EA002719B1

EA002719B1 - Новые соли с полезными органолептическими свойствами

Info

Publication number: EA002719B1
Application number: EA200000160A
Authority: EA
Inventors: Ласло Ледницки; Иштван Шереш
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт.
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-22
Publication date: 2002-08-29
Also published as: EP1003557A2; EA200000160A1; AR016540A1; WO1999004822A3; YU3400A; UA69390C2; HUP9701293A3; EE04098B1; EP1003557B1; GEP20022613B; SK1072000A3; HU9701293D0; AU8553598A; PL344038A1; HRP20000037A2; TW509569B; HUP9701293A2; EE200000049A; SK284641B6; WO1999004822A2

Abstract

Изобретение относится к новым солям известных лекарств, которые имеют приятный вкус.

Description

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

А — X (I) где А представляет собой положительно заряженный ион (катион) лекарственного вещества,

Х представляет собой отрицательно заряженный ион (анион) подслащивающего вещества формул

и их сольваты, которые обладают органолептическими свойствами, фармацевтиполезными ческие препараты, содержащие названные выше соединения и/или их сольваты, а также получение соединений общей формулы (I).

Неприятный горький вкус, возникающий в процессе или сразу после приема, является обычным для широкого круга лекарственных веществ. К таким веществам относятся различ ные активные ингредиенты, такие как дротаверин, преноксдиазин, азитромицин, циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин, флуоксетин, кларитромицин и ранитидин.

Горький вкус лекарственного вещества, которое изготовлено в виде жидкой суспензии, может ощущаться при питье суспензии или сразу после ее проглатывания. Вместе с тем горький вкус препарата, который содержит горький активный ингредиент, может ощущаться при приеме только из-за того, если этот горький бым другим путем, т.е. если он входит в контакт с вкусовыми сосочками языка.

Обычно среди способов введения некоторых лекарственных веществ пероральная лекарственная форма является предпочтительной, так как она обеспечивает простую и дешевую дозировку. Однако часто необходимо учитывать взаимодействие с пациентом, когда он должен принимать таблетку, капсулу или суспензию. Пациенты имеют ряд причин, по которым они не хотят или не способны глотать препараты, предназначенные для перорального приема, включая, например, плохой внешний вид лекарственной формы, ее слишком большой размер, неприятный вкус или просто страх, что не разжеванное лекарство может застрять в гортани. Пациент, у которого имеются проблемы при приеме пероральных лекарственных форм, часто имеет позывы к рвоте, что реально препятствует пероральному приему лекарства. Эта проблема весьма обычна среди детей, но также возникает и у взрослых.

В связи с этим желательно готовить фармацевтические препараты таким способом, при котором появление указанных выше проблем может быть исключено. Обычно для маскировки горькости лекарственных веществ полезными являются покрытие и маскировка. Таким образом, например, созданы разжевываемые таблетки, и они в значительной степени более приемлемы для пациентов, как детей, так и взрослых, имеющих затруднения с глотанием таблеток или капсул целиком. Однако часто случается, что лекарственное вещество имеет горький вкус, что он фактически непереносим при жевании, и неприятный вкус или последующие вкусовые ощущения, вызываемые этим горьким ингредиентом, мешают пациенту согласиться на пероральный прием лекарства.

Таким образом целью исследований было найти производные лекарственных соединений, которые не имели бы неприятного вкуса или не вызывали бы неприятных последующих вкусовых ощущений, но терапевтически были бы равны известным формам фармацевтически активных ингредиентов, главным образом гидрохлоридам. Неожиданно было обнаружено, что эту задачу можно решить не с помощью покрытия или маскировки, а путем приготовления солей или солей-сольватов лекарственных веществ с подслащивающими веществами и затем при использовании их в качестве активных ингредиентов или в качестве части активных ингредиентов в фармацевтических препаратах.

В данном контексте используется понятие лекарственное вещество для активных ингредиентов любого лекарственного средства для человека или животного, органолептические свойства которого, особенно вкус и последующие вкусовые ощущения, неприятны для пациентов или некоторых групп пациентов или для животных.

агент остается во рту слишком долго, при случайном разжевывании или высвобождении лю3

Подслащивающие вещества в данном случае определяются как любое природное или синтетическое подслащивающее вещество, которое используется для подслащивания пищевых продуктов для человека или животного и известно из литературы на момент подачи данной заявки. Полезными подслащивающими веществами являются, например, сахарин, ацесульфам, аспартам, алитам, циклогексиламиносульфоновая кислота, глициризиновая кислота и подобные соединения.

Хотя здесь используется понятие лекарственное вещество главным образом для перечисленных выше соединений, но не исключаются и любые другие соединения, которые имеют неприятные органолептические свойства.

Лекарственные вещества, из которых могут быть получены новые производные общей формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, дротаверин, преноксдиазин, селегилин, лекарственные вещества с фентиазиновой структурой, ципрофлоксацин, флуоксетин, эналаприл, клопидогрел, ирбесартан, азитромицин, эритромицин, кларитромицин, циметидин и ранитидин.

Новые соединения общей формулы (I) имеют такой же качественный терапевтический профиль, что и известные исходные фармацевтически активные ингредиенты и их известные соли. Например, как известно, спазмолитический агент дротаверин и его гидрохлорид являются ингибиторами изофермента фосфодиэстеразы IV (ФДЭ-1У) (ЕР-0664127А2). Новые соли дротаверина и их сольваты общей формулы (I) также являются селективными ингибиторами ФДЭ-1У:

Ингибирование фер„ мента ФДЭ-ΐν человеСоединение ческих клеток Ц1937 (линия клеток), КУ, Дротаверин гид- 4,7'10^-6 моля рохлорид

Дротаверин цик- 1'10^-6 моля ламат (пример 2)

Дротаверин саха- 3,8' 10^-6 моля римид (пример 1)

Метод оценки.

Активность циклического нуклеотида фосфордиэстеразы измеряют с помощью двухступенчатой методики. Стандартная смесь для проведения оценки содержит: 30 мкл фермента ФДЭ IV, 20 мкл испытуемого соединения или его сольвата, 20 мкл субстрата [³Н]цАМФ (220000 радиологических распадов/мин), 30 мкл 40 мМ буфера Тпк (рН = 7,6), содержащего 2,5 мМ Мд§О₄.

Реакцию инициируют путем добавления субстрата.

Образцы выдерживают при 30°С в течение мин и реакцию останавливают кипячением пробирок для испытания в течение 2 мин.

После охлаждения пробирок добавляют мкл С1о1а1их а!тох (0,5 мг/мл диет. воды) и образцы выдерживают и встряхивают в течение мин при 37°С.

Не прореагировавший цАМФ удаляют с помощью хроматографии на смоле Иоуех 1х8 (Хлороформ): 1 мл Иоуех добавляют к образцу и после хорошего перемешивания смолу оставляют для осаждения в течение 60 мин при комнатной температуре. Смесь 500 мкл надосадочной жидкости и 5 мл жидкой сцинцилляционной смеси используют для определения количества образовавшегося ³Н-аденозина. Результаты расчетов

Σ-С ингибирование, %=-----------,

Τ-С где ΐ - ферментативная активность в присутствии ингибитора,

С - контроль (0 время),

Т - суммарная ферментативная активность.

Величину 1С₅₀ рассчитывают с использованием Мебика Vе^κ^оη 1.4.

Кроме того, на фиг. 1-7 показано, что фармакологические профили являются одинаковыми в случае солей дротаверина общей формулы (I) и известного гидрохлорида дротаверина.

Фиг. 1. Изучен расслабляющий эффект на спонтанный трахеальный тонус двух солей дротаверина. Обе соли с концентрационной зависимостью уменьшают напряжение трахеального тонуса. Как можно увидеть на фиг. 1, с точки зрения эффективности между двумя солями нет существенного различия.

Фиг. 2. Изучен расслабляющий эффект на трахеальный тонус, предварительно сокращенный гистамином, двух солей дротаверина. Обе соли с концентрационной зависимостью уменьшают напряжение трахеального тонуса. Как можно увидеть на фиг. 2, с точки зрения эффективности между двумя солями нет существенного различия.

Фиг. 3. Изучен ингибирующий эффект двух солей дротаверина на индуцированное аллергеном (овальбумином) трахеальное сокращение на изолированном трахеальном препарате, полученном из морских свинок, предварительно сенсибилизированных овальбумином. Рассчитывают площадь под кривой индуцированного овальбумином сокращения (ИПС, АИС) и ее уменьшение в процентах используется для характеристики лекарственного действия. Обе соли с концентрационной зависимостью уменьшают аллергическую реакцию. В этом отношении между двумя солями нет существенного различия.

Фиг. 4. Бронхолитический эффект ίη у1уо двух солей дротаверина изучен на индуцированном аллергеном (овальбумином) бронхостенозе у предсенсибилизированных аллергеном (овальбумином) морских свинок после интрадуоденального введения. Обе соли дротаверина проявляют концентрационнозависимый бронхолитический эффект. В этом отношении между двумя солями нет существенного различия.

Фиг. 5. Продолжительность бронхолитического действия эквимолярной дозы (~ доза ЕД^) двух солей дротаверина изучена в опыте с индуцированным аллергеном (овальбумином) бронхостенозе. Обе соли проявляют длительный бронхолитический эффект. Различие между двумя временными кривыми не имеет существенного значения, так что фармакологическое действие двух солей практически идентично.

Фиг. 6. Бронхолитический эффект ίη νίνο двух солей дротаверина изучен в опыте с индуцированным гистамином бронхостенозе у морских свинок после интрадуоденального введения. Обе соли дротаверина проявляют бронхолитический эффект, зависящий от дозы. Между двумя солями нет существенного различия в бронхолитическом действии.

Фиг. 7. Животные с предварительно повышенной чувствительностью к аллергену (овальбумину) подвергаются лечению с помощью эквимолярных доз солей дротаверина в течение семи дней (одна п/о доза/день). На 8-ой день половина животных из группы, обработанной каждой солью, обработана растворителем, и через 30 мин был вызван бронхостеноз путем в/в инъекции аллергена (овальбумина). Обе соли имеют бронхолитическое действие даже через 24 ч после последней обработки. Значительного отличия между двумя солями не выявлено.

р (фигуры (4)-(7)) означает доверительный интервал и п означает количество животных используемых в эксперименте.

Другую половину групп животных, обработанных каждой солью, снова обрабатывают соответствующей солью и через 30 мин вызывают бронхостеноз с помощью в/в инъекции аллергена. Острое бронхолитическое действие после подострого лечения для обеих солей выше, чем ожидалось, исходя из опытов по оценке острого эффекта (фиг. 4). С точки зрения эффективности между двумя солями нет существенного различия.

Таким образом, названные выше новые соли дротаверина и их сольваты, имеющие приятный сладкий вкус, могут быть использованы в фармацевтике в качестве спазмолитических агентов, антидепрессантов, транквилизаторов, агентов против слабоумия, противовоспалительных агентов, антиаллергенов, противоастматических агентов, агентов для защиты печени, диуретических агентов и т.д., а также в лекарственных средствах для профилактики и лечения различных заболеваний, в том числе расстройств центральной нервной системы, таких как депрессия и слабоумие, а также других заболеваний, таких как воспаление, аллергические заболевания, астма, заболевания печени и болезни почек.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены реакцией положительно заряженной формы (катиона) лекарственного вещества с отрицательно заряженной формой (анионом) подслащивающего вещества с использованием способов, которые сами по себе известны. Названная выше реакция преимущественно проводится в растворителе и соединения общей формулы (I) получают и очищают с помощью обычных методик.

Используемые лекарственные вещества и подслащивающие вещества представляют собой коммерческие продукты.

Фармацевтические препараты могут быть приготовлены из соединений общей формулы (I) с помощью обычных методик получения препаратов и с использованием приемлемых наполнителей, разбавителей, смазывающих веществ, связующих веществ, пигментов и стабилизирующих агентов.

Следует отметить, что соединения общей формулы (I) могут проявлять неочевидные преимущества с точки зрения биодоступности и/или технологии получения препарата.

Далее изобретение описано подробнее с помощью следующих примеров, но без ограничения формулы изобретения этими примерами.

Пример 1. Раствор 20 г основания дротаверина в 20 см³ абсолютного этанола (40°С) добавляют к раствору 9,02 г сахаримида в 60 см³горячего абсолютного (безводного) этанола. Раствор, подвергающийся кристаллизации, медленно охлаждают; при достижении 10°С его осветляют и покрывают спиртом. Полученный сырой этаналат дротаверин сахаримида (28,2 г) перекристаллизовывают из трехкратного объема 96%-ного спирта с выходом 95%. Получают кристаллы светло-желтого цвета, т.пл. 95-97°С.

Данные элементного анализа и спектров (ИК, ЯМР) доказывают, что полученное вещество представляет собой сольват (содержащий один моль этанола) соли, образующейся при взаимодействии дротаверина и сахаримида.

Элементный анализ рассчитан для эмпирической формулы Ο₃ιΗ₄₂Ν₂Ο₈8Ό₂Η₅ΟΗ.

Вычислено, %: С 63,24, Н 6,75, N 4,47, 8 5,12;

Найдено, %: С 63,59, Н 6,68, N 4,37, 8 5,25.

Отнесение сигналов:

ИК-спектр (Вгикег Ш828, таблетки КВг): 3498 νΟΗ этанола;

3085, 3064 νΟΗ (ароматика); 2978, 2933, 2882 νΟΗ (алифатические связи); 2788-2338 νΝΗ⁺; 1654 νΟ=Ο; 1610, 1571, 1518 (колебания ароматической структуры); 1258, 1044 νΟ-Ο-Ο.

Спектр 'Н ЯМР (Вгикег ΌΡΧ-400; 400

МГц, СЭС1₃): 7,79 (м, 2Н, сахарин, 4,7-Н); 7,58 (м, 2Н, сахарин, 5,6-Н); 7,28 (с, 1Н, 8-Н); 6,95 (д,

1Н, 2'-Н, 1₂.₆ = 1,9); 6,82 (дд, 1Н, 6'-Н, 1₅₇₆ = 8,2);

6,75 (д, 6'-Н); 6,73 (с, 1Н, 5-Н); 4,49 (с, 2Н, СН₂);

4,17 (кв, 2Н, 6-ОСН2, 1осн₂сн₃ = 7,0); 4,09 (м, 2Н,

3-Н₂); 4,00 (кв, 6Н, 7-ОСН₂, 3'-ОСН₂, 4'-ОСН₂); 3,72 (кв, 2Н, этанол, ОСН₂); 3,00 (м, 2Н, 4-Н₂); 1,48 (т, 3Н); 1,40 (т, 3Н); 1,38 (т, 3Н); 1,33 (т, 3Н, СН₃); 1,22 (т, 3Н, этанол, СН₃).

Пример 2. Растворяют 21,6 г гидрохлорида дротаверина в 40 см³ 96%-ного горячего спирта и затем добавляют раствор 10,2 г цикламата натрия в 25 см³ дистиллированной воды. При охлаждении раствора цикламат дротаверина кристаллизуется при 32°С; после дополнительного охлаждения его выдерживают при 5°С в течение 2 ч для кристаллизации, затем осветляют, покрывают и сушат 50%-ным спиртом.

Вес: 14,4 г (цвет: почти белый).

Сырой продукт перекристаллизовывают из трехкратного объема 96%-ного спирта с выходом 80%; получают почти белый продукт. Т.пл.: плавление начинается при 158°С и является длительным процессом.

Данные элементного анализа и спектров (ИК, ЯМР) доказывают, что полученное вещество представляет собой соль, образующуюся при взаимодействии дротаверина и циклогексиламиносульфоновой кислоты.

Отнесение сигналов:

ИК-спектр (Вгикег ΙΡ828, таблетки КВг): 3285 νΝΗ; 3093, 3056 уСН (ароматика); 2975, 2923, 2854 уСН (алифатические связи); 1661 уС=Ы; 1603, 1562, 1518 (колебания ароматиче ской структуры); 1278, 1035 уС-О-С.

Спектр ¹Н ЯМР (Вгикег ΌΒΧ-400; 400 МГц, СЭС1₃): 7,24 (с, 1Н, 8-Н); 6,94 (д, 1Н, 2'-Н, 1₂.₆ = 1,9); 6,82 (дд, 1Н, 6'-Н, 1₅₇₆=8,2); 6,77 (д, 6'Н); 6,73 (с, 1Н, 5-Н); 4,36 (с, 2Н, СН₂); 4,17 (кв, 2Н, 6-ОСН2, 1осн₂-сн₃ = 7,0); 4,09 (кв, 2Н, 7ОСН2, 1осн₂сн₃ = 7,0); 4,02 (м, 2Η, 3-Н₂); 4,03 (кв, 2Н); 3,99 (кв, 2Η, 3'-ОСН₂, 4'-ОСН₂, 1 осн₂-сн₃ = 7,0); 3,28 (м, 1Н, цикламат, 1-Н); 2,98 (м, 2Η, 4-Н₂); 1,49 (т, 3Н); 1,42 (т, 3Н); 1,41 (т, 3Н); 1,40 (т, 3Н, СН₃); 2,11 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 1,55 (м, 1Н); 1,4-1,05 (м, 5Н, цикламат, 2,3,4,5,6-Н₂).

Если продукт перекристаллизовывают из водно-органического растворителя, то продукт, содержащий 1 моль воды в виде гидрата, может быть отделен. В случае этого моногидрата цикламата дротаверина спектр 'Н ЯМР аналогичен спектру соли, не содержащей воды, но ИКспектр имеет следующий вид:

ИК-спектр (Вгикег ΙΡ828, таблетки КВг): 3285 νΝΗ; 3093, 3056 уСН (ароматика); 2975, 2923, 2854 уСН (алифатические связи); 1646 большим количеством этилового спирта. Сырой продукт подвергают вакуумной сушке. Выход 16,03 г (97,4%). Т.пл. 131-132°С.

Полученный сахаримид преноксдиазина перекристаллизовывают с использованием безводного спирта в 5,2-кратном объеме, выход 96%. Т.пл. 131-132°С.

Элементный анализ для С₃₀Н₃₂Ы₄О₄8.

Вычислено, %: С 66,16, Н 5,92, N 10,29, 8 5,89%.

Найдено, %: С 66,45, Н 6,06, N 10,48, 8 5,92%.

Данные элементного анализа и спектральные данные (ИК, ЯМР) доказывают, что полученное вещество является солью, образующейся в результате реакции преноксдиазина с сахаримидом.

Отнесение сигналов:

ИК-спектр (Вгикег ΙΡ828, таблетки КВг): 3064, 3035, 3013; уСН (ароматика); 2962, 2940, 2919, 2868 уСН (алифатические связи); 27662120 νΝΗ⁺; 1644 уС=О (сахарин); 1583, 1525, 1495 (колебания ароматической структуры); 751, 716 (монозамещ. ароматика).

Спектр ¹Н ЯМР (Вгикег ΌΒΧ-400, 400 МГц, СЭС1₃): 7,79 (м, 2Н, сахарин, 4,7-Н); 7,62 (м, 2Н, сахарин, 5,6-Н); 7,3-7,15 (м, 10Н, ароматические Н); 4,60 (т, 1Н, СН, .1·. ... = 8,2); 3,55 (т, 2Н, Νί., Т·. ... сн₂ = 7,4); 3,44 Ю, 4Н, 3-СЮ, 5-СН₂); 3,1 (ушир. м, 4Н, 2'6'-Н₂); 1,98 (ушир., 4Н); 1,65 (ушир., 2Н, 3',4',5'-Н₂).

Пример 4. Сухой сироп. Смешивают сле дующие компоненты: Цикламат дротаверина Пиросульфит натрия Лимонная кислота Ке11го1® №радт®

Сахароза

Маннит

Отдушка

10,0 (пример 2)

3,0 г

5,0 г

10,0 г

5,0 г

Сколько нужно

Смесь смешивают с питьевой водой до объема 100 мл, получают жидкий сироп общим объемом 100 мл.

Проверка органолептических свойств приведенной выше композиции показала, что характерный горький вкус дротаверина не прояв ляется.

Пример 5. Готовая к применению суспен зия.

Смешивают те же компоненты, что и в примере 4, но к твердой смеси добавляют дистиллированную воду и смесь разливают по бу тылкам.

ляется.

Пример 6 .Таблетки. Ингредиенты: 150 г сахаримида дротаверина (пример 1), 5 г стеарата уС=Ы; 1603, 1562, 1518 (колебания ароматической структуры); 1278, 1035 уС-О-С; уОН (Η₂Ο) 3477, 3441.

Пример 3. В 75 см³ кипящего безводного этанола растворяют 10,9 г преноксдиазина в виде основания и 5,55 г (0,03 моля каждого) сахаримида. Прозрачный раствор кристаллизуют при охлаждении и перемешивании. Полученные кристаллы отделяют и покрывают неПроверка органолептических свойств приведенной выше композиции показала, что характерный горький вкус дротаверина не прояв9 магния, 8 г талька, 50 г предварительно желатинизированного крахмала, 10 г поливинилпирролидона, 100 г лактозы, 90 г микрокристаллической целлюлозы. Ингредиенты смешивают, гранулируют и прессуют в таблетки общим весом 413 мг, содержащие 150 мг активного вещества.

Проверка органолептических свойств приведенной выше композиции показала, что характерный горький вкус дротаверина не проявляется.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I)

А — X (б где А представляет собой положительно заряженный ион (катион) лекарственного вещества,

Х представляет собой отрицательно заряженный ион (анион) подслащивающего вещества, и его сольваты, имеющие полезные органолептические свойства.
2. Соединение общей формулы (I) и его сольваты по п.1, отличающееся тем, что

А принимает значения, определенные в п.1,

Х означает отрицательно заряженный ион формул и его сольваты.

пидогрела, ирбесартина, эритромицина, флуоксетина, ранитидина, кларитромицина, эналаприла.
4. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (1), и ее сольваты.
5. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (2), и ее сольваты.
6. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (3), и ее сольваты.
7. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (4), и ее сольваты.
8. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (5), и ее сольваты.
9. Соль дротаверина, образованная анионом формулы (6), и ее сольваты.
10. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (1), и ее сольваты.
11. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (2), и ее сольваты.
12. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (3), и ее сольваты.
13. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (4), и ее сольваты.
14. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (5), и ее сольваты.
15. Соль преноксдиазина, образованная анионом формулы (6), и ее сольваты.
16. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I), где А и Х имеют значения, определенные в п.1, и/или его/их сольваты.
17. Фармацевтический препарат по п.16, отличающийся тем, что он находится в твердой форме.
18. Фармацевтический препарат по п.16, отличающийся тем, что он находится в жидкой форме.
19. Способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что катионная форма (положительно заряженный ион) лекарственного вещества реагирует с анионной формой (отрицательно заряженным ионом) подслащивающего вещества.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что реакцию проводят в жидкой среде.
21. Ингибитор ФДЭ-ίν, содержащий, по меньшей мере, одно из соединений и/или их сольватов по пп.4-9 в качестве терапевтически активного компонента.
22. Применение, по меньшей мере, одного из соединений и/или их сольватов по пп.4-9 для получения фармацевтических композиций для ингибирования фермента ФДЭ-ίν.
23. Спазмолитический агент, содержащий, по меньшей мере, одно из соединений и/или их сольватов по пп.4-9 в качестве терапевтически активного компонента.
24. Применение, по меньшей мере, одного из соединений и/или их сольватов по пп.4-9 для получения спазмолитических фармацевтических композиций.