EA001657B1 - 2,5 - дигидрокситетрагидро - 2 - фуранкарбоновая кислота в качестве фармацевтического средства - Google Patents
2,5 - дигидрокситетрагидро - 2 - фуранкарбоновая кислота в качестве фармацевтического средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA001657B1 EA001657B1 EA199900683A EA199900683A EA001657B1 EA 001657 B1 EA001657 B1 EA 001657B1 EA 199900683 A EA199900683 A EA 199900683A EA 199900683 A EA199900683 A EA 199900683A EA 001657 B1 EA001657 B1 EA 001657B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- dihydroxytetrahydro
- heat
- treated
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
Abstract
Предлагается 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота, представленная формулой [I], ее оптически активное вещество или их соль.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым тетрагидрофуранам, полезным в качестве фармацевтических средств, обладающих физиологической активностью, такой как противоопухолевое действие, и к способам получения таких соединений.
Уровень техники
Уже известно использование в клинической терапии многих фармацевтических препаратов, таких, как противоопухолевые средства, антибиотики, иммуностимуляторы, иммуномодуляторы и т.д. (такие, как алкилирующие средства, антиметаболиты и растительные алкалоиды), но едва ли можно сказать, что лекарственная терапия уже вполне совершенна.
Проблемы, решаемые изобретением
Задачей настоящего изобретения является создание высокобезопасных и новых соединений, обладающих физиологическими действиями, такими как противоопухолевое действие, способов получения таких соединений и фармацевтических средств, содержащих такие соединения.
Способы решения проблем
Ниже дано краткое описание настоящего изобретения.
Первый признак настоящего изобретения относится к 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоте, представленной следующей ниже формулой [I], ее оптически активному веществу или их соли.
Второй признак настоящего изобретения относится к способу получения 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, представленной формулой [I], ее оптически активного вещества или их соли, включающему стадию, на которой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из (a) глюкаровой кислоты или производного(ых) глюкаровой кислоты, (b) соединения, содержащего глюкаровую кислоту и/или производное(ые) глюкаровой кислоты, подвергают термообработке.
Третий признак настоящего изобретения относится к фармацевтическому средству, содержащему 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту, представленную формулой [I], ее оптически активное вещество или их соль в качестве активного компонента.
В предпочтительном варианте третьего признака настоящего изобретения указанное фармацевтическое средство является противоопухолевым средством.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает апоптоз-индуцирующее действие термообработанного продукта сахарной кислоты, полученного при кислых условиях.
Фиг. 2 показывает апоптоз-индуцирующее действие термообработанного продукта 1,4лактона Б-сахарной кислоты.
Фиг. 3 показывает масс-спектр 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты.
Фиг. 4 показывает спектр ультрафиолетового поглощения 2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновой кислоты.
Фиг. 5 представляет 1Н-ЯМР-спектр 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты.
Фиг. 6 представляет 13С-ЯМР-спектр 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение описано более подробно. Глюкаровую кислоту иногда называют сахарной кислотой, имеющей молекулярную формулу С6Н10О8 (молекулярная масса: 210,14), и она представляет собой дикарбоновую кислоту, полученную путем окисления Бглюкозы или содержащего ее олигосахарида или полисахарида азотной кислотой или тому подобным или полученную путем окисления Бглюкуроновой кислоты бромной водой. Она также может быть экстрагирована из латекса каучукового дерева (Исик е1а8Йса) в виде магниевой соли. Примерами производных глюкаровой кислоты являются монолактон глюкаровой кислоты, дилактон глюкаровой кислоты, сложный эфир глюкаровой кислоты, амид глюкаровой кислоты, и настоящее изобретение охватывает соли и все вещества, дающие при термообработке 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту, представленную формулой [I]. 2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению имеет асимметрические углеродные атомы в положениях 2 и 5 и настоящее изобретение охватывает все четыре изомера 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, т.е. (28,58)-соединение, (28,5Я)-соединение, (2Я,58)-соединение и (2Я,5Я)-соединение. Примерами лактона глюкаровой кислоты, являются 1,4-монолактон, 3,6-монолактон и 1,4-3,6дилактон и такой лактон можно использовать.
Примерами сложного эфира глюкаровой кислоты являются метиловый и этиловый эфиры, и сложный эфир может быть получен из глюкаровой кислоты. Возможно также путем амидирования получить амидное соединение, которое тоже может быть использовано в настоящем изобретении.
Соединение, содержащее глюкаровую кислоту, может быть получено в виде промежуточного соединения, например, при окислении полисахарида. Соответственно можно получить также соединение, содержащее производное глюкаровой кислоты, такое как соединение, содержащее лактон глюкаровой кислоты, слож ный эфир глюкаровой кислоты и амид глюкаровой кислоты.
В настоящем изобретении нет особого ограничения на глюкаровую кислоту или производное глюкаровой кислоты, соединение, содержащее глюкаровую кислоту и/или производное глюкаровой кислоты, при условии, что 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту, представленную формулой [I], получают в виде термообработанных продуктов.
Что касается способа термообработки в настоящем изобретении, то он заключается в том, что глюкаровую кислоту или производное глюкаровой кислоты, соединение, выбранное из соединений, содержащих глюкаровую кислоту и/или производное глюкаровой кислоты, нагревают при температуре от комнатной температуры до 400°С в течение времени от нескольких секунд до нескольких дней или, предпочтительно, при 50-200°С в течение времени от нескольких секунд до 24 ч в условиях от нейтральных до кислых. Указанным способом могут быть получены термообработанные продукты, содержащие 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту.
Нет особого ограничения на рН и концентрации материалов при термообработке, пока концентрации находятся в пределах интервала, обеспечивающего возможность получения 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, и их можно устанавливать с учетом технологической гибкости процесса, выхода и т.д.
Термообработка по настоящему изобретению может представлять собой либо мокрый, либо сухой нагрев, хотя с точки зрения выхода
2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты предпочтительным является мокрый нагрев. В случае мокрого нагрева может быть использован любой из методов мокрого нагрева, такой как нагрев паром, нагрев паром при высоком давлении, нагрев при высоком давлении и т.д., а в случае сухого нагрева может быть использован любой из методов сухого нагрева, такой, как прямой нагрев с использованием сухого и горячего воздуха и косвенный нагрев от источника тепла через перегородку. Примерами прямого нагрева являются сухой нагрев потоком воздуха и сухой нагрев средствами распыления, а примерами косвенного нагрева являются сухой нагрев посредством барабана и т.д.
В термообработанном продукте образуется вещество, обладающее апоптоз-индуцирующим действием, подавляющим действием на рост опухолевых клеток, антибактериальным действием и т.д., и возможно получить термообработанный продукт, содержащий требуемое вещество и обладающий апоптоз-индуцирующим действием, подавляющим действием на рост опухолевых клеток, антибактериальным действием и т.д., путем изменения условий термообработки, таких как рН, время, температура и концентрация материалов, в зависимости от цели.
2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль оказывает сильное подавляющее действие на рост опухолевых клеток. 2,5-Дигидрокситетрагидро2-фуранкарбоновая кислота или ее оптически активное вещество можно очистить и выделить из термообработанного продукта, используя указанное действие в качестве показателя. Что касается методов очистки и выделения, то можно использовать любые известные методы очистки, такие как химические и физические. Так, можно совместно использовать уже известные методы очистки, такие как гель-фильтрация, фракционирование с использованием мембраны для фракционирования по молекулярной массе, экстракция растворителем, фракционная перегонка, различные методы хроматографии с использованием ионообменной смолы и т.д., с помощью которых можно очистить и выделить из продукта реакции 2,5-дигидрокситетрагидро2-фуранкарбоновую кислоту или ее оптически активное вещество.
Например, при обработке глютаровой кислоты при 121°С в течение 4 ч получают в реакционном растворе 2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновую кислоту, представленную формулой [I], или ее оптически активное вещество, в результате колоночной хроматографии с обращенной фазой продукта реакции, содержащего это производное, 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту или ее оптически активное вещество можно очистить и выделить.
Соединение по настоящему изобретению может быть также получено путем гидратации α-кетоглутаратполуальдегида. Указанный αкетоглутаратполуальдегид может быть получен известным методом (Тоигпа1 о£ Вас!епо1оду, 116, 1346-1354 (1973)).
Путем оптического разделения выделенной, 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты можно получить (-)-2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту и (+)-2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновую кислоту.
Отделение оптически активных веществ можно осуществить, подвергая рацемическую смесь механическому разделению, избирательной кристаллизации, разделению путем кристаллизации в виде диастереомерных солей или в виде соединений включения, динамическому разделению с использованием ферментов или микроорганизмов, разделению путем хроматографии и т.д.
В случае разделения путем хроматографии можно использовать газовую хроматографию, жидкостную хроматографию, тонкослойную хроматографию и т.д. и может быть использо вана подходящая для каждой из них хиральная неподвижная фаза.
При оптическом разделении путем жидкостной хроматографии можно применять метод с использованием хиральной неподвижной фазы, метод с использованием хирального элюата, разделение в виде диастереомеров и т.д.
В качестве хиральной неподвижной фазы можно использовать неподвижную фазу амидного типа, карбамидного типа, лигандообменного типа, неподвижную фазу на основе полисахарида - производного полисахарида, протеиновую неподвижную фазу, неподвижную фазу на основе сложного эфира полиметакриловой кислоты, полиметакриламидную неподвижную фазу и т.д.
Что касается жидкости для элюирования, то можно использовать жидкость гексанового, спиртового, водного (буфер) типа с учетом сочетания с вышеуказанной неподвижной фазой.
Что касается соли 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению или соли ее оптически активного вещества, примерами солей, приемлемых в качестве фармацевтических средств, являются такие, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли с органическими основаниями, и они могут быть получены путем превращения известными методами.
2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль обладают фармакологическими действиями, такими как подавляющее действие на рост опухолевых клеток, апоптоз-индуцирующее действие, антибактериальное действие и т.д. Фармацевтические средства для лечения или предупреждения, например, рака, инфекционных заболеваний и т. д. могут быть получены с использованием в качестве активного компонента соединения, выбранного из 2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению, ее оптически активного вещества или их соли.
Таким образом, 2,5-дигидрокситетрагидро2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль проявляет подавляющее действие на рост опухолевых клеток, таких как клетки НЬ60 промиелоцитарного лейкоза человека, клетки МОЬТ-3 острого димфобластного лейкоза человека, клетки А-549 рака легкого, ЗУ40трансформированные клетки νΐ-38νΑ13 рака легкого, клетки Нер С2 гепатомы, клетки НСТ 116 рака толстой кишки, клетки δν 480 рака толстой кишки человека, клетки νίΌτ рака толстой кишки человека, клетки АО8 рака желудка и миеломные клетки. Используя соединение, выбранное из 2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению, ее оптически активного вещества или их соли, в качестве активного компонента, можно, например, получить противоопухолевое средство.
Можно изготовить средства, такие как противоопухолевое, апоптоз-индуцирующее, антибактериальное средство и т.д., т.е. когда соединение, выбранное из 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению, ее оптически активного вещества или их соли, используют в качестве активного компонента и составляют в фармацевтический препарат, объединив его с известными фармацевтическими носителями. Обычно соединение, выбранное из 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению, ее оптически активного вещества или их соли, объединяют с фармацевтически приемлемым жидким или твердым носителем и, если необходимо, к смеси добавляют растворитель, диспергирующее вещество, эмульгатор, буфер, стабилизатор, наполнитель, связующее вещество, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество и т.д. с получением агента, такого как противоопухолевое средство, которое может быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, разбавленные порошки, порошки, капсулы и т.д., или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, эмульсии и т.д. Кроме того, оно может быть в форме сухого препарата, который может быть превращен в жидкость путем добавления подходящего носителя, перед использованием.
Фармацевтический носитель может быть выбран в зависимости от указанных выше способа введения или применения и формы препарата. В случае пероральных препаратов можно использовать крахмал, лактозу, сахар, маннит, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, неорганические соли и т.д. При изготовлении пероральных препаратов могут быть добавлены также связующие вещества, разрыхляющие вещества, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, промоторы текучести, вкусовые вещества, красящие вещества, ароматизаторы и т.д.
С другой стороны, в случае парентеральных препаратов их можно изготовить обычными методами, в соответствии с которыми соединение, выбранное из 2,5-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоновой кислоты, ее оптически активного вещества или их соли, которое является активным компонентом по настоящему изобретению, растворяют или суспендируют в разбавителе, таком как дистиллированная вода для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекции, сезамовое масло, арахисовое масло, соевое масло, кукурузное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д., и затем, если необходимо, добавляют бактерициды, стабилизаторы, изотонические вещества, аналгетики и т. д.
Противоопухолевое средство по настоящему изобретению вводят подходящим способом, зависящим от формы препарата. Особого ограничения на способ введения нет и средство может быть введено перорально, наружно и путем инъекции. Препараты для инъекции вводят, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно и т.д., а препараты для наружного применения включают суппозитории и т.д.
Доза в виде противоопухолевого средства определяется формой препарата, способом введения, целью применения и возрастом, весом тела больного и симптомом у больного, которого лечат и не является постоянной, но обычно количество содержащегося в препарате соединения, выбранного из 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, ее оптически активного вещества или их соли составляет от 0,1 мкг до 200 мг/кг в сутки (для взрослых). Разумеется, дозу можно изменять в зависимости от различных условий, следовательно в некоторых случаях может быть достаточной доза, менее чем указано выше, а в других случаях может быть необходимой доза, превышающая указанную выше. Фармацевтическое средство по настоящему изобретению можно непосредственно вводить перорально и кроме того, оно может быть добавлено в пищевой продукт и напиток, с тем чтобы средство можно было принять обычным способом.
2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль можно эффективно получать из глюкаровой кислоты. Кроме противоопухолевого действия 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота, ее оптически активное вещество или их соль обладает физиологическими активностями, такими как активность индуцирования дифференцировки опухолевых клеток, апоптозиндуцирующая активность и антибактериальная активность, и полезна в качестве фармацевтического соединения.
2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению может быть также получена путем гидратации αкетоглутаратполуальдегида, и фармацевтическое средство по настоящему изобретению охватывает фармацевтическое средство, содержащее в качестве активного компонента αкетоглутаратполуальдегид, который преобразуется в 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту после введения.
2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль обладает физиологическим действием, таким как противоопухолевое и апоптоз-индуцирующее действия, и пищевой продукт или напиток, где
2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль, содержатся, добавлены в него и/или разбавлены с ним, полезен как пищевой продукт или напиток, обладающий физиологическим действием, таким как противоопухолевое и апоптозиндуцирующее действия.
Термообработанный продукт, полученный путем нагревания, по крайней мере, одного соединения, выбранного из глюкаровой кислоты, производного глюкаровой кислоты и соединения, содержащего глюкаровую кислоту и/или производное глюкаровой кислоты, обладает апоптоз-индуцирующим действием, подавляющим действием на рост опухолевых клеток, антибактериальным действием и т.д., и возможно получить фармацевтическое средство, такое как противоопухолевое средство, где указанный термообработанный продукт является активным компонентом и объединен с известными фармацевтическими носителями.
Доза в виде противоопухолевого средства определяется формой препарата, способом введения, целью применения и возрастом, весом тела больного и симптомом у больного, которого лечат, и не является постоянной, но обычно количество содержащегося в препарате активного компонента составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, в сутки (для взрослых). Разумеется, дозу можно изменять в зависимости от различных условий, и следовательно в некоторых случаях может быть достаточной доза ниже указанной выше, и в других случаях может быть необходимой доза, превышающая указанную выше. Средство по настоящему изобретению можно вводить перорально непосредственно и кроме того, оно может быть добавлено в пищевой продукт и напиток, так что средство можно принять обычным способом.
Вышеуказанный термообработанный продукт обладает антибактериальной активностью и может быть использован в качестве антисептического средства для улучшения сохранности пищевого продукта или напитка. Кроме того, указанный термообработанный продукт добавляют в пищевой продукт или напиток, посредством чего он может быть использован в способе получения антисептического пищевого продукта или напитка.
При добавлении в пищевой продукт иди напиток антибактериальное средство, содержащее вышеуказанный термообработанный продукт, может быть в форме жидкости, пасты, порошка, хлопьев, гранул и т. д. Для обеспечения легкости работы или применения путем смешивания с другими добавками является предпочтительным изготавливать средство в форме порошка, хлопьев или гранул путем высушивания. Что касается способа сушки, то можно использовать широко распространенные способы, такие как распылительная сушка, сушка в бараба не, полочная сушка, вакуумная сушка, сушка вымораживанием и т.д.
Антибактериальное или антисептическое средство, содержащее указанный термообработанный продукт в качестве активного компонента, может быть изготовлено любыми методами, известными специалистам в данной области техники. При производстве этих средств можно вводить известные добавки, такие как наполнители, стабилизаторы, разрыхляющие вещества, связующие вещества, вспомогательные солюбилизирующие вещества и т.д. Кроме того, их можно применять вместе с этанолом, глицином, ацетатом натрия, аскорбиновой кислотой, сложными эфирами глицерина и жирных кислот, солью, ЭДТА и другими антибактериальными веществами.
Количество указанного термообработанного продукта, добавляемого к пищевому продукту или напитку, можно изменять в зависимости от типа пищевого продукта или напитка и цели добавления.
Один способ применения антибактериального средства, содержащего указанный термообработанный продукт в качестве активного компонента, состоит в том, что средство добавляют подходящим образом в пищевой продукт или напиток. Нет особого ограничения на способ добавления, лишь бы в конечном счете указанный термообработанный продукт находился в пищевом продукте или напитке. Соответственно, при использовании антибактериального средства термин добавление охватывает все способы обеспечения указанного термообработанного продукта в пищевом продукте или напитке. Хотя обычным способом является его добавление на стадиях изготовления пищевого продукта или напитка, но можно также использовать способ погружения пищевого продукта в раствор, содержащий указанный термообработанный продукт. Можно также осуществлять способ добавления его в пищевой продукт совместно со способом погружения пищевого продукта в раствор. Примерами пищевых продуктов, пригодных для способа погружения, являются продукты, не теряющие своей формы даже в воде, такие как рыбный или мясной паштет (например, камабоко [вареный рыбный паштет] и венские сосиски), лапша (например, вареная лапша) и замораживаемый продукт из рыбы, моллюсков и креветок перед замораживанием.
Используя в качестве антисептического средства антибактериальное средство, содержащее указанный термообработанный продукт в качестве активного компонента, можно повысить сохранность пищевого продукта или напитка. В случае замороженного пищевого продукта и замороженного десерта может быть подавлен рост зараженных микроорганизмов на стадии обработки перед замораживанием и тем самым может быть получен очень хороший результат в отношении гигиены. Антибактериаль ное средство, содержащее указанный термообработанный продукт в качестве активного компонента, является эффективным в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и очень полезным, например, для предупреждения заражения устойчивыми к метициллину микроорганизмами 81арйу1ососсик аигеик и бактериями, вызывающими пищевое отравление, такими как ЕксйебсЫа сой 0-157.
Указанное выше антибактериальное средство обладает антибактериальной активностью по отношению к бактериям, вызывающим кариес зубов и периодонтальные заболевания, и потому могут быть предложены интраоральные препараты, содержащие антибактериальное средство по настоящему изобретению. Интраоральный препарат может быть изготовлен в известной форме, такой как жидкость или паста. Примером интраорального препарата является средство для чистки зубов. Средство для чистки зубов может быть изготовлено в известной форме, такой как жидкость, паста или порошок. Нет особого ограничения на количество указанного термообработанного продукта в средстве для чистки зубов, если в указанном средстве, содержится эффективная концентрация по отношению к бактериям, вызывающим кариес зубов и периодонтальное заболевание. В средство для чистки зубов могут быть введены известные добавки, такие как увлажнители, поверхностно-активные вещества, связующие вещества, корригенты, подслащиватели и т. д.
Введение указанного термообработанного продукта в пищевой продукт или напиток делает их пригодными для апоптоз-индуцирования. Благодаря различным физиологическим активностям указанного термообработанного продукта, таким, как апоптоз-индуцирующая активность, противоопухолевая активность и антибактериальная активность, пищевой продукт или напиток, содержащий указанный термообработанный продукт, является целебным пищевым продуктом или напитком по отношению к заболеваниям, сопровождающимся аномальным продуцированием клеток, и проявляет эффект предотвращения канцерогенеза и эффект ингибирования злокачественной опухоли. Такой пищевой продукт или напиток полезен также для поддержания гомеостаза живого организма, или, в частности, для поддержания здоровья желудка и гигиены посуды. Кроме того, благодаря его бактериальной активности такой пищевой продукт или напиток отличается очень хорошей сохранностью. Указанный термообработанный продукт очень полезен также в качестве добавки к пищевому продукту или напитку, особенно в качестве антисептического средства.
Ни 2,5-дигидрокситетрагидро -2 -фуранкарбоновая кислота по настоящему изобретению, ее оптически активное вещество или их соль, ни указанный термообработанный продукт не проявляют токсичность по отношению к мышам при пероральном введении.
Примеры
Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано примерами, которые ни в коей мере не ограничивают изобретение. Между прочим, используемое в примерах обозначение % означает % по массе.
Пример 1.
(1) Ό-Сахарат калия (304-02; производство Ыаеа1а1 Тс5с.|ис) растворяют в 1н. НС1 для получения концентрации 10 мг/мл и нагревают при 121°С в течение 30 мин с получением термообработанного продукта, полученного в кислых условиях хлористо-водородной кислоты. Затем указанный термообработанный продукт в кислых условиях хлористо-водородной кислоты доводят до рН 7,0 с помощью ΝαΟΗ, разбавляют с получением концентрации 5 мг/мл и определяют его апоптоз-индуцирующую активность по отношению к клеткам (НЬ-60) промиелоцитарного лейкоза человека следующим образом.
Клетки НЬ-60 (АТСС ССЬ-240), инкубированные при 37°С в среде ΚΡΜΙ 1640 (производство Νίδδΐιίδΐια), содержавшей 10% сыворотки плодного теленка (производство С1Ьсо), обработанной при 56°С в течение 30 мин, суспендируют в среде ΚΡΜΙ 1640, содержавшей 10% сыворотки плодного теленка, с получением, концентрации 2,5х105 клеток/4,5 мл.
К 4,5 мл этой суспензии добавляют 0,5 мл указанного выше термообработанного продукта, полученного в кислых условиях хлористоводородной кислоты, и осуществляют инкубацию при 37°С в течение 16 ч в присутствии 5%-ного диоксида углерода. Кроме того, с целью подтверждения такую же инкубацию проводят с использованием 0,05 мл водного раствора (0,1 мг/мл) актиномицина Ό (производство фирмы Зфша). известного в качестве реактива для индуцирования апоптоза, и 0,45 мл физиологического солевого раствора вместо указанного термообработанного продукта, полученного в кислых условиях хлористо-водородной кислоты.
Инкубированные клетки рассматривают под оптическим микроскопом, получив в результате подтверждение уплотнения ядер, сжатие клеток, образования апоптического тела и подавляющего действия на рост клеток в каждой из инкубированных клеток, к которым были добавлены термообработанный продукт, полученный в кислых условиях хлористоводородной кислоты, и актиномицин Ό. Между прочим, такое явление не отмечается в контрольных опытах, когда к клеткам добавляют 0,5 мл физиологического солевого раствора, 0,5М водный раствор ΝαΟΊ (с такой же концентрацией соли, как концентрация термообработанного продукта, полученного в кислых условиях хлористо-водородной кислоты, который разбавляют после регулирования рН) или не подвергнутый термообработке глюкарат калия с последующей инкубацией.
(2) Когда сахарат калия растворяют в воде с получением концентрации 10 мг/мл, полученный рН составляет 3,95. Полученный раствор нагревают при 121 °С в течение 30 мин. рН термообработанного продукта составляет 4,1. Этот термообработанный продукт, подученный в кислых условиях, доводят до рН 7,0 с помощью ΝαΟΗ и способом, описанным в примере 1(1), определяют его апоптоз-индуцирующую активность и подавляющую активность на рост клеток по отношению к клеткам НЬ-60, убедившись в результате, что этот образец обладает обеими активностями.
Результаты представлены на фиг. 1. На фиг. 1 показана зависимость между временем инкубации и числом жизнеспособных клеток в культуре при добавлении к культуре клеток НЬ60 термообработанного продукта сахарной кислоты, полученного в кислых условиях, с получением концентрации 1 мг/мл, причем время инкубации (часы) показано по оси абсцисс, а число (х105 клеток /5 мл) жизнеспособных клеток в культуре - по оси ординат. На фиг.1 свободный квадрат представляет фракцию, в которую образец не добавляют (контрольная фракция), а свободный ромб представляет фракцию, в которую добавляют термообработанный продукт сахарной кислоты, полученный в кислых условиях.
(3) 1,4-Лактонмоногидрат Ό-сахарной кислоты (304-35; производство №1са1;н Тс5с.|ис) растворяют в 1н. НС1 с получением конце нтрации 10 мг/мл и нагревают при 121°С в течение 30 мин с получением термообработанного продукта, полученного в кислых условиях хлористо-водородной кислоты. Затем указанный термообработанный продукт, полученный в кислых условиях хлористо-водородной кислоты, доводят до рН 7,0 с помощью ЫаОН, разбавляют до получения концентрации 5 мг/мл и способом, описанным в примере 1(1), определяют его апоптоз-индуцирующую активность и подавляющую активность на рост клеток по отношению к клеткам НЬ-60, убедившись в результате, что этот образец обладает обеими активностями. Между прочим, 1,4-лактон Ό-сахарной кислоты, неподвергнутый нагреванию, не обладает активностью.
(4) 1,4-Лактонмоногидрат Ό-сахарной кислоты растворяют в воде с получением концентрации 10 мг/мл, раствор доводят до рН 7,0 с помощью №1ОН и нагревают при 121°С в течение 30 мин. рН термообработанного продукта составляет 4,3. Этот термообработанный продукт доводят до рН 7,0 с помощью №1ОН и способом, описанным в примере 1(1), определяют его апоптоз-индуцирующую активность и подавляющую активность на рост клеток по отношению к клеткам НЬ-60, убедившись в результате, что этот образец обладает обеими активно стями. Между прочим, 1,4-лактон Ό-сахарной кислоты, неподвергнутый нагреванию, не обладает активностью.
Результаты представлены на фиг. 2. На фиг. 2 показана зависимость между временем инкубации и числом жизнеспособных клеток в культуре при добавлении к культуре клеток НЬ60 термообработанного продукта 1,4-лактона Όсахарной кислоты с получением концентрации 1 мг/мл, причем время инкубации (часы) показано по оси абсцисс, а число (х 105 клеток/5 мл) жизнеспособных клеток в культуре - по оси ординат. На фиг. 2 свободный квадрат представляет фракцию, в которую образец не добавляют (контрольная фракция), а свободный ромб представляет фракцию, в которую добавляют термообработанный продукт 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты.
(5) Ό-сахарат калия растворяют в воде с получением концентрации 10 мг/мл, при этом рН составляет 3,95. Раствор нагревают при 121°С в течение 30 мин, 1, 2, 4 и 16 ч. Каждый из нагретых продуктов и ненагретый продукт доводят до примерно рН 7 и стерилизуют, используя фильтр 0, 22 мкм, с получением образца для определения апоптоз-индуцирующей активности и подавляющей активности на рост клеток. Образец разводят до 2-, 5-, 10-, 20-, 50- и 1 00-кратной степени, измеряют его подавляющую активность на рост клеток, используя клетки НЬ-60 (клетки промиелоцитарного лейкоза человека), и сравнивают активности.
На пластине микротитратора с 96 ячейками размещают 10 мкл каждого из разведенных растворов или 10 мкл воды. Добавляют к ним среду ΚΡΜΙ 1640 (100 мкл), содержащую 10% сыворотки плодного теленка, и 5000 клеток НЬ60 и осуществляют инкубацию при 37°С в течение 48 ч в присутствии 5%-ного газообразного диоксида углерода. Добавляют солевой раствор (10 мкл) с фосфатным буфером, содержащий 5 мг/мл 3 -(4,5-диметилтиазол-2 -ил) -2,5-дифенилтетразолийбромид (МТТ; производство фирмы 81дта), смесь инкубируют еще 4 ч и наблюдают под микроскопом состояние роста клеток. Далее добавляют 100 мкл 2-пропанола, содержащего 0,04н. НС1, смесь тщательно перемешивают и измеряют спектральную поглощательную способность при 590 нм, и определяют так степень роста клеток (МТТ метод).
В результате было установлено, что раствор Ό-сахарата калия, не прошедший термообработки, не обладает подавляющей активностью на рост клеток, а растворы Ό-сахарата калия, нагретые в течение 30 мин, 1, 2, 4 и 16 ч, как было подтверждено, показывают подавляющую активность на рост клеток в степени 2-, 2-, 5-, 10- и 20-кратного разведений соответственно. Кроме того, были подтверждены уплотнения ядер, сжатие клеток и образование апоптического тела в инкубированных клетках при концентрациях образца, при которых была отмече на подавляющая активность на рост клеток, что свидетельствует о наличии апоптоз-индуцирующей активности.
Между тем, часть каждого из термообработанных продуктов отбирают в качестве образца и концентрируют досуха и 1/20 (по объему) полученного образца растворяют в 50%-ном метаноле. Раствор концентрата наносят на два листа тонкослойного силикагеля (8Шса Ое1 60 Р254; производство фирмы Мегск) и проявляют проявителем (н-бутилацетат:уксусная кислота:дистиллированная вода=3:1:1). Один из тонких слоев после проявления облучают коротковолновым ультрафиолетовым излучением для выявления пятен. Затем его обрызгивают раствором ΑβΝΟ3,-ΝΗ3, (смесь 0,1н. водного раствора АдЫОз и 5н. ΝΗ3 в одинаковом объеме) с последующим нагревом для выявления пятен. Другой тонкий слой обрызгивают смесью этанола и серной кислоты (этанол:серная кислота=1 : 1) с последующим нагревом для выявления пятен.
В результате тонкослойной хроматогафии на силикагеле было подтверждено присутствие пятен, увеличивающихся с течением времени, при значениях РГ примерно 0,13, примерно 0,06 и примерно 0,03 причем такая тенденция к увеличению пятен находится в параллельной взаимосвязи, как показывает анализ методом МТТ, с увеличением подавляющей активности на рост клеток.
(6) 1,4-Лактонмоногидрат Ό-сахарной кислоты (производство фирмы №1са1;н Теэдие) растворяют в воде с получением концентрации 10 мг/мл, при этом рН составляет 2,5. Раствор нагревают при 121°С в течение 30 мин, 1, 2, 4 и 16 ч. Каждый из термообработанных продуктов и ненагретый продукт доводят до примерно рН 7 и стерилизуют, используя фильтр 0,22 мкм, с получением образца для определения подавляющей активности на рост клеток. Указанные образцы для измерения подавляющей активности на рост клеток разводят до 2-, 5-, 10-, 20-, 50- и 100-кратной степени, методом МТТ, описанным в примере 1(5), измеряют их подавляющую активность на рост клеток относительно клеток НЬ-60, и сравнивают активности. Кроме того, были отмечены уплотнения ядер инкубированных клеток, сжатие клеток и образование апоптического тела, по которым сравнивают силу апоптоз-индуцирующей активности.
В результате было установлено, что раствор 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты, не прошедший термообработки, не обладает ни подавляющей активностью на рост клеток, ни апоптоз-индуцирующей активностью, а термообработанные продукты 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты, нагретые в течение 30 мин, 1, 2, 4 и 16 ч, как было подтверждено, обладают подавляющей активностью на рост клеток и апоптозиндуцирующей активностью в степени 1-, 2-, 5-, 10- и 50-кратного разведений соответственно.
Между тем, часть каждого из термообработанных продуктов отбирают в качестве образца и концентрируют досуха с последующим растворением в 1/20 (по объему) 50%-ного метанола. Полученный раствор подвергают тонкослойной хроматографии на силикагеле методом, описанным в примере 1(5).
В результате тонкослойной хроматогафии на силикагеле было подтверждено присутствие пятен, увеличивающихся с течением времени, при значениях КГ примерно 0,13, примерно 0,06 и примерно 0,03, причем указанное увеличение взаимосвязано параллельно, как показывает анализ методом МТТ, с увеличением подавляющей активности на рост клеток.
Затем 1,5 мл термообработанного продукта 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты концентрируют досуха, полученный продукт вновь растворяют в 60 мкл 50%-ного метанола и 50 мкл его проявляют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле так же, как в примере 1(5). Далее соскабливают силикагель в местах, где значения КГ составляют примерно 0,13, в диапазоне 0,130,16, примерно 0,06 и примерно 0,03, а также в исходной точке этого тонкослойного силикагеля и каждый соскоб экстрагируют 500 мкл 50%ного метанола. Экстракт концентрируют досуха, полученный продукт растворяют в 100 мкл стерилизованной дистиллированной воды, после чего измеряют подавляющую активность на рост клеток и апоптоз-индуцирующую активность так же, как в примере 1(5), и обнаружены указанные активности на участке от исходной точки до точки, где значение КГ составляет 0,13.
(7) 1,4-Лактонмоногидрат Ό-сахарной кислоты (производство фирмы Ναοαίαί Теэдие) растворяют в воде с получением концентрации 10 мг/мл, при этом рН составляет 2,5. Раствор нагревают при 121 °С в течение 4 и 16 ч.
Указанные нагретые продукты 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты и ненагретый продукт подвергают анализу масс методом отрицательных ионов с использованием ΑΡΙ-ΙΙΙ (производство фирмы 8с1ех). В результате было найдено, что в нагретом продукте количество веществ, имеющих молекулярные массы 130, 148 и т.д., увеличивается в соответствии с увеличением времени нагрева и увеличением апоптоз-индуцирующей активности.
Пример 2.
(1) Образец (100 мл), полученный путем нагревания 1,4-лактонмоногидрата 1%-ной Όсахарной кислоты при 121°С в течение 4 ч, подвергают сушке вымораживанием и вновь растворяют в 2 мл воды. Часть полученного раствора фильтруют через фильтр (0,5 мкм) Соктошсе (440-84; производство фирмы №1са1;ц Теэдие), подвергают ВЭЖХ с использованием прибора Т8К де1 ΟΌ8-80Τ5 (6 мм х 250 мм; производство фирмы Токой) при скорости потока 0,5 мл/мин, используя 0,1%-ный водный раствор трифторуксусной кислоты (349-01; произ водство фирмы №1са1;ц Текцне) в качестве подвижной фазы и обнаружения проводят при спектральной поглощательной способности 210 нм, получив при этом десять основных пиков. Затем каждый из пиков собирают одним и тем же методом и стерилизуют с использованием фильтра 0,22 мкм с получением образца для проверки подавляющей активности на рост опухолевых клеток. Образцы разводят до степени 1-, 2-, 4-, 8-, 16- и 32-кратного разведения, после чего методом, описанным, в примере 1(5), измеряют апоптоз-индуцирующую активность и подавляющую активность на рост клеток по отношению к клеткам (НЬ-60) промиелоцитарного лейкоза человека и сравнивают активности.
В результате активность подтверждается у пика, где время удерживания составляет 5, 6 минут, причем подавляющая активность на рост опухолевых клеток и апоптоз-индуцирующая активность были подтверждены вплоть до 32кратно разведенного продукта пика с временем удерживания 5,6 мин.
(2) Пик с временем удерживания 5,6 мин, упомянутый в примере 2(1), собирают и концентрируют досуха, в вакууме. Проводят массанализ этого образца с использованием массспектрометра ΌΧ302 (производство фирмы Νίρроп ЭепЧп). Затем образец растворяют в тяжелой воде и анализируют его структуру посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР). При этом используют спектрометр ядерного магнитного резонанса 1ΝΜ-Α500 (производство фирмы №рроп ЭепЧп). Затем образец растворяют в воде с получением концентрации 88 мкг/мл и измеряют спектр ультрафиолетового поглощения, используя спектрофотометр ИУ2500 (производство фирмы 81ιίιη;·ιάζι.ι). Результаты указаны ниже.
Характеристики образцов представлены на прилагаемых фиг. 3-6. При этом на всех фиг. 3-6 показаны характеристики 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты по настоящему изобретению.
На фиг. 3 показан масс-спектр [по оси ординат показана относительная интенсивность (%), а по оси абсцисс - т/ζ], на фиг. 4 показан спектр ультрафиолетового поглощения [по оси ординат показана спектральная поглощательная способность, а по оси абсцисс - длина волны (нм)], на фиг. 5 показан 'Н-ЯМР-спектр [по оси ординат показана интенсивность сигнала, а по оси абсцисс - значения химического сдвига в миллионных долях (м. д.)], на фиг. 6 показан 13С-ЯМР спектр (по оси ординат показана интенсивность сигнала, по оси абсцисс - значение химического сдвига в м.д.)
РАВ-МС: т/ζ 131 [М-Н2О+Н]+.
УФ: Атж предельное поглощение.
Диастереомер 1.
’Н-ЯМР: δ 1,83 (1Н, м, 4-Н), 1,94 (1Н, м, 3Н), 2,18 (1Н, м, 4-Н), 2,36 (1Н, м, 3-Н), 5,55 (1Н, д-д, 1=2,0, 5,0 Гц, 5-Н).
13С-ЯМР: δ 32,1, 34,3, 100,5, 103,3, 174,4
Диастереомер 2.
'Н-ЯМР: δ 1,88 (1Н, м, 4-Н), 2,07 (1Н, м, 3Н), 2,15 (1Н, м, 4-Н), 2,23 (1Н, м, 3-Н), 5,51 (1Н, д-д, 1=3,5, 5,0 Гц, 5-Н).
13С-ЯМР: δ 32,7, 35,5, 101,1, 103,5, 174,7.
Между прочим, при 'Н-ЯМР значение химического сдвига ΗΘΌ делали равным 4,65 м. д., а при 13С-ЯМР значение химического сдвига диоксана делали равным 67,4 м. д.
Из указанных значений ясно, что данный образец представляет собой смесь (28,58)-2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, представленной следующей далее формулой [II], и ее антипода и (28,5К)-2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, представленной следующей далее формулой [III], и ее антипода. Кстати, один из диастереомеров 1 и 2 является веществом, представленным формулой [II], его антиподом или их смесью, а другой - веществом, представленным формулой [III], его антиподом или их смесью.
Методом, описанным в 1оигиа1 οί Вас1епо1оду, 116, 1346-1354 (1973), получают αкетоглутаратполуальдегид, после чего подвергают его гидратации с получением 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты.
Пример 4.
(1) Ό-сахарат калия растворяют в дистиллированной воде с получением концентрации 1% и нагревают при 120°С в течение 4 ч. Используя полученный термообработанный сахарат калия, проверяют антибактериальную активность.
ЕксйепсЫа сой НВ 101 подвергают воздействию посевной культуры в Ь-бульоне (содержащем 1% триптона, 0,5% дрожжевого экстракта и 0,5% ИаС1; рН 7,0) в течение ночи. Посевную культуральную жидкость (5 мкл) инокулируют в среду, полученную путем добавления 50 мкл или 500 мкл термообработанного сахарата калия к 5 мл Ь-бульона, а также в среду, не имеющую ничего добавленного к Ь-бульону, и подвергают культивированию при встряхивании для измерения роста. Измерение проводят при инициации инкубации и через 6,5 ч после этого, используя прибор Γυ]ί О1дйа1 ТигЫб1те1ег (продаваемый фирмой Гир Кодуо КК; производство фирмы Лк1то1о Иеик1 БеЦакшйо), при условиях, когда установленный масштаб составляет 82,3, и значение, полученное путем вычитания значения при инициации из значения через 6,5 ч, определяют как рост. В результате была отмечена антибактериальная активность в случае применения термообработанного сахарата калия, как показано в таблице 1.
Таблица 1
Добавленное количество (мкл/5 мл) | Рост (Мутность) |
0 | 167 |
50 | 159 |
500 | 120 |
(2) 1,4-Лактонмоногидрат Ό-сахарной кислоты растворяют в дистиллированной воде с получением концентрации 1% и нагревают при 120°С в течение 4 ч. Используя полученный термообработанный 1,4-лактон Ό-сахарной кислоты, проверяют антибактериальную активность методом, описанным в примере 4(1). В результате была отмечена антибактериальная активность в случае применения термообработанного 1,4-лактона сахарной кислоты, как показано в таблице 2.
Таблица 2
Добавленное количество (мкл/5 мл) | Рост (Мутность) |
0 | 167 |
50 | 154 |
500 | 15 |
Пример 5. Препарат для инъекции (1).
Получают 0,1%-ный водный раствор 2,5дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, растворенной в дистиллированной воде, и подвергают его асептическому фильтрованию с получением препарата для инъекции.
(2) Концентрированный и высушенный продукт после нейтрализации термообработанной Ό-сахарной кислоты, как описано в примере 1(2), растворяют в дистиллированной воде для инъекций с получением 1%-ного раствора. Этот раствор помещают в ампулу для сушки вымораживанием в количестве 10 мг в расчете на сухое вещество супернатантной фракции и подвергают сушке вымораживанием. В качестве жидкости для растворения к нему прилагают физиологический солевой раствор (2 мл).
Аналогичным образом получают препарат для инъекции с использованием термообработанного продукта 1,4-лактона Ό-сахарной кислоты, описанного в примере 1(4).
Пример 6. Таблетки Получают таблетки следующего состава:
Термообработанный Ό-сахарат калия 10 мг
Кукурузный крахмал 65 мг
Карбоксиметилцеллюлоза 20 мг
Поливинилпирролидон 3 мг
Стеарат магния 2 мг
Каждая таблетка состоит в итоге из 100 мг
Используют высушенный вымораживанием продукт нейтрализованного продукта термообработанной Ό-сахарной кислоты, описанный в примере 1(2).
Преимущество изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются 2,5 -дигидрокситетрагидро -2-фу ранкарбоновая кислота или ее оптический изомер или их соль, обладающая(ий) физиологическими действиями, такими как противоопухолевое действие, подавляющее действие на рост опухолевых клеток, апоптоз-индуцирующее действие и антибактериальное действие, и высокой безопасностью, а также фармацевтическое средство (в частности, противоопухолевое средство), содержащее указанное соединение, физиологически активное действие.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. 2,5-Дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновая кислота, представленная формулой (I), ее оптически активное вещество или их сольФиг. 2
- 2. Способ получения 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты, представленной формулой (I), ее оптически активного вещества или их соли, путем термообработки соединения, выбранного из глюкаровой кислоты или производного(ых) глюкаровой кислоты, соединения, содержащего глюкаровую кислоту и/или производное(ые) глюкаровой кислоты.
- 3. Фармацевтическое средство, содержащее 2,5-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту, представленную формулой (I), ее оптически активное вещество или их соль в качестве активного компонента.
- 4. Фармацевтическое средство по п.3 в качестве противоопухолевого средства.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2575597 | 1997-01-27 | ||
JP14606797 | 1997-05-21 | ||
PCT/JP1998/000190 WO1998032749A1 (fr) | 1997-01-27 | 1998-01-19 | Derives de tetrahydrofuranne |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900683A1 EA199900683A1 (ru) | 2000-04-24 |
EA001657B1 true EA001657B1 (ru) | 2001-06-25 |
Family
ID=26363445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900683A EA001657B1 (ru) | 1997-01-27 | 1998-01-19 | 2,5 - дигидрокситетрагидро - 2 - фуранкарбоновая кислота в качестве фармацевтического средства |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6133238A (ru) |
EP (1) | EP0994111B1 (ru) |
KR (1) | KR100514071B1 (ru) |
CN (1) | CN1140520C (ru) |
AT (1) | ATE242227T1 (ru) |
AU (1) | AU727225B2 (ru) |
CA (1) | CA2277333A1 (ru) |
DE (1) | DE69815347T2 (ru) |
EA (1) | EA001657B1 (ru) |
ES (1) | ES2195309T3 (ru) |
TW (1) | TW448168B (ru) |
WO (1) | WO1998032749A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010052814A (ko) | 1998-06-26 | 2001-06-25 | 오미야 히사시 | 치료제 |
CN105461668A (zh) * | 2013-07-03 | 2016-04-06 | 郑州裕昌有机硅化工有限公司 | 一种新的手性二氢呋喃类化合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2727799A1 (de) * | 1977-06-21 | 1979-01-04 | Koehler Valentin | Verwendung von uronsaeuren, glucarsaeure und deren derivaten fuer die herstellung antimikrobieller mittel |
US4950772A (en) * | 1988-11-01 | 1990-08-21 | Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. | Method of racemization of optically active tetrahydrofuran-2-carboxylic acid |
EP0730862A1 (en) * | 1990-05-16 | 1996-09-11 | Zbigniew Walaszek | Formulation containing glucaric acid for the prevention or treatment of non-cancerous cellular hyperproliferation and dietary supplement |
-
1998
- 1998-01-19 KR KR10-1999-7006716A patent/KR100514071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 CA CA002277333A patent/CA2277333A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-19 EP EP98900434A patent/EP0994111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-19 AU AU54980/98A patent/AU727225B2/en not_active Ceased
- 1998-01-19 WO PCT/JP1998/000190 patent/WO1998032749A1/ja active IP Right Grant
- 1998-01-19 AT AT98900434T patent/ATE242227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 DE DE69815347T patent/DE69815347T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-19 EA EA199900683A patent/EA001657B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 ES ES98900434T patent/ES2195309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-19 CN CNB988019582A patent/CN1140520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-21 TW TW087100782A patent/TW448168B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 US US09/347,169 patent/US6133238A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69815347D1 (de) | 2003-07-10 |
AU727225B2 (en) | 2000-12-07 |
CA2277333A1 (en) | 1998-07-30 |
EP0994111A1 (en) | 2000-04-19 |
WO1998032749A1 (fr) | 1998-07-30 |
CN1244197A (zh) | 2000-02-09 |
US6133238A (en) | 2000-10-17 |
ATE242227T1 (de) | 2003-06-15 |
EP0994111A4 (en) | 2001-01-24 |
DE69815347T2 (de) | 2004-04-29 |
EA199900683A1 (ru) | 2000-04-24 |
KR100514071B1 (ko) | 2005-09-09 |
AU5498098A (en) | 1998-08-18 |
CN1140520C (zh) | 2004-03-03 |
EP0994111B1 (en) | 2003-06-04 |
TW448168B (en) | 2001-08-01 |
KR20000070476A (ko) | 2000-11-25 |
ES2195309T3 (es) | 2003-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6482806B1 (en) | Product of heat treatment of uronic acid, food, drink, or drug including the product | |
JP2008526834A (ja) | リグナン系化合物の炎症性疾患の治療又は予防のための使用 | |
KR101808816B1 (ko) | 남천으로부터 분리한 화합물을 포함하는 혈관 염증 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
AU764582B2 (en) | Therapeutic agents | |
KR20020019442A (ko) | 프롤릴 엔도펩티다제 저해제 | |
KR100579752B1 (ko) | 리그난계 화합물을 함유하는 염증성 질환의 치료 또는예방용 약학적 조성물 | |
US6838443B2 (en) | Antihelminthic anthraquinones and method of use thereof | |
EA001657B1 (ru) | 2,5 - дигидрокситетрагидро - 2 - фуранкарбоновая кислота в качестве фармацевтического средства | |
EA001808B1 (ru) | Производные циклопентенона | |
KR101647495B1 (ko) | 플라본계 화합물 또는 캠페리아 파비플로라 추출물을 함유하는 치주질환 개선 조성물 | |
KR102413553B1 (ko) | 쿠오마린 화합물 및 이의 항균 용도 | |
JP2004083417A (ja) | 血管新生抑制剤 | |
KR102049875B1 (ko) | 에키나세아 배양근 유래 신규 화합물 및 이의 항염증 용도 | |
KR100676761B1 (ko) | 신남알데히드 유도체 화합물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 | |
KR20010015872A (ko) | 아폽토시스 유도제 | |
KR102226992B1 (ko) | 고량강 유래 다이아릴헵타노이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물 | |
JP2022062358A (ja) | 血管攣縮抑制剤、血管攣縮予防剤、並びに血管攣縮予防用経口組成物及び血管攣縮抑制用経口組成物 | |
KR101002215B1 (ko) | 해면동물 포바스 구쿨렌시스로부터 추출된 신규화합물인 구쿨레닌 a와 b, 이의 분리방법 및 이를 이용한 항암제 | |
JP2000129256A (ja) | 抗酸化剤 | |
KR100204500B1 (ko) | 파테노라이드화합물의 패혈증 치료제로서의 새로운 용도 및 그의 제조방법 | |
KR20160142723A (ko) | 퀴닉산 유도체를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20160034752A (ko) | 플라보세트라리아 커큐레타 추출물, 또는 우스닉 산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 조성물 | |
KR20240109197A (ko) | 테트라셀미스 츄이로부터 분리한 신규 화합물 및 이의 용도 | |
KR20170139340A (ko) | 방향족 케톤계 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도 | |
KR19980071836A (ko) | 헬리코박터의 감염에 기인하는 질환 치료제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |