EA001456B1 - Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion - Google Patents
Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion Download PDFInfo
- Publication number
- EA001456B1 EA001456B1 EA199800347A EA199800347A EA001456B1 EA 001456 B1 EA001456 B1 EA 001456B1 EA 199800347 A EA199800347 A EA 199800347A EA 199800347 A EA199800347 A EA 199800347A EA 001456 B1 EA001456 B1 EA 001456B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- cyclodextrin
- melt
- cyclodextrins
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения путем экструзии в расплаве твердых смесей, которые содержат один или несколько активных ингредиентов, предпочтительно один или несколько практически нерастворимых активных ингредиентов, и один или несколько циклодекстринов. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанную смесь.The present invention relates to a method for melt extrusion of solid mixtures that contain one or more active ingredients, preferably one or more practically insoluble active ingredients, and one or more cyclodextrins. In addition, the invention relates to pharmaceutical compositions containing the above mixture.
В XVО 94/11031, опубликованной 5 мая 1994 г., описан способ получения высококачественного компаунда с применением техники экструзии. В данном документе упоминается экструзия циклодекстринов вместе с активным ингредиентом. Однако в документе описано применение мокрой смеси (то есть включающей воду или другой растворитель) для подачи в экструдер.XVO 94/11031, published May 5, 1994, describes a method for producing a high-quality compound using an extrusion technique. This document refers to the extrusion of cyclodextrins along with the active ingredient. However, the document describes the use of a wet mixture (i.e., including water or another solvent) for feeding into an extruder.
Во французской патентной заявке 2,705,677, опубликованной 2 декабря 1994 г., описаны содержащие циклодекстрин микрогранулы, полученные путем экструзии-сферонизации. Техника экструзии-сферонизации представляет собой комбинацию техники агломерации, т. е. экструзии, и техники придания формы, т.е. сферонизации. В указанной патентной заявке на самом деле говорится об образовании микрогранулятов, содержащих β-циклодекстрин (К1ер1о§е®) и микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1®), и кетопрофен и парацетамол в качестве активных ингредиентов. Используемая в вышеупомянутой патентной заявке техника экструзии состоит в формовании влажной массы путем проталкивания указанной влажной массы через фильеру с образованием таким образом длинных нитей экструдированного материала. В данном документе вообще не упоминается экструзия в расплаве.French patent application 2,705,677, published December 2, 1994, describes microbeads containing cyclodextrin obtained by extrusion-spheronization. The extrusion-spheronization technique is a combination of the agglomeration technique, i.e. extrusion, and the shaping technique, i.e. spheronization. The said patent application actually refers to the formation of microgranules containing β-cyclodextrin (K1er1Ogé®) and microcrystalline cellulose (Au1ce1®), and ketoprofen and paracetamol as active ingredients. The extrusion technique used in the aforementioned patent application is to form a wet mass by pushing said wet mass through a die to thereby form long strands of extruded material. This document does not mention melt extrusion at all.
В ЕР 0,665,009, опубликованной в виде международной заявки 24 апреля 1994 г., описан способ нарушения кристаллического состояния кристаллического лекарства путем экструзии указанного кристаллического материала как такового, то есть без какого-либо наполнителя, такого как циклодекстрины.EP 0,665,009, published as an international application on April 24, 1994, describes a method for disrupting the crystalline state of a crystalline drug by extruding said crystalline material as such, that is, without any filler such as cyclodextrins.
В 1. Рйатт.Рйагтасо1од., т. 44, № 2, с. 73-8 Иеката и др. продемонстрировали, как аморфные порошки нифедипина были получены путем распыления с сушкой вместе с гидроксипропил-β-циклодекстринами. В документе не упоминается экструзия в расплаве.In 1. Ryatt. Ryagtasood., T. 44, No. 2, p. 73-8 Iekata et al. Demonstrated how amorphous nifedipine powders were obtained by spray drying with hydroxypropyl-β-cyclodextrins. The document does not mention melt extrusion.
В Рйатт. νοοΚΜ. 8ск Еб., 1988, т.10, № 2, стр. 80-85 Уап Иоотле и др. исследовали образование комплекса между β -циклодекстринами и шестью противогрибковыми производными имидазола. В указанном исследовании были получены гели и кремы, содержащие противогрибковые средства, причем вместо очищенной воды добавляли 1,8% раствор β-циклодекстрина. Не было никакого упоминания об экструзии.In Ryatt. νοοΚΜ. 8sk Eb., 1988, vol. 10, No. 2, pp. 80-85. Uap Iootle et al. Studied the formation of a complex between β-cyclodextrins and six antifungal derivatives of imidazole. In this study, gels and creams containing antifungal agents were obtained, with a 1.8% solution of β-cyclodextrin added instead of purified water. There was no mention of extrusion.
В 1. АпбтютоЬ. СйетоШет., 1993, т.32, № 3, с. 459-463 НоЦебег и др. описывают влияние гидроксипропил-в-циклодекстрина на эффективность перорального итраконазола при диссеминированном мышином криптококкозе. В указанном документе авторы описывают, как итраконазол солюбилизируют в гидроксипропил-в-циклодекстрине, получая в результате 1 00 мл раствора. Нет никакого упоминания о процессе экструзии.In 1. Uptuto. SyetoShet., 1993, v. 32, No. 3, p. 459-463 Nocebeg et al. Describe the effect of hydroxypropyl-b-cyclodextrin on the effectiveness of oral itraconazole in disseminated mouse cryptococcosis. In this document, the authors describe how itraconazole is solubilized in hydroxypropyl-b-cyclodextrin, resulting in 1 00 ml of solution. There is no mention of the extrusion process.
В 1ри. ТМеб.Мусо1., 1994, т. 35, № 3, с. 263-267 М1кат1 и др. описывают влияние растворителей-носителей на эффективность пероральной терапии интраконазолом при аспергиллезе у мышей. В данном документе также описывают, что итраконазол солюбилизируют в гидроксипропил-в-циклодекстрине. Нет упоминания о технике экструзии.In 1ri. TMB Muso1., 1994, t. 35, No. 3, p. 263-267 M1cat1 et al. Describe the effect of carrier solvents on the effectiveness of oral therapy with intraconazole in aspergillosis in mice. This document also describes that itraconazole is solubilized in hydroxypropyl-b-cyclodextrin. No mention of extrusion technique.
В «ЕГГес! о! 2-Нубгохургору1-в-сус1обехйш оп СгуЦаШхаЦоп апб Ро1утотрЫс ТтапзШоп о! №Геб1рше ш 8ойб 81а1е» («Эффект 2гидроксипропил-в-циклодекстрина при кристаллизации и полиморфном переходе нифедипина в твердом состоянии) Рйаттасеибса1 гекеатсй, т. 11, № 12, 1994, Иеката и др. описывают стеклообразную смесь 2-гидроксипропилβ-циклодекстрина, полученную путем нагрева указанной смеси и немедленного охлаждения указанной смеси до 0°С. Нет разговора о том, что данную смесь можно экструдировать.In "YESGes! about! 2-Nubgohurgoru1-in-sous1obekhysh op СГУЦаШхаЦоп apb Ро1утотрыЫс ТтапзСоп о! No. Heb1erche w 8oib 81a1e ”(“ The effect of 2hydroxypropyl-β-cyclodextrin upon crystallization and polymorphic transition of nifedipine in the solid state) Ryattaseibs 1 hexate, vol. 11, No. 12, 1994, Iekata et al. Describe a glassy mixture of 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin by heating said mixture and immediately cooling said mixture to 0 ° C. There is no talk that this mixture can be extruded.
