному фильтрату добавляли уксусную кислоту (АсОН) (1,97 г, 33,0 ммоль) и бензиламин (1,23 г, 11,5 ммоль). Через 15 мин эту смесь обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (№1ВН(ОАс)з) (6,94 г, 33,0 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь наливали в нас. водн. р-р NаНСО₃ (100 мл) и перемешивали в течение 1/2 ч. Слои разделяли и экстрагировали СН₂С1₂ (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным (нас.) водным (водн.) р-ром бикарбоната натрия (№1НСО₃) (2x50 мл), Н₂О (50 мл), рассолом (50 мл), высушивали через ватную пробку, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10% Е1ОАс/гексанами с получением продукта в виде масла (1,45 г, 45%). (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны 1К 0,76).

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 7.12 (т, 4Н), 6.89 (т, 2Н), 6.74 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.64 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

3.87 (8, 3Н), 3.41 (АВ й, 1=14.2 Гц, 1Н), 3.38 (АВ й, 1=14.2 Гц, 1Н), 2.87-2.70 (т, 5Н), 2.36-2.23 (т, 3Н), 1.85 (Ьг АВ й, 1=12.1 Гц, 1Н), 1.77 (Ьг АВ й, 1=12.1 Гц, 1Н).

Это масло растворяли в минимуме метанола (МеОН), перемешивали и насыщали Е!₂О. Через 18 ч белые твердые вещества отфильтровывали.

'|| ЯМР (С1)Ю1)) δ 7.44 (т, 5Н), 7.15 (!, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.85 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.68 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.27 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 4.15 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.84 (8, 3Н). 3.47 (Ьг й, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.36-3.19 (т, 4Н), 2.98 (АВ йй, 1=18.7, 7.2 Гц, 1Н), 2.85 (АВ й, 1=18.7 Гц, 1Н),

2.60 (Ьг 8, 1Н), 2.00 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.87 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н). Т_пл 210-212°С.

Пример 3. 6-Метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

II- Бензил-6-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (525 мг, 1,64 ммоль), формиат аммония (2,07 г, 32,0 ммоль) и 10% гидроксид палладия на углероде (Рй(ОН)₂/С) (200 мг) объединяли в МеОН (30 мл) и подвергали дефлегмации в течение 2 ч. Эту смесь горячей фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, а затем получали азеотропную смесь из МеОН (5x50 мл) с полу чением твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из МеОН/Е!₂О с получением белого твердого вещества (306 мг, 81%).

'Н ЯМР (свободное основание, СЭС1₃) δ

7.15 (!, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.74 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.63 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 3.34 (Ьг й, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.11-3.02 (т, 4Н), 2.94 (АВ й, 1=18.3 Гц, 1Н), 2.87 (АВ йй, 1=18.3, 6.5 Гц, 1Н), 2.41 (Ьг 8, 1Н), 1.91 (АВ φ 2Н). ГХМС т/е 203 (М⁴). Т_пл 272-274°С.

Пример 4. 11-Азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-6-ол.

6-Метокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (55 мг, 0,23 ммоль) доводили до дефлегмации в 48% водн. бромисто-водородной кислоте (НВг) (5 мл). Через 1 ч этот раствор охлаждали и наливали в 1н. водн. р-р №ЮН. доводили до рН 10 и экстрагировали продукт ЕЮ Ас (3x40 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд8О₄) и концентрировали до белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ЕЮАс/гексанов (20 мг, 46%).

'Н ЯМР (СВС1₃) δ 6.95 (!, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.68 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.27 (т, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.77 (т, 1Н),

2.57 (т, 1Н), 2.33 (Ьг 8, 1Н), 1.90 (т, 2Н). Т_пл 106-108°С.

Пример 5. 6-Фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

3-Фторметоксибензол (15,8 г, 125 ммоль) перемешивали при -78°С в безв. ТГФ (100 мл) и обрабатывали п-ВиЫ (50 мл, 2,5 М/р-р в гексанах, 125 ммоль) в течение 5 мин. После перемешивания при температуре ниже -70°С в течение 4 ч эту смесь обрабатывали метоксиметиламидом циклопент-3-енкарбоновой кислоты (18,4 г, 119 ммоль) по каплям в течение 1/4 ч. Эту смесь перемешивали при температуре ниже -70°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ~1 ч. Эту смесь наливали в 1н. водн. р-р НС'Ч (200 мл) и встряхивали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органический слой промывали Н₂О (50 мл), нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл) и рассолом (50 мл), высушивали (№₂8О₄), фильтровали через прокладку из диоксида кремния и концентрировали до масла (21,0 г, 76%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны 1К 0,43). ГХМС т/е 220 (М').

Это вещество превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 2В-Ж и в примере 1Ж. (ТСХ 10% МеОН/СН₂С1₂ (ΝΠ₃) 1К 0,20).

'|| ЯМР (С1)Ю1)) δ 7.24 (т, 1Н), 7.01 (т. 2Н), 3.36 (й, 1=13,0 Гц, 1Н), 3.33-3.10 (т, 5Н),

2.90 (й, 1=18,5 Гц, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 2.13 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.97 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н). Т_пл 240-241°С.

Пример 6. 11 -Бензил-5 -метокси-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

A) Циклопент-3 -енил-(2,5-метоксифенил) метанон. (Для обсуждения обмена галогенметалл см. РагНаш. ^.Е.; ВгабкНег, С.К. Асс. СНет. Кек. 1982, 15, 300).

2-Бром-1,4-диметоксибензол (42,2 г, 195 ммоль) перемешивали в ЕьО (200 мл) в атмосфере Ν₂ при -78°С. Полученный в результате осадок растворяли добавлением ТГФ (50 мл). К полученному в результате раствору добавляли п-ВиЫ (78 мл, 2,5 М в гексанах, 195 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 10 мин этот желтый раствор обрабатывали метоксиметиламидом циклопент-3-енкарбоновой кислоты (29,15 г, 188 ммоль) в ЕьО (50 мл) в течение 10 мин, затем эту смесь перемешивали в течение 18 ч (охлаждающую баню выпаривали в течение ночи). Эту смесь наливали в 10% водн. р-р НС1 (400 мл) и встряхивали. Слои разделяли, и водн. слой экстрагировали ЕьО (3x50 мл). Органический слой промывали Н₂О (50 мл), нас. водн. р-ром NаНСОз (100 мл), высушивали (№₂8О₄), фильтровали через прокладку из диоксида кремния и концентрировали до масла (43,0 г, 99%). (В отдельном эксперименте в вышеуказанной реакции ТГФ успешно заменяли Е1₂О). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны К_г 0,39).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.16 (б, 1=3.0 Гц, 1Н),

6.98 (бб, 1=9.0, 3.0 Гц, 1Н), 6.88 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 5.64 (Ьг к, 2Н), 4.11 (т, 1Н), 3.84 (к, 3Н),

3.77 (к, 3Н), 2.66 (т, 4Н).

Б) Циклопент-3-енил-(2-гидрокси-6-метоксифенил)метанон.

Циклопент-3-енил-(2,5-диметоксифенил) метанон (40,0 г, 172 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примере 2В, с получением масла (39,5 г, сырой продукт). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны К_г 0,50).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.21 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.93 (Ьг б, 1=9.0 Гц, 1Н), 5.69 (Ьг к, 2Н), 4.06 (т, 1Н), 3.79 (к, 3Н), 2.76 (т, 4Н). ГХМС т/е 218 (М⁴).

B) 2-(Циклопент-3-енкарбонил)-4-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Циклопент-3-енил-(2-гидрокси-5-метоксифенил)метанон (39,5 г сырого продукта, 172 ммоль) и пиридин (28,7 г, 362 ммоль) перемешивали в СН₂С1₂ (300 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. К этому добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (63,8 г, 226 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) по каплям в течение 1/2 ч. Эту смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, затем наливали в 1н. водн. р-р НС1 (250 мл). Эту смесь встряхивали, слои разделяли и органический слой промывали 1н. водн. р-ром НС1 (3x150 мл), Н₂О (2x100 мл), нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл) и, наконец, рассолом (100 мл).

Органический слой высушивали через ватную пробку и концентрировали до масла, которое хроматографировали через силикагель, элюируя 10% Е1ОАс/гексанами, с получением масла после концентрирования (55,7 г, 93% за 2 стадии). ГХМС т/е 350 (М⁴).

Г) 5-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен-8-он.

2-(Циклопент-3-енкарбонил)-4-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (19,09 г, 54,5 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) в атмосфере Ν2 и обрабатывали диизопропилэтиламином (10,6 г, 82,0 ммоль), ацетатом калия (1,07 г, 11,0 ммоль) и 1,3бис(дифенилфосфино)пропаном (2,25 г, 5,46 ммоль). Эту смесь перемешивали и дегазировали (3 цикла очистки вакуум/Ν^, а затем обрабатывали ацетатом палладия (0,49 г, 2,18 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин эту смесь нагревали до 120°С в течение 18 ч, охлаждали и наливали в рассол (300 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали Е1ОАс (4x100 мл) и объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром NаНСО₃ (100 мл), Н₂О (100 мл), рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (10,4 г, 95%) (элюировали водой/7% мас./мас. ЕЮАс/гексаны).

'Н ЯМР (СОС1₃) δ 7.41 (б, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.03 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88 (бб, 1=8.0, 2.8 Гц, 1Н), 6.72 (бб, 1=5.2, 3.0 Гц, 1Н), 6.06 (бб, 1=5.2,3.2 Гц, 1Н), 3.77 (к, 3Н), 3.60 (бб, 1=4.3, 3.2 Гц, 1Н), 3.44 (бб, 1=5.0, 3.4 Гц, 1Н), 2.65 (АВ т, 1Н), 2.56 (Ьг АВ б, 1=10.5 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃) 196.11, 158.87, 145.90,

140.34, 130.295, 129.94, 126.14, 119.42, 111.90, 55.61, 55.48, 49.08, 45.97. ГХМС т/е 200 (М⁴).

Д) 5-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен.

5-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен-8-он (9,41 г, 47 ммоль) и измельченный гидроксид калия (КОН) (6,17 г, 110 ммоль) нагревали в этиленгликоле (50 мл), пока не образовывался раствор. Эту смесь охлаждали до кг, обрабатывали гидратом гидразина (6 мл, 190 ммоль) и нагревали до флегмообразования в течение 2 ч. Дефлегматор заменяли дистилляционной насадкой и дистилляты собирали при температуре 120-190°С. Эти дистилляты разбавляли Н₂О (100 мл) и экстрагировали ЕЮ Ас (4x40 мл). Органический слой промывали Н₂О (4x30 мл), рассолом (25 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до масла (8,2 г, 94%). (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны К_£ 0,68).

'Н ЯМР (ΟϋΟ1₃) δ 6.92 (б, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.88 (т, 2Н), 6.25 (бб, 1=5.1, 2.5 Гц, 1Н), 5.79 (бб, 1=5.1, 2.4 Гц, 1Н), 3.77 (к, 3Н), 3.31 (Ьг к, 1Н), 3.01-2.94 (2Н), 2.56 (б, 1=16.5 Гц, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.85 (й, 1=10.0 Гц, 1Н). ГХМС т/е 186 (М⁺).

Е) 5 -Метокси-10,11 -дигидрокситрицикло [7.2.1.0^2,7] додека-2(7),3,5,10-триен.

5-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен (6,66 г, 35,7 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примере 2Ж, с получением масла (7,86 г, 100%). (ТСХ 10% МеОН/СН₂С1₂ К 0,44).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 6.95 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.63 (йй, 1=8.0,2.5 Гц, 1Н), 6.56 (Ьг к, 1Н), 4.00 (к, 3Н), 3.77 (т, 3Н), 3.04-2.99 (т, 2Н), 2.69 (й, 1=13.0 Гц, 1Н), 2.41 (Ьг к, 1 Н), 2.33 (Ьг к, 1Н),

2.22 (т, 1 Н), 1.52 (й, 1=11.5 Гц, 1Н).

Ж) 11 -Бензил-5 -метокси- 11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

5-Метокси-10,11-дигидрокситрицикло [7.2.1.0²’⁷]додека-2(7),3,5,10-триен (18,0 г, 79,0 ммоль) перемешивали при 0°С в СН₂С1₂ (150 мл) и обрабатывали тетраацетатом свинца (РЬ(ОАс)₄) (35,0 г, 79,0 ммоль). Через 30 мин эту смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали СН₂С1₂ (50 мл). К перемешанному фильтрату добавляли АсОН (23,7 г, 395 ммоль) и бензиламин (8,50 г, 79,0 ммоль). Через 15 мин эту смесь обрабатывали ЫаВН(ОАс)₃ (50,2 г, 237 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь наливали в нас. водн. р-р Ыа₂СО₃ (100 мл) и перемешивали в течение 1/2 ч. Слои разделяли и экстрагировали СН₂С1₂ (2x100 мл). Органический слой промывали нас. водн. р-ром Ыа₂СО₃ (2x50 мл), Н₂О (50 мл), а затем рассолом (50 мл), высушивали через ватную пробку и концентрировали до масла. Хроматографией на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс/гексанами, получали продукт в виде масла (9,48 г, 41%). (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны К 0,69).

'11 ЯМР (СБС1з) δ 7.15 (т, 3Н), 6.92 (т, 3Н), 6.71 (Ьг к, 1Н), 6.67 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н),

3.83 (к, 3Н). 3.99 (к, 2Н), 3.07 (ΑΒ йй, 1=17.5, 7.0 Гц, 1Н), 2.85 (Ьг к, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.79 (ΑΒ й, 1=17.5 Гц, 1Н), 2.70 (Ьг й, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.35 (йй, 1=10.5, 2.0 Гц, 1Н), 2.27 (йй, 1=10.2, 2.0 Гц, 1Н), 2.15 (Ьг к, 1Н), 1.86 (ΑΒ й, 1=12.3 Гц, 1Н),

1.78 (ΑΒ й, 1=12.3 Гц, 1Н). ГХМС т/е 293 (М').

Это вещество растворяли в избытке 1н. НС1 МеОН и концентрировали. Твердые вещества растворяли в минимуме МеОН, перемешивали и насыщали Е1₂О. После перемешивания в течение 18 ч белые твердые вещества фильтровали (900 мг, 58%).

'11 ЯМР (СШО!)) δ 7.40 (т, 5Н), 7.00 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.73 (т, 2Н), 4.28 (ΑΒ й, 1=13.5 Гц, 1Н), 4.16 (ΑΒ й, 1=13.5 Гц, 1Н), 3.76 (к, 3Н), 3.48 (Ьг й, 1=12.0 Гц, 1Н), 3.35-3.20 (т, 5Н), 2.98 (ΑΒ й, 1=18.4 Гц, 1Н), 2.54 (Ьг к, 1Н), 2.01 (ΑΒ й, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.89 (ΑΒ й, 1=12.0 Гц, 1Н). Т_пл 233-234°С.

Пример 7. 11-Бензил-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-ола гидрохлорид.

11-Бензил-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен (203 мг, 0,62 ммоль) доводили до дефлегмации в 48% НВг (5 мл). Через 1 ч этот раствор охлаждали и наливали в водн. р-р МН₄ОН, рН доводили до ~9 и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x40 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд§О₄) и концентрировали до масла. (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ₃) К 0,37). Это вещество растворяли в избытке 1н. НС1 в МеОН и концентрировали. Перекристаллизацией из МеОН/ЕьО получали твердое вещество (154 мг, 80%).

'11 ЯМР (СБС1з) δ 7.42 (т, 5Н), 6.90 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.60 (т, 2Н), 4.27 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 4.15 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.47 (й, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.33-3.15 (5Н), 2.86 (й, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.52 (Ьг к, 1Н), 1.99 (ΑΒ й, 1=12.5 Гц, 1Н),

1.88 (ΑΒ й, 1=12.5 Гц, 1Н). Т_пл 251-253°С.

Пример 8. 5-Метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (206 мг, 0,63 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способа, описанного в примере 3, с получением белого твердого вещества (122 мг, 81%). (ТСХ 10% МеОН/СН₂С1₂ (ΝΉ₃) К 0,48).

'11 ЯМР (СП_;ОО) δ 7.08 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 3.76 (к, 3Н), 3.31-3.12 (т, 6Н), 2.98 (АВ й, 1=18.4 Гц, 1Н), 2.43 (Ьг к, 1Н), 2.10 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.94 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н). ГХМС т/е 203 (М'). Т_пл 253,5-256°С.

Пример 9. 11-Азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-ола гидрохлорид.

5-Метокси-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (187 мг, 0,78 ммоль) доводили до дефлегмации в 48% НВг (5 мл). Через 1 ч этот раствор охлаждали и наливали в водн. р-р NН₄ΟН, рН доводили до ~9 и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x40 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд§О₄) и концентрировали до твердого вещества. (ТСХ 10% МеОН/СН₂С1₂ (ΝΉ₃) Кг 0,13). Это вещество растворяли в избытке 1н. НС1 в МеОН и концентрировали. Перекристаллизацией из МеОН/ЕРО получали твердое вещество (70 мг, 40%).

'11 ЯМР ((1)1)1)) δ 6.99 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.63 (т, 2Н), 3.48-3.11 (6Н), 2.83 (й, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.42 (Ьг к, 1Н), 2.08 (АВ й, 1=12.5 Гц, 1Н),

1.93 (АВ й, 1=12.5 Гц, 1Н). Т_пл 295-298°С.

Пример 10. 11-Бензил-5-дифторметокси11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен.

(В качестве ведущих ссылок см. Ьапд1о1к, Β.Κ. 1.

Ииоппе Скет. 1988, 41, 247-262).

-Бензил-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен-5-ол (572 мг, 2,05 ммоль) перемешивали в диоксане (5 мл) и Н₂О (1 мл) при температуре дефлегмации с подключенным баллоном фреона (НСР₂С1). К этому по каплям добавляли 3н. КОН, так чтобы поддерживать рН 12. Контроль потребления исходного материала осуществляли с помощью ТСХ в течение более 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н₂О (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали нас. водн. р-ром №ьСО₃ (25 мл) и рассолом (25 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до масла (620 мг, 92%). ГХМС т/е 329 (М').

Пример 11. 5-Дифторметокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-5-дифторметокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен (620 мг, 1,88 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примере 3. Соль НС1 образовывали, как в примере 9, с получением продукта в виде белого порошка (280 мг, 54%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7.42 (т, 5Н), 7.01 (б, 6=9.0 Гц, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 6.48 (ΐ, 6=7.4 Гц, 1Н), 3.37 (б, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.18-3.04 (6Н), 2.39 (Ьгз, 1Н), 1.95 (Ьг к, 2Н). ГХМС т/е 239 (М⁴). Т_пл 230234°С.

Пример 12. 11 -Бензил-5 -этокси-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. (Для обзора см. МйкипоЬи, О. 8упЛе818 1981, 1).

11-Бензил-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-ол (208 мг, 0,75 ммоль), этанол (69 мг, 1,49 ммоль) и трифенилфосфин (391 мг, 1,49 ммоль) перемешивали в атмосфере Ν2 при 0°С в ТГФ (2,5 мл). К этому по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (259 мг, 1,49 ммоль). Через 18 ч эту реакционную смесь концентрировали, разбавляли Е1₂О (20 мл) и экстрагировали 1% водн. р-ром фосфорной кислоты (Н₃РО₄) (3x20 мл). Объединенный водный слой экстрагировали ЕьО (10 мл), а затем подщелачивали до рН 10 1н. р-ром №ЮН. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), и объединенный органический слой промывали 1н. рром №ЮН (20 мл) и рассолом (20 мл). Этот раствор высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали до масла (170 мг, 74%). (ТСХ 17% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ₃) В_Г 0,76).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7.12 (т, 3Н), 6.91 (т, 2Н), 6.86 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.68 (б, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.63 (бб, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 4.03 (у, 2Н), 3.37 (Ьг 8, 2Н), 3.03 (бб, 1=7.0, 7.0 Гц, 1Н), 2.82-2.68 (4Н),

2.18 (2Н), 2.12 (Ьг 8, 1Н), 1.83 (АВ б, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.75 (АВ б, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.43 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н). ГХМС т/е 307 (М'). Это вещество растворяли в избытке 1н. НС1 МеОН и концентрировали. Перекристаллизацией из СН₂С1₂/Е!₂О получали твердое вещество (185 мг, 97%). Т_пл 200203°С.

