EA002359B1 - Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA002359B1 EA002359B1 EA199900765A EA199900765A EA002359B1 EA 002359 B1 EA002359 B1 EA 002359B1 EA 199900765 A EA199900765 A EA 199900765A EA 199900765 A EA199900765 A EA 199900765A EA 002359 B1 EA002359 B1 EA 002359B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compounds
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным эритромицина формулы (I)в которой А и В образуют с атомами, с которыми они связаны, группугде Rпредставляет собой радикал NHили радикал NH-алкил, NH-алкенил или NH-алкинил, содержащий до 18 атомов углерода, или радикал NH(CH)Ar, или Н=СН(СН)Ar, в котором n является целым числом от 1 до 6 и Ar представляет собой радикал арил или гетероарил, при необходимости замещенный; R=Н, алкил, при необходимости замещенный, при необходимости прерываемый одним или несколькими гетероатомами, арил или гетероарил, при необходимости замещенный, а также к их солям присоединения кислот. Соединения формулы (I) представляют собой эффективное антибиотическое средство. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений, к их применению в качестве лекарственного средства и к фармацевтической композиции на их основе.
Description
Изобретение относится к новым производным эритромицина, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.
В частности, объектом изобретения являются производные эритромицина, соответствующие формуле (I)
в которой А и В образуют с атомами, с которыми они связаны, группу
где Κ1 представляет собой радикал ΝΗ2 или радикал ΝΗ-алкил, ΝΗ-алкенил или ΝΗ-алкинил, содержащий до 18 атомов углерода или радикал (СН2)пАг или радикал ΝΗ(ΟΗ2)πΑγ или ^СН(СН2)пАг, в котором η является целым числом от 1 до 6, и Аг представляет собой радикал арил или гетероарил, при необходимости замещенный, Ζ является атомом водорода или остатком карбоновой кислоты, содержащим до 18 атомов углерода, и Κ представляет собой
- атом водорода,
- гетероциклический радикал, содержащий, по крайней мере, один атом азота и при необходимости другой гетероатом, моно-или бициклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, включающий до 12 звеньев, при необходимости замещенный на атоме азота,
- радикал алкил, алкенил или алкинил, и линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 18 атомов углерода, при необходимости замещённый одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, галогена, циано-, нитро-, амидинила, гуанидинила, гетероциклической группы, описанной выше, радикалов алкилокси, алкенилокси или алкинилокси, содержащих не более 6 атомов углерода, радикалов алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, содержащих не более 6 атомов углерода, при этом атом серы может быть при необходимости окислен до сульфоксида или сульфона, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, арилтио, аралкилтио, при этом атом серы может быть при необходимости окислен до сульфоксида или сульфона, радикала
в которой или Κ'1 и Κ'2 одинаковые или разные, представляют собой атом водорода, радикал алкил, алкенил или алкинил, и линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 18 атомов углерода, радикал арил или аралкил, причем каждый из этих радикалов Κ'1 и Κ'2 может быть замещен одним или несколькими радикалами гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, содержащими до 8 атомов углерода; амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, диалкиламино, содержащим до 8 атомов углерода, циано, свободным, этерифицированным или превращенным в соль карбоксилом, ацилом или карбамоилом, содержащими до 8 атомов углерода, радикалом 81(алк)3 и 81(0алк)3, где алк является алкилом, содержащим до 4 атомов углерода; или гетероциклическим радикалом, описанным выше, или же Κ'1 и Κ'2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, моно- или бициклический, при необходимости содержащий другой гетероатом, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, включающий до 12 звеньев, группы четвертичного аммония,
1,2-эпоксиэтила или 2,2-диметил-1,2эпоксиэтила или радикала, полученного в результате раскрытия этой группы нуклеофильным реактивом группы
--о — с—в
II о в которой В1 представляет собой либо радикал алкил или алкилокси, содержащий не более 6 атомов углерода, либо радикал арил, аралкил, арилокси или аралкилокси;
свободного или защищенного формила, свободного, этерифицированного или превращенного в соль карбоксила, тиоцианата, ацила или карбамоила;
группы (СН2)ПК', где Κ' является остатком аминокислоты, а η представляет собой целое число от 0 до 6, а также их соли присоединения кислот.
В качестве примера солей присоединения органических и неорганических кислот можно назвать соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой, соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, фосфорной ки3 слотой и особенно стеариновой, этилянтарной или лаурилсерной кислотой.
В соединениях согласно изобретению гетероциклическим радикалом, предпочтительно является радикал пирролила, пирролидинила, пиридила, пиразинила, пиримидила, пиперидинила, пиперазинила, хинуклидинила, оксазолила, изоксазолила, морфолинила, индолила, имидазолила, бензимидазолила, триазолила, тиазолила, ацетидинила, азиридинила. В качестве предпочтительных гетероциклических радикалов можно назвать те, которые приведены ниже в экспериментальной части,
- радикал алкил, алкенил или алкинил представляет собой предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
- галогеном предпочтительно является фтор, хлор или бром,
- радикалом арила предпочтительно является фенил;
радикалом аралкила предпочтительно является радикал (С6Н5) - (СН2)а, где а представляет собой целое число от 1 до 6, например числа 1, 2, 3 или 4 или радикал нафтил,
- радикалом алкокси является предпочтительно радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, третбутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, вторичный пентилокси, третпентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, вторичный гексилокси, третгексилокси,
- соответствующий радикал алкилтио может иметь те же значения, заменяя атом кислорода атомом серы, например метилтио, этилтио, и т.д. Более того, атом серы может быть окислен, например метилсульфинил, метилсульфонил, т.д.
- радикал алкенилокси предпочтительно представляет собой радикал винилокси, 1пропенилокси, аллилокси, 1-бутенилокси, 2бутенилокси, 3 -бутенилокси, 2-метил-1 бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, 3метил-2-бутенилокси;
- соответствующий радикал алкенилтио может иметь тем же значения, заменив кислород серой, при необходимости окисленной;
- радикал алкинилокси предпочтительно представляет собой радикал этинилокси, пропаргилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси,
- соответствующий радикал алкинилтио может иметь те же значения, заменяя кислород серой, при необходимости окисленной;
- радикал арилокси предпочтительно представляет собой радикал фенилокси, тиенилокси, фурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, тетразолилокси, пирролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиат риазолилокси, пиридилокси, а также, сконденсированные группы, такие как бензотиенилокси, бензофурилокси, индолилокси, бензимидазолилокси,
- соответствующие группы арилтио, при необходимости окисленные, могут также использоваться, например фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил, и т.д.;
- радикал аралкилокси предпочтительно представляет собой радикал бензилокси, фенилэтилокси, фенилпропилокси, тиенилметилокси, тиенилэтилокси, тиенилпропилокси, фурфурилокси, фурилэтилокси, фурилпропилокси, тиазолилметилокси, тиазолилэтилокси, тетразолилметилокси, тиадиазолилметилокси, тиадиазолилэтилокси,
- могут использоваться соответствующие группы аралкилтио, при необходимости окисленные.
Из защищенных радикалов формила можно особо отметить радикалы ацеталевого типа. Предпочтение отдается следующим радикалам: 1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диэтоксиметил.
В качестве этерифицированных радикалов карбоксила можно назвать радикалы алкоксикарбонила, имеющие не больше 7 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил.
Также можно назвать радикалы алкилоксиалкилоксикарбонила, такие как метоксиметоксикарбонил, изопропилоксиметоксикарбонил, такие радикалы алкилтиометоксикарбонила, такие как метилтиометоксикарбонил, изопропилтиометоксикарбонил, радикалы ацилоксиалкилоксикарбонила, такие как пивалоилоксиметоксикарбонил, ацетоксиэтоксикарбонил.
Из солей, образованных при помощи карбоксильной группы, можно назвать соли натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония или соли, образованные с такими органическими аминосодержащими основаниями, как триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, три(гидроксиметил)аминометан.
Из радикалов ацила можно, в частности, назвать радикалы ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, третвалерила и пивалила.
Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать те, в которых Ζ является атомом водорода, и те, в которых К1 представляет собой радикал ΝΗ(ΟΗ2)πΑγ, где η и Аг - указанные выше значения, и, в частности, те, в которых Аг является радикалом
или и в которых Х представляет собой атом водорода, радикал СН3, ОН, ОМе или атом га5 логена, в особенности же те, в которых Аг является радикалом
так же, как и те, в которых η является числом 3. Из предпочтительных соединений можно также назвать соединения, соответствующие формуле (I), в которых К является атомом водорода, ра дикалом
или радикалом
при необходимости замещенным на атоме азота радикалом —(сн2)т—(С=С)ПХА
I I
А В в котором т является целым числом от 0 до 20, η представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и или А и В одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или атом галогена, или радикал алкил или арил, содержащий до 8 атомов углерода, при этом геометрия двойной связи представляет собой Е или Ζ или смесь Ε+Ζ, или же А и В образуют третью связь между атомами углерода, с которым они связаны, и ХА является
- линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным алкилом, содержащим от 6 до 20 атомов углерода, при необходимости прерываемым одним или несколькими гетероатомами и при необходимости замещенным одним или несколькими атомами галогена;
- циклическим алкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, при необходимости замещенным карбоциклическим арилом,
- атом галогена,
- радикалом ΟΝ,
- радикалом ОК3, СОК4, СО2К5, 8К6,
I о
8О2К8 или группой
в которых К3, К4, К5, К6, К7 и К9 представляют собой атом водорода, радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при необходимости прерываемый одним или несколькими гетероатомами и при необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикал арил или аралкил, карбоциклический или гетероциклический, содержащий до 14 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из радикалов свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбоксила, гидроксила, ато мов галогена, радикалов ΝΟ2, С=\, радикалов алкила, алкенила и алкинила, О-алкила, Оалкенила и О-алкинила, 8-алкила, 8-алкенила и 8-алкинила, 8О-алкила, 8О-алкенила, 8Оалкинила, 8О2-алкила, 8О2-алкенила, 8О2алкинила, содержащих до 12 атомов углерода при необходимости замещенных одним или несколькими атомами галогена, карбоциклических или гетероциклических радикалов арила, Оарила, 8-арила, содержащих до 14 атомов углерода, радикалов
где К'1 и К'2, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, при этом сами ариловые радикалы при необходимости могут замещаться одним из заместителей, указанных для ариловых радикалов,
- радикалом ΝΚ1Κ2, в котором или К1 и К2, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или радикал алкил, содержащий до 20 атомов углерода, -СО-алкил или -СО2алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал арил, -СО-арил или -СО2-арил-аралкил, -СО-аралкил или -СО2-аралкил, содержащий до 14 атомов углерода, при этом сами ариловые радикалы при необходимости замещаются одним из заместителей, указанных выше для ариловых радикалов, или же К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл из от 3 до 8 звеньев, при необходимости включающий другой гетероатом и при необходимости замещенный одним из заместителей, указанных выше для ариловых радикалов;
- карбоциклическим арилом, при необходимости замещенным одним или несколькими радикалами, указанными выше в качестве заместителей для ариловых радикалов,
- гетероциклическим арилом, содержащим один или несколько гетероатомов, при необходимости замещенных одним или несколькими радикалами, упомянутыми выше в качестве заместителей для ариловых радикалов,
- радикалом ОС(Аг)3, в котором Аг представляет собой карбоциклический арил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, упомянутыми выше для арила.