В патенте США 5,009,900 описаны стеклообразные матрицы, которые пригодны для введения и/или удерживания и/или стабилизации летучих и/или лабильных компонентов в пищевых продуктах, подвергнутых и не подвергнутых кулинарной обработке. Эти стеклообразные матрицы содержат химически модифицированный крахмал, имеющий декстрозный эквивалент не более примерно 2 мальтодекстрин, твердые вещества кукурузного сиропа или полидекстрозу, а также моно- или дисахарид. В документе описывается экструзия для формования стеклообразных матриц. Однако нет специального упоминания о циклодекстринах и о терапевтически или фармацевтически активных ингредиентах.US 5,009,900 describes glassy matrices that are suitable for introducing and / or retaining and / or stabilizing volatile and / or labile components in cooked and uncooked foods. These glassy matrices contain chemically modified starch having a dextrose equivalent of not more than about 2 maltodextrin, solids of corn syrup or polydextrose, and also a mono- or disaccharide. The document describes extrusion for forming glassy matrices. However, there is no specific mention of cyclodextrins and therapeutically or pharmaceutically active ingredients.
Ни в одном из вышеупомянутых документах не описывается настоящее изобретение.None of the above documents describe the present invention.
Хотя в νθ 94/11031 и во французской патентной заявке 2,705,677 описана экструзия смесей циклодекстринов и активных ингредиентов, в указанных документах не упоминается о применении экструзии в расплаве. Техника, описанная в νθ 94/11031 и во французской патентной заявке 2,705,677, имеет недостаток в том, что должна быть получена влажная масса, что требует добавления к циклодекстрину и активному ингредиенту определенного количества воды, и в большинстве случаев других растворителей, таких как этанол или метанол. Удаление воды и/или других растворителей часто яв ляется затруднительной стадией получения, которая часто приводит к невоспроизводимое™, так как не весь растворитель может быть удален. Более того, при практически нерастворимых активных ингредиентах требуемые количества воды и/или вспомогательных растворителей делают вышеуказанную технику непрактичной в производственном масштабе. Другой недостаток техники, описанной в предшествующем уровне техники, заключается в том, что стадия сушки может вызвать нежелательную кристаллизацию активного ингредиента.Although νθ 94/11031 and French patent application 2,705,677 describe the extrusion of mixtures of cyclodextrins and active ingredients, these documents do not mention the use of melt extrusion. The technique described in νθ 94/11031 and in French patent application 2,705,677 has the disadvantage that a wet mass must be obtained, which requires the addition of a certain amount of water to the cyclodextrin and active ingredient, and in most cases other solvents such as ethanol or methanol. Removing water and / or other solvents is often a difficult preparation step, which often leads to irreproducible ™, since not all solvent can be removed. Moreover, with practically insoluble active ingredients, the required amounts of water and / or auxiliary solvents make the above technique impractical on a production scale. Another disadvantage of the technique described in the prior art is that the drying step may cause undesired crystallization of the active ingredient.
Эти проблемы решены в настоящем изобретении путем применения процесса экструзии в расплаве для формования твердых смесей, содержащих один или несколько циклодекстринов и нерастворимые активные ингредиенты.These problems are solved in the present invention by using a melt extrusion process to form solid mixtures containing one or more cyclodextrins and insoluble active ingredients.
Настоящий способ можно выгодно использовать тогда, когда указанный активный ингредиент является чувствительным к растворителю, такому как вода или органический растворитель, поскольку он не требует никакого растворителя. Используемый здесь термин «чувствительный» означает, что активный ингредиент легко (например, примерно, в течение одного часа) подвергается действию растворителя в такой степени, что его физические, химические и/или биологические свойства существенно модифицируются или изменяются.The present method can advantageously be used when said active ingredient is sensitive to a solvent, such as water or an organic solvent, since it does not require any solvent. As used herein, the term “sensitive” means that the active ingredient is easily (for example, about one hour) exposed to the solvent to such an extent that its physical, chemical and / or biological properties are substantially modified or altered.
Кроме того, настоящий способ выгоден тем, что в нем не требуется стадии сушки, в течение которой нерастворимые активные ингредиенты часто имеют тенденцию кристаллизоваться.In addition, the present method is advantageous in that it does not require a drying step during which insoluble active ingredients often tend to crystallize.
Используемый выше и ниже термин «нерастворимый» относится к трем категориям соединений, а именно к «очень слабо растворимым» (уегу δΐίβΐιΐΐν 8о1иЫе), «практически нерастворимым» (ргаейеайу 1И8о1иЫе) и «нерастворимым» (1И8о1иЫе).As used above and below, the term “insoluble” refers to three categories of compounds, namely, “very poorly soluble” (uegu δΐίβΐιΐΐν 8О1иЫе), “practically insoluble” (ргайейу 1И8О1иЕе) and “insoluble” (1Т8О1иЫе).
Термины «очень слабо растворимый», «практически нерастворимый» и «нерастворимый» следует понимать так, как они определены в фармакопее США 23, ΝΡ 18 (1995), с. 7, т.е. «очень слабо растворимое» соединение требует от 1000 до 10.000 частей растворителя на 1 часть растворенного вещества: «практически нерастворимое» или «нерастворимое» соединение требует более 1 0 000 частей растворителя на 1 часть растворенного вещества. Растворенное вещество, о котором говорят в этих случаях, относится к воде или водным растворам.The terms "very slightly soluble", "practically insoluble" and "insoluble" should be understood as defined in the US Pharmacopoeia 23, ΝΡ 18 (1995), p. 7, i.e. A “very poorly soluble” compound requires from 1000 to 10,000 parts of solvent per 1 part of the dissolved substance: a “practically insoluble” or “insoluble” compound requires more than 1 000 parts of solvent per 1 part of the dissolved substance. The dissolved substance referred to in these cases refers to water or aqueous solutions.
Тремя примерами данного типа нерастворимых соединений являются: итраконазол, ловирид и (±)-этил(К*,К*)-4-[5-[1-[1-[(4хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -1,5дигидро-5-ок-со-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2пиридинил]-1 -пипе разинкарбоксилат (здесь и далее называемый соединением 1 ).Three examples of this type of insoluble compound are: itraconazole, loviride and (±) -ethyl (K *, K *) - 4- [5- [1- [1 - [(4chlorophenyl) hydroxymethyl] propyl] -1,5 dihydro-5 -ok-co-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -2pyridinyl] -1 -pipe rasine carboxylate (hereinafter referred to as compound 1).
Итраконазол является известным из уровня техники противогрибковым средством. Ловирид является известным из уровня техники антиретровирусно активным соединением, особенно пригодным при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.Itraconazole is an antifungal agent known in the art. Loviride is an antiretroviral active compound known in the art, particularly useful in the treatment of HIV-infected patients.
(±)-этил(К*,К*)-4-[5-[1-[1-[(4-[(хлорфенил) гидроксиметил] пропил] -1,5-дигидро-5 -оксо-4Н1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]-1 -пиперазинкарбоксилат описан как соединение № 3 в XV О 95/27704, опубликованной 19 октября 1995 г.(±) -ethyl (K *, K *) - 4- [5- [1- [1 - [(4 - [(chlorophenyl) hydroxymethyl] propyl] -1,5-dihydro-5-oxo-4H1,2 , 4-triazol-4-yl] -2-pyridinyl] -1-piperazinecarboxylate is described as compound No. 3 in XV O 95/27704, published October 19, 1995
Соединения, которые пригодны для применения при данной технике, являются соединениями, не проявляющими значительного разложения при температурах, требуемых для того, чтобы расплавить и экструдировать смесь указанного одного или более активных ингредиентов с циклодекстрином или с циклодекстринами.Compounds that are suitable for use in this technique are compounds that do not exhibit significant decomposition at the temperatures required to melt and extrude a mixture of the specified one or more active ingredients with cyclodextrin or with cyclodextrins.
Термин «активный ингредиент» далее относится к соединениям или к смесям соединений, которые фармацевтически, или терапевтрически, или косметически активны для лечения людей или животных.The term “active ingredient” further refers to compounds or mixtures of compounds that are pharmaceutically, therapeutically, or cosmetically active in the treatment of humans or animals.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения твердой смеси, содержащей один или несколько циклодекстринов и (нерастворимый) активный ингредиент, который включает стадию экструзии в расплаве, причем один или несколько циклодекстринов соединены с одним или несколькими активными ингредиентами.The present invention provides a method for preparing a solid mixture containing one or more cyclodextrins and an (insoluble) active ingredient, which comprises a melt extrusion step, wherein one or more cyclodextrins are combined with one or more active ingredients.
Экструзия в расплаве является техникой экструзии полимеров, которая включает внесение активного ингредиента в один или несколько носителей. В данной технике активный ингредиент и наполнители расплавляются в экструдере и таким образом внедряются в термопластичные или термоплавкие полимеры. Полученная расплавленная масса затем проталкивается через одну или несколько фильер с получением термопластичной нити или нитей.Melt extrusion is a polymer extrusion technique that involves incorporating the active ingredient into one or more carriers. In this technique, the active ingredient and excipients are melted in an extruder and are thus incorporated into thermoplastic or hot-melt polymers. The resulting molten mass is then pushed through one or more dies to form a thermoplastic filament or filaments.
Экструдер содержит впускную структуру, цилиндрическую структуру, называемую «цилиндром», головку и шнек или шнеки. Схематичный вид сверху показан на фиг. 1 .The extruder comprises an inlet structure, a cylindrical structure called a “cylinder”, a head and a screw or screws. A schematic plan view is shown in FIG. one .
Впускная структура чаще всего имеет форму воронки.The inlet structure most often has the shape of a funnel.
Цилиндр может содержать один или несколько узлов-цилиндров, и через них проходит шнек или шнеки.A cylinder may contain one or more cylinder assemblies, and a screw or screws passes through them.
Доступны экструдеры двух общих типов, а именно одношнековый экструдер, содержащий один шнек, и многошнековый экструдер, содержащий два или более шнека. Хотя данное изобретение можно осуществить с применением любого типа экструдера, предпочтительно использовать многошнековый экструдер, в особенности двухшнековый экструдер. Двухшнековый экструдер (и многошнековый экструдер) более эффективен в том, что множество шнеков, взаимно влияя друг на друга, предотвращают последовательное движение активного ингредиента и, более того, взаимное зацепление шнеков обеспечивает физически большой выход по энергии.Extruders are available in two general types, namely a single screw extruder containing one screw and a multi-screw extruder containing two or more screws. Although the present invention can be carried out using any type of extruder, it is preferable to use a multi-screw extruder, in particular a twin-screw extruder. A twin-screw extruder (and a multi-screw extruder) is more efficient in that a plurality of screws, mutually influencing each other, prevent the consistent movement of the active ingredient and, moreover, the mutual engagement of the screws provides a physically large energy output.
Интересный режим работы шнеков заключается в том, чтобы они работали в режиме совместного вращения.An interesting mode of operation of the screws is that they work in the joint rotation mode.
Шнек или шнеки могут иметь различные формы, например, такие, как трапециедальный шнек, трапециедальный урезанный шнек, трапециедальный обратный урезанный шнек, шариковый шнек, месильная лопасть, и их можно использовать в желаемой комбинации.The auger or augers can take various forms, for example, such as a trapezoidal auger, a trapezoidal truncated auger, a trapezoidal reverse truncated auger, a ball auger, a kneading blade, and can be used in the desired combination.
Подаваемая через впускную структуру в экструдер загрузка проталкивается шнеком или шнеками вперед, разрезается и перемешивается шнеком внутри цилиндра, и экструдируется из отверстия или отверстий головки. Температуру цилиндра или узлов-цилиндров можно регулировать посредством нагревательного элемента или, если необходимо, посредством охлаждающего элемента.The feed supplied through the inlet structure to the extruder is pushed forward by the screw or screws, cut and mixed by the screw inside the cylinder, and extruded from the opening or openings of the head. The temperature of the cylinder or cylinder assemblies can be controlled by means of a heating element or, if necessary, by means of a cooling element.
Скорость вращения шнека можно задать в пределах допустимого диапазона для используемого экструдера.The screw speed can be set within the acceptable range for the extruder used.
Специалист может выбрать геометрию шнека и комбинацию единичных шнеков. Основная функция шнека заключается в том, чтобы транспортировать, раздавливать и месить экструдируемый материал.The person skilled in the art can choose a screw geometry and a combination of single screws. The main function of the screw is to transport, crush and knead the extrudable material.
Конфигурация отверстия может быть круглой, эллиптической, прямоугольной или шестиугольной.The hole configuration can be round, elliptical, rectangular or hexagonal.
Таким образом, указанная стадия экструзии в расплаве включает следующие подстадии:Thus, the specified stage of extrusion in the melt includes the following substages:
а) смешивание одного или нескольких циклодекстринов с активным ингредиентом или активными ингредиентами;a) mixing one or more cyclodextrins with the active ingredient or active ingredients;
б) необязательное примешивание добавок;b) optional mixing of additives;
в) нагревание полученной таким образом смеси до плавления одного из компонентов;C) heating the mixture thus obtained until the melting of one of the components;
г) проталкивание полученной таким образом смеси через одну или несколько фильер;g) pushing the mixture thus obtained through one or more dies;
д) охлаждение смеси до ее затвердевания.d) cooling the mixture until it solidifies.
Как было указано выше, термоплавкая смесь, содержащая один или несколько циклодекстринов и активный ингредиент(ы), при желании может включать любую подходящую добавку. Например, когда циклодекстрин(ы), или активный ингредиент(ы), или одна из других возможных добавок способна окисляться, можно ввести антиоксидант, предпочтительно в малых количествах, например, таких как 100-5000 ррт в сравнении с общим весом смеси. Кроме того, можно добавить обычные вспомогательные добавки, такие как пигменты, отдушки, стабилизаторы, консерванты и буферы.As indicated above, the hot melt mixture containing one or more cyclodextrins and the active ingredient (s), if desired, may include any suitable additive. For example, when cyclodextrin (s), or the active ingredient (s), or one of the other possible additives is capable of oxidizing, an antioxidant can be added, preferably in small amounts, such as, for example, 100-5000 ppm in comparison with the total weight of the mixture. In addition, you can add the usual auxiliary additives, such as pigments, perfumes, stabilizers, preservatives and buffers.
Если необходимо, также можно добавить обычные фармакологически приемлемые пластификаторы, такие как длинноцепные спирты, этиленгликоль, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, бутандиолы, пентанолы, гексанолы, полиэтиленгликоли, ароматические карбоксилаты (например, диалкилфталаты, триметилли таты, бензоаты или терефталаты), алифатические дикарбоксилаты или сложные эфиры жирных кислот. Однако предпочтительно пластификатор не требуется.If necessary, you can also add the usual pharmacologically acceptable plasticizers, such as long-chain alcohols, ethylene glycol, propylene glycol, triethylene glycol, butanediols, pentanols, hexanols, polyethylene glycols, aromatic carboxylates (for example, dialkyl phthalates, trimethyl tartylates, terephthalates or terebolates fatty acids. However, preferably a plasticizer is not required.
Термин «плавление» можно широко интерпретировать. «Плавление» также может говорить о факте, что осуществлен некоторый переход в стеклообразное состояние, в котором возможно внедрение одного компонента смеси в другой. В конкретных случаях один компонент будет плавиться, и другой компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом твердые растворы, которые проявляют выгодные свойства по растворению.The term “melting” can be widely interpreted. “Melting” can also speak of the fact that some transition to a glassy state has been made, in which it is possible to introduce one component of the mixture into another. In specific cases, one component will melt and the other component (s) will dissolve in the melt, thereby forming solid solutions that exhibit advantageous dissolution properties.
Возможное образование этих твердых растворов является одним из дополнительных преимуществ настоящего изобретения. Специалист поймет, что смешение двух или более твердых веществ, т.е. одного или нескольких циклодекстринов и активного ингредиента или ингредиентов, и последующее сплавление этих твердых веществ вместе приведет к другим продуктам, чем в том случае, когда указанные твердые вещества вначале приводят в контакт с водой или другим растворителем, а затем экструдируют.The possible formation of these solid solutions is one of the additional advantages of the present invention. One skilled in the art will understand that mixing two or more solids, i.e. one or more cyclodextrins and the active ingredient or ingredients, and the subsequent fusion of these solids together will lead to other products than when these solids are first contacted with water or another solvent and then extruded.
Признаком экструдированных в расплаве смесей по настоящему изобретению является то, что они содержат существенно меньше воды или любого другого растворителя, чем смеси, экструдированные другим образом.A feature of melt extruded mixtures of the present invention is that they contain substantially less water or any other solvent than mixtures extruded in another way.
Предпочтительно, чтобы настоящие экструдированные в расплаве смеси не содержали воды или растворителя, кроме воды или растворителя, которые в конечном счете содержатся в кристаллической структуре активного ингредиента.Preferably, the present melt extruded mixtures do not contain water or solvent other than water or solvent, which ultimately is contained in the crystalline structure of the active ingredient.
Следует понять, что важным параметром является температура внутри экструдера. Когда присутствуют разные узлы-цилиндры, можно использовать разные температуры. Специалист способен установить требуемые температуры, беря требуемый тип циклодекстрина или циклодекстринов или даже полную смесь, которую собираются экструдировать, и наблюдая за их поведением, как функцией температуры с помощью прибора для измерения температуры плавления, такого как горячий столик Кофлера (Койет), микроскоп типа горячего столика, или дифференциальный сканирующий калориметр, например типа Э8С 7 8епе5 - Реткш Е1тег.It should be understood that an important parameter is the temperature inside the extruder. When different cylinder assemblies are present, different temperatures can be used. The person skilled in the art is able to set the required temperatures by taking the required type of cyclodextrin or cyclodextrins or even the complete mixture that they are going to extrude, and observing their behavior as a function of temperature with a melting point instrument such as a Kofler’s hot table (Coiet), table, or differential scanning calorimeter, for example type E8C 7 8epe5 - Retksh E1teg.
Охлаждение можно осуществлять без использования каких-либо вспомогательных средств; например, часто достаточно дать выходящей из экструдера термопластичной нити охладиться при температуре окружающей среды производственной площадки. Конечно, можно использовать охлаждающие средства.Cooling can be carried out without the use of any auxiliary means; for example, it is often sufficient to allow the thermoplastic filament leaving the extruder to cool at the ambient temperature of the production site. Of course, coolants can be used.
Когда эти термопластичные нити охлаждены, их можно измельчить для получения порошкообразной формы смеси циклодекстрина или циклодекстринов и активного ингредиента.When these thermoplastic yarns are cooled, they can be ground to obtain a powder form of a mixture of cyclodextrin or cyclodextrins and the active ingredient.
Специалист поймет, что измельчение может повлиять на физические характеристики экструдата. Во время измельчения температура материала может подняться вследствие трения, а также на измельчаемый материал действуют высокие усилия сдвига. Как температура, так и механические или сдвигающие усилия могут привести к изменению физического состояния измельчаемого материала. У специалиста в распоряжении имеется достаточно средств для того, чтобы регулировать температуру и сдвигающие усилия и, таким образом, контролировать процесс измельчения.One skilled in the art will understand that grinding can affect the physical characteristics of the extrudate. During grinding, the temperature of the material may rise due to friction, and high shear forces act on the material being ground. Both temperature and mechanical or shear forces can lead to a change in the physical state of the material being ground. The specialist has at his disposal sufficient means to regulate the temperature and shear forces and thus control the grinding process.
Два процесса, то есть экструзию в расплаве и измельчение, можно объединить в одной конструкции, как показано на фиг. 1. Через воронкообразный впуск подают смесь одного или нескольких циклодекстринов и одного или нескольких активных ингредиентов в комбинации с другими возможными добавками. После этого смесь экструдируют в расплаве и смесь проталкивают через фильеру на ленту транспортера. Во время переноса по ленте транспортера экструдат охлаждается. Охлажденный экструдат расплава подают в рубильную машину, которая формирует гранулы. Если требуется, эти гранулы можно дополнительно измельчить.Two processes, i.e. melt extrusion and grinding, can be combined in one design, as shown in FIG. 1. A mixture of one or more cyclodextrins and one or more active ingredients in combination with other possible additives is fed through a funnel-shaped inlet. After that, the mixture is extruded in the melt and the mixture is pushed through a die onto a conveyor belt. During transfer along the conveyor belt, the extrudate cools. The cooled melt extrudate is fed to a chipper that forms granules. If required, these granules can be further crushed.
Этот порошкообразный материал все еще обладает благоприятными свойствами (высокими биодоступностью, скоростью растворения и т.д.) и его можно использовать обычным образом для того, чтобы приготовить фармацевтические, терапевтические или косметические твердые лекарственные формы.This powdery material still has favorable properties (high bioavailability, dissolution rate, etc.) and can be used in the usual way in order to prepare pharmaceutical, therapeutic or cosmetic solid dosage forms.
Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что активный ингредиент, также как циклодекстрины, можно преобразовать в аморфную форму или даже образовать твердый раствор. Специалист поймет, что для целей растворения очень выгодна эта модификация физического состояния, из кристаллического в аморфное или в твердые растворы.An additional advantage of the present invention is that the active ingredient, like cyclodextrins, can be converted to an amorphous form or even form a solid solution. The specialist will understand that for the purpose of dissolution, this modification of the physical state, from crystalline to amorphous or to solid solutions, is very beneficial.
Тот факт, содержит ли экструдированная в расплаве смесь аморфный материал, или она содержит твердый раствор, или же состоит в основном из аморфного материала или твердого раствора, можно установить или проверить, используя дифференциальный сканирующий калориметр. Когда в экструдированной в расплаве смеси присутствует кристаллический материал, дифференциальный сканирующий калориметр покажет эндотермический пик плавления. Когда в экструдируемой в расплаве смеси в основном присутствует аморфный материал или твердый раствор, то дифференциальный сканирующий калориметр не покажет эндотермического пика плавления. Визуальное обследование экструдата расплава позволяет различить аморфный материал и твердый раствор. Если экструдат расплава является мутным, то как циклодекстрин(ы), так и активный ингредиент находятся в аморф ной форме. Если же экструдат прозрачный, то был образован твердый раствор.The fact whether the mixture extruded in the melt contains an amorphous material, or whether it contains a solid solution, or whether it consists mainly of an amorphous material or solid solution, can be established or verified using a differential scanning calorimeter. When crystalline material is present in the melt-extruded mixture, the differential scanning calorimeter will show an endothermic melting peak. When the amorphous material or solid solution is mainly present in the melt-extruded mixture, the differential scanning calorimeter will not show an endothermic melting peak. Visual inspection of the extrudate of the melt makes it possible to distinguish between amorphous material and solid solution. If the melt extrudate is cloudy, then both cyclodextrin (s) and the active ingredient are in amorphous form. If the extrudate is clear, a solid solution has been formed.
На фиг. 2-7 показаны кривые дифференциальной сканирующей калориметрии.In FIG. 2-7 show differential scanning calorimetry curves.
Вызывающими интерес вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые состоят в основном из аморфного материала.Interesting embodiments of the present invention are those melt-extruded mixtures that consist mainly of amorphous material.
Более предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые состоят по существу из аморфного материала.More preferred embodiments of the present invention are those melt-extruded mixtures which consist essentially of an amorphous material.
Еще более предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые состоят в основном из твердого раствора активного ингредиента или активных ингредиентов в циклодекстрине или циклодекстринах.Even more preferred embodiments of the present invention are such melt extruded mixtures, which consist mainly of a solid solution of the active ingredient or active ingredients in cyclodextrin or cyclodextrins.
Самыми предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые по существу состоят из твердого раствора активного ингредиента или активных ингредиентов в циклодекстрине или циклодекстринах.The most preferred embodiments of the present invention are such melt extruded mixtures, which essentially consist of a solid solution of the active ingredient or active ingredients in cyclodextrin or cyclodextrins.
Другим преимуществом настоящего изобретения являются то, что может быть опущена стадия гранулирования при образовании фармацевтических, терапевтических или косметических композиций, поскольку измельченный в порошок материал можно просто смешать с другими наполнителями и спрессовать, например, в таблетки или в другую твердую фармацевтическую, терапевтическую или косметическую форму.Another advantage of the present invention is that the granulation step can be omitted in the formation of pharmaceutical, therapeutic or cosmetic compositions, since the powdered material can simply be mixed with other excipients and compressed, for example, into tablets or other solid pharmaceutical, therapeutic or cosmetic form .
В зависимости от характеристик экструдированной в расплаве смеси размер гранул указанной экструдированной в расплаве смеси или меш порошка указанной экструдированной в расплаве смеси, конечно, зависят от других вспомогательных средств, которые добавлены к единичным дозированным формам, причем единичная дозированная форма может осуществлять немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение.Depending on the characteristics of the melt-extruded mixture, the granule size of said melt-extruded mixture or a powder mesh of said melt-extruded mixture, of course, depends on other adjuvants that are added to unit dosage forms, the unit dosage form being capable of immediate release or prolonged release .
Кроме того, при желании, указанная твердая фармацевтическая форма может быть обеспечена обычным покрытием для того, чтобы улучшить внешний вид и/или запах (покрытые таблетки), или дополнительно задать направленное высвобождение активного ингредиента.In addition, if desired, said solid pharmaceutical form may be provided with a conventional coating in order to improve the appearance and / or smell (coated tablets), or additionally specify a targeted release of the active ingredient.
Подходящие таблетки могут иметь следующие составы и могут быть получены обычным образом. Конечно, заданные количества зависят от дозы, требуемой для фармацевтической, терапевтической или косметической активности.Suitable tablets may have the following compositions and may be prepared in the usual manner. Of course, the target amounts depend on the dose required for pharmaceutical, therapeutic or cosmetic activity.
Композиция ВComposition B
К циклодекстринам для использования в вышеупомянутых композициях относятся фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные на уровне техники, более конкретно, α-, β- или γциклодекстрины или же их фармацевтически приемлемые производные.Cyclodextrins for use in the aforementioned compositions include pharmaceutically acceptable unsubstituted and substituted cyclodextrins known in the art, more particularly α-, β- or γ-cyclodextrins or their pharmaceutically acceptable derivatives.
К замещенным циклодекстринам, которые можно использовать в изобретении, относятся простые полиэфиры, описанные в патенте США 3 459 731. Как правило, незамещенные циклодекстрины реагируют с алкиленоксидом, предпочтительно при давлении выше атмосферного и при повышенной температуре, в присутствии щелочного катализатора.Substituted cyclodextrins that can be used in the invention include the polyesters described in US Pat. No. 3,459,731. Generally, unsubstituted cyclodextrins react with alkylene oxide, preferably at a pressure above atmospheric and at elevated temperature, in the presence of an alkaline catalyst.
Так как гидроксильный фрагмент циклодекстрина может быть замещен алкиленоксидом, который сам по себе может реагировать с еще одной молекулой алкиленоксида, используют среднее молярное замещение (МЗ) как меру среднего числа молей замещающего агента на глюкозное звено. МЗ может быть более 3 и теоретически не имеет предела.Since the hydroxyl fragment of cyclodextrin can be replaced by alkylene oxide, which itself can react with another alkylene oxide molecule, average molar substitution (MOH) is used as a measure of the average number of moles of the substituting agent per glucose unit. MH can be more than 3 and theoretically has no limit.
Другими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина замещен на С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, карбокси-С1-6-алкил или С1-6алкилоксикарбонил-С1-б-алкил, или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины являются простыми эфирами, в которых водород одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина замещен С1-3-алкилом, гидрокси-С2-4-алкилом или карбокси-С1-2-алкилом или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.Other substituted cyclodextrins are ethers in which the hydrogen of one or more hydroxyl groups of cyclodextrin is substituted with C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, carboxy-C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxycarbonyl-C 1- b-alkyl, or mixed ethers thereof. In particular, such substituted cyclodextrins are ethers in which the hydrogen of one or more hydroxyl groups of cyclodextrin is substituted with C 1-3 alkyl, hydroxy-C 2-4 alkyl or carboxy-C 1-2 alkyl or, more particularly, methyl , ethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, carboxymethyl or carboxyethyl.
В предшествующих определениях подразумевается то, что термин «С1-6-алкил» включает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, 1 метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2метилпропил, бутил, пентил, гексил и т.п.In the preceding definitions, the term “C 1-6 -alkyl” is intended to include linear and branched saturated hydrocarbon radicals having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1 methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2 methylpropyl , butyl, pentyl, hexyl and the like.
Такие простые эфиры можно получить путем реакции исходного циклодекстрина с надлежащим О-алкилирующим агентом или со сме смесью таких агентов, в концентрации, выбранной таким образом, чтобы был получен требуемый простой эфир циклодекстрина. Указанную реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе в присутствии надлежащего основания. Для таких простых эфиров степень замещения (СЗ) является средним числом замещенных гидроксильных функциональных групп на глюкозное звено, причем СЗ, таким образом, равна 3 или меньшему числу.Such ethers can be obtained by reacting the starting cyclodextrin with an appropriate O-alkylating agent or with a mixture of such agents in a concentration selected so that the desired cyclodextrin ether is obtained. Said reaction is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of an appropriate base. For such ethers, the degree of substitution (C3) is the average number of substituted hydroxyl functional groups per glucose unit, and C3 is thus 3 or less.
В производных циклодекстрина для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением СЗ предпочтительно находится в интервале от 0,125 до 3, в особенности от 0,3 до 2, более конкретно - от 0,3 до 1, а МЗ находится в интервале от 0,125 до 10, в частности - от 0,3 до 3 и более конкретно - от 0,3 до 1,5.In cyclodextrin derivatives for use in the compositions of the present invention, SZ is preferably in the range from 0.125 to 3, in particular from 0.3 to 2, more specifically from 0.3 to 1, and MOH is in the range from 0.125 to 10 in particular from 0.3 to 3 and more specifically from 0.3 to 1.5.
Особенно пригодными в изобретении являются простые эфиры β-циклодекстрина, например диметил-в-циклодекстрин, как описано в Эгидк οί 111е Еи1иге (Лекарства будущего), т. 9, N 8, стр. 577-578, Μ.Νοβπιάί (1984), и простые полиэфиры, например, гидросипропил-в-циклодекстрин и гидроксиэтил-β-цикло декстрин, как примеры. Такой простой алкиловый эфир может быть простым метиловым эфиром со степенью замещения около 0,125-3, например, примерно 0,3-2. Такой гидроксипропилциклодекстрин может быть образован, например, реакцией между β-циклодекстрином и окисью пропилена, и может иметь величину МЗ примерно 0,125-10, например примерно 0,3-3.Particularly suitable in the invention are β-cyclodextrin ethers, for example dimethyl-β-cyclodextrin, as described in Egidk ίί 111e Eu1ige (Medicines of the Future), vol. 9, No. 8, pages 577-578, Μ.Νοβπιάί (1984), and polyethers, for example, hydrosipropyl-b-cyclodextrin and hydroxyethyl-β-cyclo-dextrin, as examples. Such an alkyl ether may be a methyl ether with a degree of substitution of about 0.125-3, for example, about 0.3-2. Such hydroxypropylcyclodextrin may be formed, for example, by reaction between β-cyclodextrin and propylene oxide, and may have an MOH value of about 0.125-10, for example, about 0.3-3.
Более новым типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины. Эти типы также рассматриваются в настоящем изобретении.A newer type of substituted cyclodextrins are sulfobutylcyclodextrins. These types are also contemplated by the present invention.
Отношение активного ингредиента к циклодекстрину может изменяться в широких пределах. Например, можно использовать отношения от 1/100 до 100/1. Представляют интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину в интервале от примерно 1 /1 0 до 1 0/1 . Больший интерес представляют отношения активного ингредиента к циклодекстрину от примерно 1/5 до 5/1. Наибольший интерес представляют отношения в интервале от примерно 1 /3 до 3/1 . Предпочтительное отношение составляет примерно 1 /1 .The ratio of active ingredient to cyclodextrin can vary widely. For example, you can use ratios from 1/100 to 100/1. Of interest are the ratios of the active ingredient to cyclodextrin in the range of about 1/1 0 to 1 0/1. Of greater interest are the ratios of the active ingredient to cyclodextrin from about 1/5 to 5/1. Of greatest interest are relationships ranging from about 1/3 to 3/1. A preferred ratio is about 1/1.
Для снижения температуры плавления иногда можно рекомендовать использовать смесь циклодекстринов, либо различных типов (α-, β-, γ-), либо с различным замещением (2гидроксипропил или метил), либо сортов с различным замещением.To reduce the melting point, it can sometimes be recommended to use a mixture of cyclodextrins, either of various types (α-, β-, γ-), or with different substitution (2hydroxypropyl or methyl), or varieties with different substitution.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1 является схематическим представлением конфигурации для осуществления настоящего изобретения;FIG. 1 is a schematic diagram of a configuration for implementing the present invention;
фиг. 2 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (кри11 вую ДСК) для неизмельченного материала загрузки № 1 (см. пример 1);FIG. 2 is a differential scanning calorimetry curve (DSC curve) for unmilled feed material No. 1 (see Example 1);
фиг. 3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для измельченнного материала загрузки № 1 (см. пример 1 );FIG. 3 is a differential scanning calorimetry curve for the ground material of feed No. 1 (see Example 1);
фиг. 4 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки № 2 (см. пример 1);FIG. 4 is a differential scanning calorimetry curve for loading material No. 2 (see Example 1);
фиг. 5 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки № 3 (см. пример 1 );FIG. 5 is a differential scanning calorimetry curve for loading material No. 3 (see Example 1);
фиг. 6 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки № 4 (см. пример 1 );FIG. 6 is a differential scanning calorimetry curve for loading material No. 4 (see Example 1);
фиг. 7 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки № 5 (см. пример 1 ).FIG. 7 is a differential scanning calorimetry curve for loading material No. 5 (see Example 1).
Пример 1.Example 1
Экструдированные образцы активного ингредиента с гидроксипропил-в-циклодекстрином (ГП-в-ЦД) были получены с применением двухшнекового экструдера типа МР19 АРУ Вакег (доступного в продаже от компании АРУ Вакег) с головкой, имеющей отверстие 3 мм. Параметры процесса для каждого индивидуального эксперимента приведены в таблице 1 . Данный тип экструдера имел отношение Ь/ϋ 15 и схему шнека: 4Ό Р8 - 4x30 РР - 4x60 РР - 4x90 Р - 4x60 КР -2,5 Ό Р8 - 2x30 РР - 2x60 РР - 2x90 Р 3х60 КР - 3 ΌΡ8. (4Ό относится к транспортно му элементу, имеющему длину в 4 раза большую, чем диаметр шнека типа подающего шнека; 4x30 РР относится к 4 передним лопастям, расположенным под взаимным углом 30 градусов, 4x60 КР относится к рабочей зоне, имеющей обратные лопасти, расположенные под взаимным углом 60 градусов).Extruded samples of the active ingredient with hydroxypropyl-in-cyclodextrin (GP-in-CD) were obtained using a twin-screw extruder type MP19 ARU Vakeg (commercially available from ARU Vakeg) with a head having a 3 mm hole. The process parameters for each individual experiment are shown in table 1. This type of extruder had an L / ϋ 15 ratio and a screw design: 4Ό P8 - 4x30 PP - 4x60 PP - 4x90 P - 4x60 KR -2.5 Ό P8 - 2x30 PP - 2x60 PP - 2x90 P 3x60 KR - 3 ΌΡ8. (4Ό refers to a transport element having a length 4 times greater than the diameter of the screw of the type of feed screw; 4x30 PP refers to 4 front vanes located at a mutual angle of 30 degrees, 4x60 KR refers to the working area having back vanes located under mutual angle of 60 degrees).
В данном типе экструдера смесь подают с помощью подающего шнека, вращающегося с постоянной скоростью подачи (ν1) (скорость подачи 1 0 оборотов в минуту количественно равна скорости подачи 1,5 кг/ч), на пару транспортирующих шнеков, имеющих диаметр 18 мм и вращающихся со скоростью транспортера (ν2). Эти скорости являются скоростями вращения (обороты в минуту).In this type of extruder, the mixture is fed using a feed screw rotating at a constant feed rate (ν1) (feed rate 1 0 revolutions per minute is quantitatively equal to the feed rate of 1.5 kg / h), per pair of conveying screws having a diameter of 18 mm and rotating with conveyor speed (ν2). These speeds are rotational speeds (revolutions per minute).
После этого смесь транспортируют в первую зону нагрева (11). Здесь скорость транспорта уменьшается посредством разницы в конфигурации пары транспортирующих шнеков, то есть скорость вращения транспортера ν2 остается такой же, но материал не продвигается так быстро.After that, the mixture is transported to the first heating zone (11). Here, the transport speed is reduced by the difference in the configuration of the pair of conveying screws, that is, the rotation speed of the conveyor ν2 remains the same, but the material does not advance so quickly.
Далее расплавленная масса транспортируется снова с нормальной конфигурацией пары транспортирующих шнеков во вторую зону нагрева (12), где скорость транспортировки снова уменьшается за счет разницы в конфигурации пары транспортирующих шнеков.Next, the molten mass is transported again with the normal configuration of the pair of conveying screws to the second heating zone (12), where the transport speed is again reduced due to the difference in the configuration of the pair of conveying screws.
После этого второго нагрева термоплавкая смесь транспортируется к фильере устройства.After this second heating, the hot-melt mixture is transported to the die of the device.
Таблица 1Table 1
* об/мин = оборот в минуту;* rpm = revolution per minute;
11 - температура первой зоны нагрева;1 1 - temperature of the first heating zone;
12- температура второй зоны нагрева;1 2 - temperature of the second heating zone;
1р- температура внутри цилиндра;1p is the temperature inside the cylinder;
ν1- скорость подающего шнека ν2- скорость (вращения) пары транспортирующих шнековν1- feed screw speed ν2- speed (rotation) of a pair of conveying screws
В каждом случае смесь активного ингредиента и 2-гидроксипропил-в-ЦД приводила к твердому раствору.In each case, a mixture of the active ingredient and 2-hydroxypropyl-in-CD led to a solid solution.
Пример 2.Example 2
Экструдированные образцы активного ингредиента с диметил-β-цикло декстрином (ДМβ-ЦД) были получены с применением экструдера типа МР19 - АРУ Вакег, с параметрами процесса, приведенными в табл. 2.Extruded samples of the active ingredient with dimethyl-β-cyclodextrin (DMβ-CD) were obtained using an extruder type MP19 - AGC Wakeg, with process parameters shown in table. 2.
Таблица 2table 2
*об/мин = обороты в минуту (1) Подачу в аппарат осуществляли вручную, без применения подающего шнека В каждом случае смесь активного ингредиента и ДМ-в-ЦД ΐ1- температура первой зоны нагрева;* rpm = revolutions per minute (1) The supply to the apparatus was carried out manually, without the use of a feeding screw. In each case, the mixture of the active ingredient and DM-in-CD ΐ 1 is the temperature of the first heating zone;
12- температура второй зоны нагрева;1 2 - temperature of the second heating zone;
ΐρ- температура внутри цилиндра;ΐ ρ is the temperature inside the cylinder;
ν1- скорость (вращения) подающего шнека;ν1 - speed (rotation) of the feed screw;
ν2- скорость (вращения) пары транспортирующих шнековν2 - speed (rotation) of a pair of conveying screws
Пример 3.Example 3
Растворение экструдата расплава из загрузки № 1 сравнивали с растворением «физической смеси» (то есть смеси двух компонентов в соотношении, приведенном для загрузки № 1, но не подвергнутой экструзии в расплаве).The dissolution of the melt extrudate from the load No. 1 was compared with the dissolution of the “physical mixture” (that is, a mixture of two components in the ratio given for load No. 1, but not extruded in the melt).
100 мг измельченного экструдата расплава загрузки № 1 добавили к объему 900 мл искусственного желудочного сока при температуре 37°С. Использовали лопастный метод перемешивания с помощью лопасти, движущейся при 100 оборотах в минуту. С применением УФспектроскопии в течение 1 ч измеряли относительное количество растворенного экструдата.100 mg of the crushed extrudate of melt loading No. 1 was added to a volume of 900 ml of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The paddle mixing method was used with a blade moving at 100 rpm. Using UV spectroscopy, the relative amount of dissolved extrudate was measured for 1 h.
Той же процедурой пользовались в случае «физической смеси».The same procedure was used in the case of a “physical mixture”.
Результаты процесса растворения показаны в таблице 3.The results of the dissolution process are shown in table 3.
Таблица 3Table 3
Пример 4.Example 4
Поведение при плавлении оценивали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Используемый калориметр представ лял собой Регк1п-Е1тег 7 8епе§ Т11егта1 Апа1ум5 ЗуЧет. Во всех случаях задавали скорость нагрева 20°С в минуту.Melting behavior was evaluated using differential scanning calorimetry. The calorimeter used was Regk1n-E1teg 7 8peg T11egta1 Apaumum5 ZuCHet. In all cases, a heating rate of 20 ° C. per minute was set.
На фиг. 2 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки № 1 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического, ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено, что расплавленный материал представлял собой прозрачный раствор, т. е. неизмельченный экструдат расплава загрузки № 1 является твердым раствором.In FIG. 2 shows a DSC curve for the melt extrudate of feed No. 1 before grinding. There was neither an endothermic nor an exothermic peak on the curve, and a visual examination showed that the molten material was a clear solution, i.e., the unmilled extrudate of melt loading No. 1 was a solid solution.
На фиг. 3 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки № 1 после измельчения. На кривой не было ни эндотермического, ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал представлял собой прозрачный раствор, т.е. измельченный экструдат расплава загрузки № 1 является твердым раствором.In FIG. 3 shows a DSC curve for the extrudate of melt loading No. 1 after grinding. There was no endothermic or exothermic peak on the curve, and a visual examination revealed that the molten material was a clear solution, i.e. the crushed extrudate of melt loading No. 1 is a solid solution.
На фиг. 4 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки № 2 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического, ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал не был прозрачным раствором, что указывает на то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки № 2 является смесью аморфного материала.In FIG. 4 shows a DSC curve for the melt extrudate of feed No. 2 before grinding. There was neither an endothermic nor an exothermic peak on the curve, and a visual examination showed that the molten material was not a clear solution, which indicates that the unmilled extrudate of melt charge No. 2 is a mixture of amorphous material.
На фиг. 5 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки № 3 перед измельчением. На кривой виден небольшой эндотермический пик. Данные по этому небольшому пику следующие: XI =117,600°С, Х2 = 143,200°С, пик при 132,695°С, площадь 38,126 мДж, Δη составляет 3,768 Дж/г, высота составляет 1,520 мВт, и начало наблюдается при 125,816°С. Очень вероятно, что указанный малый пик обусловлен примесью в циклодекстринах. Было установлено то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки № 3 является смесью аморфного материала.In FIG. 5 shows a DSC curve for the extrudate of melt loading No. 3 before grinding. A small endothermic peak is visible on the curve. The data for this small peak are as follows: XI = 117.600 ° C, X2 = 143.200 ° C, peak at 132.695 ° C, area 38.126 mJ, Δη is 3.768 J / g, height is 1.520 mW, and the onset is observed at 125.816 ° C. It is very likely that this small peak is due to an impurity in cyclodextrins. It was found that the unmilled extrudate of melt charge No. 3 is a mixture of amorphous material.
На фиг. 6 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки №4 перед измельчением. На кривой видно несколько небольших эндотермических пиков. Поэтому установлено то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки № 4 является смесью аморфного материала, содержащей небольшие количества кристаллического материала.In FIG. 6 shows the DSC curve for the melt extrudate of feed No. 4 before grinding. The curve shows several small endothermic peaks. Therefore, it was found that the unmilled extrudate of melt charge No. 4 is a mixture of amorphous material containing small amounts of crystalline material.
На фиг. 7 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки № 5 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического, ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал не был прозрачным раствором, что указывает на то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки № 5 является смесью аморфного материала.In FIG. 7 shows a DSC curve for melt extrudate of feed No. 5 before grinding. There was neither an endothermic nor an exothermic peak on the curve, and a visual examination showed that the molten material was not a clear solution, which indicates that the unmilled extrudate of load melt No. 5 is a mixture of amorphous material.
Пример 5.Example 5
Экструдат расплава загрузки № 1 измельчили и просеяли. Известным на уровне техники образом, путем смешивания надлежащих количеств, была получена таблетка, имеющая следующий состав:The melt extrudate loading No. 1 was crushed and sieved. In a manner known in the art, by mixing the appropriate amounts, a tablet is obtained having the following composition:
Измельченный экструдат загрузки № 1 480 мгGround extrudate loading No. 1,480 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 218 мгMicrocrystalline cellulose 218 mg
Легозй 3 мгLegoz 3 mg
Стеарат магния 5 мгMagnesium Stearate 5 mg
Кросповидон 1 44 мгCrospovidone 1 44 mg
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95203219 | 1995-11-23 | ||
| PCT/EP1996/005118 WO1997018839A1 (en) | 1995-11-23 | 1996-11-20 | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800347A1 EA199800347A1 (en) | 1998-10-29 |
| EA001456B1 true EA001456B1 (en) | 2001-04-23 |
Family
ID=8220858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800347A EA001456B1 (en) | 1995-11-23 | 1996-11-20 | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100441109B1 (en) |
| CA (1) | CA2232135A1 (en) |
| EA (1) | EA001456B1 (en) |
| TW (1) | TW377357B (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009900A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-23 | Nabisco Brands, Inc. | Glassy matrices containing volatile and/or labile components, and processes for preparation and use thereof |
| WO1994011031A1 (en) * | 1992-11-10 | 1994-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Enclosure compound manufacturing method |
| FR2705677A1 (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-02 | Roquette Freres | Microgranules obtained by extrusion-spheronisation, containing a cyclodextrine |
| EP0665009A1 (en) * | 1992-10-14 | 1995-08-02 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Crystalline condition dislocating method |
-
1996
- 1996-11-18 TW TW085114096A patent/TW377357B/en active
- 1996-11-20 EA EA199800347A patent/EA001456B1/en unknown
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0702946A patent/KR100441109B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CA CA002232135A patent/CA2232135A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009900A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-23 | Nabisco Brands, Inc. | Glassy matrices containing volatile and/or labile components, and processes for preparation and use thereof |
| EP0665009A1 (en) * | 1992-10-14 | 1995-08-02 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Crystalline condition dislocating method |
| WO1994011031A1 (en) * | 1992-11-10 | 1994-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Enclosure compound manufacturing method |
| FR2705677A1 (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-02 | Roquette Freres | Microgranules obtained by extrusion-spheronisation, containing a cyclodextrine |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| J. ANTIMICROB. CHEMOTHER., 1993, VOL. 32, NO. 3, PAGE(S) 459-463, XP002002174 HOSTETLER J.S. ET AL: "Effect of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on efficacy of oral itraconazole in disseminated murine cryptococcosis" cited in the application see abstract * paragraph Results * * |
| J. PHARM. PHARMACOL., VOL. 44, NO. 2, PAGE(S) 73-8, 1992, XP002002172 UEKAMA, KANETO ET AL: "Inhibitory effect of 2-hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin on crystal growth of nifedipine during storage: superior dissolution and oral bioavailability compared with poly(vinylpyrrolidone) K-30" cited in the application * paragraph Materials and methods * see figures * |
| JPN. J. MED. MYCOL., 1994, VOL. 35, NO. 3, PAGE(S) 263-267, XP002002175 MIKAMI Y. ET AL: "Effect of carrier solvents on the efficacy of oral itraconazole therapy in aspergillosis in; mice" cited in the application, see abstract, see figures * |
| PHARM. RES., VOL. 11, NO. 12, PAGE(S) 1766-70, 1994, XP002002176 HIRAYAMA, FUMITOSHI ET AL: "Effect of 2-hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin on crystallization and polymorphic transition of nifedipine in solid state" cited in the application, see abstract * paragraph Results and discussion * * |
| PHARM. WEEKBL. SCI. ED., 1988, VOL. 10, NO. 2, PAGE(S) 80-85, XP002002173 VAN DOORNE H. ET AL: "Formation and antimicrobial activity of complexes of beta-cyclodextrin and some antimycotic imidazole derivatives" cited in the application see abstract * paragraph Results and discussion * see page 85, left-hand column * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800347A1 (en) | 1998-10-29 |
| KR100441109B1 (en) | 2004-10-06 |
| TW377357B (en) | 1999-12-21 |
| KR19990067009A (en) | 1999-08-16 |
| CA2232135A1 (en) | 1997-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3310299B2 (en) | Solid mixtures of cyclodextrins prepared by melt-extrusion | |
| Bandari et al. | Continuous twin screw granulation–An advanced alternative granulation technology for use in the pharmaceutical industry | |
| JP5022086B2 (en) | How to use pharmaceutical dosage forms | |
| Crowley et al. | Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I | |
| CN1638738B (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| WO2003043602A1 (en) | Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations | |
| MX2007014067A (en) | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant. | |
| BR112014020718B1 (en) | melt-extruded polymeric composition, process to produce a melt-extruded polymeric composition and use of at least one cellulose ether | |
| JP2002539151A (en) | Method for producing cyclodextrin-containing solid dosage form | |
| KR102388870B1 (en) | Use of amino sugars as plasticizers | |
| Mandati et al. | Hot-melt extrusion–based fused deposition modeling 3D printing of atorvastatin calcium tablets: impact of shape and infill density on printability and performance | |
| WO2020072008A1 (en) | Novel solid dispersions of selinexor | |
| Rajadhyax et al. | Hot melt extrusion in engineering of drug cocrystals: a review | |
| EA001456B1 (en) | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion | |
| US20120308635A1 (en) | Melt extruded thin strips containing coated pharmaceutical | |
| TR2021005753T (en) | NEW SOLID DISPERSIONS OF SELINEXOR | |
| Shirazi | Hot melt extrusion for solid dispersion of BCS Class II drugs: An approach to replace conventional polymers with sugars |