Пример 13. 5-Этокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-5-этокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (160 мг, ммоль), формиат аммония (220 мг, 3,49 ммоль) и 10% Рб(ОН)₂/С (100 мг) смешивали в метаноле (МеОН) (5 мл) и нагревали до дефлегмации в течение 15 мин. Эту смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали, разбавляли нас. водн. р-ром №ьСО₃ и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Экстракты высушивали (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до масла (94 мг, 83%). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ₃) В_г 0,20).

'|| ЯМР (СПС1₃) δ 6.90 (б, 1=9.0 Гц, 1Н),

6.66 (2Н), 3.97 (т, 2Н), 3.08 (бб, 1=18.0, 6.0 Гц, 1Н), 2.94 (т, 3Н), 2.76-2.65 (3Н), 1.96 (т, 2Н),

1.88 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.38 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н). Это вещество растворяли в избытке 1н. НС1 МеОН и концентрировали. Перекристаллизацией из СН₃СЕ/ЕеО получали твердое вещество (74 мг, 68%). Т_пл 243-245°С.

Пример 14. 5-Изопропокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

-Бензил-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-ол (208 мг, 0,75 ммоль) и изопропиловый спирт (90 мг, 1,49 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примерах 12 (ТСХ промежуточного бензильного соединения, 17%

ЕЮАс/гексаны В_г 0,78). ГХМС т/е 321 (М'). Удалением защиты и превращением в соль, как описано в примере 13, получали твердое вещество (83 мг, 42% общий выход). (ТСХ соединения, указанного в заголовке, ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ₃) В_Г 0,10).

'Н ЯМР (СПС1₃) δ 6.89 (б, 1=9.0 Гц, 1Н),

6.66 (2Н), 4.51 (т, 1Н), 3.08 (бб, 1=18.0, 6.5 Гц, 1Н), 2.98 (т, 3Н), 2.78-2.68 (3Н), 1.96 (т, 2Н),

1.87 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.32 (ΐ, 1=5.5 Гц, 6Н). Т_пл 211-213°С.

Пример 15. 11 -Бензил-4-метокси-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

А) 2-Циклопент-3-енилметил-5-метоксифенол. (В качестве ведущих ссылок см. а) Νιда1а, А.; Окаба, К.; Аок1, Т. 8упЛе818 1979, 365368; Ь) Ьаи, С.К.; А1Шат8, Н.А.В.; Тагб1ГГ, 8.; ОиГге8пе, С.; 8сЬеще1х, I.; Ве1апдег, Р.С. Сап. I. СЬет. 1989, 67, 1384).

3-Метоксифенол (5,12 г, 42,0 ммоль), циклопент-3-енкарбальдегид (8,00 г, 83,0 ммоль), фенилбороновую кислоту (5,58 г, 46 ммоль) и 1,1,1-трихлоруксусную кислоту (2,04 г, 12,5 ммоль) подвергали дефлегмации в бензоле (150 мл) в течение 18 ч. (ТСХ 5% СН₂С1₂/гексаны В_Г 0,47). Эту смесь концентрировали до масла, которое размешивали при 0°С в СН2С12 (100 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (8,87 г, 76,0 ммоль), а затем трифторуксусной кислотой (36,3 г, 318 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до дефлегмации в тече55 ние 24 ч. Эту смесь концентрировали, растворяли в СН₂С1₂ (200 мл) и промывали нас. водн. рром NаНСО₃ (3x50 мл). Объединенный органический слой высушивали через ватную пробку, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (3,85 г, 45%). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны К_£ 0,35).

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 6.99 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.42 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.36 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 5.67 (Ьг к, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 2.58 (т, 3Н),

2.40 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н). ГХМС т/е 204 (М⁺).

Б) 2-Циклопент-3 -енилметил-5-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

2-Циклопент-3 -енилметил-5-метоксифенол (3,85 г, 19,0 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (4,92 г, 77%), с помощью способа, описанного в примере 1Г. (ТСХ 10% СН₂С1₂/гексаны К_£ 0,52).

'|| ЯМР (СОС1₃) δ 7.21 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.86 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.79 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 5.67 (Ьг к, 2Н), 3.79 (к, 3Н), 2.70 (й, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.70 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 2.59 (т, 1Н), 2.43 (т,2Н). 2.03 (т, 2Н).

Β) 4-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен.

2-Циклопент-3 -енилметил-5-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,00 г, 5,95 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) в атмосфере Ν₂ и обрабатывали триэтиламином (0,91 г, 8,92 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино) пропаном (0,37 г, 0,89 ммоль). Эту смесь перемешивали и дегазировали (3 цикла очистки вакуум/Νφ, а затем обрабатывали ацетатом палладия (93 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин эту смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч, охлаждали и наливали в рассол (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮ Ас (4x10 мл) и объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром NаНСО₃ (10 мл), Н₂О (10 мл), рассолом (10 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали до масла. Это масло хроматографировали на силикагеле (2% СН₂С1₂/гексаны) с получением продукта в виде масла (1,05 г, 95%). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны К_£ 0,52).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 6.94 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.68 (йй, 1=8.0, 2.8 Гц, 1Н), 6.59 (й, 1=2.8 Гц, 1Н), 6.23 (йй, 1=5.5, 2.8 Гц, 1Н), 5.79 (йй, 1=5.5, 2.6 Гц, 1Н), 3.77 (к, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 2.96-2.89 (т, 2Н), 2.49 (й, 1=15.5 Гц, 1Н), 2.19 (т, 1Н),

1.85 (й, 1=10.5 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃) 156.94, 144.07, 138.95, 131.24, 131.21, 126.34, 111.73, 111.45, 55.22, 45.10, 40.18, 38.47, 29.49. ГХМС т/е 186(М*).

Г) 11-Бензил-4-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

4-Метокситрицикло[7.2.1.0^2,7]додека2(7),3,5,10-тетраен (1,0 г, 5.37 ммоль) превращали в 4-метокси-10,11-дигидрокситрицикло [7.2.1.0^2,7]додека-2(7),3,5,10-триен (0,95 г, 80%) (ТСХ 50% ЕЮΑс/СН₂С1₂ К_£ 0,45) согласно методике, описанной в примере 2Ж. Это вещество превращали в соединение, указанное в заголовке, согласно методикам, описанным в примере 23, с конечной перекристаллизацией из ЕьО/гексанов (650 мг, 48%). (ТСХ 50%

Ε1ΌΑ4№₂Ο₂1К 0,67).

'Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.42 (т, 5Н), 7.12 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.84 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.67 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.27 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 4.17 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.72 (к, 3Н), 3.48 (Ьг й, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.34-3.16 (т, 5Н), 2.86 (ΑΒ й, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.55 (Ьг к, 1Н), 2.00 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.90 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н). Т_пл 245246°С.

Пример 16. 4-Метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-4-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (525 мг, 1,60 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 3, с получением белого твердого вещества (336 мг, 88%). (ТСХ 40% Ε1ΌΑ4№₂Ο₂ (ΝΉ₃) К_£ 0,22).

'|| ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.11 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.82 (йй, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 6.75 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 3.76 (к, 3Н), 3.34-3.16 (т, 6Н), 2.86 (ΑΒ й, 1=17.7 Гц, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.11 (ΑΒ й, 1=13.5 Гц, 1Н), 1.94 (ΑΒ й, 1=13.5 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃) 158.47, 136.58, 130.15, 127.71, 114.11, 112.61, 54.32, 49.99, 49.47, 32.16, 31.97, 27.15, 25.70. Т_пл 259-261°С.

Пример 17. 11-Αзаτрицикло[7.3.1.0^{2 7}] тридека-2(7),3,5-триен-4-ол.

4-Метокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (120 мг, 0,50 ммоль) доводили до дефлегмации в 48% НВг (2 мл). Через 1 ч раствор охлаждали и наливали в 1н. водн. р-р №1ОН, рН доводили до 10 и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x40 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд8О₄) и концентрировали до белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из Е!₂О/гексанов (40 мг, 42%). (ТСХ 50% Ε1ΌΑ4№₂Ο₂1 0,15).

'Н ЯМР (СОС1₃) δ 6.96 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),

6.60 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.46 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 3.31 (т, 1Н), 3.03 (йй, 1=17.0, 6.0 Гц, 1Н),

2.95 (т, 2Н, Ν^, 2.73 (т, 3Н), 1.99 (т, 2Н), 1.87 (ΑΒ й, 1=12.5 Гц, 1Н). Т_пл 215-217°С.

Пример 18. 11-Бензил-1-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке, получали из фенола согласно методикам, описанным в примере 15. (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ₃) 1 0,76).

'Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.42 (т, 5Н), 7.22 (т,

2Н), 7.15 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.10 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н),

4.28 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 4.18 (ΑΒ й, 1=13.0 Гц,

1Н), 3.51 (й, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.36 (й, 1=13.2 Гц,

1Н), 3.34-3.23 (т, 4Н), 2.95 (й, 1=12.2 Гц, 1Н),

2.58 (т, 1Н), 2.03 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.92 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н). Т_пл 125-127°С.

Пример 19. 11-Азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (150 мг, 0,50 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примере 3. (ТСХ 20% ЕЮАс/гексаны (ЫН₃) В_£ 0,20).

Ή ЯМР (ΟΌ₃ΘΌ) δ 7.26-7.17 (т, 4Н), 3.37-

3.18 (т, 6Н), 2.92 (й, 1=18.2 Гц, 1Н), 2.48 (т, 1Н), 2.13 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.97 (АВ й, 1=13.0 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (0Όα₃) δ 136.08, 135.67, 129.43, 128.78, 127.30, 126.42, 49.90, 49.05, 32.67, 31.86, 27.15, 25.60. Т_пл 227-228°С.

Пример 20. 4-Нитро-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

А) 1-(11-Азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триен-11-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

11-Азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5триен (1,22 г, 7,08 ммоль) перемешивали при 0°С в СН2С12 (10 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,94 мл, 10,6 ммоль), а затем ТФК (трифторуксусная кислота) (1,90 мл, 14,2 ммоль). Через ~1 ч этот раствор наливали в 0,5н. НС1 (200 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (3x50 мл) и объединенный органический слой промывали 0,5н. НС1 (50 мл), Н₂О (2x50 мл) и нас. водн. р-ром ЫаНСО₃ (50 мл). Этот раствор высушивали через ватную пробку, затем разбавляли ~3% ЕЮАс и фильтровали через 5,08 см прокладку из диоксида кремния, элюируя ~3% ЕЮАс/ СН2С12. Концентрированном получали прозрачное масло (1,90 г, 99%).

Ή ЯМР (СБС1з) δ 7.15-7.02 (4Н), 4.67 (й, 1=13.0 Гц, 1/2Н), 4.42 (й, 1=13.0 Гц, 1/2Н), 4.03 (й, 1=13.0 Гц, 1/2Н), 3.81 (й, 1=13.0 Гц, 1/2Н),

3.44 (й, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.29-2.99 (3Н), (й, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.37 (Ьг 8, 1/2Н), 2.30 (Ьг 8, 1/2Н), 2.04 (АВ й, 2Н). ГХМС т/е 269 (М').

Б) ~Нитро-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке, получали следующим образом на основании способа, описанного Соои е! а1., 1. Огд. Сйет., 1973, 25, 4243. К раствору трифторметансульфоновой кислоты (0,94 мл, 10,6 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл), перемешанному при 0°С, медленно добавляли азотную кислоту (0,60 мл, 14,1 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл), образуя белый осадок. Через 10 мин полученную в результате смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали 1-(11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-11-ил)-2,2,2трифторэтаноном (1,9 г, 7,06 ммоль) в СН2С12 (15 мл) по каплям в течение 5 мин. Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ч, затем нагревали до 0°С в течение 1/2 ч. Эту реакционную смесь наливали в перемешанный лед (50 г). Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали СН₂С1₂ (3x30 мл). Органический слой объединяли и промывали Н₂О (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром ЫаНСО₃ (20 мл) и Н₂О (20 мл), затем высушивали через ватную пробку и концентрировали до желтого твердого вещества (1,58 г), которое содержало четыре продукта (ТСХ). Эти твердые вещества суспендировали в ЕьО и фильтровали с получением твердого вещества (900 мг, 41%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны В_£ 0,21). Этот фильтрат хроматографировали на силикагеле, элюируя 30% ЕЮАс/гексанами, с получением трех веществ. В_£ 0,32 (50 мг, 2%), В_£ 0,21 (как вышеуказанные твердые вещества) и В_£ 0,13 (50 мг, 2%). ГХМС т/е 314 (\Е).

В) 4-Нитро-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

В экспериментах с использованием ЯЭО (Ядерный Эффект Оверхаузера) выяснилось, что первичный продукт (ТСХ 30%

ЕЮАс/гексаны В_£ 0,21) представляет собой 2,2,2-трифтор- 1-(4-нитро -11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-11-ил)этанон по 4% ЯЭО между Н-3 и Н-1. Это твердое вещество (780 мг, 2,48 ммоль) перемешивали в МеОН (20 мл) и обрабатывали Ыа₂СО₃ (650 мг, 4,96 ммоль) в Н₂О (10 мл). Эту перемешанную смесь нагревали до 70°С в течение 6 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н2О и экстрагировали СН₂С1₂ (3x40 мл). Этот продукт экстрагировали 1н. водн. р-ром НС1 (3x40 мл) и экстракт промывали ЕЮАс, затем нейтрализовали нас. водн. р-ром Ыа₂СО₃ до рН ~10. Этот продукт экстрагировали СН₂С1₂ (3x40 мл), высушивали через ватную пробку, концентрировали до масла. Это масло растворяли в МеОН и обрабатывали 3н. НС1 ЕЮАс (4 мл) и концентрировали, затем растворяли в минимуме СН2С12, и этот раствор насыщали гексанами и перемешивали в течение 18 ч. Этот продукт собирали фильтрованием (145 мг, 23%).

^!Н ЯМР (ДМСОй-6) δ 8.12 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.09 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (йй, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 3.25 (т, 3Н), 3.08 (т, 3Н), 2.88 (т, 3Н), 2.27 (т, 1Н), 1.99 (й, 1=11.0 Гц, 1Н). ГХМС т/е 218 (М⁴). Т_пл 215-220°С.

Пример 21. 5 -Нитро -11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена гидрохлорид.

Другой метазамещенный изомер из вышеуказанных, 2,2,2-трифтор-1-(5-нитро-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-11-ил) этанон (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны В_£ 0,13), превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способа, описанного в примере 20В.

'Н ЯМР свободного основания (СОС1₃) δ

8.01 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.95 (йй, 1=8.0, 2.0 Гц,

1Н), 7.17 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.16 (йй, 1=18.0, 6.5

Гц, 1Н), 3.10-2.97 (4Н), 2.89 (й, 1=18.0 Гц, 1Н),

2.79 (й, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.02 (й,

1=12.5 Гц, 1Н), 1.88 (й, 1=12.5 Гц, 1Н). Превра59 щением в соль, как в примере 20В, получали твердое вещество с Т_пл 245-255°С.

Пример 22. 3-Нитро-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

Оставшийся выделенный изомер из вышеуказанных, 2,2,2-трифтор-1-(3-нитро-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-11ил)этанон (ТСХ 30% Е1ОАс/гексаны К_£ 0,32) (50 мг), превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способа, описанного в примере 20В с получением 25 мг, 64%. Стереохимию данного нитроизомера устанавливали с помощью ГМКК (гетероядерной многоквантовой корреляции) между С-3 и Н-1.

¹Н ЯМР (ДМСО_б-6) δ 7.80 (б, 1=8.0 Гц, 1Н),

7.53 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.45 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.71-

3.15 (т, 6Н), 2.95 (б, 1=18.5 Гц, 1Н), 2.40 (Ьг 8, 1Н), 2.04 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.70 (б, 1=12.5 Гц, 1Н).

Пример 23. 11-Бензил-5-фтор-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке, получали из 2-бром-4-фтор-1-метоксибензола с помощью способов, описанных в примере 6.

'|| ЯМР (СО₃ОЭ) δ 7.15 (т, 3Н), 6.94-6.76 (т, 5Н), 3.40 (ΑΒ б, 2Н), 3.06 (бб, 1=17.5, 7.0 Гц, 1Н), 2.87-2.73 (3Н), 2.69 (б, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.37 (б, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.28 (б, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.17 (Ьг 8, 1Н), 1.83 (ΑΒ б, 2Н). ГХМС т/е 281 (М⁴). Т_пл 202-203 °С.

Пример 24. 5-Фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-5-фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (310 мг, 0,94 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 3, с получением белого твердого вещества (140 мг, 65%).

'|| ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.22 (т, 1Н), 6.93 (т, 2Н), 3.38-3.14 (6Н), 2.93 (б, 1=18.5 Гц, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.17 (ΑΒ б, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.94 (ΑΒ б, 1=13.0 Гц, 1Н). Т_пл 286-287°С.

Пример 25. 5,7-Диокса-14-азатетрацикло [10.3.1.0^2,100⁴’⁸]гексадека-2(10),3,8-триена гидрохлорид.

5-Бром-6-метоксибензо [1.3] диоксол (получение описано ранее, см. Се1а1шп. Ζ.; 1игб, Ь.; СНи, Р.8.; Ьш, С.М.; Нате1, Ε. 1. Меб. СНет. 1992, 35, 1058-1067) превращали в соединение, указанное в заголовке, используя способы, описанные в примере 3 и в примере 6, с получением белого твердого вещества (110 мг).

'|| ЯМР (С1)_;О1)) δ 6.65 (8, 2Н), 5.88 (8, 2Н), 3.33-3.12 (6Н), 2.81 (б, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.09 (ΑΒ б, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.90 (ΑΒ б, 1=12.5 Гц, 1Н). ГХМС т/е 217 (М⁴). ΑΡΟ М8 т/е 218.1 [(М+1)⁺]. Т_пл 241-243°С.

Пример 26. 11-Бензил-6-бром-5-метокси11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен.

11-Бензил-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен (3,00 г, 10,2 ммоль) перемешивали при 0°С в СН₂С1₂ (10 мл) и АсОН (5 мл) и обрабатывали бромом (3,21 г, 20 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) и АсОН (5 мл). Через 18 ч эту реакцию останавливали 20% водн. р-ром №1Н8О₃ (100 мл). Продукт экстрагировали СН₂С1₂ (3x40 мл) и промывали нас. водн. рром №1НСО₃ (3x50 мл). Объединенный органический слой высушивали через ватную пробку, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (1,05 г, 28%). (ТСХ 30% Е1ОАс/гексаны К_г 0,48).

'Н ЯМР (СВС1₃) δ 7.13 (т. 3Н), 6.91 (т, 3Н), 6.68 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 3.36 (8, 2Н), 2.86-2.79 (4Н), 2.67 (Ьг б, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.31 (Ьг 8, 1Н), 2.28 (Ьг 8, 1Н), 2.22 (Ьг 8, 1Н), 1.78 (ΑΒ б, 1=13.0 Гц, 2Н). ГХМС т/е 373, 371 (М⁴).

Пример 27. 11-Бензил-6-гидрокси-5метокси- 11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триен.

11-Бензил-6-бром-5-метокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен (1,05 г, 2,70 ммоль) перемешивали при -78°С в безв. ТГФ (10 мл) и обрабатывали п-БиЬ (1,08 мл, 2,5М р-р в гексанах, 2,70 ммоль) по каплям в течение 1 мин. Через 10 мин добавляли триизопропилборат (559 мг, 2,97 ммоль) и эту смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Реакцию останавливали добавлением нас. водн. р-ра №1НСО₃ (50 мл) и экстрагировали продукт Е1ОАс (3x20 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали с получением масла (640 мг, 67%). (ТСХ 30% Е1ОАс/гексаны К_£ 0,18). Этот материал (640 мг, 1,81 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) с 30% водн. р-ром перекиси водорода (205 мг, 1,81 ммоль). Через 18 ч эту реакцию останавливали добавлением 20% водн. р-ра №1Н8О₃ (10 мл). Эту смесь разбавляли нас. водн. р-ром ЫаНСО₃ (50 мл) и продукт экстрагировали СН₂С1₂ (3x40 мл). Органический слой промывали нас. водн. рром №НСО₃ (3x50 мл), высушивали через ватную пробку, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла (360 мг, 64%). (ТСХ 40% Е1ОАс/гексаны К_£ 0,44).

'|| ЯМР (СВС1₃) δ 7.14 (3Н), 6.95 (2Н), 6.67 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.52 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 3.40 (АВ б, 2Н), 2.88-2.63 (5Н), 2.34-2.22 (3Н), 1.79 (ΑΒ б, 2Н). ГХМС т/е 309 (М⁴).

Пример 28. 6-Гидрокси-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-6-гидрокси-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен (58 мг, 0,18 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, согласно методике, описанной в примере 3, с последующим превращением в соль, как описано в примере 9, с получением белого твердого вещества (15 мг, 32%). (ТСХ 10% МеОН/СН₂С1₂ (ΝΉ₃) К_£ 0,26).

Ή ЯМР (СШОВ) δ 6.84 (ά, Σ=8.0 Гц, 1Н),

6.68 (ά, >8.0 Гц, 1Н), 3.82 (к, 3Н), 3.29 (3Н), 3.13 (т, 2Η), 3.00 (άά, 1=18.0, 6.0 Гц, 1Н), 2.85 (ά, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.09 (АВ ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.82 (АВ ά, 1=12.5 Гц, 1Н). Т_пл 285290°С.

Пример 29. 11-Бензил-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

-Бензил-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен-5-ол (850 мг, 3,03 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (1,18 г, 94%), с помощью способа, описанного в примере 1Г. (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны Р_г 0,47).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.10 (3Н), 6.97 (3Н), 6.78 (2Н), 3.40 (АВ ά, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.30 (АВ ά, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.05 (АВ άά, 1=17.5, 7.0 Гц, 1Н), 2.89-2.79 (3Н), 2.62 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 2.40 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.28 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.17 (Ьг к, 1Н), 1.83 (АВ ά, 2Н). АРП Μ8 т/е 412.1 [(М+1)⁺].

Пример 30. 5-(4-Трифторметилфенил)-11азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

А) 11-Бензил-5-(4-трифторметилфенил)11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен. (Для обсуждения см. М1уаига, Ν.; 8ιιζιι1<ί, А. СЬет. Неу. 1995, 95, 2457-2483).

11-Бензил-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (258 мг, 0,63 ммоль), ацетат калия (493 мг, 5,02 ммоль) и 4трифторметилфенилбороновую кислоту (141 мг, 0,94 ммоль) смешивали в ЕЮН/Н₂О 10/1 (5 мл). Эту смесь дегазировали (3 цикла вакуум/Ν^, обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (36,0 мг, 0,032 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕьО (3x50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением масла (60 мг, 23%). (ТСХ гексаны Р_г 0,16).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.73 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н),

7.68 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.38 (ά, Σ=2.0 Гц, 1Н), 7.32 (άά, >8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.10 (4Н), 6.88 (т, 2Н),

3.40 (к, 2Н), 3.14 (άά, 1=17.5, 7.0 Гц, 1Н), 2.94-

2.87 (3Н), 2.76 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.40 (άά, 1=10.5, 2.0 Гц, 1Н), 2.33 (άά. 1=10.5, 2.0 Гц, 1Н),

2.22 (Ьг к, 1Н), 1.91 (АВ ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.83 (АВ ά, 1=12.5 Гц, 1Н). ГХМС т/е 407 (Μ⁺).

Б) 5-(4-Трифторметилфенил)-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-5-(4-трифторметилфенил)-11азатрицикло[7.2.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен превращали в соединение, указанное в заголовке, как описано в примере 3. (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны Ю 0,81).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7.62 (т, 4Н), 7.15-6.98 (3Н), 3.50-2.97 (6Н), 2.92 (ά, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.38 (Ьг к, 1Н), 2.02 (АВ ά, 2Н).

Пример 31. 5-(4-Метоксифенил)-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

-Бензил-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и 4-метоксифенилбороновую кислоту превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 30.

' Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.57 (ά, Σ=8.0 Гц, 2Н),

7.42 (ά, >2.0 Гц, 1Н), 7.38 (άά, >8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.18 (ά, >8.0 Гц, 2Н), 6.97 (ά, >8.0 Гц, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.48-3.08 (6Н), 2.95 (ά, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.30 (Ьг к, 1Н), 2.10 (АВ ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.97 (АВ ά, 1=11.5 Гц, 1Н).

Пример 32. Метилового эфира 11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5карбоновой кислоты гидрохлорид. (На основании ЭоНе, Н.Е.; 80ιιηίάΙ, 81.; Кгике, Ы. Σ. СЬет. 8ос., СЬет. Соттип. 1997, 904-905).

-Бензил-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 2,26 ммоль) растворяли в ДМСО (15 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали триэтиламином (505 мг, 4,99 ммоль), ацетатом калия (22,0 мг, 0,23 ммоль) и 1,3бис(дифенилфосфино)пропаном (94,0 мг, 0,23 ммоль). Эту смесь перемешивали и дегазировали (3 цикла очистки вакуум/Ы2), затем обрабатывали ацетатом палладия (51 мг, 0,23 ммоль). Эту систему продували газом монооксидом углерода (СО(г)) под давлением баллона, перемешивали 20 мин, нагревали до 100°С в течение 3 ч, охлаждали и наливали в рассол (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс (4x40 мл) и объединенный органический слой промывали нас. водн. р-ром NаНСО3 (100 мл), Н2О (100 мл), рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и выпаривали до масла. Это масло, метиловый эфир 11-бензил11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен5-карбоновой кислоты, хроматографировали на силикагеле с получением масла (280 мг, 38%). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны 1Н 0,21). АРС Μ8 т/е 322.2 [(М+1)⁺]. Это масло превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 3. (ТСХ 10% СН2С1₂/МеОН (ΝΉ₃) 1Н 0,21).

' Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 7.87 (ά, >2.0 Гц, 1Н),

7.83 (άά, >8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.35 (ά, >8.0 Гц, 1Р),

3.87 (к, 3Н), 3.49-3.12 (6Н), 2.97 (ά, 1=18.5 Гц, 1Н), 2.52 (Ьг к, 1Н), 2.18 (АВ ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.97 (АВ ά, 1=11.5 Гц, 1Н). Т_пл 255-256°С.

Пример 33. 2-(11-Азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен-5-ил)пропан-2-ола гидрохлорид.

Метиловый эфир 11-бензил-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5 карбоновой кислоты (180 мг, 0,62 ммоль) перемешивали в атмосфере Ν₂ при -78°С в безв. ТГФ (15 мл) и обрабатывали избытком магнийбромметилом (~1 мл, 3 М в ТГФ). Полученную в результате смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и реакцию останавливали добавлением нас. водн. р-ра ИН₄С1 (25 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл), промывали рассолом (50 мл), высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали до масла (100 мг, 50%). ГХМС т/е 321 (М⁺). Этот материал превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 3.

¹Н ЯМР (СИзОИ) δ 7.32 (ОН), 7.24 (δ, 1Н),

7.16 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 3.50-3.12 (6Н), 2.91 (б, 1=18.5 Гц, 1Н), 2.47 (Ьг δ, 1Н), 2.11 (АВ б, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.97 (АВ б, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.15 (δ, 6Н).Т_ПЛ 80-81°С.

Пример 34. 5-Пиридин-3-ил-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.

11-Бензил-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и диэтилпиридин-3илборан превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 30.

¹Н ЯМР (СИзОИ) δ 9.14 (Ьг δ, 1Н), 8.78 (т, 2Н), 8.08 (т, 1Н), 7.69 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.62 (бб, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.43 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.43-

3.18 (6Н), 3.05 (б, 1=18.5 Гц, 1Н), 2.56 (Ьг δ, 1Н),

2.18 (АВ б, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.02 (АВ б, 1=11.5 Гц, 1Н). ГХМС т/е 250 (М⁺). Т_пл 240-242°С.

Claims (5)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы где Ζ представляет собой СН₂;

Я¹ представляет собой водород, (С1С6)алкил или бензил;

Я² и Я³ выбраны независимо из водорода, гидрокси, нитро, галогено, -8Од(С1-С6)алкила, где ς обозначает 0, 1 или 2, СО2Я⁴, арил-(С0С3)алкила или арил-(С0-С3)алкил-О-, где указанный арил выбран из фенила и нафтила, гетероарил-(С0-С3)алкила или гетероарил-(С0-С3) алкил-О-, где указанный гетероарил выбран из пиридила и пиримидила, и (С₀-С₆)алкокси-(С₀С₆)алкила, где указанный (С₀-С₆)алкокси-(С₀С6)алкил содержит, по меньшей мере, один атом углерода, и где от 1 до 3 из атомов углерода указанной (С₀-С₆)алкокси-(С₀-С₆)алкильной группировки могут быть возможно заменены атомами кислорода, при условии, что любые два таких гетероатома должны быть разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода, и где любая из алкильных группировок указанного (С0-С6)алкокси-(С0-С6)алкила может быть возможно замещена атомами фтора в количестве до двух, и где один из атомов углерода каждой из алкильных группировок указанного арил-(С0С3)алкила и указанного гетероарил-(С0С3)алкила может быть возможно заменен атомом кислорода, и где каждая из вышеуказанных арильных групп может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от 1 до 3, (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до двух;

либо Я² и Я³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-7членное моноциклическое карбоциклическое кольцо, причем от 1 до 3 из неузловых атомов углерода указанных моноциклических колец могут быть возможно и независимо заменены кислородом;

Я⁴ выбран независимо из водорода и (С₁С6)алкила;

при условии, что (а) по меньшей мере, один из Я¹, Я² и Я³ должен быть иным, чем водород, (б) когда Я² и Я³ представляют собой водород, Я¹ не может представлять собой метил или водород; и (в) в любой из фторзамещенных алкильных или алкоксигруппировок Я² и Я³ атом углерода, соседний с гетероатомом, не может быть монофторированным;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2-(11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триен-5-ил)пропан-2-ола;

2. Соединение по п.1, где Я² и Я³ вместе с бензольным кольцом формулы I не образуют бициклическую или трициклическую кольцевую систему.

3-нитро-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена;

11-бензил-5-фтор-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

5- фтор-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена;

5,7-диокса-14-азатетрацикло [10.3.1.0^2,100^4,8]гексадека-2(10),3,8-триена;

11 -бензил-6-бром-5 -метокси-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5 -триена;

11-бензил-6-гидрокси-5-метокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

6- гидрокси-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

11 -бензил-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триен-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты;

5-(4-трифторметилфенил)-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

5-(4-метоксифенил)-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

метилового эфира 11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-карбоновой кислоты;

3. Соединение по п.1, где один из Я² и Я³ представляет собой фторо.

4- нитро-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена;

5- нитро-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена;

4-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена;

11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5триен-4-ола;

11-бензил-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

4. Фармацевтическая композиция для применения при снижении привыкания к никотину или при оказании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое является эффективным при снижении привыкания к никотину или при оказании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Способ снижения привыкания к никотину или оказания помощи в прекращении или уменьшении употребления табака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п.1, которое является эффективным при снижении привыкания к никотину или при оказании помощи в прекращении или уменьшении употребления табака.

6. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного кишечного заболевания, синдрома раздражения кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, спру-целиакии, анастомозита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов в связи с быстрым перемещением через часовые пояса, бокового амиотрофического склероза (БАС), дисфункции познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного супрамускулярного паралича, химических зависимостей и привыкания, головной боли, удара, черепномозговой травмы (ЧМТ), обсессивнокомпульсивного расстройства (ОКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, старческого ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая малую эпилепсию, старческой деменции типа Альцгеймера (болезнь Альцгеймера (БА)), болезни Паркинсона (БП), дефицита внимания с гиперактивностью (ДВГ) и синдрома Туретта, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного кишечного заболевания, синдрома раздражения кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, спру-целиакии, анастомозита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов в связи с быстрым перемещением через часовые пояса, бокового амиотрофического склероза (БАС), дисфункции познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного супрамускулярного паралича, химических зависимостей и привыкания, головной боли, удара, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, старческого ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая малую эпилепсию, старческой деменции типа Альцгеймера (болезнь Альцгеймера (БА)), болезни Паркинсона (БП), дефицита внимания с гиперактивностью (ДВГ) и синдрома Туретта, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния.

8. Соединение формулы где Ζ представляет собой СН₂; Р представляет собой водород; -С(=О)Н, -С(=О)(С₁-С₆)алкил, где алкильная группировка может быть возможно замещена атомами галогенов в количестве от 1 до 3; бензил; и К¹⁴ и К¹⁵ выбраны независимо из водорода, гидрокси, нитро, -О(С₁-С₆)алкила или галогено; при условии, что К¹⁴ и К¹⁵ не могут оба представлять собой водород, когда Р представляет собой водород, метил или -С(=О)Н.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

5,6-дифтор-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триена;

11-бензил-6-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0²'⁷]тридека-2(7),3,5-триена;

6-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5триен-6-ола;

6-фтор-11 -азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека2(7),3,5-триена;

11-бензил-5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

11 -бензил-11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-ола;

5-метокси-11-азатрицикло [7.3.1. 0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

11 -азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5триен-6-ола;

11-бензил-5-дифторметокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

5-дифторметокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

11 -бензил-5-этил- 11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена;

5-этил-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека^{2(7),3,5-триена;} _2,7

5-изопропокси-11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена;

11-бензил-4-метокси-11-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2(7),3,5-триена;

5-пиридин-3 -ил- 11-азатрицикло[7.3.1.0^2,7] тридека-2(7),3,5-триена и их фармацевтически приемлемых солей и оптических изомеров.