В частности, объектом изобретения являются соединения, получение которых описано ниже в экспериментальной части, более конкретно, соединение примера 3.
Соединения общей формулы (1) обладают очень высокой антибиотической активностью по отношению к грамположительным бактериям, таким как стафилококки, стрептококки, пневмококки.
Соединения согласно изобретению могут таким образом использоваться в качестве лекар7 ственных средств при лечении инфекций, вызванных чувствительными к лекарствам микробами и, в частности, при лечении таких стафилококковых инфекций, как септисемия, вызванная стафилококками, злокачественные стафилококки лица и кожи, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рожи, угрей, таких стафилококковых инфекций, как острые первичные или постгриппозные ангины, бронхопневмония, легочные нагноения, стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, гаймориты, скарлатина, или пневмококковых инфекций, таких как пневмония, бронхиты, а также бруцеллеза, дифтерии, гонококков.
Соединения согласно настоящему изобретению также оказывают действие при инфекциях, вызванных такими микробами, как НаеторЫ1из шйиеп/ае, ВгскейЛез, Мусор1азта рпеитотае, СЫатуШа, Бе§юпе11а, Игеар1азта, Тохор1азта или микробами вида МусоЬас1егшт.
Объектом настоящего изобретения также является применение в качестве лекарственных средств, и, в частности, антибиотических средств, соединений, соответствующих формуле (I), описанных выше, а также их солей присоединения с органическими или неорганическими кислотами, приемлемыми с фармацевтической точки зрения.
Более конкретно, объектом изобретения является применение в качестве лекарственного средства, в частности, антибиотического средства, соединения примера 3 и его фармацевтически приемлемых солей.
Также объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала, по крайней мере, одно из вышеописанных лекарств.
Композиции можно принимать оральным путем, ректальным путем, парентеральным путем или путем топического нанесения на кожу или слизистые оболочки, но наиболее предпочтигельным является оральный путь приема этих композиций.
Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические формы, обычно используемые в медицине, как, например, простые таблетки или таблетки в виде драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; получение композиций осуществляется обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть добавлены к эксципиентам, обычно используемым в фармацевтических композициях, таким как, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные жирные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Композиции также могут представлять собой порошок, предназначенный для растворения перед самым употреблением в подходящем для этого носителе, например, таком как апирогенная стерильная вода.
Объектом изобретения также является способ получения указанных выше соединений, заключающийся в том, что соединение общей формулы (II)
в которой обозначения А ,В и Ζ имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
ΗΝ2ΘΚ где В имеет указанное выше обозначение для получения соответствующего соединения формулы (I), затем, при желании, высвобождают гидроксил в положении 2' и/или полученное соединение подвергают действию кислоты с целью образования соли, и/или его подвергают действию агента, модифицирующего радикал В.
Соединения формулы (II), используемые в качестве исходного продукта, могут быть получены в соответствии со способом, описанным в европейском патенте 0676409. Предпочтительно, работают следующим образом:
- высвобождение гидроксила в положении 2' осуществляют путем метанолиза;
- превращение в соль осуществляют классическими методами.
Соединение 11,12-дидеокси-3 -де((2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Б-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3 -оксо-12,11(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно))-эритромицин ниже называется продуктом А, который описан в примере 5 европейского патента 0676409.
Пример 1.
(Е) 9-О-(фенилметил)-оксим-11,12-дидеокси3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-1рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно))-эритромицина.
В течение 10 дней при нагревании с обратным холодильником производится взбалтывание смеси, состоящей из 1 г продукта А, 25 см3 этанола, 0,91 г хлоргидрата бензилгидроксилоамина. Экстрагируют этилацетатом, промывают 10%-ым раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Осуществляют хроматографию полученного продукта, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствора аммиака (97-3-0,4). Получают 0,69 г продукта, который очищается путем хроматографии на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, изо пропилового спирта, раствора аммиака (94-60,4). Получают 120 мг продукта, который обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют осадок, выпаривают досуха, поглощают этилацета том, промывают раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. В результате получают 90 мг целевого продукта.
ЯМР СБС13 ррт
0,78 (т): СН3 - СН2; 0,98 (д) : 8-Ме; 1,09 (д): 10-Ме; 1,27 (д): 5'-Ме; 1,31 (д): 2-Ме; 1,43 и 1,46 : 6 и 12-Ме ; ~1,25 и 1,69 : СН2 в положении 4'; ~1,40 и 1,69 : СН2 в положении 7; ~1,55 и 1,95: СН2 центральной цепи; 2,29 (с) : Ы(Ме)2; ~2,33 и 2,80 (м) - 5,84 (т) : СН2ИН; 2,48 (м) : Н'3; 2,66 (к) : Н10; 2,70 (с) : 6-ОМе; 3,09 (м) Н5; 3,20 (дд) : Н'2;
3,10 - 3,30 : СН2С=; 3,55 (м) : Н'5; 3,78 (м) : Н8 > изомер Е; 3,87 (с) : Нп; 3,88 (к) : Н2; 4,29 : Н\ и Н5; 4,87 (д) и 4,98 (д) : ОСН2Ф; 5,02 (дд) : Н13;
7,15 - 7,30 : фенил и Н3 хинолина; 7,51 и 7,67 : Н6 и Н7 - 8,09 и 8,13 : Н5 и Н8 : хинолин ; 8,78 (д) :Н2.
Пример 2.
(Е) 9-оксим-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3 -оксо-12,11[оксикарбонил[[3 -(4-хинолинил)пропил]-гидразоно] ]-эритромицина.
В течение 6 недель производится взбалтывание при температуре 105°С смеси, состоящей из 1 г продукта А, 25 см3 этанола и 311 мг хлоргидрата гидроксиламина. Хроматография на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствора аммиака (92-8-0,6). Выпаривают досуха полученный продукт, поглощают этилацетатом, промывают 5%-ым раствором аммиака, сушат и выпаривают досуха. Получают 1,029 г продукта, который очищают при помощи хроматографии на крем неземе используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствор аммиака 96-40,4. Получают 430 мг продукта, который очи щают на кремнеземе, используя в качестве элю ента смесь метиленхлорида-метанола - раствор аммиака (96-4-0,4). Получают 272 мг целевого продукта.
ЯМР СБС13 ррт
0,86 (т) : СН3 - СН2; 1,06 (д шир.) - 1,19 (д) - 1,29 (д) -1,33 (д) - 1,38 (д); СН3 - СН; 1,51 (с) 1,60 (с) 6 и 12-Ме; 2,28 (с): Ы(Ме)2; 2,47 (м) : Н'3; 2,73 (к шир.): Н10; 2,84 (м) : СН2-ЛН; 2,89 (с): 6ОМе; 2,90 - 3,15 : СН2-О=; ~3,14 (м) : Н4; 3,24 (дд) : Н'2; 3,58 (м) : Н'3; 3,92 (с) : Н2; 3,95 (с) : Н11; -3,95 (м) : Н8 >изомер Е; -4,31 : Н'1 и Н5; 5,09 (дд) : Н13; 6,75 (д) : Н3; 8,35 (д) : Н2, 7,43 и 7, 61 : Н6 и Н7 - 7,89 и 7,99 : Н5 и Н8 : хинолин; ~06,20 и 11,45 : ОН оксим и ΝΉ; + эфир ~1/3 моль.
Пример 3.
(9Е) 9-[О-(3-пиперидинил)-оксим]-11,12дидеокси-3 -де[(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)окси]-6-О метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно] ]-эритромицина.
В раствор, содержащий 1,12 г Νметилбензил-3-гидроксиламинпиперидина и 5 см3 этанола, добавляют 8 см3 0,5 N раствора соляной кислоты в этаноле. В полученный раствор добавляют 1 г продукта А, растворенного в 10 см3 этанола. Все взбалтывают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 дней. Вновь добавляют 0,76 г гидроксиламина, растворенного в 5 см3 этанола, доводят значение рН до 3,5 путем добавления раствора соляной кислоты и этанола. Выпаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, сушат и выпаривают досуха. Продукт очищают путем элюирования смесью этилацетата с триэтиламином 95-5. Получают 585 мг продукта.
357 мг этого продукта Б растворяют в растворе, содержащем 10 см3 метанола и 53 мг палладия на угле. Взбалтывают в атмосфере водорода в течение 5 ч, фильтруют, прополаскивают метанолом и выпаривают досуха. Затем проводят хроматографию на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлоридаметанола - раствора аммиака (96-4-1). Получают 150 мг целевого продукта.
ЯМР СБС13 ррт =Ν-Ο-ί.Ή= локализован; 0,73 (т) - 0,76 (т) : СН3-СН2; 1,00 (д): 8-Ме; 1,14 (д): 10-Ме; 1,26 (д) : 5'-Ме; 1,30 (д) : 4-Ме; 1,36 (д) : 2-Ме; 1,42 -1,47 : 6 и 12-Ме; 2,27 (с) \(\1е); : 2,69 - 2,71 : 6-ОМе; 2,45 (м) : Н'5; ~2,71 (скрытый) : Н10; 3,08 (м) : Н4 : 3,19 (дд) : Н'2; ~2,79 (м) : №2ΝΉΝ^ 2,65-3,35 : ί.Ή2Ν и СН2Ф; 3,55 (м) : Н'5; 3,74 (м) : Н8 >1)13 не кажется отсутствующим; 3,82-3,98 : О-СН=; 3,87 (с) : Н11 : 5,03 (дд) : Н13; 3,89 (к) : Н2; 6,066,10 : ΝΉ-^=Ο; ~7,31 : Н3; 8,77 : Н2 - 7,52 и 7,66 : Н6 и Н7 - ~8,09 и 8,12 : Н5 и Н8; хинолин.
Пример 4.
(9Е) 9-[О-(4-пиперидинил)-оксим] -11,12-дидеокси-3-де [(2,6 -дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метилальфа-Е-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил-3 оксо-12,11-[оксикарбонил-[[3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно]]-эритромицина.
Взбалтывают при нагревании с обратным холодильником в течение 9 дней раствор, содержащий 311 мг продукта А, 10 см3 этанола, 400 мг Ы-метилбензил-4-гидроксиламин-пиперидина. Выпаривают досуха, экстрагируют этилацетатом, промывают 5%-ым водным раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 760 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь этилацетататриэтиламина (98-2). Получают 170 мг продукта. Взбалтывают в атмосфере водорода в течение 4 ч смесь, состоящую из 105 мг этого продукта, 6 см3 метанола, 15 мг палладия на угле. Затем фильтруют, промывают и выпаривают досуха. После очистки получают 69 мг целевого продукта.
Пример 5.
(Е) 9-(О-2-бромэтил)-оксим-11,12-дидеокси-3де [(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ьрибогексопиранозил-окси] -6-О-метил-3 -оксо-12,11[оксикарбонил-[[3 -(4-хинолинил)пропил] -гидразо но] ]-эритромицина.
В течение 14 дней при нагревании с обратным холодильником взбалтывают раствор, содержащий 303 мг продукта А и 1000 мг Βγ(ΟΗ2)2ΟΝΗ2, НВг. Выпаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом, промывают 5%ым раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 550 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь этилацетата и триэтиламина (98-2). Получают 60 мг целевого продукта.
ЯМР ΟΌΟΊ3 ррт
0,79 (т): СН3-СН2; 1,02 (д) -1,13 (д) -1,2 (дд) -1,30 (д) -1,36 (д) -1,30 (д) -1,36 (д) -1,43 -1,48 : 6 и 12-Ме; 2,27 (с)Щ(Ме)2; 2,45 (м) : Н'3; 2,70 (с) : 6-ОМе; ~3,08 (м) : Н4; 3,19 (дд) : Н'2; ~3,19 (дд) : Н'2; ~3,27 (м) : Н10; 2,4 - 3,0 - 3,27 (м) : СН2-С= и ΟΗ2ΝΗ; 3,45 (т) : СН2Вг; 3,54 (м) : Н'5; 3,73 (м) : Н8 изомер Е; 3,88 (с) : Нп; 3,88 (к) : Н2; 4,1 4,3 : ΟΗ2ΟΝ=; 4,29 : Н\ и Н5; 5,03 (дд) : Н13; 5,88 (т) : ΝΗΟΗ2; 7,29 (д) : Н3; 7,53 и 7,68 : Н6 и Н7 8,09 и 8,13 : Н5 и Н8 - 8,78 :Н2 : хинолин.
Пример 6.
(Е) 9-[О-[2-[(4-фенилбутил)-амино]-этил]оксим-11, 12-дидеокси-3 -де[(2,6-дидеокси-3 -Сметил-3-О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 -оксо-12,11-[оксикарбонил-[[3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно] ]эритромицина.
В течение 2-х дней при комнатной температуре взбалтывают смесь, состоящую из 144 мг продукта, полученного в предыдущем примере, и 1,41 г 4-фенилбутиламина. Осуществляют хроматографию на кремнеземе полученного продукта, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида - метанола - аммиака (96-4-1), затем во второй раз очищают продукт смесью этилацетата и триэтиламина (95-5). Получается 66 мг целевого продукта.
ЯМР ΟΌΟΊ3 ррт
0,78 (т) : СН3 - СН2; 0,99 (д) : СН3 в положении 8; 1,12 (д) : СН3 в положении 10; 1,24 (д) : СН3 в положении 5' ; 1,30 (д) : СН3 в положении 4; 1,36 (д) : СН3 в положении 2; 1,40 и 1,46 (с): СН3 в положении 6 и 12; 2,27 (с) : Ы(СН3)2; 2,69 (с): СН3О в положении 6; 2,46 (м) : Н3'; ~1,20 (м) ~1,70 (м) : СН2 в положении 4'; ~1,40 (м) ~1,70 (м) : СН2 в положении 7; 1,60 (м) ~1,95 (м) : СН2 в положении 14; 1,50-2,10 (м) : СН2 центральных цепей; 2,61 (м) : 4Н - 2,70 - 3,30 (м) : Ν-СН СН2-Аг; ~2,69 (скрытый) : Н10; 3,07 (м) : Н4; 3,19 (дд, 1 = 10 и 7,5) : Н2' ; 3,54 (м) : Н5' : 3,67 (м) : Н38; 3,86 (с) : Н11; 3,87 (к) : Н2; 3,924,08 (м) : О-СН2-СН2; 4,27 (м) : Н1'- Н5; 5,02 (дд) : Ηι3; 5,99 (т) : 1Н подвижный.
Пример 7.
(Е) 9-[О-[2-(диметиламино)-этил]-оксим]
11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-[[3-(4хинолинил)пропил] -гидразоно] ]-эритромицина.
В течение 1 ч взбалтывают при температуре 75°С 250 мг продукта, полученного в примере 5 и растворенного в 10 см3 33%-го диметиламина в этаноле. Хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида - метанола -раствора аммиака (96-41). Получают 210 мг продукта, который поглощают этилацетатом, промывают водным 5% раствором аммиака, просушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 190 мг цельного продукта.
ЯМР ΟΌΟ13 ррт
0,78 (т); СН3 - СН2; 3,07 (м) : Н4; 3,88 (к) :
Н2.
Пример 8.
Действуя так, как описано выше, получают 9-метил-оксим соединения А, исходя из соединения А и СН3ОХН2.
Пример 9.
(Е) 9-[О-[2-[4-(3-пиридинил) - 1Н-имидазол1 -ил] этил] -оксим] -11,12-дидеокси-3 -де-[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ьрибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 -оксо-
12,11-[оксикарбонил-[[3-(4-хинолинил)пропил]гидразоно]]-эритромицина.
Это соединение получено, исходя из соединения примера 5, в результате проведения операций, описанных в примере 6 и с использо ванием пиридинимидазола.
Пример 10.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6-Ометил-3-окзо-12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)] эритромицина.
Стадия А.
(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил]-3пиперидинил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ьрибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 -оксо-
12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритроми цина.
При комнатной температуре смешивают 1,19 г Ы-метил-бензил-3-гидроксиламин-пиперидина и 1 г 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси3-С-метил-3 -О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритромицина, полученного, как указано в заявке на патент ЕР 0676409, в 10 мл этанола. Нагревают при 105°С в течение 6 дней, затем растворитель удаляют под умень продукта.
шенным давлением, остаток поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат и растворитель испаряют. После очистки при помощи хроматографии на кремнеземе (элюент: СН2С12МеОН-ΝΗ-ΟΗ 96-4-0,5), получают 1 г целевого
Стадия Б.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)-оксим]-11,12-дидеокси-3 -де-[(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -Ометил-альфа-Ь-рибогексопирано-зил)-окси]-6О-метил-3 -окзо-12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритромицина.
При комнатной температуре смешивают 250 мг продукта, полученного на стадии А, в 10 мл дихлорметана в присутствии 150 мг палладия на активном угле. Гидрируют и взбалтывают при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукт фильтруют, промывают дихлорметаном, растворитель испаряют при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент: СН2С12-МеОН-ЫН2ОН 96-80,5); в результате получается 166 мг чистого продукта, который поглощают этилацетатом, промывают разбавленным раствором аммиака, сушат, растворитель выпаривают и получают 130 мг целевого продукта.
ЯМР СОС13 ррт.
0,85 : СН3 - СН2; 1,00 : 8-Ме; 1,16 : 10-Ме; ~1,27 : 5'Ме и 4Ме; 1,35 : 2-Ме; 1,27 и 1,45 : 6Ме и 12-Ме; 2,27 : \\1е< 2,48 : Н3'; 2,68 : Н10; 2,70 : 6-Оме; ~2,70-2, 83-3,08 : СН2-ЫН; 3,08: Н4; 3,19 : Н2'; 3,55 : Н5'; 3,72 : Н11; ~3,72 (м) Н8 ^изомер Е; 3,85 : Н2; 3,92 : О-СН< ; 4,24 : Н5; 4,31 : Н/; 5,06 : Н13.
Пример 11.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 оксо-12,11-[оксикарбонил-(пропилгидразоно)]эритромицина.
Стадия А.
(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил] -3 пиперидинил] -оксим] -11,12-дидеокси-3 -де-[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ьрибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 -оксо-
12,11-[оксикарбонил-(пропилгидразоно)]эритромицина.
В течение 24 ч при комнатной температуре взбалтывают 250 мг продукта, полученного на стадии А примера 10, в 5 мл метанола в присутствии 50 мкл пропанальдегида и 52 мг ледяной уксусной кислоты. Затем добавляется 55 мг цианборогидрида натрия, взбалтывают в течение 3 дней при комнатной температуре, добавляют этилацетат, промывают 1Ν водным раствором щелочи натрия, затем водой, сушат, растворитель испаряют под пониженным давлением, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент:СН2С12-МеОН-NН4ОН 96-4-0,5), получают 262 мг целевого продукта.
Стадия Б.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)-оксим]-11,12дидеокси-3 -де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3 -Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6-Ометил-3 -оксо-12,11-[оксикарбонил-(пропилгидразоно)]-эритромицина.
Работают, как описано на стадии Б примера 10, используя в качестве исходного 262 мг продукта, полученного на вышеописанной стадии А, 150 мг палладия на активном угле в 10 мл дихлорметана. После очистки получают 136 мг целевого продукта.
ЯМР СОС13 ррт
0,86 : Н15; 0,97 : СН3; 1,00 : 8Ме; 1,13 : 10Ме; 1,26 : 5'Ме; 1,3 : 4Ме; 1,36 : 2Ме; 1,39 : Н7; 1,42-1,47; 6Ме и 12Ме; 1,53 : СН2; 1,63 : 4; 1,64-1,46 : 5; 1,68-1,23 : 4'; 1,97-1,56 : Н14; 2,28 : NМе; 2,47 : 3'; 2,66 : Н10; 2,68 : СН2; 2,7-2,83 : 6;
2.72 : 6ОМе; 3,07-2,78 : 2; 3,09 : Н4; 3,19 : 2'; 3,55 : 5'; 3,74 : Н8; 3,87 : Н11; 3,88 : Н2; 3,9 : 3; 4,27 : Н5; 4,29 : 1'; 5,06 : Н13; 5,87 : ΝΉ.
Пример 12.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)оксим]-11,12дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6-Ометил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-[(3-фенилпропил)гидразоно)]]-эритромицина.
Стадия А.
(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил]-3пиперидинил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3-О-метил-альфа-Ьрибогексопиранозил)-окси] -6-О-метил-3 -оксо-
12,11-[оксикарбонил-[(3-фенилпропил)гидразоно)]]-эритромицина.
Работают на стадии А примера 11, с использованием в качестве исходного 311 мг продукта, полученного на стадии А примера 10, 99 мг фенилпропанальдегида, 66 мг уксусной кислоты в 10 мл метанола, затем 69 мг цианборогидрида натрия. После хроматографии получают 270 мг целевого продукта.
Стадия Б.
(Е) 9-[О-(3-пиперидинил)оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-6-Ометил-3 -оксо-12,11-[оксикарбонил-[(3 -фенилпропил)гидразоно)]]эритромицина.
Работают как на стадии Б примера 10, с использованием в качестве исходного 270 мг продукта вышеуказанной стадии А, 100 мг палладия на активном угле и 10 мл метанола. После очистки получают 83 целевого продукта.
ЯМР СОС13 ррт
0,85 : СН3-СН2; 1,00 : 8Ме; 1,12 : 10Ме; 1,22-1,68 : СН2 в положении 4'; 1,26 : 5'Ме; 1,3 : 4 Ме; 1,36 : 2Ме; 1,38-1,7 : СН2 в положении 7; 1,39 : Н7; 1,41-1,47 : 6Ме и 12Ме; 1,5-2 : СН2С циклический; 1,57-1,95; СН2СН3; 1,83 : СН2 центральный; 2,28 : ХМе2; 2,45 : 3'; 2,67 - 2,87 : Н10 и 6-ОМе; 2,68 : СН2; 3,1 : Н4; 3,18 : 2', 3,55 : 5';
3.73 : Н8; 3,86 : СН-ОН; 3,87 : Н11; 3,88 : Н2; 3,9 : 3; 4,27 : Н5; 4,29 1'; 5,07 : Н13; 7,15-7,25 : фенил.
Примеры фармацевтических композиций
Были получены композиции, содержащие
Продукт, описанный в примере 3 150 мг
Эксципиент до 1 г
Эксципиенты: амидон, тальк, стеарат магния.
Фармакологическое исследование соединений согласно изобретению.
Метод разбавлений в жидкой среде
Готовят ряд пробирок, в которые помещается одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку вводят увеличивающееся количество исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубирования в течение 24 ч в термостате при температуре 37°С, определяют ингибирование роста бактерий путем просвечивания, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (С.М.1.), выраженные в мкг/см3.
Были получены следующие результаты:
Бактериальные материалы (грамположительный).
Грамположительные бактериальные штаммы
Продукт Пример 3
81арЬу1ососси8 аигеиз 011ИС40,3
81гер1ососси8 руодепез группа А 02А1ИС10,08
81гер1ососсиз ада1асйае группа В 02В1НТ10,08
81гер1ососсиз ГаесаИз группа Ό 02П2ИС10,08
81гер1ососсиз Гаесшш группа Ό 02Ό3ΗΤ10,08
81гер1осоосиз шШз 02ш11СВ10,04
81гер1ососсиз ада1асйае группа В 02В18Л0,08
81гер1ососсиз запдшз0,08
81гер1ососсиз рпеишошае 032ИС1<0,02
81гер1ососсиз рпеишошае 030ΘΒ200,04
81гер1ососсиз рпеишошае 030РА23с0,08
81гер1ососсиз рпеишошае 030Β01Ϊ0,08
81гер1ососсиз рпеишошае 030811с0,15
Claims (12)
1. Соединения формулы (I) в которой А и В образуют с атомами, с которыми они связаны, группу где К1 представляет собой радикал ΝΗ2 или радикал ΝΗ-алкил, ΝΗ-алкенил или ΝΗ-алкинил, содержащий до 18 атомов углерода, или радикал NН(СН2)ηА^ или ^СН(СН2)пАг, в котором п является целым числом от 1 до 6 и Аг представляет собой радикал арил или гетероарил, при необходимости замещенный, Ζ является атомом водорода или остатком карбоновой кислоты, содержащим до 18 атомов углерода;
и К обозначает
- атом водорода,
- гетероциклический радикал, содержащий, по крайней мере, один атом азота и при необходимости другой гетероатом, моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до
12 звеньев, при необходимости замещенный на атоме азота,
- радикал алкил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 18 атомов углерода, при необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, галогена, циано-, гетероциклической группы, описанной выше, радикалов алкилокси, содержащих не более 6 атомов углерода, радикалов алкилтио, содержащих не более 6 атомов углерода, при этом атом серы при необходимости может быть окислен до сульфоксида или сульфона, радикалов арила, арилокси, арилтио, при этом атом серы при необходимости может быть окислен до сульфоксида или сульфона, радикала /'
N в котором или К'1 и К'2 одинаковые или разные, представляют собой атом водорода, радикал алкил, линейный, разветвленный или циклический и содержащий до 18 атомов углерода, радикал арил или аралкил, или же К'1 и К'2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, моно- или бициклический, содержащий при необходимости другой гетероатом, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до 12 звеньев;
1,2-эпоксиэтила или 2,2-диметил-1,2-эпокси этила или радикала, полученного в результате раскрытия этой группы нуклеольным реактивом, группы — о — с—в1
II о в которой В1 представляет собой либо радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, либо радикал арил или аралкил;
свободного, этерифицированного или превращенного в соль карбоксила или ацила;
а также их соли присоединения кислот.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Ζ представляет собой атом водорода.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых К1 представляет собой радикал ИН(СН2)пАг, при этом п и Аг имеют значения, указанные в п. 1.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых Аг представляет собой ради кал в которых Х является атомом водорода, радикалом СН3, ОН, ОМе, или атомом галогена.
5. Соединения формулы (I) по п.4, в которых Аг представляет собой радикал
6. Соединения формулы (1), по пп.3, 4 или
5, в которых η является числом 3.
7. Соединения формулы (1) по п.1, в которых К представляет собой атом водорода, радикал
СН2СН2---N
СНз или радикал
О
8. Соединение формулы (1) по п.1, представляющее собой (9Е) 9-[О-(3-пиперидинил) оксим]-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метил-альфа-Е-рибогексопиранозил) окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[3-(4-хинолинил)пропил]гидразоно]]эритромицина.
9. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-7, в качестве лекарственных средств.
10. Применение соединения формулы (I) по п.8 в качестве лекарственного средства.
11. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по крайней мере, одно из лекарственных средств по пп.1-8.
12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, заключающийся в том, что соединение формулы (II) в котором А, В и Ζ имеют значения, указанные выше, подвергают действию соединение формулы (III)
ΗΝ2ΟΚ в котором К имеет значения, указанные выше, с получением соответствующего соединения формулы (I), затем, при желании, высвобождают гидроксил в положении 2' и/или полученное соединение подвергают действию кислоты с получением соли и/или действию агента, модифицирующего радикал К.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9702352A FR2760017B1 (fr) | 1997-02-27 | 1997-02-27 | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
PCT/FR1998/000378 WO1998038199A1 (fr) | 1997-02-27 | 1998-02-26 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900765A1 EA199900765A1 (ru) | 2000-04-24 |
EA002359B1 true EA002359B1 (ru) | 2002-04-25 |
Family
ID=9504247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900765A EA002359B1 (ru) | 1997-02-27 | 1998-02-26 | Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0968222B1 (ru) |
JP (1) | JP4531136B2 (ru) |
KR (1) | KR100529980B1 (ru) |
CN (1) | CN1162442C (ru) |
AT (1) | ATE219097T1 (ru) |
AU (1) | AU728182B2 (ru) |
BR (1) | BR9807795A (ru) |
CA (1) | CA2282666C (ru) |
DE (1) | DE69805981T2 (ru) |
DK (1) | DK0968222T3 (ru) |
EA (1) | EA002359B1 (ru) |
ES (1) | ES2179475T3 (ru) |
FR (1) | FR2760017B1 (ru) |
HU (1) | HUP0001245A3 (ru) |
IL (1) | IL131340A0 (ru) |
NO (1) | NO315653B1 (ru) |
PL (1) | PL187947B1 (ru) |
PT (1) | PT968222E (ru) |
TR (1) | TR199902092T2 (ru) |
WO (1) | WO1998038199A1 (ru) |
ZA (1) | ZA981482B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2782239A1 (fr) | 1998-08-13 | 2000-02-18 | Euromark | Benne a racleur integre pour la distribution de produits destines a l'elevage |
DE69926005T2 (de) | 1998-09-22 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
PT1147121E (pt) | 1999-01-27 | 2004-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antibioticos cetolidos |
KR20020007374A (ko) * | 1999-04-16 | 2002-01-26 | 추후제출 | 매크롤라이드 항감염제 |
EP1180110A1 (en) | 1999-05-24 | 2002-02-20 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
US6673774B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
US6670331B2 (en) | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4349545A (en) * | 1980-01-11 | 1982-09-14 | Roussel Uclaf | Novel erythromycin a derivatives |
EP0487411A1 (fr) * | 1990-11-21 | 1992-05-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus et leur application comme médicaments |
US5439889A (en) * | 1993-03-09 | 1995-08-08 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1997
- 1997-02-27 FR FR9702352A patent/FR2760017B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-23 ZA ZA981482A patent/ZA981482B/xx unknown
- 1998-02-26 EA EA199900765A patent/EA002359B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AT AT98912554T patent/ATE219097T1/de active
- 1998-02-26 TR TR1999/02092T patent/TR199902092T2/xx unknown
- 1998-02-26 CN CNB988027623A patent/CN1162442C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 DE DE69805981T patent/DE69805981T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 KR KR10-1999-7007791A patent/KR100529980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 WO PCT/FR1998/000378 patent/WO1998038199A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 HU HU0001245A patent/HUP0001245A3/hu unknown
- 1998-02-26 IL IL13134098A patent/IL131340A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EP EP98912554A patent/EP0968222B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 JP JP53738298A patent/JP4531136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 DK DK98912554T patent/DK0968222T3/da active
- 1998-02-26 CA CA002282666A patent/CA2282666C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 PT PT98912554T patent/PT968222E/pt unknown
- 1998-02-26 ES ES98912554T patent/ES2179475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 PL PL33537598A patent/PL187947B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AU AU67347/98A patent/AU728182B2/en not_active Expired
- 1998-02-26 BR BR9807795-3A patent/BR9807795A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-08-27 NO NO19994150A patent/NO315653B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4349545A (en) * | 1980-01-11 | 1982-09-14 | Roussel Uclaf | Novel erythromycin a derivatives |
EP0487411A1 (fr) * | 1990-11-21 | 1992-05-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus et leur application comme médicaments |
US5439889A (en) * | 1993-03-09 | 1995-08-08 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0968222B1 (fr) | 2002-06-12 |
DK0968222T3 (da) | 2002-10-07 |
ZA981482B (en) | 1999-02-23 |
CN1248261A (zh) | 2000-03-22 |
CA2282666C (fr) | 2008-09-02 |
JP2001513101A (ja) | 2001-08-28 |
HUP0001245A1 (hu) | 2000-09-28 |
CA2282666A1 (fr) | 1998-09-03 |
EA199900765A1 (ru) | 2000-04-24 |
FR2760017A1 (fr) | 1998-08-28 |
NO994150D0 (no) | 1999-08-27 |
ATE219097T1 (de) | 2002-06-15 |
KR100529980B1 (ko) | 2005-11-22 |
KR20000075722A (ko) | 2000-12-26 |
ES2179475T3 (es) | 2003-01-16 |
FR2760017B1 (fr) | 1999-04-30 |
DE69805981D1 (de) | 2002-07-18 |
HUP0001245A3 (en) | 2003-05-28 |
PT968222E (pt) | 2002-10-31 |
AU728182B2 (en) | 2001-01-04 |
AU6734798A (en) | 1998-09-18 |
NO994150L (no) | 1999-08-27 |
EP0968222A1 (fr) | 2000-01-05 |
PL187947B1 (pl) | 2004-11-30 |
NO315653B1 (no) | 2003-10-06 |
WO1998038199A1 (fr) | 1998-09-03 |
BR9807795A (pt) | 2000-02-15 |
DE69805981T2 (de) | 2003-01-16 |
IL131340A0 (en) | 2001-01-28 |
JP4531136B2 (ja) | 2010-08-25 |
PL335375A1 (en) | 2000-04-25 |
TR199902092T2 (xx) | 2000-05-22 |
CN1162442C (zh) | 2004-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3130097B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 | |
KR100319358B1 (ko) | 신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 | |
KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
JPS6237639B2 (ru) | ||
KR860001282B1 (ko) | C-20- 및 c-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법 | |
EA002359B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
JP4583601B2 (ja) | 新規の6−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
MXPA99007812A (en) | Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines | |
JPS61225194A (ja) | 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
CZ305199A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
JPS6121237B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |