EA000752B1 - Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения - Google Patents

Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA000752B1
EA000752B1 EA199700116A EA199700116A EA000752B1 EA 000752 B1 EA000752 B1 EA 000752B1 EA 199700116 A EA199700116 A EA 199700116A EA 199700116 A EA199700116 A EA 199700116A EA 000752 B1 EA000752 B1 EA 000752B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
compound according
dihydro
unsaturated
Prior art date
Application number
EA199700116A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700116A1 (ru
Inventor
Джей Дональд Олбрайт
Аранапакан Мудумбай Венкатесан
Эфрен Гильермо Делос Сантос
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/548,805 external-priority patent/US5849735A/en
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of EA199700116A1 publication Critical patent/EA199700116A1/ru
Publication of EA000752B1 publication Critical patent/EA000752B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Данное изобретение относится к новым трициклическим непептидным вазопрессинантагонистам, полезным в лечении состояний, при которых желательно снижение уровней вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, болезни, сопровождающиеся избыточной почечной реабсорбцией воды, и состояний с повышенным сосудистым сопротивлением и коронарной вазоконстрикции.
Предпосылки изобретения
Вазопрессин высвобождается нейрогипофизом в ответ на повышение осмотического давления плазмы, определяемое осморецепторами головного мозга, или увеличения объема циркулирующей крови и кровяного давления, определяемое низкопрессорными волюмрецепторами и артериальными барорецепторами. Гормон оказывает свое воздействие через два хорошо определенных подкласса рецепторов: сосудистый V и почечный эпителиальный У2-рецепторы. Вазопрессининдуцируемое угнетение выделения мочи почками, опосредованное почечными эпителиальными У2-рецепторами, помогает поддерживать нормальную осмоляльность плазмы, объем циркулирующей крови и кровяное давление.
Вазопрессин вовлечен в некоторые случаи заболевания застойной сердечной недостаточностью, при которых повышается периферическое сопротивление сосудов. Vj-антагонисты могут понижать системное сосудистое сопротивление, увеличивать минутный сердечный выброс и предупреждать вазопрессин-индуцируемую коронарную вазоконстрикцию. Таким образом, V -антагонисты могут служить терапевтическими средствами при состояниях с вызываемыми вазопрессином возрастаниями общего периферического сопротивления сосудов и измененного локального тока крови. Vjантагонисты могут понижать кровяное давление, оказывая гипотензивные воздействия, и, таким образом, быть терапевтически полезными в лечении некоторых видов гипертензии.
Блокада ^-рецепторов полезна в лечении болезней, характеризуемых избыточной почечной реабсорбцией свободной воды. Угнетение выделения мочи почками регулируется гипоталомическим высвобождением вазопрессина (антидиуретический гормон), который связывается специфическими рецепторами на клетках прямого почечного канальца. Это связывание стимулирует аденилилциклазу и стимулирует сАМР-опосредованное включение водных пор в луминальную поверхность этих клеток. V2антагонисты могут корректировать удержание жидкости при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефритическом синдроме, нарушениях центральной нервной системы, болезни легких и гипонатремии.
Повышенные уровни вазопрессина наблюдаются при застойной сердечной недостаточности, являющейся более общей для пациентов старшего возраста с хронической сердечной недостаточностью. На пациентов с гипонатремической застойной сердечной недостаточностью и повышенными уровнями вазопрессина ^-антагонисты могут оказывать благотворное влияние, способствуя выделению свободной воды путем противодействия воздействию антидиуретического гормона. На основании биохимического и фармакологического воздействий гормона предполагается, что антагонисты вазопрессина должны быть терапевтически полезными в лечении и/или профилактике гипертензии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, почечного вазоспазма, цирроза печени, застойной сердечной недостаточности, нефритического синдрома, отека мозга, церебральной ишемии, внутримозгового кровоизлияния в результате удара, тромбообразования при кровотечении и при аномальных картинах удержания жидкости. Соответственно известному уровню техники в приведенных литературных ссылках описаны пептидные вазопрессин-антагонисты: M.Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning, et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H.Gavras and B.Lammek, U.S. Patent 5,070,187 (1991); M.Manning and W.H. Sawyer, U.S. Patent 5,055,448 (1991) F.E. Ali, U.S. Patent 4,766,108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug. News and Perspective, 4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et al., сообщают о мощных гексапептидных окситоцин-антагонистах [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], которые также обладают слабой вазопрессин-антагонистической активностью при связывании V1 и ^-рецепторами. Пептидные вазопрессин-антагонисты страдают от недостатка пероральной активности и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, поскольку они также обладают частичной агонистической активностью.
Недавно описаны не-пептидные вазопрессин-антагонисты, Y. Yamamura et al., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co. LTD.) EP 0514667-Al; EPO 382185A2; WO 9105549 и U.S. 5,258,510; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd; WO 9420473; WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co. Ltd., EP 620216-Al Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.) EP 470514A описаны карбостирильные производные и содержащие их фармацевтические композиции. Не-пептидные окситоцин- и вазопрессинантагонист описывается в Merck&Co.; M.G. Bock. and P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert et al., EP 0533243A.
Преждевременные роды могут вызывать проблемы, связанные со здоровьем младенца, и летальный исход, и ключевым посредником в механизме родов является пептидный гормон 3 окситоцин. С учетом фармакологического действия окситоцина, антагонисты этого гормона полезны в предупреждении преждевременных родов. В.Е. Evans et al., J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med. Oiem., 36, 3993 (1993) и приведенные там ссылки. Соединения по данному изобретению служат антагонистами пептидного гормона окситоксина и полезны для контроля преждевременных родов.
Данное изобретение относится к новым трициклическим производным, обладающим антагонистической активностью к V1 и/или V2рецепторам и проявляющим in vivo вазопрессин-антагонистическую активность. Соединения обладают также антагонистической активностью к окситоцин-рецепторам.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям, которые выбраны из группы соединений общей формулы I
где Y обозначает (CH2)n, О, S, NH, ЫСОСН3, N(С1-С3)алкил, СН-(С1-С3)алкил, СНЛН-(СГ С3)алкил, CHNH2, СН^(СгС3)алкил]2, СНО(С1-С3)алкил, СЖ-(СгС3)алкил, где n обозначает целое число 0-2;
А-В обозначает
-<СН2>т-* *3 или
N-<СН2’тК где m равно целому числу 1 -2, при условии, что, когда Y представляет -(СН2)п- и n=2, то m может также быть равным нулю, и когда n равно нулю, m может также быть равен трем, и также при условии, что, если Y обозначает -(СН2)п и n равно 2, то m не может также быть равным двум.
R1 обозначает водород, галоген (хлор, бром, фтор, йод), ОН, ^-(СгС3)алкил, -SH, ^О(СгС3)алкил, ^О2-(СгС3)алкил, -СО-(С1С3)алкил, -СБ3; (С1-С3)алкил; О-(С1-С3)алкил, -NO2, -NH2, -^СО-(С1-С3)алкил, -N-[(СlС3)алкил]2, -SO2NH2; ^О^ЩС^СДалкил или ^О^[(СгС3)алкил]2;
R2 обозначает водород, С1, Br, F, I, -ОН, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил или взятые вместе R1 и R2 представляют собой метилендиокси или этилендиокси;
R3 обозначает радикал О
-L где Аг обозначает радикал, взятый из группы
R4 обозначает водород, (С1-С3)алкил; -СО(С1-С3)алкил; R5 и R7 выбран из группы, включающей водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси и галоген;
R6 выбран из а) радикалов формул
о
II
-NH-Cо-(С3-С8)алкил, линейный или разветвленный
-ын-с-(С3-С8)алкил, линейный или разветвленный, о
-мн-с-о~(С3-С8)алкенил, линейный или разветвленный,
J?
-ын-с-(С3-С8)алкенил, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как С3С6циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Ra обозначает водород, СН3, С2Н5, радикалы формулы
-(СН2)2О-(С1-С3)алкил или -CT^H^H; q равен единице, двум или трем;
Rb обозначает водород, СН3 или -QH5;
b) радикалов формул
-X-R10; где R10 обозначает (С3-С8)алкил, (С3С8)алкенил, (СН2)р-(С3-С6)циклоалкил,
и p равно 0-3;
Х обозначает О, S, NH, ЫСН3
или простую связь и
R5 и R7 имеют принятые выше значения.
с) радикалов формулы
-N-COJ где J обозначает Ra, (С3-С8)алкил, разветвленный или неразветвленный, (С3-С8)алкенил, разветвленный или неразветвленный, О-(С3С8)алкил, разветвленный или неразветвленный, -О-(С3-С8)алкенил, разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, радикалы
или -СН2-К', где К' обозначает галоген, -ОН, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический радикал
-N Е \ / G=F где D, E, F и G выбран из углерода или азота и где углеродные атомы могут необязательно быть замещены галогеном, (С^Цалкокси, -CO(С1-С3)алкилом, СНО, (С1-С3)-алкокси, -CO2(С1-С3)алкилом и Ra и Rb имеют принятые выше значения;
d) радикалов, имеющих следующие формулы Ra
1а
-N-COCHAr' ,
I Rc о
-о-с-(С1-С3)алкил, ^-(СгС3)алкил (СН1
-N4 , -МН(СЮ-СОЫ
-ΝΗΓψ _0_(СНг,_ы^° где Rc выбран из галогена, (С1-С3)алкила, -О(С1-С3)алкила и ОН, Rb имеет принятые выше значения;
Аг' обозначает радикал, который выбран из
R8 и R9 независимо обозначают водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкил; S^Q-Q^kut, -СБз, -CN, -ОН, ^СЕ3, -OCF3, галоген, NO2, амино или КЩСгСз^кил, ^-[(СгС3)алкил]2, -N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2;
W' обозначает О, S, NH, ^(СгС3)алкил или NCO-(С1-С3)алкил или NSO^Q-СЦалкил или NSO^Q-СЦалкил;
R25 выбран из радикалов
и группа
обозначает: 1) фенил или замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбраны из (С1С3)алкила, галогена, амино, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкиламино; 2) 5-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один гетероатом, который выбран из О, N или S; 3) 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота; 4) 5или 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий два атома азота;
5) 5-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота вместе с одним атомом кислорода, либо с одним атомом серы; где 5-или 6-членные гетероциклы необязательно замещены (С1-С3)алкилом, формилом, радикалом формулы Rb z
-(ΟΗ2)αΝ
V Rb галогеном или (С1-С3)алкокси.
Например, конденсированный гетероцикл может быть представлен циклом фурана, пиррола, пиразола, тиофена, тиазола, оксазола, имидазола, пиримидина или пиридина, который может быть замещенным или незамещенным.
Подробное описание изобретения Из группы соединений, представленных формулой I, некоторые подгруппы соединений наиболее предпочтительны. Более предпочтительны те соединения, в которых R3 обозначает радикал
О
II
- САг и Аг выбран из радикала
R.
R.
где R5, R6 и R7 имеют указанные выше значения. Особенно предпочтительны соединения, в которых R3 является радикалом О II
-САг и Аг выбран из радикалов
где R8, R9, R25 и W' имеют указанные выше значения.
Также особенно желательны соединения, в которых Y в формуле I обозначает -(СН2)П- и n равно нулю или единице;
А-В обозначает
I
-(сн2)т-ы *з или
I
N-(CH2)m R3 и R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 имеют указанные выше значения, a m обозначает целое число 1-2.
Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где Y обозначает -(СН2)п- и n равно 1;
А-В обозначает или
m равно 1 или 2,
R3 обозначает радикал
О
Аг обозначает
-САг
R6 обозначает
NCOAr' i
-NCON-Ar' 1 I Ra Rb
R.
или
-NCOCH2Arz t Ra
-NCO(CH2)n
-циклоалкил, -X-R10, и Аг' обозначает радикал
Циклоалкил, Ra, Rb и W' имеют указанные выше значения и R8 и R9 обозначают предпочтительно орто- СF3, d, ОСН3, СН3, SСН3 или ОСF3-заместители или Аг' обозначает дизамещенное производное, в котором R8 и R9 независимо обозначают d, ОСН3, СН3 и F.
Особенно наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых Y обозначает -(CH2)n-, n равно нулю или 1 и группа
обозначает фенил, замещенный фенил, тиофен, фуран, пиррол или пиридин:
А-В обозначает R3 f
N-(CH2)mI R3 m равен 1, если n равен 1, и m равен 2, если n равен 0;
R3 обозначает радикал О
ΪΙ
-САг где Аг обозначает
и R выбран из группы
-NCOAr' , где Аг' выбран из радикалов
-6· ф'
-NCOCH2Ar' и Ra? Rb R1, R2? R4? R5j R6? R7? R8? R9? R25 и W' имеют указанные выше значения.
Наиболее предпочтительны соединения формул
где R1' и R2' независимо обозначают водород, (С1-С3)алкил, галоген, амино, (С1-С3)алкокси или (Q-СДалкиламино; и m обозначает целое число 1 или 2; R1 и R2 имеют принятые выше значения;
R3 обозначает радикал
-САг где Аг выбран из радикалов формул
R обозначает
-NCOAr’ ,
-NCONAr’ , 1 * Ra Rb
где циклоалкил определяется как C3^циклоал^я, циклогексенил или циклопентенил и где Аг' выбирают из радикалов
Ra независимо выбран из водорода, СН3 или -QH5; а R5, R7, R8, R9, R10, R25, X и W' имеют указанные выше значения.
Также особенно предпочтительны соединения формул
где m обозначает целое число 1 или 2; R1 и R2 имеют указанные выше значения;
R3 обозначает радикал О Р
-САг где Аг выбран из радикалов формул
R обозначает
о
-цн-с-о-(С3-С8)алкил линейный или разветвленный, о
(С3-С8)алкил линейный или разветвленный, о
-ын-с-о-(С3-С8)алкенил линейный или разветвленный, о
-пн-с-(Сз-С8)алкенил линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как С3-С6 циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил и где
Ra независимо выбран из водорода, СН3 или -С2Н5; и
R5, R7, R8, R9, Rio, R25, X и W' имеют указанные выше значения.
Соединения по данному изобретению могут быть получены, как показано на схеме 1, взаимодействием трициклических производных формулы 3 а и 3b с замещенным или незамещенным 6-нитропиридин-3-карбонилхлоридом 4, что дает промежуточные продукты 5 а и 5b. Восстановление нитрогруппы промежуточных соединений 5 а и 5b дает 6-амино-3пиридинилкарбонильные производные 6а и 6b. Восстановление нитрогруппы промежуточных соединений 5а и 5b может быть осуществлено в условиях каталитического восстановления (водород-Pd/C; Pd/C-гидразин-этанол) или в условиях химического восстановления (SnCl2этанол; Zn-уксусная кислота; ΨΐΟ3) и соответствующие условия восстановления, используемые для превращения нитрогруппы в аминогруппу, известны из уровня техники. Условия превращения нитрогруппы в аминогруппу выбирают с учетом требований сохранения других функциональных групп в молекуле.
Взаимодействия соединений формулы 6а и 6b с ароилхлоридами, гетероароилхлоридами, арилсульфонилхлоридами, диарилфосфинилхлоридами, дифеноксифосфинилхлоридами, алкил^-^карбонилхлоридами, алкенил(С3^)карбонилхлоридами, алкокси(С3-^)карбонилхлоридами, алкенилокси(С3-C8)карбонилхлоридами, алкил(С3-С8)сульфонилхлоридами, алкенил(С3-С8)сульфонилхлоридами, циклоалкилкарбонилхлоридами, арилкарбамоилхлоридами или гетероарилкарбамоилхлоридами, как иллюстрируется схемой 1 , дает новые соединения 8 а и 8b по данному изобретению. Реакции могут быть проведены в растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и тому подобные, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин при 0-50°С. Если во время реакции вводится более чем одна ароил-, гетероароил- или арилсульфонил-группа и т.д., то мягкая обработка основанием (NaOH, КОН и т.д.) в низшем спирте удаляет вторую такую группу, приводя к продуктам 8а и 8b.
R6==-ЫНСОалкенил(С3-С8)
-ЫНСОалкил(С3-С8) -ЫНСО2алкил(С3-С8) -ЫН8О2алкил(С3-С8) -ЫНСО2алкенил(С3-
Взаимодействие трициклических производных формулы 6а и 6b либо с карбамоилпроизводным 9, либо с изоцианатным производным 10, дает соединения (схема 2) формулы 11а и 11b, которые являются вазопрессинантагонистами и/или окситоцин-антагонистами формулы 1 , в которой R6 обозначает
-NHCONAr' i Rb и Rb обозначает Н, СН3 или С2Н5.
Схема 2
Взаимодействие трициклических производных формулы 3а и 3b с 6-хлор- или 6фторпиридинин-3-карбонилхлоридом 1 2 дает промежуточные соединения 13а и 13b (схема 3).
Промежуточные соединения 13а и 13b могут подвергаться взаимодействию с R10X- (14), где R10 имеет принятые выше значения и Х обозначает О, S, NH или NCH3, образуя производные 1 5а и 1 5b, как показано в схеме 4.
Соединения формулы 1, в которой Y, А-В, Z, Rb R2 и R3 имеют указанные выше значения и R3 (-COAr) арильная группа обозначает
где R6 имеет указанные выше значения, могут быть получены, как показано в схеме 5, путем первоначального синтеза пиридинилпроизводных 1 6, которые присоединяются к трициклическим бензазепиновым группам.
Полученные ранее пиридинилпроизводные 1 6 могут быть активированы для сочетания путем взаимодействия с реагентами пептидного присоединения или предпочтительно активированы превращением в пиридин-3карбонилхлориды 17. Сочетание может быть проведено в инертном растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол и тому подобном в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин. Реакции могут также быть проведены в пиридине или родственных алкилпиридинах.
Исходные соединения 3а и 3b в схеме 1 могут быть получены описанными в литературе способами. Например, промежуточные 6,11дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепины и замещенные производные получают по приведенным в литературе методикам: L.H. Werner, et al., J. Med. Chem., 8, 74-80 (1965); A.W.H. Wardrор et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279-1285 (1976).
Замещенные 5,11-дигидродибенз^^азепин-6-оны получают по приведенным в литературе способам: J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta., 48, 336 (1965); и восстанавливают до замещенных 6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепинов, используя алюмогидрид лития, боран, боран-диметилсульфид и агенты, употребляемые для восстановления амид-карбонила до метиленовой группы. Промежуточные 1 0,11дигидродибенз^БД 1,4]тиазепины получают известными в литературе способами, например, см. К. Brewster et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1286 (1976). Восстановление дибенз[Ь,Б][ 1,4]оксазепинов [A.W.H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1279 (1976)], а также дибенз[Ь,Б] [1,4]оксазепин-11-(10Н)-онов и дибенз[Ь,Б][1,4]тиазепин-11(1 0Н)-онов, J.Schmutz et al., Helv. Chim. Acta., 48, 336 (1965); может быть выполнено в присутствии алюмогидрида лития в инертных растворителях, таких как диоксан и тому подобные. Трициклические 6,7-дигидро5Н-дибенз[ЬД]азепиновые промежуточные соединения формулы 30 могут быть получены известными в литературе способами: T. Ohta et al., Tetrahedron Lett., 26, 5811 (1985); Wiesner et al., J. Amer. Chem. Soc., 77, 675 (1955); или производные могут быть получены способами сочетания, иллюстрируемыми схемой 7. Восстановление нитросоединений структурного типа 3 1 с последующим замыканием цикла дает лактамы 32, которые восстанавливают, получая трициклические азепины формулы 33.
5,11 - Дигидро-6Н-пиридо [3,2-c][ 1 ] бензазепины получают литературными способами - J. Firl et al., Liebiqs Ann. Chem., 469 (1989). 11НПиридо[2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-6(5Н)-оны описаны J.F.F. Liegeois et al., J. Med. Chem. 36, 2107 (1993) и эти производные восстанавливают до 11Н-пиридо[[2,3-Ь][1,4]бензодиазепинов. О синтезе трициклического 1 ,4,5,1 0-тетрагидропиразоло-[4,3-с][1]бензодиазепина и 3хлорпроизводного сообщается в G. Palazzino, et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 71 (1989). 4,10Дигидро-5Н-тиено[3,2-с][1]бензазепин 21а и 9,10-дигидро-4Н-тиено[2,3-с] [1]бензазепин 21b могут быть получены соединением производных трибутилолова 1 9 и 20 с 2нитробензилбромидом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)-палладием (0), как показано в схеме 6.
После присоединения промежуточного продукта 24 с целью получения трициклического азепина 25, нитрогруппу восстанавливают, что дает 6-аминоникотиноил-производное 26.
Затем производное 26 подвергают взаимодействию с соответствующими хлорангидридами кислот, как иллюстрировано в схеме 7, что дает продукты 27 и 27а.
В схеме 7 описан также синтез промежуточного трициклического азепина 30 и 33. Трициклические лактамовые производные 29 и 32 могут быть получены восстановлением промежуточных нитросоединений 28 и 31, с последующим замыканием цикла соответствующих аминопроизводных. Эти трициклические лактамовые производные 29 и 32 могут быть восстановлены алюмогидридом лития (LAH) или бораном с целью получения трициклических азепинов 30 и 33.
Схема 6
Ar'COCI or Ar’CH2COCI о г
Ar’I^COCI
Rb или циклоалкил(СН2)пСОС1 у
Трициклические промежуточные соединения 42 для синтеза селективных вазопрессинантагонистов по данному изобретению, в которых Y в формуле 1 обозначает -СН2- и m равен 1, могут быть получены по схеме 8. Подходящие 1-нитро-2-хлор- или 1-нитро-2-бром- гетероциклы 35 претерпевают галогеновый обмен при взаимодействии с алкиллитиевым реагентом, таким как трет-бутиллитий, вторбутиллитий или н-бутиллитий, давая промежуточные соединения 37, которые взаимодействуют с ангидридами формулы 38. R12 обозначает трет-бутил, втор-бутил, н-бутил, 2,6диметилпиперидин или смешанный ненуклеофильный диалкиламин. Нитропродукты 39 восстанавливают водородом и подходящим катализатором или восстанавливают химически (Zn - уксусная кислота, Т1С13 и т.д.) до промежуточных аминосоединений 40. Замыкание цикла до циклических лактамов 41 обычно выполняют нагреванием в ксилоле или инертном растворителе при 100-200°С. Циклические лактамы структурного типа 41 легко восстанавливают бораном в тетрагидрофуране, борандиметилсульфидом в тетрагидрофуране или алюмогидридом лития в подходящем растворителе, таком как диоксан, получая трициклические соединения 42.
Или же иначе, фениллитиевые производные 37b, получаемые при введении лития в защищенные бензальдегидные производные или при введении лития в 2-хлор- или 2-бром- защищенные бензальдегидные производные, подвергают взаимодействию с производными 38b, в которых Z имеет указанные выше значения. Производные 38b получают стандартными способами, такими как замыкание цикла 1 -амино-2карбокси-гетероароматических соединений или 1 -амино-2-бензойной кислоты - производных с уксусным ангидридом (схема 8).
формулы 42 могут быть получены присоединением палладиевого типа или индуцируемым медью присоединением галоидированных производных 43, приводящими к образованию трициклических лактамов 44. Восстановление лактам-карбонильной группы дает промежуточные соединения 42. Присоединение галогеновых производных 45 с целью замыкания цикла к активированным медью реагентам или реагентам палладиевого типа, вызывающим арильное присоединение, дает лактамы 46. Борановое восстановление лактамов 46 дает производные 47. Кросс-сочетания Ульмана галоидированных гетероциклов и 2бромнитробензолов и соответствующие кросссочетания с использованием низковалентных палладиевых соединений, таких как [Р0(РРИз)4] и PdC12(РРh3)2 являются известными синтетическими приемами: N. Shimizu et al., Tetrahedron Lett., 34, 3421 (1993) и приведенные там ссылки: N.M. Ali et al., Tetrahedron, 37, 8117 (1992) и приведенные там ссылки: J. Stavenuiter et al., Heterocycles, 26, 2711 (1 987) и приведенные там ссылки.
Схема 9
Тетрагидро- 1Н-1-бензазепин-5-оны 51 и тетрагидро- 1Н-1-бензазепин-2,5-дионы 52 являются соединениями, полезными для синтеза промежуточных трициклических гетероциклических структур 53 и 54 (схема 10). Тетрагидробензазепин-5-оны 51 и 52 могут использоваться для получения гидроксиметиленовых производных или при взаимодействии либо с реагентом Вилсмейера, либо с диметилацеталем N,Nдиметилформамида могут давать диметиламинометиленовые производные. Создание гетероциклических колец из α-гидроксиметиленкетонов при взаимодействии с гидразином, Nметилгидразином, гидроксиламином или фармамидином дает пиразолы, N-метилпиразолы, оксазолы или пиримидины, соответственно, что является стандартным, описанным в литературе способом. См., под редакцией Vilsmeier'a - Tetrahedron, 49, 4015-4034 (1993) и приведенные там ссылки и построение циклов - J. Heterocyclic Chem., 29, 1214 (1992) и приведенные там ссылки.
Замещенные и незамещенные тетрагидробензазепин-2-оны являются известными соединениями, получаемыми взаимодействием атетралонов с азидом натрия в кислой среде [J. Chem. Soc. 456 (1937): Tetrahedron 49, 1807 (1993)] (реакция Шмидта). Восстановление тетрагидро- Ш-бензазепин-2-онов дает тетрагидро1Н-бензазепины 48, ацилирование которых приводит к соединениям 49. Окисление N-ацил тетрагидро- Ш-бензазепинов типа 49 с целью получения 5-он-производных представляет собой известный окислительный процесс: R.L. Augustine and W.G. Pierson, J. Orq. Chem., 34, 1070 (1969).
Опубликованы сообщения по синтезу 3,4дигидро- 1H-1 -бензазепин-2,5-дионов (52:
Ri5=H), равно как превращение 3,4-дигидро-1Н1-бензазепин-2,5-дионов в 4-[(диметиламино)метилен] -3,4-дигидро- 1H-1 -бензазепин2,5,-дионы с диметилацеталем ^№диметилформамида: [W.-Y. Chen and N.W. Gilman, J. Heterocyclic Chem., 20, 663 (1983)].
В предшествующей литературной ссылке описан синтез 2-метил-5, 7-дигидропиримидо[5,4^][ 1 ] бензазепин-6(6Щ-онов, которые могут быть восстановлены с целью удаления лактамовой карбонильной группы, что дает трициклические производные структурного типа 54, где Z обозначает пиримидиновый цикл.
Схема 11
NHCCf^g NHCCR,S
59a 59b
Соединения, в которых арильная группа в R3 радикале -СОАг имеет структуру
получают, как показано на схеме 11. Трициклические производные 3 а и 3 b при взаимодействии с замещенным и незамещенным 4нитробензоилхлоридом 55 дают производные 56а и 56b. Восстановление нитрогруппы в производных 56а и 56b дает промежуточные 4аминобензоилпродукты 57а и 57b, которые затем взаимодействуют с хлорангидридом формулы 58, образуя продукты 59а и 59b.
Соединения, в которых арильная группа в R3 радикале -СОАг имеет структуру
получают взаимодействием трициклических азепинов 3 а и 3b с замещенным бензоилхлоридом, описываемым структурной формулой 60 (схема 12), приводящим к образованию продуктов 61а и 61b. По аналогичной реакции гетероарильные хлориды 62, 63 или 64 с трициклическими азепинами 3 а и 3b дают продукты 65 а и 65b, где арильные группы являются такими, как описано в схеме 1 3.
Стандартный пример 1. 6,11-Дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин.
Смесь 48,52 г (0,20 моль) 2аминобензофенон-2'-карбоновой кислоты и 500 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 67 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый продукт промывают ксилолом, получая 43,3 г (97,8%) 5Н-дибенз[Ь,е]азепин6,11-диона в виде светлых рыжеватокоричневых кристаллов, т.пл. 245-248°С. К 4,46 г (0,020 моль) предшествующего соединения в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 12 мл (0,12 моль) 1 0 молярного раствора борондиметилсульфида в тетрагидрофуране. Добавляют дополнительно 10 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение ночи и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (растворение твердых продуктов) в течение 4 ч. Раствор охлаждают и добавляют по каплям 15 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл 2н гидроокиси натрия и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Твердые продукты отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют, получая 3,25 г (83%) кристаллов, т.пл. 117-122°С.
Стандартный пример 2. 2-Хлор-5Ндибенз[Ь,е]азепин-6,11-дион.
Газообразный хлор барботируют через смесь (частичная суспензия) 1,0 г (450 ммоль) 5Н-дибенз[Ь,е]-азепин-6,11-диона в 50 мл ледяной уксусной кислоты. Температуру смеси поднимают до 38°С. Раствор оставляют стоять, при снижении температуры раствора образуется белый твердый осадок. Смесь фильтруют, получая 0,40 г твердого продукта (смесь исходных соединений и продукта в соотношении 1:8). При стоянии из фильтрата выделяется 0,10 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 289-293°С.
Стандартный пример 3. 10,11-ДигидроНН-диметилдибенз|Ь.Г|| 1.4|оксазепин-2-сульфонамид.
К 5,88 г 10,11-дигидро-Л^-диметил-11оксодибенз[Ь,Г|[1,4]оксазепин-2-сульфонамида в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 20 мл молярного раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение ночи и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 10 мл метанола и затем концентрируют, снова добавляют метанол и смесь концентрируют. К смеси добавляют 20 мл 2н NaOH и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат пропускают через тонкий слой водного силиката магния, который промывают затем дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая 4,8 г кристаллов, т.пл. 99-102°С. Перекристаллизация из диизопропилового эфира-дихлорметана дает 3,96 г кристаллов, т.пл. 109-110°С. Масс-спектр (FAB) 305 (М+Н). Анализ.
Вычислено для Ci5Hi6N2O3S:
С, 59,2; Н, 5,3; N, 9,2; S, 10,6.
Найдено: С, 57,6; Н, 5,2; N, 8,9; S, 10,1.
Стандартный пример 4. 2-Хлор-5,6-дигидрофенантридин.
К горячему раствору (70°С) 2,62 г (17 ммоль) 6(5Н)-фенантридинона в 120 мл уксусной кислоты добавляют газообразный хлор в течение 1 0 мин. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и смесь фильтруют. Отфильтровывают кристаллы, получая 1,35 г кристаллов, т.пл. 310-318°С.
К вышеуказанному соединению (1,57 г) в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 12 мл 10 молярного раствора борон-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают и добавляют 15 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют 50 мл 2н гидроокиси натрия. Смесь нагревают 2 ч до температуры кипения с обратным холодильником и твердый продукт отфильтровывают и промывают водой, сушат на воздухе и получают продукт в виде твердого соединения.
Стандартный пример 5. 9-Хлор-5Ндибенз[Ь,е]азепин-6,11-дион.
Смесь 11,15 г 5Н-дибенз[Ь,е]азепин-6,11диона и 600 мл ледяной уксусной кислоты нагревают на паровой бане до растворения твердого продукта. К раствору (70°С) добавляют газообразный хлор. Хлор барботируют через раствор до начала образования осадка. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют, получая 7,3 г продукта, т.пл. 290-295°С.
Стандартный пример 6. 9-Хлор-6,11дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепин.
К смеси 7,28 г 9-хлор-5Н-дибенз[Ь,е]азепин-6,11-диона в 25 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 8,5 мл 10 молярного борон-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, добавляют 30 мл тетрагидрофурана и смесь нагревают до температуры кипения 3 ч (растворяются твердые продукты). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям 25 мл метанола. Летучие продукты отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл 2н NaOH. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют. Твердый продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают 2н лимонной кислотой, водой и сушат (Na2SO4). Удаляют растворитель, получая 4,2 г твердого вещества, которое растирают для кристаллизации с этилацет/гексаном (1:2), получая кристаллы, т.пл. 137-141°С.
Стандартный пример 7. 10,11-Дигидробенз[Ъ,:£][1,4]тиазепин.
К смеси 3,3 г 10,11-дигидро-11оксодибенз[Ъ,:£][1,4]тиазепина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 4,0 мл 10 молярного борандиметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, добавляют 50 мл безводного метанола и растворитель удаляют. Добавляют дополнительно 30 мл метанола и растворитель удаляют, получая белые кристаллы. Образец чистят хроматографией на силикагеле с гексан-хлороформэтилацетатом (2:1:1) в качестве растворителя, получая белые кристаллы, т.пл. 145-148°С.
Приведенные далее соединения получают, как описано в стандартном примере 7.
Стандартный пример 8. 4-Метил-10,11дигидродибенз[Ъ.Г|| 1,4]тиазепин.
Стандартный пример 9. 4-Хлор-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]тиазепин.
Стандартный пример 10. 2-Метил-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]тиазепин.
Стандартный пример 11. 2-Хлор-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]тиазепин.
Стандартный пример 12. 2-Метокси 10,11дигидродибенз[Ъ,Г][ 1,4]тиазепин.
Стандартный пример 13. 8-Хлор-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][ 1,4]тиазепин.
Стандартный пример 14. 4,8-Дихлор-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][ 1,4]тиазепин.
Стандартный пример 15. 8-Хлор-4-метил10,11-дигидродибенз[Ъ,:£][1,4]тиазепин.
Стандартный пример 16. 8-Метокси-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][ 1,4]тиазепин.
Стандартный пример 1 7. 7-Хлор-4-метил10.11- дигидродибенз[Ъ,:£][1,4]тиазепин.
Приведенные ниже соединения получают, как описано в стандартном примере 3.
Стандартный пример 18. 2-Хлор-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 19. 2-Метил-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 20. 4-Хлор-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 21. 3-Метил-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 22.
7-Хлор-10,11 -дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]оксазепин.
Стандартный пример 23. 8-Хлор-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 24. 2,4-Дихлор-10,11дигидродибенз [Ъ,1Д[ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 25. 4,8-Дихлор-10,11дигидродибенз [Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 26. 4-Хлор-8-метил10.11- дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 27. 4-Метил-7-хлор10,11-дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 28. 1-Хлор-4-метил10,11-дигидродибенз[Ъ,Г][1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 29. 2-Фтор-10,11дигидродибенз[Ъ,Г][ 1,4]-оксазепин.
Стандартный пример 30. Ы-(2-иодфенил)2-иодфенилацетамид.
Раствор 13,32 г (0,05 моль) 2иодфенилуксусной кислоты в 75 мл тионилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и легколетучие продукты отгоняют в вакууме. Добавляют толуол (3 раза) и растворитель отгоняют в вакууме после каждого добавления, что дает 2иодфенилацетилхлорид в виде смолы. К предшествующему соединению (0,05 моль) в смеси 100 мл толуол-дихлорметана (1:1) добавляют 11 г (0,05 моль) 2-иоданилина и (0,10 моль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и удаляют растворитель. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают 1н НС1, насыщенным бикарбонатом натрия, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из метанолдиэтилового эфира, получая 16,0 г светлокоричневых кристаллов, т.пл. 160-163°С.
Стандартный пример 31. 2-Йод-^(2иодфенил)бензолэтанамин.
К суспензии 1,39 г (3 ммоль) 2-иод-^(2иодфенил)бензолацетамида в 30 мл тетрагидрофуран-дихлорметана (1:1) добавляют 3,75 мл 2,0 молярного боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 6 ч. Смесь охлаждают и медленно по каплям добавляют воду до прекращения выделения газа. Летучие продукты отгоняют в вакууме и водный остаток подщелачивают 2н гидроокисью натрия. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл) и экстракт промывают раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и слой на фильтре промывают диэтиловым эфиром и фильтрат упаривают. Оставшийся твердый продукт промывают изооктаном, получая 1 ,20 г белого твердого вещества.
Перекристаллизация из диэтилового эфира/гексана дает белые кристаллы.
Стандартный пример 32. N-(4нитробензоил-^(2-иодфенил)-2-иодбензолэтиламин.
К раствору 0,90 г 2-иод-^(2иодфенил)бензолэтанамина в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 0,41 г триэтиламина и 0,57 г 4-нитробензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетат-дихлорметане (5:1) и раствор промывают 1н НС1, насыщенным NaHCO3, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают и оставшийся твердый продукт растирают с диэтиловым эфиром и гексаном, полу29 чая 1,10 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стандартный пример 33. 3,4-Дигидро-1Н1 -бензазепин-2,5 -дион.
К раствору 225 мл ледяной уксусной кислоты и 8,5 мл концентрированной серной кислоты добавляют 49,54 г (0,30 моль) 2'нитроацетофенона и 47,02 г (0,50 моль) глиоксалевой кислоты (гидратированной). Смесь нагревают при 100°С 16 ч. Смесь охлаждают и выливают на колотый лед. После расплавления льда смесь отфильтровывают и твердый продукт промывают охлажденной водой. Твердый продукт сушат и перекристаллизовывают из дихлорметангексана, получая 20,1 г 3-(2нитробензоил)акриловой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 153-158°С. Раствор предшествующего соединения (9,0 г) в 80 мл этанола и 1 ,6 г палладия-на-углероде гидрируют в аппарате Парра при 30 фунт/кв. дюйм (2,109 кг/см2); водорода в течение 20 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и растворитель удаляют. Остаток (7,0 г) хроматографируют на силикагеле с гексан-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя, получая 4,0 г 3-(2аминобензоил)пропионовой кислоты в виде оранжевого твердого продукта, т.пл. 103-107°С. 0,50 г образца предшествующего соединения, 0,36 мл триэтиламина и 0,43 мл диэтоксифосфинилцианида в 20 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 5 дней. Растворитель удаляют, добавляют этилацетат и смесь промывают водой, 2н лимонной кислотой, 1М NaHCO3, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток чистят хроматографией на силикагеле с этилацетат-гексаном (1:1) в качестве растворителя, получая 0,190 г светло-коричневых кристаллов, т.пл. 168-170°C.
Стандартный пример 34. 4-[(Диметиламино)метилен] -3,4-дигидро-1Н-1 -бензазепин2,5-дион.
Смесь 0,250 г (1,43 ммоль) 3,4-дигидро1Н-1-бензазепин-2,5-диона и 5,5 мл (4,93 г, 41,5 ммоль) N.N-диметилформамид-диметилацеталя нагревают до 90°С 1,5 ч. Смесь охлаждают, разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Твердый продукт хорошо промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,26 г рыжеватокоричневых кристаллов, т.пл. 203-205°С.
Стандартный пример 35. 2-Метил-6,7дигидро-5Н-пиримидо[5,4-б][1]бензазепин.
К раствору 0,308 г (3,26 ммоль) гидрохлорида ацетамидина в 1 5 мл метанола в атмосфере аргона добавляют 0,176 г (3,26 ммоль) метилата натрия и смесь перемешивают 5 мин. К смеси добавляют 0,50 г (2,17 ммоль) 4-[(диметиламино)метилен]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-2,5-диона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь (содержащую плотный осадок) разбавляют 3 мл метанола, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха. Остаток и первоначальный твердый продукт объединяют и добавляют хлороформ. Смесь промывают водой, органический слой обрабатывают активированным углеродом и затем фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают, получая 0,41 г кристаллов, т.пл. 257-258°С.
Предшествующее соединение нагревают с 5 эквивалентами гидрида лития в диоксане в течение 24 ч, получая продукт в виде твердого соединения.
Стандартный пример 36. 5,6-Дигидропиридо [2,3-b][ 1,4] бензотиазепин.
К суспензии 11,67 г 2-тиобензойной кислоты в смеси 32 мл этанола и 11 мл воды добавляют порциями 12,72 г твердого бикарбоната натрия. После завершения добавления смесь перемешивают 1 5 мин и добавляют порциями 10,0 г 2-хлор-3-нитропиридина. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч, охлаждают и затем концентрируют в вакууме. Оставшийся водный раствор разбавляют 15 мл воды, подкисливают 2н НС1 и экстрагируют дважды 250 мл этилацетата. Экстракт концентрируют в вакууме, получая желтый твердый остаток. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата, нагревая на паровой бане. Раствор охлаждают в течение ночи, фильтруют, получая 2,5 г исходного вещества. Фильтрат концентрируют, охлаждают и фильтруют, получая 12,5 г 2-(3-нитро-2пиридинилтио)бензойной кислоты в виде желтого твердого соединения. Предшествующее соединение (5,0 г) и 0,75 г Pd/C в 60 мл этанола встряхивают в аппарате Парра при 45 фунт/кв. дюйм (17,225 кг/см2) водорода в течение 18 ч. Смесь фильтруют через диатомную землю и плотный осадок на фильтре промывают 200 мл дихлорметана. Объединенный фильтрат упаривают в вакууме, получая твердое соединение. Твердый продукт растирают с этанолом и фильтруют, получая 3,6 г желтого твердого вещества. Этот твердый продукт (3,0 г) снова гидрируют Pd/C (0,50 г) в 50 мл этанола и 30 мл уксусной кислоты при 45 фунт/кв. дюйм водорода в течение 1 8 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и плотный осадок на фильтре промывают метанолом. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,6 г твердого вещества. Этот твердый продукт в 25 мл Ν,Ν-диметилформамида снова восстанавливают 0,80 г Pd/C при 45 фунт/кв. дюйм водорода, получая 0,57 г твердого вещества. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,28 г 2-(3амино-2-пиридинилтио)бензойной кислоты.
Предшествующее соединение (0,20 г) нагревают в 2-гидроксипиридине при 170°С, получая 5,6дигидропиридо[2,3-Ь][1,4]бензотиазепин в виде желтого твердого соединения. Полученное соединение подвергают реакции с борандиметилсульфидом, как описано в стандартном примере 3, получая продукт в виде твердого соединения.
Стандартный пример 37. 2-Нитро-2'карбоксидифениламин.
Перемешиваемую твердую смесь 13,7 г оаминобензойной кислоты, 20,2 г о-бромнитробензола, 13,8 г безводного карбоната калия и 0,1 г металлической меди нагревают при 200°С на масляной бане. Реакционную смесь нагревают 2 ч, охлаждают и твердый продукт промывают диэтиловым эфиром (3x100 мл). Твердый продукт растворяют в горячей воде и фильтруют. Фильтрат подкисляют 40 мл НС1 и собирают и сушат образовавшийся твердый продукт, получая 20,5 г требуемого продукта в виде твердого соединения, т.пл. 262-265°С.
Стандартный пример 38. 2-Амино-2'карбоксидифениламин.
Раствор 7,3 г 2-нитро-2'-карбоксидифениламина в 50 мл метанола, содержащего 10% палладий-на-углероде гидрируют при давлении 42 фунт/кв. дюйм (17,014 кг/см2) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, получая 6,6 г заданного продукта в виде твердого вещества, т.пл. 72-75°С.
Стандартный пример 39. 5,11-Дигидро10Н-дибенз[b,e][1,4]диазепин-11-он.
Смесь 6,6 г 2-амино-2'-карбоксидифениламина в 300 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 20 ч. Ксилол упаривают в вакууме, остаток упаривают из 210 мл толуола в вакууме и вновь полученный остаток упаривают из 50 мл хлороформа до остатка. Остаток растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют 400 мл охлажденного льдом гексана. Образовавшийся твердый продукт собирают, получая 4,3 г требуемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 121-123°С.
Стандартный пример 40. 5,11-Дигидро10Н-дибенз[b,e][1,4]диазепин.
К перемешиваемому раствору 4,3 г 5,11дигидро-10Н-дибенз[Ь,е][1,4]диазепин-11-она в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и охлажденному до 0°С добавляют 4,0 мл 10 молярного раствора комплекса диметилсульфидборана в тетрагидрофуране. Убирают ледяную баню (через 30 мин) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям 30 мл безводного метанола и упаривают досуха в вакууме. Добавляют еще 30 мл метанола и упаривают до остатка. Остаток смешивают с 30 мл 40% охлажденной гидроокиси натрия и затем нагревают до 110°С 45 мин и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывают 1н НС1, водой и 0,5н NaOH. Органический слой сушат и упаривают в вакууме, получая 3,2 г заданного продукта, т.пл. 114-116°С.
Стандартный пример 41. 5Н-Дибенз [Ь,е]азепин-6,11-дион.
Смесь 2,50 г 2-аминобензофенон-2'карбоновой кислоты в 50 мл ксилола перемешивают при нагревании до температуры кипения обратным холодильником 23 ч. Смесь фильтруют, получая 1,82 г заданного продукта в виде твердого соединения.
Стандартный пример 42. 2-Хлор-5Ндибенз[Ь,е]азепин-6,11-дион.
Смесь 1,0 г 5Н-дибенз[Ь,е]азепин-6,11диона в 50 мл уксусной кислоты перемешивают, барботируя хлор через реакционную смесь до насыщения. Температуру повышают до 38°С. Смесь оставляют стоять, при этом образуется осадок, который отфильтровывают, промывают гексаном и сушат на воздухе, получая 0,62 г твердого продукта, который чистят хроматографически, получая заданный продукт в виде твердого соединения, т.пл. 289-293°С.
Стандартный пример 43. 2-Хлор-6,11дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепин.
К смеси 7,28 г 2-хлор-5Н-дибенз [Ь,е]азепин-6,11-диона в 25 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют по каплям 8,5 мл (10М) боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. При перемешивании осторожно добавляют 25 мл метилового спирта, после чего - 100 мл 2н NaOH. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 ч и собирают твердый продукт. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде и промывают 2н лимонной кислотой, водой и сушат (Na2SO4). Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 4,16 г остатка, который кристаллизуют из этилацетагексана, получая 2,05 г заданного продукта в виде кристаллического твердого соединения, т.пл. 137-141°С.
Стандартный пример 44. 2-|2(Трибутилстаннил)-3 -тиенил]-1,3-диоксолан.
К перемешиваемому раствору 15,6 г (0,10 моль) 2-(3-тиенил)-1,3-диоксолана в 100 мл безводного диэтилового эфира добавляют по каплям н-бутиллитий (1,48 н, в гексане, 74,3 мл) в атмосфере азота и при комнатной температуре. После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 5 мин реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют по каплям три-н-бутилоловохлорид (34,18 г, 0,105 моль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель упаривают. К маслянистому остатку добавляют 1 00 мл гексана и образовавшийся осадок (LiCl) отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток перегоняют при пони33 женном давлении, получая 34,16 г (77%) заданного продукта.
Стандартный пример 45. 2-[2-[(2Нитрофенил)метил] -3 -тиенил] -1,3 -диоксолан.
Смесь 2- [2-(трибутилстаннил) -3 -тиенил]1,3-диоксолана (8,8 г, 20 ммоль), 2нитробензилбромида (4,5 г, 22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (200 мг) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в дегазированном толуоле 16 ч в атмосфере азота. По окончании реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю. Толуол удаляют, концентрируя при пониженном давлении и продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетат:гексаном, что дает 4,5 г заданного продукта в виде вязкой жидкости. Масс-спектр: М+ 292.
Стандартный пример 46. 4,10-Дигидро-5Нтиено [3,2-с][ 1 ] бензазепин.
Перемешиваемый раствор 4 г 2-[2-[(2нитрофенил)метил]-3 -тиенил] -1,3-диоксалана в ацетоне (50 мл) и уксусной кислоте (90% 50 мл) нагревают до 60°С. Медленно добавляют порошок цинка (1 0 г) и после добавления реакционную смесь перемешивают 6 ч. По окончании реакционную смесь фильтруют и остаток промывают ацетоном и концентрируют. Коричневый остаток экстрагируют хлороформом и хорошо промывают водой. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетат:гексаном, получая 2,0 г заданного продукта в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 86°С. Масс-спектр: M+ 202.
Стандартный пример 47. 4,5-Дигидро-4,4диметил-2-[3-(2-нитрофенил)метил]-2-тиенил]оксазол.
К раствору 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(2тиенил)-оксазола (4,5 г, 25 ммоль) в безводном диэтиловом эфире при -70°С добавляют, капля за каплей, н-бутиллитий (2,5 молярн. раствор в гексане, 11 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин и добавляют капля за каплей три-нбутилоловохлорид (8,3 г, 25 ммоль) в сухом диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и гасят реакцию добавлением воды. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, хорошо промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный продукт имеет чистоту, достаточную для дальнейшего превращения. Маслянистый продукт, 4,5 -дигидро -4,4 -диметил-2 -[3 -(трибу тилстаннил)-2-тиенил]оксазол, смешивают с 2нитробензилбромид (5,5 г, 25 ммоль) в толуоле и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (200 мг) в течение 1 6 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Толуол отгоняют при пониженном давлении и выделяют продукт в виде коричневого масла, используя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя 30% смесью этилацетат:гексан, что дает 5,7 г заданного продукта. Масс-спектр: М+ 316.
Стандартный пример 48. 9,10-Дигидро-4Нтиено [3,2-с][1] бензазепин-10-он.
Раствор 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[3-[(2нитрофенил)метил]-2-тиенил]оксазола 5 г нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в смеси ацетон/вода (3:1 100 мл), содержащей 1н НО (30 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл). Уксусную кислоту перемешивают при 70°С и медленно добавляют цинковую пыль (10 г). Перемешивание продолжают при 70°С в течение 6 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа сушат и концентрируют, получая 2,9 г заданного продукта в виде коричневого твердого продукта. Масс-спектр: М+ 215.
Стандартный пример 49. 9,10-Дигидро-4Нтиено [2,3-с][1 ] бензазепин.
Перемешиваемый раствор 2,0 г 9,10дигидро-4H-тиено [2,3-с][1 ]бензазепин-10-она и алюмогидрида лития (500 мг) в тетрагидрофуране нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. По окончании реакцию осторожно гасят охлажденной льдом водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой хорошо промывают водой и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетат:гексаном, что дает 1,2 г заданного продукта в виде коричнево-желтого твердого продукта. Масс-спектр: M+ 202.
Стандартный пример 50. 2-Метилфуран-3карбонилхлорид.
Смесь 4,0 г метил-2-метилфуран-3карбоксилата, 30 мл 2н NaOH и 15 мл метанола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердый продукт. Твердый продукт экстрагируют дихлорметаном (отбрасывают). Твердое вещество растворяют в воде и раствор подкисляют 2н лимонной кислотой, получая твердый продукт. Твердый продукт промывают водой и сушат, получая кристаллы (1,05 г) кристаллической 2-метил-фуран3-карбоновой кислоты. Полученное соединение (0,95 г) и 3 мл тионилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют, добавляют толуол (20 мл, три раза) и удаляют растворитель, получая продукт в виде масла.
Стандартный пример 51. 2-[2-(Трибутилстаннил)-3-тиенил]-1,3-диоксолан.
К перемешиваемому раствору 15,6 г (0,10 моль) 2-(3-тиенил)-1,3-диоксолана в 100 мл безводного диэтилового эфира, добавляют нбутиллитий (1,48н, в гексане, 74,3 мл), по каплям в атмосфере азота и при комнатной температуре. После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 мин реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют по каплям хлорид три-н-бутилолова (34,18 г, 0,105 моль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана. После завершения добавления смесь нагревают до комнатной температуры и упаривают растворитель. К маслянистому остатку добавляют 100 мл гексана и полученный осадок (LiCl) отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток отгоняют при пониженном давлении, получая 34,16 г (77%) заданного продукта.
Стандартный пример 52. Метил-6аминопиридин-3-карбоксилат.
Сухой метанол (400 мл) охлаждают на ледяной бане и барботируют через смесь газообразный НС1 в течение 25 мин. К МеОН-НС1 добавляют 30 г 6-аминопиридин-3 -карбоновой кислоты и затем смесь перемешивают и нагревают до 90°C 2 ч (растворяются все твердые продукты). Растворитель удаляют в вакууме и оставшийся твердый продукт растворяют в 1 00 мл воды. Кислый раствор нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия (выделяется твердый продукт) и смесь охлаждают и фильтруют, получая 30 г белых кристаллов, т.пл. 150154°С.
Стандартный пример 53. 6-[(5-Фтор-2метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
К смеси 4,5 г метил 6-аминопиридин-3карбоксилата и 5,53 мл триэтиламина в 40 мл дихлорметана (охлажденный на ледяной бане) добавляют 6,38 г 5-фтор-2-метилбензоилхлорида в 1 0 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 18 ч и добавляют 3,4 г 5-фтор-2метилбензоилхлорида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь фильтруют, получая 3,0 г метил 6-[[бис (5-фтор2-метилбензоил)]амино]пиридин-3-карбоксилата. Фильтрат концентрируют досуха, остаток растирают с гексаном и этилацетатом, получая дополнительно 9,0 г бис-ацилированного соединения.
Смесь 12,0 г метил 6-[[бис(5-фтор-2метилбензоил)]амино]-пиридин-3-карбоксилата, 60 мл метанол-тетрагидрофурана (1:1) и 23 мл 5н NaOH перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 25 мл воды, охлаждают и подкисляют 1н НО. Смесь фильтруют и твердый продукт промывают водой, получая 6,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
Используя стандартный пример 53, но применяя соответствующие ароилхлорид, гетероароилхлорид, циклоалканоилхлориды, фенилацетилхлориды и подходящие хлорангидриды соответствующих кислот, получают следующие 6-[(ароиламино]пиридин-3-карбоновые кислоты, 6-[(гетероароил)амино]пиридин-3-карбоновые кислоты и соответствующие 6[(ацилированные)амино]пиридин-3-карбоновые кислоты.
Стандартный пример 54. 6-[(3-Метил-2тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 55. 6-[(2-Метил-3тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 56. 6-[(3-Метил-2фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 57. 6-[(2-Метил-3фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 58. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 59. 6-[(2Метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 60. 6-[(2Хлорбензоил)амино] пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 61. 6-[(2Фторбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 62. 6-[(2-Хлор-4фторбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 63. 6-[(2,4Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 64. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 65. 6-[(3,4,5Триметоксибензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 66. 6-[(2,4Дифторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 67. 6-[(2Бромбензоил)амино] пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 68. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 69. 6-[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3карбоновая кислота.
Стандартный пример 70. 6-[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 71. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 72. 6-[(Циклогекс-3енкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 73. 6-[(5-Фтор-2метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 74. 6-[(2-Хлорбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 75. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 76. 6-[(Циклогексилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 77. 6-[(3-Метил-2тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 78. 6-[(2-Метил-3тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 79. 6-[(3-Метил-2фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота, т.пл. 288-290°С.
Стандартный пример 80. 6-[(2-Метил-3фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 81. 6-[(3-Метил-2тетрагидротиенилацетил)амино]пиридин-3карбоновая кислота.
Стандартный пример 82. 6-[(2-Метил-3тетрагидротиенилацетил)амино]пиридин-3карбоновая кислота.
Стандартный пример 83. 6-[(2,5Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 84. 6-[(3,5Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 85. 6-[(2-Метил-4хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 86. 6-[(2,3Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 87. 6-[(2Метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 88. 6-[(2Трифторметоксибензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.
Стандартный пример 89. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 90. 6-[[2(Трифторметил)бензоил] амино] пиридин-3 карбоновая кислота.
Стандартный пример 91. 6-[(2,6Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 92. 6-[(2,6Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 93. 6-[(2Метилтиобензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 94. 6-[(4-Фтор-2(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.
Стандартный пример 95. 6-[(2,3Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 96. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 97. 6-[(2,3,5Трихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
Стандартный пример 98. 6-[(5-Фтор-2хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.
Стандартный пример 99. 6-[(2-Фтор-5(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.
Стандартный пример 100. 6-[(5-Фтор-2метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Смесь 6,2 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты и 23 мл тионилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 ч. Добавляют дополнительно 1 2 мл тионилхлорида и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 0,5 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме и добавляют 30 мл толуола к остатку. Толуол отгоняют в вакууме и прием (добавление и отгонку растворителя) повторяют, получая 7,7 г сырого продукта в виде твердого вещества.
По способу стандартного примера 100 получают следующие 6-(ациламино)пиридин-3карбонилхлориды.
Стандартный пример 101. 6-[(3-Метил-2тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 102. 6-[(2-Метил-3тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 103. 6-[(3-Метил-2фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 104. 6-[(2-Метил-3фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 105. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 106. 6-[(2Метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 107. 6-[(2Хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид белые кристаллы.
Стандартный пример 108. 6-[(2Фторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 109. 6-[(2-Хлор-4фторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 110. 6-[(2,4Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 111. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 112. 6-[(3,4,5Т риметоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 113. 6-[(2,4Дифторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 114. 6-[(2Бромбензоил)амино] пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 115. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 116. 6[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 117. 6-[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 118. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 119. 6-[(Циклогекс-3енкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 120. 6-[(2Метилбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 121. 6-[(2-Хлорбензолацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 122. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 123. 6-[(Циклогексилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 124. 6-[(3-Метил-2тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 125. 6-[(2-Метил-3тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 126. 6-[(3-Метил-2фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 127. 6-[(2-Метил-3фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 128. 6-[(2-Метил-5фторбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.
Стандартный пример 129. 6-[(3-Метил-2тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.
Стандартный пример 130. 6-[(2-Метил-3тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.
Стандартный пример 131. 6-[(2,5Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 132. 6-[(3,5Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 133. 6-[(2-Метил-4хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 134. 6-[(2,3Диметилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 135. 6-[(2Метоксибензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 136. 6-[(2Трифторметоксибензоил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.
Стандартный пример 137. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 138. 6-[[2(Трифторметил)бензоил]амино]пиридин-3карбонилхлорид.
Стандартный пример 139. 6-[(2,6Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 140. 6-[(2,6Диметилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 141. 6-[(2Метилтиобензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 142. 6-[(4-Фтор-2(трифторметил)бензоил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.
Стандартный пример 143. 6-[(2,3Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 144. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 145. 6-[(2,3,5Трихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 146. 6-[(5-Фтор-2хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Стандартный пример 147. 6-[(2-Фтор-5(трифторметил)бензоил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.
Согласно стандартному примеру 53, следующие бис-ацилированные продукты (табл. А) получают и чистят хроматографически на силикагеле. Эти соединения гидролизуют затем до кислот (табл. В), как описано в стандартном примере 53.
Станд. пр. № R1 R2 R3 R4 X М+
148 CH3 H H H H 388
149 CH3 H H F H 424
150 CH3 F H H H 425
151 H OCH3 OCH3 OCH3 H 540
152 Cl H H H H 430
153 F H F H H 396
154 Br H H H H 520
155 Cl H F H H 412
156 Ph H H H H 512
157 Cl H H Br H 474
158 CH3 H H F Br
159 CH3 H H H Br 468
масс-спектре.
M+ обозначает молекулярный ион, найденный в БАВ
Станд. пр.№ R1 R2 R3 R4 X M+
160 CH3 H H H H 256
161 CH3 H H F H 274
162 CH3 F H H H 274
163 H OCH3 OCH3 OCH3 H 332
164 ci H H H H 276
165 F H F H H 278
166 Br H H H H 322
167 Cl H F H H 294
168 Ph H H H H 318
169 Cl H H Br H 356
170 CH3 H H F Cl
171 CH3 H H H Br 336
М+ обозначает молекулярный ион, найденный в FABмасс-спектре.
Стандартный пример 172. 6-Амино-5бромпиридин-3 -карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору 6аминоникотиновой кислоты (13,8 г, 0,1 моль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) добавляют медленно бром (1 6 г, 5 мл, = 0,1 моль) в уксусной кислоте (20 мл). Реакционную смесь перемешивают 8 ч при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Желтый твердый остаток растворяют в воде и осторожно нейтрализуют 30% NH4OH. Выделившийся твердый продукт отфильтровывают и промывают водой, получая 1 8 г твердого соединения. Масс-спектр: 218 (М+).
Стандартный пример 173. Метил 6-амино5- бромпиридин -3- карбоксилат.
6-Амино-5-бромпиридин-3-карбоновую кислоту (10 г, 50 ммоль) растворяют в насыщенной метанольной Ed (100 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 ч. Растворитель метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в охлажденной льдом воде. Водный раствор нейтрализуют 0,1н NaOH и твердые продукты отделяют фильтрацией; промывают хорошо водой и сушат на воздухе, получая 1 0 г продукта в виде твердого соединения; масс-спектр 231 (М+).
Стандартный пример 1 74. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
К охлажденной (0°С) смеси 5,0 г метил 6аминопиридин-3-карбоксилата, 12,6 мл N,Nдиизопропилэтиламина в 40 мл дихлорметана добавляют раствор 1 2,2 г 2-метилбензолацетилхлорида в 1 0 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл дихлорметана и 50 мл воды и отделяют органический слой. Органический слой промывают 50 мл каждого из: 1М NaHCO3, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Остаток (9,0 г) хроматографируют на колонке с силикагелем, используя гексан-этилацетат (3:1) в качестве элюента, что дает 8,6 г твердого соединения. Этот твердый продукт, в основном метил 6[[бис-(2-метилбензолацетил)]амино]пиридин-3карбоксилат, растворяют в 60 мл тетрагидрофуран-метанола (1:1) и добавляют к раствору 5н NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (25 мл) и смесь перемешивают и подкисливают охлажденной 1н Hd. Смесь охлаждают и отфильтровывают твердый продукт, промывают водой и получают 5,9 г не совсем белого твердого продукта.
Стандартный пример 175. 6-[(2Метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.
Смесь 4,5 г 6-[(2-метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты и 25 мл тионилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и затем концентрируют досуха в вакууме. К остатку добавляют 20 мл толуола и растворитель отгоняют в вакууме. Добавление и удаление толуола повторяют и оставшийся твердый продукт сушат при комнатной температуре в вакууме, получая 5,3 г темно-коричневого твердого соединения.
Стандартный пример 176. [1,1'-Дифенил]2-дифенилкарбонилхлорид.
Смесь 5,6 г [1,1'-дифенил]-2-карбоновой кислоты и 29 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 0,5 ч и летучие продукты отгоняют в вакууме. Добавляют (дважды) толуол (40 мл) и растворитель удаляют в вакууме, получая 6,8 г желтого масла.
Стандартный пример 177. Метил 6[[бис(1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)]амино]пиридин-3-карбоксилат.
К охлажденному (0°С) раствору 2,64 г метил 6-аминопиридин-3-карбоксилата и 5,5 мл диизопропилэтиламина в 30 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 6,8 г [1,1'-дифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня и затем разбавляют 1 20 мл дихлорметана и 50 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 50 мл каждого из: 1М ЫаНСО3 и раствором соли, и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют в вакууме до твердого вещества. Кристаллизация из этилацетата дает 6,2 г белых кристаллов, т.пл. 180188°С.
Стандартный пример 178. 6-[[(1,1'дифенил)-2-илкарбонил]амино]пиридин-3карбоновая кислота.
К охлажденной смеси (0°С), 6,0 г метил 6[[бис[(1,1'-дифенил)-2-илкарбонил]амино]пиридин-3-карбоксилата в 40 мл метанола и 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют 18 мл 2н NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и доводят до рН 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Смесь концентрируют, подкисляют до рН 2-3 1н НО и экстрагируют 250 мл этилацетата. Экстракт промывают 50 мл насыщенного раствора соли, сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют в вакууме. Оставшийся белый твердый продукт растирают с 15 мл этилацетата, получая 3,35 г белых кристаллов, т.пл. 215-217°С.
Стандартный пример 179. 6-[[(1,1'дифенил)-2-илкарбонил]амино]пиридин-3карбонилхлорид.
Смесь 1,9 г 6-[[(1,1'-дифенил)-2-илкарбонил]амино]пиридин-3-карбоновой кислоты и 9 мл тионилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 ч и затем концентрируют досуха в вакууме. Толуол (15 мл) добавляют (дважды) к остатку и растворитель отгоняют в вакууме, получая 2,1 г светлокоричневого масла.
Стандартный пример 180. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
К охлажденному (0°С) раствору 5,0 г метил 6-аминопиридин-3-карбоксилата и 12,6 мл диизопропилэтиламина в 50 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляют раствор 9,7 мл циклогексилкарбонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют 200 мл дихлорметана и 60 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 60 мл раствора соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 12,8 г твердого продукта.
Полученное выше твердое соединение (12,0 г) в смеси со 150 мл тетрагидро фуранметанола (1:1) охлаждают до 0°С и добавляют 62 мл 2н гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, нейтрализуют 10 мл ледяной уксусной кислоты и концентрируют в вакууме. Смесь (содержащую твердый продукт) подкисляют до рН 1 1н НО и экстрагируют 250 мл этилацетата и дважды 100 мл этилацетата. Объединенный экстракт промывают 100 мл раствора соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют до белого твердого продукта. Растирание с гексаном дает 6,5 г продукта в виде белого твердого соединения.
Стандартный пример 181. Метил-2-[(4этоксиоксобутил)амино]бензоат.
Смесь 19,2 г метил 2-аминобензоата и 9,6 г этил g-бром-бутирата нагревают до 80-85°С 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый продукт промывают СН2С12 и фильтрат промывают 1н НО, Н2О, 1н NaHCO3 и раствором соли. Растворитель удаляют, получая масло. Масло перегоняют и собирают фракции, кипящие при 45-75°С и 1301 60°С, и отбрасывают. Остаток содержит продукт (55,4 г масла).
Стандартный пример 182. Метил 2-[N-(4этокси-4-оксобутил)-И-(2-метилфенилсульфонил)-амино]бензоат.
Смесь 2,65 г метил 2-[(4-этокси-4-оксобутил)амино]бензоата, 2,0 г 2-метилфенилсульфонилхлорида и пиридина нагревают на паровой бане 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме (удаляют пиридин) и добавляют 1н HCl. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают 1н HCl, Н2О, 1М NаНСО3, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают, получая 3,8 г твердого продукта, который кристаллизуют из этанола, получая кристаллы, т.пл. 100-102°С.
Стандартный пример 183. Метил- и этил1,2-дигидро-5-гидрокси-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-3Н-1-бензазепин-4-карбоксилат.
К смеси 0,448 г трет-бутоксида калия в 2 мл тетрагидрофурана, охлажденной до 0°С, добавляют 0,838 г метил 2-Щ-(4-этокси-4оксобутил)-И-(2-метилфенилсульфонил)амино]бензоата в 12 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 0°С 4 ч (в аргоне), выливают в воду и нейтрализуют 2н лимонной кислотой. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой, раствором соли и сушат (MgSO4). Экстракт фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха, получая 0,59 г продукта (смесь метилового и этилового эфиров).
Стандартный пример 184. 1,2,3,4тетрагидро-1-[(2-метилфенил)сульфонил]-5Н-1бензазепин-5 -он.
г-образец смеси метилового и этилового 1,2-дигидро-5 -гидрокси-1 -[(4-метилфенил)сульфонил]-3Н-1-бензазепин-4-карбоксилатов в смеси 1 71 мл концентрированной соляной кислоты и 171 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 ч. Добавляют дополнительно 170 мл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме досуха, разбавляют водой и раствор доводят до рН 8 насыщенным NаНСO3. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают, получая 12,0 г коричневого масла.
Стандартный пример 185. 4[(Диметиламино)метилен]-1,2,3,4-тетрагидро-1[(2-метилфенил) сульфонил]-5Н-1-бензазепин-5он.
Смесь 1,89 г 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(2метилфенил)сульфонил]-5Н-1-бензазепин-5-она и 2,47 мл трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (реагент Bredericks'a) в 10 мл дихлорметана нагревают в аргоне на паровой бане 1 6 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и наполнитель промывают 5% этилацетатом в CH2Cl2. Фильтрат концентрируют досуха и остаток (1,96 г) кристаллизуют из СН2О2-гексана, получая 0,85 г кристаллов, т.пл. 180-185°С. Вторую порцию кристаллов (0,85 г) выделяют из маточника и дополнительно 0,30 г выделяют, промывая слой водного силиката магния этилацетатом.
Стандартный пример 186. 1,4,5,6тетрагидро-6-[(2-метилфенил)сульфонил]пиразоло[4,3Ц] [1]бензазепин.
Смесь 1,55 г 4-[(диметиламино)метилен]1,2,3,4-тетрагидро-1-[(2-метилфенил)сульфонил]-5Н-1-бензазепин-5-она, 0,25 мл гидразина и 60 мл этанола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником на паровой бане в аргоне 2 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 и раствор промывают водой, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают, получая 1,4 г кристаллов, т.пл. 76-79°С.
При проведении реакции в больших масштабах с 18,29 г 4-[(диметиламино)метилен]1,2,3,4-тетрагидро-1-[(2-метилфенил)сульфонил]-5Н-1-бензазепин-5-она продукт в CH2Cl2 фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и вещество на фильтре промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, получая 16,5 г продукта (одно пятно в тонкослойной хроматографии (силикагель) с гексанэтилацетатом (1 :2)).
Стандартный пример 187. 1,4,5,6-Тетрагидропиразоло-|4,3Л|| 1]бензазепин.
Смесь 1,0 г 1,4,5,6-тетрагидро-6-[(2метилфенил)сульфонил] пиразоло [4,3-d][ 1] бензазепина в 60 мл 40% (в объемном отношении) H2SO4 в ледяной уксусной кислоте нагревают до 60°С 12 ч или до удаления тозил-группы. Смесь выливают на 1 00 мл льда и воды при охлаждении. Добавляют порциями твердый NaOH (поддерживая температуру ниже 30°С) при эффективном перемешивании и поддерживая рН 8. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат (Na2SO4) и удаляют растворитель, получая твердый продукт.
Стандартный пример 188. 10,11Дигидробенз[ЪД][1,4]оксазепин.
К суспензии 7,35 г алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана добавляют порциями 10,0 г дибенз[ЪД][1,4]оксазепин-10(11Н)-она. Добавляют дополнительно 100 мл тетрагидрофурана и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 6 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К охлажденной смеси добавляют по каплям 7,5 мл Н2О, 7,5 мл 15% NaOH и три по 7,5 мл порции Н2О. Смесь фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают тетрагидрофураном и дихлорметаном. Фильтрат концентрируют досуха, получая 10,1 г твердого продукта. Твердый продукт растворяют в дихлорметане и раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Плотный осадок на фильтре промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют досуха, получая 8,9 г твердого продукта. Кристаллизация из дихлорметан-гексана дает 7,5 г кристаллов, т.пл. 6971°С.
Стандартный пример 189. Пиридо[2,3Ъ][ 1,4]бензоксазепин-6(5Н)-он.
Смесь 21,4 г фенилсалицилата, 25,71 г 3амино-2-хлорпиридина и 20 мл 1,2,4трихлорбензола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 ч в атмосфере аргона и одновременно отгоняют выделившийся фенол и HCl (из нагреваемой до температуры кипения с обратным холодильником смеси) и собирают в раствор 0,1н NaOH. Горячую смесь выливают в 200 мл этанола и осадившийся твердый продукт собирают фильтрацией. Твердый продукт промывают этанолом и сушат. Перекристаллизация из метанола-ДМФ (6:1) дает продукт, т.пл. 268-270°С.
Стандартный пример 190. 5,6Дигидропиридо [2,3-Ъ][ 1,4] бензоксазепин.
Смесь 2,8 г пиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепин-6(5Н)-она, 10 мл тетрагидрофурана и 3 мл 10М боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 3 ч. К смеси добавляют по каплям в атмосфере аргона 5 мл метанола. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют метанол. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют 1 2 мл 2н NaOH к остатку. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н лимонной кислотой, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке (2''х18'') из силикагеля (32° g) с гексан-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя, получая 0,78 г кристаллов, т.пл. 172-174°С.
Стандартный пример 1 91 . N-(2Г идроксифенил)-2-хлор-3 -пиридинкарбоксамид.
Как описано в J. Med. Chem., 37 519(1994), раствор 1,09 г 2-аминофенола в 15 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к смеси 2,1 г триэтиламина и 2,33 г 2-хлорпиридин-3карбонилхлорид-гидрохлорида в 1 0 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре один час в атмосфере аргона и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником один час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с водой: твердый продукт отфильтровывают и промывают водой, получая 1,02 г твердого соединения. Перекристаллизация из 2-пропанола дает кристаллы, т.пл. 145-146°С.
Стандартный пример 192. Пиридо[2,3b][ 1,5] бензоксазепин-5 (6Н)он.
Смесь 13,0 г ^(2-гидроксифенил) -2-хлор3-пиридинкарбоксамида и 2,82 г метилата натрия в 100 мл N.N-диметилформамида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 3 ч. Добавляют метилат натрия (0,50 г) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Растворитель удаляют в глубоком вакууме и красно-коричневый остаток растирают с охлажденным метанолом. Смесь фильтруют и твердый продукт промывают охлажденным метанолом, получая 5,0 г белого твердого продукта, т.пл. 250-253°С.
Стандартный пример 193. 5,6Дигидропиридо [2,3-b][ 1,5]бензоксазепин.
К перемешиваемой суспензии 0,886 г алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана добавляют порциями 1,65 г пиридо-[2,3Ь][1,5]бензоксазепин-5(6Н)-она. Смесь разбавляют 30 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 1 8 ч. К смеси добавляют 1 мл воды, 1 мл 15% NaOH и три одномиллилитровые порции Н2О и смесь фильтруют. Твердый продукт экстрагируют дихлорметаном и раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют досуха, получая кристаллы, т.пл. 125-129°С.
Стандартный пример 194. 9,10-Дигидро4Н-тиено [2,3-с][ 1 ] бензазепин.
К раствору 9,0 г 4,5-дигидро-4,4-диметил2-(2-тиенил)-оксазола в 200 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -78°С, добавляют 20 мл 2,5 молярного раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают при -78°С 15 мин и при 0°С 30 мин. К перемешиваемому раствору добавляют 6,0 г 2-метилбензоксазепин-4-она. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч, обрывая реакцию охлажденной льдом водой и экстрагируя хлороформом. Экстракт концентрируют досуха и добавляют 100 мл 40% H2SO4. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая 9, 10-дигидро-4, 10-диоксо -4Н -тиено [2,3с][1]бензазепин. Твердый продукт промывают водой, получая 2,5 г кристаллов. Твердый продукт растворяют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,0 г алюмогидрида лития. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 ч, охлаждают и добавляют по каплям охлажденную льдом воду. После разбавления водой смесь экстрагируют хлороформ-метанолом (3:1) и экстракт сушат (MgSO4). Растворитель удаляют и остаток хроматографируют через силикагель, используя этилацетат-гексан (1 :1 ) в качестве растворителя, что дает 1,8 г твердого продукта. Масс-спектр (CI) 202 (М+Н).
Стандартный пример 195. Метил 4-[([1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоат.
Смесь 10,0 г [1,1'-дифенил]-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 11,06 г масла. 2,16 г порцию вышеуказанного масла в 25 мл метиленхлорида подвергают взаимодействию с 1,81 г метил 4амино-3-метоксибензоата и 1,30 г ^^дитопропилэтиламина, перемешивая при комнатной температуре 1 8 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным NаНСOз и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через водный силикат магния и к фильтрату при кипении добавляют гексан, получая 3,20 г заданного продукта в виде твердого кристаллического вещества, т. пл. 115-117°С.
Стандартный пример 196. Метил 4-[([1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензоат.
Раствор 2,37 г [1,1'-дифенил]-2-карбонилхлорида в 1 0 мл метиленхлорида добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-амино-2-хлорбензоата и 1,49 г N,N49 диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и промывают водой, насыщенным водным ЫаНСОз и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и добавляют при кипячении гексан, получая 1,1 г заданного продукта в виде твердого кристаллического вещества, т.пл. 132-134°С, M'H=365.
Стандартный пример 197. 4-[([1,1'Дифенил] -2-карбонил)амино]-2-хлорбензойную кислоту.
Смесь 3,0 г метил 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 10н гидроокиси натрия нагревают 3 ч на паровой бане. Добавляют воду, получая раствор, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и собирают образовавшийся твердый продукт и сушат в вакууме при 80°С, получая 0,1 г заданного продукта в виде твердого кристаллического вещества, т.пл. 217-219°С.
Стандартный пример 198. 4-[([1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоилхлорид.
Раствор 2,69 г 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]-3-метоксибензойной кислоты в 5 мл тионилхлорида нагревают 1 ч на паровой бане в атмосфере аргона. Летучие продукты удаляют в вакууме, получая остаток, который перемешивают с гексаном, получая 2,58 г кристаллического твердого продукта, т. пл. 1 21 123°С. М+=361.
Стандартный пример 199. Метил 4-[([1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]бензоат.
Смесь 10,0 г [1,1'-дифенил]-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч. Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 11,66 г масла. 7,5 г-порцию полученного выше масла в 25 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 4,53 г метил-4-аминобензоата и 4,3 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 1 00 мл метиленхлорида при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч и промывают водой и насыщенным водным NаНСО3 и сушат органический слой (Na2SO4). Органический слой пропускают через водный силикат магния и к фильтрату при кипячении добавляют гексан, получая 8,38 г заданного продукта в виде кристаллического твердого соединения, т.пл. 163-165°С.
Стандартный пример 200. 4-[([1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]бензойная кислота.
3,15 г-образец метил 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]бензоата нагревают до температуры кипения 8 ч в 1 00 мл этилового спирта и 2,5 мл 10н гидроокиси натрия. Охлажденную реакционную смесь подкисляют и собирают заданный продукт и сушат, получая 2,9 г заданного продукта в виде твердого вещества, т. пл. 246-249°С. М+Н=318.
Стандартный пример 201. 4-[(1,1'Дифенил]-2-карбонил)амино]бензоилхлорид.
Смесь 1,39 г 4-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают 1 ч на паровой бане. Добавляют охлажденный гексан, собирают кристаллический твердый продукт и сушат, получая 1,34 г заданного продукта, т.пл. 118-120°С.
Стандартный пример 202. 2-(Фенилметил)бензоилхлорид.
Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 1 ч. Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 5,74 г заданного продукта в виде масла. М+=227 как метиловый эфир.
Стандартный пример 203. Метил 4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоат.
К 3,03 г метил-4-аминобензоата и 3,12 г Ν,Ν-диизопропил-этиламина в 75 мл метиленхлорида добавляют 5,54 г 2-(фенилметил)бензоилхлорида и реагенты перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным NaHCO3 и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают дважды через водный силикат магния и добавляют гексан к фильтрату при кипении, получая 5,04 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 138-139°С.
Стандартный пример 204. Натрий-4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоат.
Смесь 4,90 г метил-4-[[2-(фенилметил)бензоил]амино]бензоата в 100 мл абсолютного этанола и 3,50 мл 10н гидроокиси натрия нагревают 3 ч на паровой бане. Водную фазу фильтруют и полученный твердый продукт собирают и сушат, получая 4,25 г заданного продукта, т.пл. 340-346°С.
Стандартный пример 205. 4-[[2(Фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.
Смесь 4,0 г 4-[[2-(фенилметил)бензоил]амино]бензоата натрия суспендируют в воде и доводят рН до 5 с помощью уксусной кислоты. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат при 80°С в вакууме, получая 3,75 г заданного продукта, т.пл. 246-247°С. M+=332.
Стандартный пример 206. 4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорид.
Смесь 2,0 г 4-[[2-(фенилметил)бензоил]амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 1 ч. Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 1,53 г заданного продукта в виде масла. M+=346 как метиловый эфир.
Стандартный пример 207. Метил 4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-2-хлорбензоат.
Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 1 ч. Летучие продукты упаривают в вакууме, получая 5,70 г масла, 2,85 г-порцию указанного выше масла в 25 мл метиленхлорида добавляют к раствору 50 мл метиленхлорида, содержащего 1,85 г метил 4-амино-2хлорбензоата и 1,65 г N.N-диизопропилэтиламина, перемешивая при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным NаНСОз и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через водный силикат магния (дважды) и к фильтрату при кипении добавляют гексан, получая 2,96 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 133-135°С. М+=380.
Стандартный пример 208. Метил 4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-3-метоксибензоат.
Раствор 2,85 г 2-(фенилметил)бензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-амино-3-метоксибензоата и 1,61 г N,Nди-изопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и промывают водой, насыщенным водным NaHCO3 и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и добавляют при кипении гексан, получая 2,2 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 129-131°С. М+=376.
Стандартный пример 209. 2-Хлор-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.
Смесь 2,8 г метил 2-хлор-4-[[(2фенилметил)бензоил]аминобензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,84 мл 10н гидроокиси натрия нагревают 3 ч на паровой бане. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С, получая 2,6 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 184-187°С. М+Н=З66.
Стандартный пример 210. 3-Метокси-4[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.
Смесь 2,05 г метил 4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-3-метоксибензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,4 мл 10н гидроокиси натрия нагревают 3 ч на паровой бане. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С, получая 1,87 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 176-178°С. М+Н=З62.
Стандартный пример 211. 3-Метокси-4[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорид.
Смесь 1,71 г 3-метокси-4-[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в аргоне 1 ч и добавляют гексан. Образовавшийся твердый продукт собирают и сушат, получая 1,71 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 130-135°С.
М+=376 как метиловый эфир.
Стандартный пример 212. [4'(Трифторметил)-1,1 '-дифенил] -2-карбонилхлорид.
Смесь 5,0 г 4'-(трифторметил)[1,1'дифенил]-2-карбоновой кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в атмосфере аргона 1 ч и добавляют гексан. Полученный твердый продукт собирают и сушат, что дает 5,36 г заданного продукта в виде бесцветного масла. М+=280 как метиловый эфир.
Стандартный пример 213. Метил 4-[([4'(трифторметил)[ 1,1 '-дифенил] карбонил)амино]бензоат.
Раствор 3,13 г [4'-(трифторметил)[1,1'дифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-аминобензоата и 1,43 г НЛ-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и промывают водой, насыщенным водным NaHCO3 и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и при кипении добавляют гексан, что дает 3,36 г заданного продукта в виде кристаллического твердого соединения, т.пл. 164165°С. М+=396.
Стандартный пример 214. 3-Метокси-4[([4'-(трифторметил)[ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино]бензоилхлорид.
Смесь 2,0 г 3-метокси-4-[([4'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]бензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в атмосфере аргона 1 ч и добавляют гексан. Собирают образовавшийся твердый продукт и сушат, получая 1,92 г заданного продукта в виде кристаллического твердого соединения, т.пл. 136-138°С.
Стандартный пример 215. 3-Метокси-4[([4'-трифторметил)[ 1,1 '-дифенил]-2-карбонил)амино] бензойная кислота.
Смесь 3,78 г метил 3-метокси-4-[([4'трифторметил)[ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 10н гидроокиси натрия нагревают на паровой бане 3 ч. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и образовавшийся твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С, получая 3,49 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 213-215°С.
Стандартный пример 216. Метил 3метокси-4-[([4'-трифторметил)[ 1,1 '-дифенил]-2 карбонил)амино]бензоат.
Раствор 3,56 г [4'-(трифторметил)[1,1'дифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляют по каплям к охлаждаемому льдом раствору 1,81 г метил 4-амино-3метоксибензоата и 1,62 г N,N-диизопропил53 этиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным NaHCO3 и сушат органический слой (Na2SO4). Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и добавляют гексан при кипении, получая 3,9 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 112-113°С.
Стандартный пример 217. 2-Хлор-4-[([4'(трифторметил)[ 1, 1 '-дифенил]-2 -карбонил)амино] бензоилхлорид.
Смесь 1,39 г 2-хлор-4-[([4'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 1 ч. Реакционную смесь концентрируют до остатка в вакууме. К остатку добавляют охлажденный гексан и собирают твердый продукт и сушат, получая 1,39 г заданного продукта.
Стандартный пример 218. 2-Хлор-4-[([4'(трифторметил)[ 1,1 '-дифенил]-2 -карбонил)амино]бензойная кислота.
Смесь 3,83 г метил 2-хлор-4-[([4'(трифторметил) [1,1 '-дифенил] -2 -карбонил)амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 1 0н гидроокиси натрия нагревают на паровой бане 3 ч. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С, получая 3,42 г заданного продукта в виде кристаллического твердого продукта, т.пл. 187-189°С.
Стандартный пример 219. Метил 2-хлор-4[([4'-(трифторметил)[ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино] бензоат.
Раствор 3,56 г [4'-(трифторметил)[1,1'дифенил]-2-карбонил]хлорида в 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1,86 г метил 2-хлор-4-аминобензоата и 1,6 г Х^диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным NaHCO3 и органический слой сушат (Na2SO4). Органический слой пропускают через слой водного силиката магния (3Х) и к фильтрату при кипении добавляют гексан, получая 4,0 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 130-132°С.
Стандартный пример 220. 4-[([4'(Трифторметил)[ 1,1 '-дифенил] карбонил)амино] бензойная кислота.
Смесь 3,0 г метил 4-[([4'-(трифторметил)[ 1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино] бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 10н гидроокиси натрия нагревают на паровой бане 3 ч. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С, получая 2,93 г заданного продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 243-245°С. M+=385.
Стандартный пример 221. Метил 6-[[3-(2Метилпиридинил)карбонил]амино]пиридин-3карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии 3 г метил 6аминопиридин-3-карбоксилата и 4 мл N,Nдиизопропилэтиламина в 1 00 мл метиленхлорида добавляют по каплям раствор 6,4 г
2- метилпиридин-3-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и реакцию гасят водой. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме до остатка, который перемешивают с диэтиловым эфиром, и образовавшийся твердый продукт собирают и сушат на воздухе, получая 6,8 г заданного продукта, М+=390.
Стандартный пример 222. 6-[[3-(2метилпиридинил)карбонил] амино] пиридин-3 карбоновая кислота.
К раствору 6,5 г метил 6-[[3-(2метилпиридинил)карбонил] амино] пиридин-3 карбоксилата в 1 00 мл 1 : 1 тетрагидрофуран:метилового спирта добавляют 20 мл 5н NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и упаривают в вакууме до остатка. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют уксусной кислотой. Выделившийся твердый продукт фильтруют и сушат на воздухе, получая 3,0 г заданного продукта. M+=257.
Стандартный пример 223. Метил 6-[([1,1'дифенил]-2-карбонил)амино]-пиридин-3карбоксилат.
К раствору 1,5 г метил 6-аминопиридин-3карбоксилата в 1 00 мл метиленхлорида добавляют 3 мл ^^диизопропилэтиламина при комнатной температуре. К перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют раствор 2,5 г [1,1'-дифенил]-2-карбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч и затем реакцию гасят водой. Органический слой хорошо промывают водой и сушат над безводным MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме до твердого остатка. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат, получая 3,0 г заданного продукта. M+=332.
Стандартный пример 224. 6-[([1,1'дифенил]-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору 2,5 г метил 6-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]-пиридин3- карбоксилата в 50 мл 1:1 тетрагидрофуран:метанола добавляют 10 мл 5н гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до остатка, который растворяют в воде и нейтрализуют уксусной кислотой. Выделившийся бесцветный твердый продукт фильтруют и сушат на воздухе, получая 2,0 г заданного продукта: M+=318.
Стандартный пример 225. Метил 2-(2пиридинил)бензоат.
Смесь 1 2 г метил 2-(йодметил)бензоата, 20 г н-бутилстаннана и 2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в дегазированом толуоле 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до остатка, который чистят колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 1 :1 этилацетат:гексаном, что дает 5,5 г заданного продукта в виде масла М+=213.
Стандартный пример 226. 2-(2Пиридинил)бензойная кислота.
Смесь 3,0 г метил 2-(2-пиридинил)бензоата и 600 мг гидроокиси натрия в 50 мл 9:1 метанол:воды нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл охлажденной воды. Раствор нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и образовавшийся продукт фильтруют, промывают водой и сушат, получая 2,5 г заданного продукта: М+1 =200.
Пример 1. ^[5-(дибенз|Ъ,:£][1,4]оксазепин10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5-фтор-2метилбензамид.
К перемешиваемому раствору 0,39 г 10,11дигидродибенз|Ъ,:£][1,4]-оксазепина, 1,1 мл триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляют 1,17 г 6-|(5-фтор-2-метилбензоил)амино]-пиридин-3карбонилхлорида. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре 1 6 ч и разбавляют 50 мл дихлорметана и 20 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 20 мл каждого из: 1М №НСО3,. раствором соли, и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с этилацетатом гексаном (1 : 1 ) в качестве растворителя, получая твердое вещество. Кристаллизация из этилацетата дает 0,335 г не совсем белых кристаллов, т.пл. 180-186°С.
Пример 2. N-|5-|(9,10-дигидро-4Нтиено [2,3-с][ 1 ] бензазепин-9 -ил)карбонил]-2пиридинил] -5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 9,10-дигидро-4Н-тиено[2,3-с][1]бензазепин в дихлорметане в присутствии триэтиламина подвергают взаимодействию с 6-|(5-фтор-2-метилбензоил)амина]пиридин-3-карбонилхлоридом, получая продукт в виде некристаллического желтого твердого вещества.
Пример 3. N-|5-|(4,10-дигидро-5Нтиено|3,2-с]|1]бензазепин-5-илкарбонил)-2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, смесь 4,10дигидро-5Н-тиено-|3,2-с]|1]бензазепина и триэтиламина в дихлорметане реагирует с 6-|(5фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 4. ^^-(пиридоРЗ-ЭДОШбензоксазепин-5(6Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 5,6-дигидропиридо[2,3-b][1,4]-бензоксазепин реагирует в дихлорметане в присутствии триэтиламина с 6|(5-фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3карбонилхлоридом, давая продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 187-189°С.
Пример 5. N-[5-(пиридо[2,3-b][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 5,6-дигидро|2,3^Ц^бензоксазепин реагирует с 6-|(5-фтор-2метилбензоил)амино]дихлорметаном в присутствии триэтиламина, давая продукт в виде некристаллического твердого вещества.
Пример 6. N-[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз|Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 6,11-дигидро-5Ндибенз|Ъ,е]азепин реагирует в дихлорметане в присутствии триэтиламина с 6-|(5-фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 7. Н-|5-|4,5-дигидро-2-\1етилпиразоло |4,3 -d|| 1]бензазепин-6(2Н)-ил)карбонил2-пиридинил]-5 -фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 2,4,5,6тетрагидро-2-метилпиразоло |4,3-d]| 1]бензазепин реагирует в дихлорметане в присутствии триэтиламина с 6-|(5-фтор-2-метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 8. N-[5-[(6,7-дигидро-5Ндибенз|ЪД]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5 -фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 6,7-дигидро-5Ндибенз|ЪД]азепин реагирует в дихлорметане в присутствии триэтиламина с 6-|(5-фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 9. N-[5-[(4,5-дигидро-6Нтиено |3,2-d]| 1]бензазепин-6-ил)карбонил)-2пиридинил] -5 -фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 4,5-дигидро-6Нтиено[3,2-d][1]-бензазепин реагирует в дихлорметане в присутствии триэтиламина с 6-|(5фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 10. N-[5-[(5,10-Дигидро-4Нтиено ^^-с]^] бензазепин-4-ил)карбонил]-2 пиридинил] -5 -фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 5,10-дигидро-4Нтиено[3,2-c]-[2]бензазепин в дихлорметане в присутствии триэтиламина реагирует с 6-|(5фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-357 карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 11. Ы-[5-[(4,5-дигидропиразоло[4,3Д][1]бензазепин-6(1Н)-ил)-карбонил]-2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
К раствору 0,20 моль 1,4,5,6тетрагидропиразоло |4.3-d|| 1 |-бснзазспина. 0,80 моль триэтиламина добавляют 0,42 моль 6-[(5фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида в 15 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в аргоне 16 ч и разбавляют дихлорметаном (25 мл). Смесь промывают Н2О, 1М NaHCO3, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток в метанолтетрагидрофуране (1:1) перемешивают с 1н NaOH 5 ч. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворитель удаляют. К остатку добавляют Н2О и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 1н HCl, 1М NаНСО3 и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с этилацетат-гексаном в качестве растворителя, получая продукт в виде твердого соединения.
Пример 12. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,с]азепин-5 -ил)карбонил]-2-пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
К охлажденному (0°С) раствору 0,293 г
6,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепина и 625 мл триэтиламина в 3,5 мл дихлорметана добавляют раствор 0,657 г 6-[([1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлорида в 1,5 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в аргоне при комнатной температуре 1 6 ч и разбавляют 40 мл дихлорметана в 20 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 20 мл каждого из: 1М NаНСО3, раствора соли, и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Оставшийся твердый продукт хроматографируют на силикагеле с этилацетат-гексаном в качестве растворителя, получая продукт в виде стеклообразной массы. Кристаллизация из этилацетата дает 0,395 г белых кристаллов, т.пл. 134-142°С.
Пример 13. ^[5-[(4,5-дигидро-2метилпиразоло[4,3Ц][1]бензазепин-6(2Н)ил)карбонил]-2-пиридинил][1,1'-дифенил]-2карбоксамид.
Как описано в примере 12, 2,4,5,6тетрагидро-2-метилпиразоло [4,3-d][1] бензазепин реагирует с 6-[([1,1'-дифенил]-2илкарбонил)амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 14. ^[5-[(6,7-дигидро-5Ндибенз[ЬД]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 6,7-дигидро-5Ндибенз[ЬД]азепин реагирует с 6-[([1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)амино]-3-пиридинкарбонилхлорид, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 15. ^[5-[(4,5-дигидро-6Нтиено [3,2-d][ 1]бензазепин-6-ил)карбонил] -2пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 4,5-дигидро-6Нтиено[3,2^]-[1]бензазепин реагирует с 6-[([1,1'дифенил]-2-илкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 16. ^[5-[(5,10-дигидро-4Нтиено[3,2-с][2]бензазепин-4-ил)-карбонил]-2пиридинил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 5,10-дигидро4Н-тиено[3,2-с][2]бензазепин реагирует с 6[([1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 17. ^[5-[(9,10-дигидро-4Нтиено [2,3-с][ 1]бензазепин-9-ил)карбонил]-2пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 9,10-дигидро4Н-тиено[2,3-с][1]бензазепин реагирует с 6[([1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 18. ^[5-[(4,10-дигидро-5Нтиено [3,2-с][1] бензазепин-5 -ил)карбонил]-2 пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 4,10-дигидро5H-тиено[3,2-c][1]бензазепин реагирует с 6[([1,1 '-дифенил]-2 -илкарбонил)амино]-3пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 19. ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [4,3-d][ 1]бензазепин-6( 1Н)-ил)карбонил]-2пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 11, 1,4,5,6тетрагидропиразоло-[4,3Ц][1]бензазепин реагирует с 6-[([1,1'дифенил]-2-илкарбонил)амино-3пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 20. ^[5-[(6,11-дигидро-5Н-пиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6-ил)карбонил]-2пиридинил]-2-метилфуран-3-карбоксамид.
К охлажденному (0°С) раствору 0,296 г 6,11 -дигидро-5Н-пиридо [2,3-b][ 1,5]бензодиазепина и 624 мл триэтиламина в 3 мл дихлорметана добавляют раствор 6-[(2-метил-3-фуранилкарбонил)амино]-3-пиридинкарбонилхлорида в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 1М NaHCO3 и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают Н2О, 1М NaHCO3, насыщенным раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с этилацетатгексаном в качестве растворителя, что дает продукт в виде твердого вещества.
Пример 21. ^[5-[5(6Н)-фенантридинил) карбонил] -2-пиридинил] -2-метилфуран-3 карбоксамид.
Как описано в примере 20, 5,6дигидрофенантридин реагирует с 6-[(2-метил-3фуранилкарбонил)амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 22. К-|5-|(5.11-дигидро-10Ндибенз[b,e][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метилфуран-3-карбоксамид.
Как описано в примере 20, 5,11-дигидро10Н-дибенз[Ь,е]-[1,4]диазепин реагирует с 6-[(2метил-3-фуранилкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 23. ^[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]|1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 12, 5,11-дигидро10Н-дибенз[Ь,е]-[1,4]диазепин реагирует с 6|(|1,1'-дифенил]-2-илкарбонил)-амино]-3-пиридинкарбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 24. 5-(4-(4-Бутилокси)бензоил6.11- дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепин.
К раствору 6,11-дигидро-5Н-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепина (0,12 г, 0,6 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триэтиламин (0,12 г, 1,2 ммоль) и затем 4-бутоксибензоилхлорид (0,15 г, 0,72 ммоль). Полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают 4 мл 1н NaOH. Смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл) и экстракт промывают 1н гидроокисью натрия и раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через водный силикат магния. Фильтрат упаривают и сырой продукт растирают с изооктаном, получая 0,24 г белого твердого вещества; масс спектр (CI), 372 (МН+).
Пример 25. 10-([1,1'-Дифенил]-4-илкарбонил)-5,11-дигидро-10Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин.
К охлажденному (0°С) раствору 0,5 г 5,11дигидро-10Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепина в 50 мл CH2Cl2 и 12 мл диизопропилэтиламина добавляют по каплям раствор 0,67 г [1,1'-дифенил]-4карбонилхлорида в 50 мл CH2Cl2. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч. Добавляют дополнительно 0,3 г |1,1]-дифенил]4-карбонилхлорида в 30 мл СН2С12 и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч. Летучие продукты отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл СНС13. Раствор промывают 50 мл Н2О, сушат (Na2SO4) и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с этилацетат-гексаном (1:5) и этилацетатгексаном (1:3) в качестве растворителя, получая 0,86 г твердого соединения, т.пл. 152-154°С; Масс спектр (CI), 377 (МН+).
Пример 26. 10-([1,1'-Дифенил]-4илкарбонил)-10,11-дигидробенз[Ь,:£][ 1,4]оксазепин.
К охлажденному (0°С) раствору 1,0 г
10.11- дигидробенз[ЬЛ[1,4]оксазепина и 7 мл триэтиламина в 30 мл CH2Cl2 в атмосфере аргона добавляют по каплям 2,0 г [1,1'-дифенил]-4карбонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и разбавляют 50 мл СНС13. Смесь промывают 30 мл каждого из Н2О, 2н HCl, H2O, насыщенным NaHCO3, Н2О, и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме, получая 1,6 г желтого твердого вещества, т.пл. 93-95°С; масс спектр (CI), 378 (МН+).
Пример 27. 9-([1,1'-Дифенил]-4илкарбонил)-9,10-дигидро-4Н-тиено|2,3с]| 1]бензазепин.
Как описано в примере 26, 9,10-дигидро4Н-тиено[2,3-с][1]бензазепин реагирует с [1,1'дифенил]-4-карбонилхлоридом, давая продукт в виде желтой твердой массы; масс спектр (CI) 381 (МТ).
Пример 28. 5-([1,1'-Дифенил]-4-илкарбонил)-6,7-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Л]-азепин.
Как описано в примере 26, 6,7-дигидро-5Ндибенз[Ь,Л]-азепин реагирует с [1,1'-дифенил]-4карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 29. 6-([1,1'-Дифенил[-4-илкарбонил)5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-е][1] бензазепин.
Как описано в примере 26, 5,11-дигидро6Н-пиридо[2,3-е][1]бензазепин реагирует с [1,1'дифенил]-4-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 30. 5-([1,1'-Дифенил]-4-илкарбонил)-5,6-дигидропиридо [2,3-Ь][ 1,4] -бензотиазепин.
Как описано в примере 26, 5,6дигидропиридо[2,3-Ь][1,4]-бензотиазепин реагирует с [1,1 '-дифенил]-4 -карбонилхлоридом, давая заданный продукт в виде твердого соединения.
Пример 31. 10-([1,1'-дифенил]-4-илкарбонил)-10,11 -дигидро [ЬЛ[ 1,4]-тиазепин.
Как описано в примере 26, 10,11-дигидро [Ь,1][ 1,4]-тиазепин реагирует с [1,1 '-дифенил] -4карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 32. 10-(4-Бензоилбензоил)-10,11дигидродибенз[Ь,:£][ 1,4]оксазепин.
Как описано в примере 26, 10,11дигидродибенз[ЬЛ[1,4]оксазепин реагирует с 4(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде не совсем белого вещества, т.пл. 103106°С; масс-спектр (CI), 406 (МН+).
Пример 33. 5-(4-Бензоилбензоил)
5,6,11,12-тетрагидродибенз[Ь,:£]азоцин.
Как описано в примере 26, 5,6,11,12тетрагидродибенз-[Ь,:£]азоцин реагирует с 4(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения, т.пл. 89-92°С. Массспектр (О), 418 (МН+).
Пример 34. 10-[4-(Бензоилбензоил)-10,11дигидро [h,f|[ 1 ,Н]тиазепин.
Как описано в примере 26, 10,11дигидро[ЬЛ[1,4]тиазепин реагирует с 461 (бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 35. 5-[4-(Бензоилбензоил)-5,6дигидропиридо [2,3-Ь][ 1,4] бензотиазепин.
Как описано в примере 26, 5,6дигидропиридо [2,3-Ь][ 1,4]-бензотиазепин реагирует с 4-(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 36. 6-[(4-Бензоилбензоил)]5,11дигидро-6Н-пиридо [2,3-е][1]-бензазепин.
Как описано в примере 26, 5,11-дигидро6Н-пиридо[2,3-е][1]бензазепин реагирует с 4(бензоил)бензоилхлоридом, давая твердый продукт.
Пример 37. 5-[(4-Бензоилбензоил)]3-6,7дигидро-5Н-дибенз[Ь,б]азепин.
Как описано в примере 26, 6,7-дигидро-5Ндибенз[Ь,б]азепин реагирует с 4-(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого вещества.
Пример 38. 9-[(4-Бензоилбензоил)]-9,10дигидро-4Н-тиено [2,3-с][ 1 ] бензазепин.
Как описано в примере 26, 9,10-дигидро4Н-тиено[2,3-с][1]бензазепин реагирует с 4(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 39. 5-[(4-Бензоилбензоил)]-4,10дигидро-5Н-тиено[3,2-с][1]бензазепин.
Как описано в примере 26, 4,10 дигидро5Н-тиено[3,2-с][1]бензазепин реагирует с 4(бензоил)бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 40. 5-([1,1'-Дифенил]-4илкарбонил)-4,10-дигидро-5Н-тиено[3,2-с] [1]бензазепин.
Как описано в примере 26, 4,10-дигидро5Н-тиено[3,2-с][1]бензазепин реагирует с [1,1'дифенил]-4-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 41. 6-([1,1'-Дифенил]-4илкарбонил] -1,4,5,6-тетрагидропиразоло-[4,3-б] [1]бензазепин.
Как описано в примере 26, 2 ммоль 1,4,5,6тетрагидропиразоло[4,3-б][1]бензазепин реагирует с 5 ммоль [1,1'-дифенил]-4-карбонилхлорида. Продукт перемешивают в метаноле с 2н NaOH 1 6 ч и смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 1М лимонной кислотой, NаНСОз, Н2О, сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют, получая продукт примера в виде твердого соединения.
Пример 42. ^[4-[(5,6-дигидропиразоло[4,3-d][ 1]бензазепин-6( 1Н)-ил)-карбонил] -3 хлорфенил][ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 11, 6-(2-хлор-4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[4,3d][1]бензазепин реагирует с [1,1'-дифенил]-4карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 43. ^[4-[(5,6-Дигидропиразоло [4,3-d][ 1 ] бензазепин-6( 1Н)-илкарбонил] -3хлорфенил] -2-(диметиламино)пиридин-3 карбоксамид.
Как описано в примере 11, 6-(2-хлор-4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[4,3d]бензазепин реагирует с 2-(диметиламино)пиридин-3-карбонилхлороидом, давая продукт примера в виде твердого соединения.
Пример 44. ^[4-[(5,6-дигидропиразоло [4,3-d][ 1]бензазепин-6( 1Н)-ил)кар-бонил] фенил]-2 -(диметиламино)пиридин-3 -карбоксамид.
Как описано в примере 11, 6-(4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло-[4,3d]бензазепин реагирует с 2-(диметиламинопиридин-3-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 45. ^[5-[5,6,11,12-тетрагидродибенз[Ь,Г]азоцин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 0,246 г 5,6,11,12-тетрагидродибенз[Ь,Г] азоцина 695 мл триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляют 0,586 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)аминопиридин-3-карбонилхлорида. Смесь перемешивают 1 6 ч в атмосфере аргона, разбавляют 50 мл дихлорметана и 20 мл воды и органический слой отделяют. Органический слой промывают 20 мл каждого из NaHCO3 раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток (450 мг) хроматографируют на силикагелевых препаративных пластинах, получая твердое соединение. Кристаллизация из этилацетата дает 0,20 г белых кристаллов, т.пл. 198-200°С.
Пример 46. ^[4-(Дибенз[Ь,Г][1,4]оксазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил]-[ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
К смеси 0,197 г 10,11-дигидродибенз[Ь,Г] [1,4]оксазепина и 0,402 г 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]бензоилхлорида в 5 мл дихлорметана (охлажденной на ледяной бане) добавляют по каплям 0,154 г N,Nдиизопропилэтиламина в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 2 ч. Смесь выливают в воду и отделяют органический слой. Органический экстракт промывают 2н №2СО3, водой, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и плотный осадок на фильтре промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют досуха, получая 0,65 г твердого продукта. Твердый продукт чистят тонкослойной хроматографией на силикагеле с гексан-этилацетатом (2:1) в качестве растворителя, получая 0,110 г стеклообразной массы, т.пл. 107-122°С. Анализ. Найдено: С, 80,8; Н, 4,9; N, 6,0.
Пример 47. ^[4-(Дибенз[Ь,Г][1,4]оксазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-3 -хлорфенил][ 1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,263 г 10,11-дигидро-10(4-амино-2хлорбензоил)-дибенз[Ь,Г][1,4]оксазепина, 0,195 г [1,1'-дифенил]-2-карбонилхлорида и 0,116 г N.N-диизопропилэтиламина в 7 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 2н Na2CO3, водой, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния (слой промывают дихлорметаном). Фильтрат концентрируют досуха, получая желтый твердый продукт. Твердый продукт чистят хроматографией на тонкослойных силикагелевых пластинах с гексан-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя, получая 0,12 г желтой стеклообразной массы, т.пл. 145-188°С; аналитически найдено: С, 73,6; Н, 4,6; N, 5,0; Cl, 6,4.
Пример 48. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)илкарбонил)-2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 46, 10,11дигидродибенз[Ъ,1][1,4]-оксазепин реагирует в дихлорметане с 2-[(2-метил-5-фторбензоил)амино]-5-пиридинилкарбонилхлоридом в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина, давая продукт в виде кристаллов, т.пл. 180-186°С.
Следующие далее соединения могут быть получены, как описано в примере 46.
Пример 49. Н-[4-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)фенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 50. Н-[4-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)фенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 51. Н-[4-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)фенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 52. Н-[4-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2-(2тиенил)бензамид.
Пример 53. Н-[4-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2-(3тиенил)бензамид.
Следующие далее соединения получают, как описано в примере 48.
Пример 54. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2-хлор5-фторбензамид.
Пример 55. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2метил-3-фторбензамид.
Пример 56. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2метилбензамид.
Пример 57. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2-хлор3-пиридинилкарбоксамид.
Пример 58. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2гидроксибензамид.
Пример 59. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(диметиламино)бензамид.
Пример 60. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(диметиламино)-3-пиридинилкарбоксамид.
Пример 61. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2-фтор5-хлорбензамид.
Пример 62. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил][1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 63. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил]-2-пиридинил]2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 64. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2-(2пиридинил)бензамид.
Пример 65. Н-[5-(Дибенз[Ъ,1][1,4]оксазепин-10(11Н)-илкарбонил-2-пиридинил]-2-(4пиридинил)бензамид.
Пример 66. Н-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил][1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,198 г 5,6-дигидропиридо[2,3Ъ][1,5]бензоксазепина, 0,155 г N,Nдиизопропилэтиламина и 0,404 г 6-[([1,1'дифенил]-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида в 12 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 2н №2СО3, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Твердый продукт растворяют в гексан-этилацетате (1:2) и раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Наполнитель промывают гексан-этилацетатом (1:2) и фильтрат концентрируют досуха, получая стеклообразную массу, т.пл. 107-114°С. Анализ. Найдено: С, 74,4; Н, 5,7; N, 8,8.
Пример 67. Н-[4-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,198 г 5,6-дигидропиридо[2,3Ъ][1,5]бензоксазепина, 0,155 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,444 г 4-[([1,1-дифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида в 12 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 2н №-ьСО3. Н2О, раствором соли и сушат (№2SO4). Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния. Осадок на фильтре промывают 50 мл гексан-этилацетата (1:2) и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая твердый продукт, т.пл. 205-217°С. Анализ. Найдено: С, 72,3; Н, 4,2; N, 7,9; Cl, 6,7.
Приведенные далее соединения получают, как описано в примере 66.
Пример 68. Н-[5-(Пиридо[2,3Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3пиридинил][1,1'-дифенил3-2-карбоксамид.
Пример 69. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2хлорбензамид.
Пример 70. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2хлор-5-фторбензамид.
Пример 71. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2гидроксибензамид.
Пример 72. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2,5дифторбензамид.
Пример 73. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2метилбензамид.
Пример 74. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(диметиламино)бензамид.
Пример 75. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]2(метиламино)бензамид.
Пример 76. Ы-[5-(Пиридо[2,3Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(аминометил)бензамид.
Пример 77. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2метоксибензамид.
Пример 78. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2хлор-5-фторбензамид.
Пример 79. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2метил-3-фторбензамид.
Пример 80. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2фтор-6-хлорбензамид.
Пример 81. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2,6дихлорбензамид.
Пример 82. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2,5диметилбензамид.
Пример 83. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2хлор-3-пиридинилкарбоксамид.
Пример 84. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(метиламино)-3-пиридинилкарбоксамид.
Пример 85. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]2(диметиламино)-3-пиридинилкарбоксамид.
Пример 86. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(аминометил)4-пиридинилкарбоксамид.
Пример 87. Ы-[5-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-2(диметиламино)-4-пиридинилкарбоксамид.
Следующие соединения получают, как описано в примере 67.
Пример 88. Ы-[4-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлор-6метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 89. Ы-[4-(Пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-диметилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 90. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 91. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-хлорфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 92. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлор-6-метилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 93. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-диметилфенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 94. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]-2(2-тиенил)бензамид.
Пример 95. Ы-[4-(пиридо[-2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(2-тиенил)бензамид.
Пример 96. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(3-тиенил)бензамид.
Пример 97. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(2-фуранил)бензамид.
Пример 98. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(2-пиридинил)бензамид.
Пример 99. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(3-пиридинил)бензамид.
Пример 100. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(4-пиридинил)бензамид.
Пример 101. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-2(3-фуранил)бензамид.
Пример 102. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил] [1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 103. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]-2(3-тиенил)бензамид.
Пример 104. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6-(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 105. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6-(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 106. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]-2(4-пиридинил)бензамид.
Пример 107. Ы-[4-(пиридо[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]-2(2-фуранил)бензамид.
Пример 108. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-диметилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Следующие далее соединения получают, как описано в примере 67.
Пример 109. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-фтор-6-метилфенил][ 1,1 -дифенил]-2 -карбоксамид.
Пример 110. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-дихлорфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 111. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-фторфенил] [1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 112. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил][ 1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 113. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(2тиенил)бензамид.
Пример 114. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 115. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(2тиенил)бензамид.
Пример 116. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-фторфенил]-2(2-тиенил)бензамид.
Пример 117. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(3тиенил)бензамид.
Пример 118. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(2фуранил)бензамид.
Пример 119. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 120. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 121. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(4пиридинил)бензамид.
Пример 122. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-фторфенил]-2(3-фуранил)бензамид.
Пример 123. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил-3-метил-6-фторфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 124. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2-метилфенил]-2(2-фуранил)бензамид.
Пример 125. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-метилфенил]-2(3-фуранил)бензамид.
Пример 126. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-диметилфенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 127. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3,6-дихлорфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 128. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил]-2-(3фуранил)бензамид.
Пример 129. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-фторфенил]-2(2-тиенил)бензамид.
Пример 130. Н-[5-(пиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепин-5(6Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 46, реакция 5,6дигидропиридо[2,3-b][1,4]бензоксазепин (1 ммоль) с 2-[(2-метил-5-фторбензоил)-амино]-5пиридинилкарбонилхлоридом (1,0 ммоль) в дихлорметане в присутствии НН-диизопропилэтиламина (3 ммоль) дает продукт в виде стеклообразной массы.
Пример 131. Н-[5-(пиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепин-5(6Н)-илкарбонил)-2-пиридинил] [1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 66, реакция 5,6дигидропиридо-[2,3-Ь][ 1,4]бензоксазепина (0,198 г) с 6-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил) амино]пиридин-3-карбонилхлоридом (0,404 г) в дихлорметане в присутствии N,Nдиизопропилэтиламина (0,155 г) дает продукт в виде твердого соединения.
Пример 132. Н-[4-(пиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепин-5(6Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил] [1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 66, реакция 0,198 г
5,6-дигидропиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепина с 0,444 г 4-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]-2хлорбензоилхлоридом в дихлорметане в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина дает продукт в виде твердого соединения.
Пример 133. N-|4-(6.11-дигидропиридо [2,3-b][ 1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-фенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
К смеси 10,55 г 6,11-дигидропиридо[2,3Ь][1,5]бензодиазепин-5(6Н)-она в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 1 5 мл 1 0 молярного боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (в атмосфере аргона) в течение 4 ч. Добавляют дополнительно 40 мл тетрагидрофурана и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. К охлажденной смеси добавляют 12 мл метанола и удаляют растворитель. К остатку добавляют 30 мл 2н NaOH и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч в атмосфере аргона. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают 2н лимонной кислотой. Водный слой подщелачивают, используя 2н NaOH, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха, получая 4,65 г коричневого твердого продукта. Твердое соединение чистят хромато69 графически на силикагеле, получая продукт в виде твердого соединения, 4,85 г образец сырого продукта растирают с диэтиловым эфиром, получая 2,68 г 6,11-дигидропиридо[2,3Ь][1,5]бензодиазепина в виде твердого соединения.
Смесь 0,296 г 6,11-дигидропиридо[2,3Ь][1,5]бензодиазепина, 0,604 г 4-[([1,1'дифенил]-2-карбонил)амино]бензоилхлорида и 0,232 г НХ-диизопропилэтиламина в 6 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают Н2О, насыщенным NaHCOз, ЩО. раствором соли и сушат (№^О4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Остаток чистят на тонкослойных силикагелевых пластинках с гексан-этилацетатом (1:2) в качестве растворителя, получая продукт в виде твердого соединения, которое кристаллизуют из этилацетата, получая не совсем белые кристаллы, т.пл. 220221°С.
Пример 134. N-[4-(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3-хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,197 г 6,11-дигидропиридо[2,3Ь][1,5]бензодиазепина, 0,444 г 4-[([1,1'дифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида и 0,155 г N,N-диизопропилэтиламина в 8 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают Н2О, насыщенным NаНСОз, Н2О, раствором соли и сушат (№^О4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагелевых тонкослойных пластинах с гексан-этилацетатом (1:2), получая 0,160 г твердого продукта, т.пл. 147165°С. Аналитически найдено: С, 72,1; Н, 5,1; N, 9,1; С1, 6,3.
Пример 135. N-[4-(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид-гидрохлорид.
Хлористый водород (газ) барботируют через 50 мл безводного охлажденного метанола в течение 15 мин. 25-мл-образец метанольного хлористого водорода добавляют к 0,30 г N-[4(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин6(5Ц)-илкарбонил)фенил][1,1'-дифенил]-2карбоксамида. Смесь перемешивают при 0°С 0,5 ч и дают нагреться до комнатной температуры. Удаляют растворитель и твердый продукт сушат в вакууме, получая 0,31 г твердого продукта, т.пл. 195-210°С.
Как описано в примере 134, следующие соединения могут быть получены реакцией 6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина с соответствующим замещенным или незамещенным [(арилкарбонил)амино]бензоилхлоридом или соответствующим замещенным или незамещенным [(арилкарбонил)-амино]пиридинилкарбонилхлоридом.
Пример 136. N-[4-(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3-хлорфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 137. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 138. N-[4-(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3-хлор-6-метилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 139. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 140. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 141. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 142. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 143. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метилфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 144. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 145. N-[(4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- дихлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 146. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метил-6-хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 147. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлор-6-фторфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 148. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2метилфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 149. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 150. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 151. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 152. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 153. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 154. N-|4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3 хлорфенил] -2-(3 -пиридинил)бензамид.
Пример 155. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3 хлорфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 156. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3 метилфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 157. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метилфенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 158. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метилфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 159. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метил-6-фторфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 160. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-иликарбонил)3.6- диметилфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 161. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 162. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 163. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид.
Пример 164. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-2-метилтиопиридин-3-карбоксамид.
Пример 165. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3метилфенил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид.
Пример 166. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил]-2-метилпиридин-3карбоксамид.
Пример 167. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид.
Пример 168. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид.
Пример 169. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлор-6-метилфенил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид.
Пример 170. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)- илкарбонил)-3хлорфенил] -2-фторпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 171. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5] бензодиазепин-6(5Н)илкарбонил-3 метилфенил] -2-хлорпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 172. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)3.6- диметилфенил] -2-хлорпиридин-3 карбоксамид.
Пример 173. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид.
Пример 174. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид.
Пример 175. N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 176. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Т.пл. 278-281°С.
Пример 177. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н) -илкарбонил)-2пиридинил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 178. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 179. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-фторбензамид.
Пример 180. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 181. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 182. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 183. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(2-фуранил)бензамид.
Пример 184. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(3-фуранил)бензамид.
Пример 185. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-3-хлорпиридин-2-карбоксамид.
Пример 186. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][ 1,5]-бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)2-пиридинил]-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 187. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
Пример 188. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-хлорбензамид.
Пример 189. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-хлор-5-фторбензамид.
Пример 190. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-метилбензамид.
Пример 191. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2,5-диметилбензамид.
Пример 192. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-хлор-4-фторбензамид.
Пример 193. N-| 5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][ 1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2 пиридинил] -2-хлор-6-фторбензамид.
Пример 194. N-|5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][ 1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2 пиридинил] -2-метил-3 -фторбензамид.
Пример 195. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-гидроксибензамид.
Пример 196. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-ацетилоксибензамид.
Пример 197. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-аминобензамид.
Пример 198. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(метиламино)бензамид.
Пример 199. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(диметиламино)бензамид.
Пример 200. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-аминометилбензамид.
Пример 201. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(диэтиламино)бензамид.
Пример 202. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(диметиламинометил)бензамид.
Пример 203. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(метилтио)бензамид.
Пример 204. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 205. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид.
Пример 206. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид.
Пример 207. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-метилтиопиридин-3-карбоксамид.
Пример 208. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-аминопиридин-3-карбоксамид.
Пример 209. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-метиламинопиридин-3-карбоксамид.
Пример 210. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-(диметиламино)пиридин-3карбоксамид.
Пример 211. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]тиофен-2-карбоксамид.
Пример 212. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]тиофен-3-карбоксамид.
Пример 213. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бекзодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]фуран-2-карбоксамид.
Пример 214. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-метилтиофен-3-карбоксамид.
Пример 215. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-3-метилтиофен-2-карбоксамид.
Пример 216. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-2пиридинил]-2-хлортиофен-3-карбоксамид.
Пример 217. N-[5-(6,11-дигидропиридо [2,3-b][ 1,5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбо нил-2пиридинил] -2-метилтиофен-3 -карбоксамид.
Пример 218. N-|4-|(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3 хлорфенил][ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,196 г 5,11-дигидро-10Ндибензо[Ь,е][1,4]диазепина, 0,155 г N,Nдиизопропилэтиламина и 0,444 г 4-|(|1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида в 1 2 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 2н К2СО3, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют досуха и остаток растирают с диэтиловым эфиром и растворитель удаляют. Остаток растирают с дихлорметаном, получая 0,31 г твердого соединения, т.пл, 158184°С. Анализ найдено для C33H24C1N3O2 1/2 H2O; C, 73,7; Н, 4,6; N, 7,5; Cl, 6,9.
Как описано в примере 218, следующие соединения могут быть получены реакцией 5,11 -дигидро- 10Н-дибенз[Ь,е][ 1,4] диазепина с соответствующим замещенным или незамещенным [(арилкарбонил)амино]бензоилхлоридом или соответствующим замещенным или незамещенным [(арилкарбонил)амино] пиридинилкарбонилхлоридом.
Пример 219. »[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]фенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 220. N-|4-|(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3 метилфенил]| 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 221. ^ЦД^И-дигидро-ЮНдибенз|Ь,е]|1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил]| 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 222. ^ЦД^И-дигидро-ЮНдибенз|Ь,е]| 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3 хлорфенил] -2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 223. ^ЦД^И-дигидро-ЮНдибенз|Ь,е]| 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил] -2-(3 -тиенил)бензамид.
Пример 224. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил]-2-(3-фуранил)бензамид.
Пример 225. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил]-2-(2-фуранил)бензамид.
Пример 226. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 227. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 228. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 229. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 230. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 метил-6-хлорфенил][ 1,1 '-дифенил] -2карбоксамид.
Пример 231. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 хлор-6-фторфенил][ 1,1 '-дифенил]-2карбоксамид.
Пример 232. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-2метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 233. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 хлор-6-метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2карбоксамид.
Пример 234. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,e][I,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2хлорфенил][ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 235. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]фенил]-2 -(2-пиридинил)бензамид.
Пример 236. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]фенил]-2 -(3-пиридинил)бензамид.
Пример 237. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]фенил]-2 -(4-пиридинил)бензамид.
Пример 238. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 хлорфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 239. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз [b,e][ 1,4] диазепин-10-ил) -карбонил]-3хлорфенил] -2-(3 -пиридинил)бензамид.
Пример 240. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 хлорфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 241. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 метилфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 242. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин- 10-ил)-карбонил]-3 метилфенил] -2-(3 -пиридинил)бензамид.
Пример 243. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдабею^Я 1,4] диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 244. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,e][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 245. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 246. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 247. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]фенил]-2-фенилметил)бензамид.
Пример 248. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]фенил]-2-(3-хлорфенилметил)бензамид.
Пример 249. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил]-2-(фенилметил)бензамид.
Пример 250. Ы-[4-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид.
Пример 251. N-[4-[(5,1-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3хлорфенил]-2-(метилтио)пиридин-3карбоксамид.
Пример 252. N-[(4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид.
Пример 253. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид.
Пример 254. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метилфенил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 255. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3,6диметилфенил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид.
Пример 256. N-[4-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-3метил-6-хлорфенил]-2-хлорпиридин-3карбоксамид.
Пример 257. Ы-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Т.пл. 280-285°С.
Пример 258. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 259. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 260. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(2-фуранил)бензамид.
Пример 261. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 262. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 263. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 264. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(2-фуранил)бензамид.
Пример 265. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(3-фуранил)бензамид.
Пример 266. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метоксипиридин-6-карбоксамид.
Пример 267. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]пиридин-3-карбоксамид.
Пример 268. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-пиридинкарбоксамид.
Пример 269. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метил-5-фторбензамид.
Пример 270. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-хлорбензамид.
Пример 271. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-хлор-5-фторбензамид.
Пример 272. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метилбензамид.
Пример 273. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2,5-диметилбензамид.
Пример 274. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-хлор-4-фторбензамид.
Пример 275. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-хлор-6-фторбензамид.
Пример 276. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метил-3-фторбензамид.
Пример 277. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-гидроксибензамид.
Пример 278. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-ацетилоксибензамид.
Пример 279. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-аминобензамид.
Пример 280. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(метиламино)бензамид.
Пример 281. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(аминометил)бензамид.
Пример 282. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(диметиламино)бензамид.
Пример 283. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 284. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид.
Пример 285. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид.
Пример 286. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид.
Пример 287. N-[5-[(5,11-дигидро-10Ндибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-аминопиридин-3-карбоксамид.
Пример 288. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(метиламино)пиридин-3карбоксамид.
Пример 289. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-(диметиламино)пиридин-3карбоксамид.
Пример 290. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-2-метилтиофен-3-карбоксамид.
Пример 300. N-[5-[(5,11-дигидро-10Hдибенз[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)-карбонил]-2пиридинил]-3-метилтиофен-2-карбоксамид.
Пример 301. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-фенил][1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 6,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,е]азепина (0,195 г), 4-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]бензоилхлорида (0,41 г) и 0,155 г N,Nдиизопропилэтиламина в 12 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь выливают в воду и эктрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают Н2О, насыщенным NaHCO3, H2O, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и слой на фильтре промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют досуха, получая 0,66 г желтого твердого соединения. Хроматография на тонкослойных силикагелевых пластинах с гексанэтилацетатом (1,5:1) дает кристаллы (0,165 г) (из дихлорметан-этилацетата), т.пл. 224-225°С.
Пример 302. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,195 г 6,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,е] азепина, 0,444 г 4-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида и 0,155 г N,N-диизопропилэтиламина перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают Н2О, насыщенным NаНСОз, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на тонкослойных силикагелевых пластинах с гексанэтилацетатом (1,5:1) в качестве растворителя, получая 0,32 г кристаллов, т.пл. 120-125°С.
Как описано в примере 302, следующие соединения могут быть получены реакцией 6,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,е]азепина с соответствующим замещенным или незамещенным 4[(арилкарбонил)амино]бензоилхлоридом или соответствующим замещенным или незамещенным 6-[(арилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлоридом.
Пример 303. N-|4-|(6,11-дигидро-5Ндибенз^^азепин-5 -ил)карбонил]-фенил] -2-(2тиенил)бензамид.
Пример 304. N-|4-|(6,11-дигидро-5Ндибенз [b,e] азепин-5 -ил)карбонил]-фенил]-2-(3тиенил)бензамид.
Пример 305. N-|4-|(6,11-дигидро-5Ндибенз|Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-фенил]-3,6дихлорфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 306. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил) карбонил |-3 -хлорфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 307. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |Ъ,е] азепин-5 -ил)карбонил]-3 -хлорфенил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 308. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбонил]-3 -хлор-6метилфенил|-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 309. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбонил]-3 -метилфенил|-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 310. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |Ъ,е] азепин-5 -ил)карбонил]-3,6-диметилфенил|-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 311. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбонил]-3 -метилфенил||1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 312. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |Ъ,е] азепин-5 -ил)карбонил]-3,6-диметилфенил||1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 313. N-[4[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбонил]-3 -метил-6хлорфенил||1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 314. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз|b,e|азепин-5 -ил) карбонил |-3 -хлор-6метилфенил||1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 315. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз|Ее |азепин-5 -ил) карбонил |-2-метилфенил||1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 316. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-хлорфенил || 1,1 '-дифенил | -2-карбоксамид.
Пример 317. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз|b,e|азепин-5 -ил)карбонил |-фенил |-2-(2пиридинил)бензамид.
Пример 318. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз|b,e|азепин-5 -ил) карбонил |-фенил |-2-(3пиридинил)бензамид.
Пример 319. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-фенил]-2-(4пиридинил)бензамид.
Пример 320. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил|-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 321. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил|-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 322. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбо нил |-3 -метилфе нил|2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 323. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбо нил |-3 -метилфе нил |-2 -(3-пиридинил)бензамид.
Пример 324. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбо нил |-3,6-диметилфенил|-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 325. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b, е | азепин-5 -ил)карбо нил |-3,6-диметилфенил |-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 326. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбо нил |-3,6-диметилфенил|-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 327. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил|-|3'-метилтио-1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 328. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил|-|3'-метокси-1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 329. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-фенил][4'диметиламино-1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 330. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b, е | азепин-5 -ил)карбо нил |-3 -метилфе нил |-|3 '-хлор-1,1 '-дифенил |-2-карбоксамид.
Пример 331. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил |-2 -(3-фуранил)бензамид.
Пример 332. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-фенил]-2-(2фуранил)бензамид.
Пример 333. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-фенил]-[3'хлор-1,1 '-дифенил | -2-карбоксамид.
Пример 334. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил] |3'-хлор-1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 335. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз |b,e| азепин-5 -ил)карбо нил |-3 -метилфе нил||3'-хлор-1,1 '-дифенил |-2-карбоксамид.
Пример 336. N-[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил] |3'-хлор-1,1'-дифенил|-2-карбоксамид.
Пример 337. N-[4-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил||4'-фтор-1,1 '-дифенил |-2-карбоксамид.
Пример 338. N-[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,e]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил|-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 339. N-|5-|(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5 -ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-фторпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 340. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-аминопиридин-3-карбоксамид.
Пример 341. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-(метиламино)пиридин-3-карбоксамид.
Пример 342. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-(диметиламино)пиридин-3-карбоксамид.
Пример 343. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-3-метилтиофен-2-карбоксамид.
Пример 344. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-метилтиофен-3-карбоксамид.
Пример 345. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-хлорбензамид.
Пример 346. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-хлор-5-фторбензамид.
Пример 347. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-хлор-6-фторбензамид.
Пример 348. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-метил-3-фторбензамид.
Пример 349. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-(метиламино)бензамид.
Пример 350. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-гидроксибензамид.
Пример 351. ^[5-[(6,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-(аминометил)бензамид.
Пример 352. ^[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо[2,3-Ь][1,4]бензодиазепин-5-ил)-карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 1, 6,11-дигидро-5Нпиридо[2,3-Ь][1,4]бензодиазепин (2 ммоль) реагирует с 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлоридом (2,1 ммоль) в присутствии триэтиламина (4 ммоль) в дихлорметане, получая продукт в виде твердого соединения, т.пл. 102-104°С.
Пример 353. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо[2,3-Ь][1,4]бензодиазепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил][1,1'-дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 134, 6,11-дигидро5Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]бензодиазепин (0,197 г) реагирует с 4-[([1,1'-дифенил]-2-карбонил) амино]-2-хлорбензоилхлоридом (0,444 г) в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,155 г) в 1 2 мл дихлорметана, давая продукт в виде твердого соединения.
Как описано в примере 352, следующие соединения могут быть получены по реакции 6,11 -дигидро-5Н-пиридо [2,3-Ь][ 1,4]-бензодиазепина с соответствующим замещенным или незамещенным 4-[(арилкарбонил)амино]бензоилхлоридом или соответствующим замещенным или незамещенным 6-[(арилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбонилхлоридом.
Пример 354. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил][ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
Пример 355. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 356. ^[4-[(6,11-дигдиро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -метилфенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 357. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -метил-6-хлорфенил][ 1,1 '-дифенил]-2 карбоксамид.
Пример 358. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3,6-диметилфенил][ 1,1 '-дифенил]-2карбоксамид.
Пример 359. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -метилфенил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 360. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -хлорфенил] -2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 361. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 362. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-(3 -пиридинил)бензамид.
Пример 363. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -хлорфенил] -2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 364. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -хлорфенил] -2-(3 -пиридинил)бензамид.
Пример 365. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3 -метилфенил]-2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 366. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3,6-диметилфенил] -2-(3 -пиридинил) бензамид.
Пример 367. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 368. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-хлорпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 369. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-фторпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 370. ^[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-Ь][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбо83 нил]-3-хлорфенил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.
Пример 371. N-[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбонил] фенил] -2-метоксипиридин-3 -карбоксамид.
Пример 372. N-[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-3 -метилфенил]-2 -(метилтио)пиридин-3 карбоксамид.
Пример 373. N-[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-3 -метилфенил]-2 -хлорпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 374. N-[4-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил] фенил] -2-аминопиридин-3-карбоксамид.
Пример 375. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Пример 376. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-(2-тиенил)бензамид.
Пример 377. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-(3-тиенил)бензамид.
Пример 378. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил] -2-(2-пиридинил)бензамид.
Пример 379. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-(3-пиридинил)бензамид.
Пример 380. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-(4-пиридинил)бензамид.
Пример 381. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил] -2-(2-фуранил)бензамид.
Пример 382. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-(3-фуранил)бензамид.
Пример 383. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил] -2-хлорбензамид.
Пример 384. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-хлор-5-фторбензамид.
Пример 385. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2,5-диметилбензамид.
Пример 386. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-хлор-6-фторбензамид.
Пример З87. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-метил-3 -фторбензамид.
Пример 388. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбо нил]-2-пиридинил]-2-гидроксибензамид.
Пример 389. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-2 -аминобензамид.
Пример 390. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-2 -(метиламино)бензамид.
Пример 391. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-(диметиламино)бензамид.
Пример 392. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-2 -хлорпиридин-3 -карбоксамид.
Пример 393. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-2 -(диметиламино)пиридин3-карбоксамид.
Пример 394. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-2 -метилтио фен-3 -карбокс амид.
Пример 395. N-[5-[(6,11-дигидро-5Нпиридо [2,3-b][ 1,4]бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2 -пиридинил]-3 -метилтио фен-2 -карбокс амид.
Пример 396. N-[4-[(4,5-дигидропиразоло[4,3^][1]бензазепин-6(1Н)-ил)-карбонил] фенил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Смесь 0,278 г 4,5-дигидропиразоло[4,3d][1]бензазепина, 1,11 г 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]бензоилхлорида и 0,426 г N,Nдиизопропилэтиламина в 1 2 мл дихлорметантетрагидрофурана (1:1) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлор-метаном. Экстракт промывают 2н №-ьСО3,. Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме, получая 1,45 г твердого продукта. К вышеуказанному твердому продукту в 25 мл метанол-тетрагидрофурана (1:1) добавляют 2,78 мл 2н №ЮН и раствор перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают Н2О, 0,5н лимонной кислотой; Н2О, раствором соли и сушат (№2БО4). Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Остаток (0,95 г) растирают с диэтиловым эфиромдихлорметаном, получая 0,17 г кристаллов, т.пл. 255-260°С; Анализ. Найдено для С31Н24Ы4О2 1/2Н2О: С, 75,9; Н, 5,1; N, 10,8.
Пример 397. N-[4-[(4,5-дигидропиразоло[4,3^][1]бензазепин-6(1Н)-ил)-карбонил]-3хлорфенил][ 1,1 '-дифенил]-2-карбоксамид.
Смесь 0,185 г 4,5-дигидропиразоло[4,3d][1]бензазепина, 0,814 г 4-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида и 0,284 г N,N-диизопропилэтиламина в 9 мл дихлорметан-тетрагидрофуране (1:1) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлормета85 ном. Экстракт промывают 2н NaOH, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,99 г твердого продукта. К вышеуказанному твердому продукту в 15 мл метанол-тетрагидрофурана (1:1) добавляют 1,75 мл 2н NaOH и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют в вакууме и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают 1н лимонной кислотой, Н2О, раствором соли и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат концентрируют досуха. Остаток (0,76 г) хроматографируют на тонкослойных силикагелевых пластинах с гексан-этилацетатом (1:2) в качестве растворителя, получая 0,37 г белого твердого продукта, т.пл. 172-202°С. Аналитически найдено для 1/2 гидрата: С, 70,1; Н, 5,0; N, 9,8; Cl, 6,4.
Пример 398. N-[5-[(4,5-дигидропиразоло [4,3-d][ 1]бензазепин-6( 1Н)-ил)-карбонил]-2пиридинил][ 1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 396, (0,1 ммоль)
4.5- дигидропиразоло[4,3^][1]бензазепин реагирует с 0,21 ммоль 6-[([1,1'-дифенил]-2карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида, давая продукт в виде светлого рыжеватокоричневого твердого продукта. Перекристаллизация из этилацетат/гексана, т.пл. 228-234°С в виде белых кристаллов.
Пример 399. N-[5-[(4,5-дигидропиразоло [4,3-d][ 1]бензазепин-6( 1Н)-ил)-карбонил]-2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано в примере 396, 0,10 ммоль
4.5- дигидропиразоло[4,3^][1]бензазепина реагирует с 0,21 ммоль 6-[(5-фтор-2метилбензоил)амино]-2-пиридин-3 -карбонилхлорида, давая продукт в виде рыжеватокоричневого твердого соединения (0,15 г), т.пл. 126-176°С. Масс-спектр (m/е) найдено 442 (M++H).
Пример 400. ^[5-(4Н-тиено[3,4Ъ][ 1,5]бензодиазепин-9( 10Н)-ил-2-пиридинил] 5-фтор-2-метилбензамид.
Как описано ТВ. Press в J.Med. Chem., 22, 725 (1979), получают 9,10-дигидро-4Нтиено[3,4-Ъ][1,5]бензодиазепин-10(9Н)-он. Этот промежуточный продукт (4,8 г) растворяют в тетрагидрофуране в атмосфере азота и добавляют порциями при перемешивании алюмогидрид лития (4,2 г) (LAH). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 8 ч и реакцию гасят добавлением воды по каплям. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт фильтруют через диатомную землю. Органический слой промывают водой (200 мл), сушат (Na2SO4) и удаляют растворитель. Оставшееся масло хроматографируют на тонкослойных силикагелевых пластинках с хлороформом в качестве растворителя, получая 1,2 г 9,10-дигидро4Н-тиено[3,4-Ъ][1,5]бензодиазепина в виде твердого соединения. Вышеуказанное соединение (0,5 г) реагирует с 1,06 г гидрохлорида 6[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида в дихлорметане, который содержит 7 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 6 ч и затем промывают водой, 1н HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат (№^О4). Растворитель удаляют и остаток чистят хроматографией на силикагеле с этилацетатгексаном (1:3), получая 1,1 г твердого вещества, т.пл. 89-92°С.
Пример 401. ^[4-(4Н-тиено[3,4Ъ][ 1,5]бензодиазепин-9( 10Н)-ил)-фенил]-[ 1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 400, 9,10-дигидро4Н-тиено[3,4-Ъ][1,5]бензодиазепин реагирует с 4-[([ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино]бензоилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 402. Щ4-(4Н-тиено[3,4-Ъ][1,5] бензодиазепин-9(10Н)-ил)-3-хлор-фенил][1,1'дифенил]-2-карбоксамид.
Как описано в примере 400, 9,10-дигидро4Н-тиено[3,4-Ъ]-[1,5]бензодиазепин реагирует с 4-[([ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлоридом, получая продукт в виде твердого соединения.
Пример 403. ^[5-(4Н-тиено[3,4Ъ][ 1,5] бензодиазепин-9( 10Н)-ил)-2 -пиридинил] [1,1 '-дифенил] -2-карбоксамид.
Как описано в примере 400, 9,10-дигидро4Н-тиено[3,4-Ъ]-[1,5]бензодиазепин реагирует с 6-[([ 1,1 '-дифенил] -2-карбонил)амино]-пиридин3-карбонилхлоридом, давая продукт в виде твердого соединения.
Пример 404. 5,11-Дигидро-10-[4-(2тиенил)бензоил] - 10H-дибенз[Ъ,e]-[ 1,4] диазепин.
Смесь 3 г 4-(2-тиенил)бензойной кислоты, и 30 мл сульфонилхлорида нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 45 мин и удаляют растворитель. Остаток растворяют в четыреххлористом углероде и растворитель удаляют в вакууме (2 раза), получая 4-(2тиенил)бензоилхлорид. К охлажденному (0°С) раствору 2,0 г 5,11-дигидро-10Н-дибенз[Ъ,е][1,4]диазепина и 7 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 3,15 г 4-(2тиенил)бензоилхлорида в 30 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и разбавляют 50 мл хлороформа. Раствор промывают 30 мл каждого из: водой, 2н HCl, насыщенным NaHCO3, водой и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме и остаток (3,1 г) хроматографируют на силикагеле (колонка) с гексан-этилацетатом (2:1 ) в качестве элюента, получая 1,8 г твердого соединения, т.пл. 114-116°С.
Пример 405. 5,11-Дигидро-10-[4-(3тиенил)бензоил] -10Н-дибенз [Ъ,е][ 1,4]-диазепин.
К смеси 2,0 г 5,11-дигидро-10Н-дибенз[Ъ,е] [1,4]диазепина и 7 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 3,15 г 4-(3-тиенил)бензоилхлорида в 30 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 1 6 ч при комнатной температуре и разбавляют дихлорметаном (50 мл). Раствор промывают 30 мл каждого из: Н2О, 2н HC1, насыщенным NaHCO3, водой и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме и остаток чистят хроматографией на силикагеле с гексанэтилацетатом в качестве элюента, что дает твердый продукт.
Испытание на связывание печеночными Vi рецепторами крыс
Плазматические мембраны печени крыс, представляющие подклассы вазопрессин-Viрецепторов, выделяют, используя градиент плотности сахарозы по способу, описанному Lesko et al., (1973). Эти мембраны быстро суспендируют в 50,0 мМ трис-ИО-буфера, рН 7,4, содержащего 0,2% альбумина бычьей сыворотки (BSA) и 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ) и хранят замороженными при -70°С до использования в последующих экспериментах по связыванию. При экспериментах по связыванию в ячейки пластины микротитратора форматом в девяносто шесть ячеек, добавляют следующее: 100 мл 100,0 мМ трис-HCl- буфера, содержащего 10,0 мМ MgC12, 0,2% нагретого инактивированного BSA и смесь ингибиторов протеазы: лейпептина, 1,0 мг%, апротинина, 1,0 мг%; 1,10 - фенантролина, 2,0 мг%; ингибитора трипсина, 10,0 мг% и 0,1 мМ ФМСФ, 20,0 мл [фенилаланил-3,4,5-ЗН]вазопрессина (S. А. 45,1 Кюри/ммоль) 0,8 мМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мл мембран ткани, содержащих 20 мг протеина ткани. Пластины выдерживают в спокойном состоянии в верхней части рабочего стола при комнатной температуре 1 20 мин для достижения равновесия. Неспецифические образцы исследуют в присутствии 0,1 мМ немеченного антагонист-фенилаланилвазопрессина, добавленного в 20,0 мл-объем.
В случае испытуемых соединений их растворяют в 50% диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в 20,0 мл-объем для получения конечного объема инкубации 200 мл. После завершения связывания, содержимое каждой ячейки фильтруют, используя Brandel® - сборник клеток (Gai MD). Радиоактивность задерживается на фильтровальном диске в виде лиганд-рецепторного комплекса и измеряется на жидкостном сцинтилляционном счетчике Packard'a LS, с эффективностью 65% по тритию. Данные анализируют для расчета 1С50-значений, используя LUNDON-2 стандартную программу (LUNDON SOFTWARE, ОН), результаты размещены в табл. 1 .
Испытания по связыванию почечных модуллярных ^-рецепторов крыс
Иссекают модулярные ткани почек крыс, режут на небольшие кусочки и пропитывают 0,154 мМ раствором хлористого натрия, содержащим 1,0 мМ ЭДТА, со многими изменениями жидкой фазы, до тех пор, пока раствор не станет чистым от крови. Ткань гомогенизируют в 0,25 М растворе сахарозы, содержащем 1,0 мМ ЭДТА, со многими изменениями жидкой фазы, до тех пор, пока раствор не станет чистым от крови. Ткань гомегенизируют в 0,25 М растворе сахарозы, содержащем 1,0 мМ ЭДТА и 0,1 мМ ФМСФ, используя Potter-Elvehjem - гомогенизатор с тефлоновым пестиком. Гомогенат фильтруют через несколько слоев (4 слоя) марли. Фильтрат гомогенизируют, используя гомогенизатор с плотно прилегающим пестиком, конечный гомогенат центрифугируют при 1500 об/мин в течение 1 5 мин. Нуклеарный осадок, полученный после центрифугирования, отбрасывают, а супернатант повторно центрифугируют при 40000 об/мин в течение 30 мин. Образующийся в результате осадок после центрифугирования содержит темную внутреннюю часть и внешнюю - бледно-розовую. Внешнюю розовую часть суспендируют в небольшом количестве 50,0 мМ трис-ИО-буфера, рН 7,4. Содержание белка определяют по способу Lowry (Lowry et. al., J. Biol. Chem., 1953). Мембранную суспензию хранят при -70°С, в 50,0 мМ трисНО, содержащем 0,2% инактивированного BSA и 0,1 мМ ФМСФ в аликвотных пробах по 1 мл, содержащих 10,0 мг белка на мл суспензии, до использования в последующих экспериментах по связыванию.
Для экспериментов по связыванию следующие далее соединения (в мл-объема) добавляют в ячейки пластины микротитратора форматом в девяносто шесть ячеек: 100,0 мл 100,0 мМ трис-ИО-буфера, содержащего 0,2% нагретого инактивированного BSA, 10,0 мМ МдСР и смесь ингибиторов протеазы: лейпептина, 1,0 мг %; 1,10-фенантролина, 2,0 мг%; ингибитора трипсина и 0,1 мМ-ФМСФ, 20,0 мл [3И-] Arginine8, вазопрессина (S.A. 75,0 Кюри/ммоль) при 0,8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80,0 мл мембран ткани (200,0 мг протеина ткани). Пластины оставляют в спокойном состоянии в верхней части рабочего стола на 1 20 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мМ немеченного лиганда, добавленного в 20 мл-объем. В случае испытуемых соединений их растворяют в 50% диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в 20,0 мл-объем для получения конечного объема инкубации 200 мл. После завершения связывания, содержимое каждой ячейки фильтруют, используя Brandel -сборник клеток (GaithersЪurg, MD). Радиоактивные соединения задерживаются на фильтровальном диске в виде лиганд-рецепторного комплекса и радиоактивность измеряют, используя жидкостной сцинтилляционный Parkard LS-счетчик, с эффективностью 65% по тритию. Данные анализируют для расчета IC50-знaчeний, используя LUN-DON-2 - стандартную программу (LUN89
DON SOFTWARE, ОН), результаты приведены в табл. 1 .
Эксперименты по связыванию радиолигандов с оболочками человеческих тромбоцитов
a) . Получение оболочек тромбоцитов
Замороженную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), полученную от Hudson Valley службы по снабжению кровью, согревают до комнатной температуры. (Источник тромбоцитов: Hudson Valley Services, Westchester Medical Center, Valhalla NY). Пробирки, содержащие PRP, центрифугируют при 16000 об/мин в течение 10 мин при 4°С и супернатант отбрасывают. Тромбоциты ресуспендируют в равном объеме 50,0 мМ трис-HCl, рН 7,5, содержащем 120 мМ NaCl и 20,0 мМ ЭДТУ. Суспензию вновь центрифугируют при 16000 об/мин 10 мин. Эту стадию промывки повторяют еще раз. Промывные воды отбрасывают и лизированные осадки после центрифугирования гомогенизируют трис-HCl-буфере низкой ионной силы, 5,0 м, рН 7,5, содержащем 5,0 мМ ЭДТУ. Гомогенат центрифугируют при 39000 об/мин 10 мин. Полученный при центрифугировании осадок ресуспендируют в трис-HCl-буфере, 70,0 мМ, рН 7,5 и рецентрифугируют при 39000 об/мин в течение 1 0 мин. Конечный осадок при центрифугировании ресуспендируют в 50,0 мМ трис-HClбуфера, рН 7,4, содержащего 120 мМ NaCl и 5,0 мМ КО, получая 1,0-2,0 мг белка на мл суспензии.
b) . Связывание в подклассом вазопрессинV1 -рецепторов в оболочках человеческих тромбоцитов
В ячейки пластины микротитратора 96ячеечного формата добавляют 100 мл 50,0 мМ трис-HCl-буфера, содержащего 0,2% BSA и смесь ингибиторов протеазы (апротинин, лейпептин и т.д.). Затем добавляют 20 мл |3Н] лиганда (Manning или Arg8-vazopressin), получая конечную концентрацию в интервале 0,01-10,0 мМ. Инициируют связывание добавлением 80,0 мл суспензии тромбоцитов (приблизительно 1 00 мг белка). Перемешивают все реагенты, несколько раз засасывая в пипетку и выпуская из нее. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 1,0 мМ немеченного лиганда (Manning или Arg8-Vasopressin). Оставляют смесь спокойно стоять при комнатной температуре девяносто (90) минут. По прошествии этого времени быстро отфильтровывают инкубат при отсасывании в вакууме через GF/B фильтры, используя сборник Brandel'a. Радиоактивность улавливают фильтровальными дисками и определяют, добавляя жидкий сцинтиллянт и подсчитывая в жидкостном сцинтилляторе.
Связывание с мембранами фибробластовой линии клеток (LV-2) мышей, трансфекцированной кДНК, выражающей человеческий ^-вазопрессин-рецептор
а). Получение мембран
Колбы емкостью 1 75 мл, содержащие прикрепленные клетки, выросшие до слияния, очищают от культуральной среды путем отсасывания. Колбы, содержащие прикрепленные клетки, промывают 2x5 мл физиологическим раствором, содержащим фосфатный буфер (PBS), и жидкость каждый раз отсасывают. Наконец, добавляют 5 мл полученного Hank'ом раствора свободного от диссоциации фермента (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) и колбы оставляют в спокойном состоянии на две минуты. Содержимое всех колб выливают в пробирку для центрифугирования и клетки осаждают при 300 об/мин в течение 15 мин. Полученный Иг-тЕом раствор отсасывают и клетки гомогенизируют политроном при регулировке № 6 в течение 10 с в 10,0 мМ трис-HCl-буфере, рН 7,4, содержащем 0,25 М сахарозы и 1,0 ЕДТА. Гомогенат центрифугируют при 1500 об/мин в течение 10 мин для удаления ложных мембран. Надосадочную жидкость центрифугируют при 100000 об/мин в течение 60 мин для осаждения белка рецептора. После завершения образовавшийся при центрифугировании осадок ресуспендируют в небольшом объеме 50,0 мМ трис-HCl-буфера, рН 7,4. Содержание белка определяют по способу Lowry и рецепторные мембраны суспендируют в 50,0 мМ трис-HCl-буфера, содержащего 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ) и 0,2% альбумина бычьей сыворотки (BSA), получая 2,5 мг белка рецептора на мл суспензии.
b). Рецепторное связывание
Для экспериментов по связыванию, добавляют в ячейки пластины микротитратора форматом в 96 ячеек следующие соединения (в млобъема): 100,0 мл 100,0 мМ Ίрис-HCl-буфера, содержащего 0,2% нагретого инактивированного BSA, 10,0 мМ МдСР и смесь ингибиторов протеазы: лейпептина 1,0 мг%; апротинина 1,0 мг%; 1,10-фенантролина 2,0 мг%; ингибитора трипсина 10,0 мг% и 0,1 мМ PMSF, 20,0 мл |3H] Аргинин8, вазопрессина (США, 75,0 Кюри/ммоль) при 0,8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80,0 мл мембран ткани (200,0 мг белка ткани). Пластины оставляют в спокойном состоянии в верхней части рабочего стола на 1 20 мин для установления равновесия. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мМ немеченного лиганда, добавленного в 20 мл-объем. В случае испытуемых соединений, их растворяют в 50% диметилсульфоксиде (DMSO) и добавляют в 20,0 мл-объем до конечного инкубационного объема 200 мл. После завершения связывания, содержимое каждой ячейки фильтруют, используя Brandel® - сборник клеток (Gait-hersburg, MD). Радиоактивные соединения задерживаются на фильтровальном диске в виде лиганд-рецепторного комплекса и радиоактивность измеряют по жидкостной сцинтилляции на счетчике Packard'a LS, с эффективностью 65% по тритию. Данные анализи91 руют для расчета IC50 значений, используя LUNDON-2 стандартную программу (LUNDON SOFTWARE, ОН), результаты приведены в табл. 1.
Вазопрессин-У2-антагонистическая активность у находящихся в сознании гидратированных крыс
Находящихся в сознании гидратированных крыс обрабатывают испытуемыми соединениями в количестве 0,1-100 мг/кг перорально или растворителем. На каждое соединение используют две-четыре крысы. Спустя час добавляют внутрибрюшинно аргинин-вазопрессин (AVP, антидиуретический гормон, ADH), растворенный в арахисовом масле при дозировке 0,4 мг/кг. В каждом опыте две крысы не получают аргинин-вазопрессин, а только растворитель (арахисовое масло), что служит для контроля водной нагрузки. Спустя 20 мин каждой крысе дают 30 мл/кг деионизированной воды перорально через зонд и помещают индивидуально в обменную камеру, снабженную воронкой и градуированным стеклянным цилиндром для сбора мочи в течение четырех часов. Измеряют объем мочи и определяют осмоляльность, используя Fiske 1-10-осмометр (Fiske Assoc., Norwood, MA, США). Анализируют содержание натрия, калия и хлорида в моче, используя Beckman E3 (Electrolye 3) анализатор с ион-специфическими электродами. Полученные результаты показывают пониженный объем мочи и пониженную осмоляльность относительно активности AVPконтроля.
Вазопрессин-У1-антагонистическая активность у находящихся в сознании крыс
Находящихся в сознании крыс удерживают в лежачем положении с помощью эластичного бинта. Поверхность у основания хвоста местно анастезируют подкожно инфильтрацией 2% прокаина (0,2 мл). Применяют асептический способ для изоляции вентральной каудальной хвостовой артерии и канюлю, изготовленную из РЕ 10 и 20 (сплавленных в середине) трубок, пропускают в нижнюю абдоминальную аорту. Канюлю закрепляют, гепаринизируют (1000 ед./см3), закрывают и рану зашивают однимдвумя стежками Dexon'a 4-0. Каудальную вену также канюлируют аналогичным способом для внутривенного введения лекарственного средства. Продолжительность операции приблизительно 5 мин. При необходимости обеспечивают дополнительную местную анестезию (2% прокаин или лидокаин).
Животных помещают в пластиковые фиксирующие камеры в вертикальном положении. Канюлю подсоединяют к Statham P23Dbдатчику давления и регистрируют пульсирующее кровяное давление. Повышение кровяного давления систолы в ответ на вазопрессин - [0,01 и 0,2 международных единиц (I.U.) (350 I.U. = 1 мг)] - инъекции регистрируют перед каждым введением лекарственного средства (соединения), после чего каждой крысе вводят перорально изучаемые соединения 0,1-100 мг/кг (10 см3/кг), или внутривенно 0,1-30 мг/кг (1 см3/кг). Инъекции вазопрессина повторяют спустя 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 мин. Процент антагонизма соединений рассчитывают, принимая предшествующую лекарству вазопрессинвазопрессорную реакцию за 1 00%.
Окситоцин-рецепторное связывание
a) . Получение мембран
Самкам Sprague-Dawley крыс, весящим приблизительно 200-250 г, впрыскивают внутримышечно (i.m.) диэтилстилбестрол (DES) в количестве 0,3 мг/кг веса тела. Крыс забивают через 1 8 ч, используя пентобарбитальную анестезию. Матки вскрывают, очищают от жира и соединительной ткани и промывают в 50 мл изотонического раствора. Взятую от шести крыс ткань объединяют и гомогенизируют в 50 мл 0,01 мМ трис-HCl, содержащего 0,5 мМ дитиотреитола и 1,0 мМ ЕДТА, доведенного до рН 7,4, используя политрон при регулировке 6 с тремя переходами по 1 0 с каждый. Гомогенат пропускают через два (2) слоя марли и фильтрат центрифугируют при 1000 об./мин 10 мин. Прозрачный супернатант отделяют и рецентрифугируют при 165000 об./мин в течение 30 мин. Полученный после центрифугирования осадок, содержащий окситоцин-рецепторы, ресуспендируют в 50,0 мМ трис-HCl, содержащего 5,0 мМ MgCl2 при рН 7,4, получая концентрацию белка 2,5 мг/мл тканевой суспензии. Этот препарат используют в последующих испытаниях по связыванию с [3Н]окситоцином.
b) . Связывание биолигандов
Связывание 3,5-[3Н]окситоцина ([3Н]ОТ) с его рецепторами выполняют на пластинах микротитратора, используя [3Н]ОТ при различных концентрациях, в буфере для анализа, 50,0 мМ трис-HCl, рН 7,5, содержащем 5,0 мМ MgСl2 и смесь ингибиторов протеазы: BSA 0,1 мг; апротинина 1,0 мг; 1,10-фенантролина 2,0 мг; трипсина 10,0 мг и PMSF 0,3 мг на 100 мл буферного раствора. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мМ немеченного ОТ. Реакцию связывания обрывают через 60 мин при 22°С путем быстрой фильтрации через фильтры из стекловолокна, используя Brandel® сборник клеток (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Эксперименты по конкурентному связыванию проводят при равновесном состоянии, используя 1,0 нМ [3H] ОТ и варьирование концентрации замещающих агентов. Концентрации агента, вытесняющие 50% [3Н] ОТ по участкам его связывания (IC50) рассчитывают, применяя LUNDON-2 - компьютерную стандартную программу (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).
Испытания по связыванию печеночными V1 - рецепторами крыс и почечными модуллярными ^-рецепторами крыс или *связывание с подклассом V1-рецепторов в человеческих тромбоцитах и **связывание с мембранами фибропластовой линии клеток (LV-2), трансфекцированной с DNA, выражающей человеческий V2вазопрессин-рецептор.
ТаблицаI
Вазопрессин - У2-антагонистическая активность у находящихся . в сознании гидратированных крыс
Пр. № Доза (мг/кг) N Объем мочи (мл/4часа) Осмоляльность (МОсм/кг)
* 78 13,3±0,3 229±6
** 6 12,1±1 497±53
4 12,4±0,8 361±30
*** 76 2±0,2 1226±58
26 10 2 4,5 1058
45 10 2 6,6 979
4 10 2 6,8 878
2 10 2 16,5 591
32 10 2 9,3 726
2 10 2 16,5 591
24 10 2 4,3 1492
27 10 2 3,3 1317
* регулирование водной нагрузки ** водная нагрузка контроль + ДМСО (10%) (20%) *** AVP-регулирование
Вазопрессин-антидиуретический (V2) отклик у находящихся в сознании крыс со свободным доступом к питью воды перед экспериментом, но не во время эксперимента
Самцы или самки нормотензивных Sprague-Dawley крыс (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) весом 400-450 г, получают лабораторную диету для грызунов № 5001 (PMI Feeds, Inc., Richmond, IN) и воду по желанию. Ыа день испытаний крыс размещают индивидуально в обменных камерах, оборудованных ситами из нержавеющей стали (для отделения фекалий от мочи) и воронками для сбора мочи. Соединения, растворитель или эталонное соединение дают в различных пероральных дозах. Во время испытания крысам не дают ни воды, ни еды. После введения дозы, мочу собирают в градуированные цилиндры в течение четырех часов. Измеряют объем мочи. Определяют осмоляльность мочи, используя Fiske 1 -1 095 осмометр (Fiske Associates, Norwood, MA 02062). Аликвотную пробу каждого сбора мочи анализируют на Na+, К+ и Q-, используя ионные специфические электроды в Beckman E3 (электролит-3) анализаторе. В качестве растворителя для испытуемых соединений используют 20% диметилсульфоксид (DMSO) в 2,5% предварительно сваренном крахмале.
В табл. IV приведены результаты, полученные для соединений, испытанных этим способом.
Таблица IV
Активность вазопрессин^2-антагонистов у находящихся в сознании крыс
Пр. № Доза (мг/кг) N Объем мочи (мл/4 часа) Осмоляльность (МО см/кг)
* 16 7-10+2 981+34
47 10 2 22,0 394
66 10 2 17,0 442
67 10 2 21,5 402
134 10 2 40,5 333
3 2 28 396
1 2 18,2 596
133 10 2 27,5 234
135 10 2 39,5 284
3 2 26,8 391
1 2 19,5 526
176 10 2 12,8 567
218 10 2 34 222
257 10 2 22,5 317
301 10 2 41,5 363
302 10 2 40 356
352 10 2 9,3 779
396 10 2 21,8 238
397 10 2 29,8 288
398 10 2 20,5 316
399 10 2 17,0 404
400 10 2 24,8 270
404 10 2 6 909
* Контроль: ДМСО (20%)-2,5% кукурузный крахмал
Соединения растворяют в ДМСО и затем разбавляют 2,5% кукурузным крахмалом (конечная концентрация ДМСО 20%). Всем крысам перорально вводят эту смесь при 1 0 мВ/кг через зонд.
Таблица III
Испытания по окситоцин-связыванию
Пр. № Доза (м кМ) % ингибирования ГС50(мкМ)
1 1 12 -
2 10 86 1,1
4 10 20 -
12 10 76 0,61
24 10 97 1,8
25 10 94 0,113
26 10 73 2,5
27 1 83 -
32 10 88 1,8
33 1 37 -
45 1 54
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, полученных из фармацевтически или физиологически приемлемых кислот или оснований. Эти соли включают, но не в порядке ограничения, следующие: соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и в зависимости от обстоятельств таких органических кислот как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота и малеиновая кислота. Другие соли включают соли со щелочными металлами и щелочно-земельными металлами, такими как натрий, калий, кальций или магний или с органическими основаниями. Соединения могут также быть использованы в форме сложных эфиров, карбаматов и других общепринятых пролекарственных форм, которые при введении в такой форме превращаются в активные формы in vivo.
Когда соединения используются для вышеупомянутых целей, они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, например, с растворителем, разбавителями и тому подобным, могут быть введены перорально в таких формах, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, приблизительно от 0,05 до 5% суспендирующего средства, сиропы, содержащие, например приблизительно, 10-50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, приблизительно 20-50% этанола, и тому подобные, или парентерально, в форме стерильных растворов для инъекций или суспензий, содержащих около 0,5-5% суспендирующего средства в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, приблизительно 25-90% активного ингредиента в комбинации с носителем, более часто около 5-60% по весу.
Используемая эффективная доза активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения и тяжести состояния, требующего лечения.
Однако в основном, удовлетворительные результаты получают, когда соединения по данному изобретению вводят при суточной дозе около 0,5-500 мг/кг веса тела животного, предпочтительно даваемой раздельными дозами двачетыре раза в день или в испытывающей высвобождение форме. Для основного большинства млекопитающих суммарная суточная доза составляет приблизительно 1 -1 00 мг, предпочтительно, 2-80 мг. Подходящие дозированные формы для внутреннего употребления включают около 0,5-500 мг активного соединения в тесной смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Эта схема приема лекарственного средства может быть отрегулирована так, чтобы обеспечивать оптимальную терапевтическую реакцию. Например, несколько раздельных доз может быть введено в течение дня или доза может быть пропорцио97 нально снижена в зависимости от острой необходимости терапевтической ситуации.
Эти активные соединения могут быть введены перорально, равно как внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций-фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные сурфактанты и пригодные в пищу масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутовое масла, подходящие к природе активного ингредиента и желаемой формы введения. Обычно используемые адъюванты в получении фармацевтических композиций, такие как корригенты, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА, могут быть с успехом включены.
Предпочтительные фармацевтические композиции с точки зрения получения и введения являются твердыми композициями, в частности, таблетками и капсулами твердого или жидкого наполнения. Предпочтительно пероральное введение соединений.
Эти активные соединения могут также быть введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в форме свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть получены в воде, смешанной подходящим образом с сурфактантом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Могут также быть получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в масле. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предупреждения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для импровизированного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и жидкой в такой степени, чтобы легко выходила из шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена против заражающего действия микроорганизмов, такого как бактериальное и фунгицидное.
Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительное масло.
Новые трициклические непептидные вазопрессин-антагонисты по данному изобретению полезны в лечении состояний, при которых желательно снижение уровней вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, болезни, сопровождающиеся избыточной почечной реабсорбцией воды и состояний с повышенным сосудистым сопротивлением, а также коронарной вазоконстрикции.
В частности, вазопрессин-антагонисты по данному изобретению терапевтически полезны в лечении и/или профилактике гипертензии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, почечного вазоспазма, цирроза печени, застойной сердечной недостаточности, нефритического синдрома, отека мозга, церебральной ишемии, внутримозгового кровоизлияния в результате удара, тромбообразования при кровотечении и при аномальных картинах водной ретенции.
В частности, окситоцин-антагонисты по данному изобретению полезны в предупреждении преждевременных родов и преждевременного рождения, которые могут вызывать проблемы, связанные со здоровьем младенца или летальный исход.

Claims (50)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы I где Y обозначает (СН2)П, О, S, NH, НСОСН3, Н-(С1-С3)алкил, СН-(С1-С3)алкил, СННН-(С1С3)алкил, CHNH2, СНН[(С1-С3)алкил]2, СНО(С1-С3)алкил, СЖ-(СгСз)алкил, где n обозначает целое число 0-2;
    А-В обозначает
    I _(0Η2)ι_Ν или
    N-(СН2) j 2 m
    R3 где m равно целому числу 1 -2, при условии, что, когда Y представляет -(СН2)П- и n=2, то m может также быть равным нулю, и когда n равно нулю, m может также быть равным трем, и также при условии, что если Y обозначает -(СН2)П- и n равен 2, то m не может также равняться двум;
    R1 обозначает водород, галоген (хлор, бром, фтор, йод), ОН, ^-(СгС3)алкил, -SH, ^О-(СкС3)алкил, ^-(С^алкил, -СО-(СГ С3)алкил, -СБ3, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил, -NO2, -NH2, -NHCO^-Q^^, -N[(QС3)алкил]2, -SО2NН2, -SО2NН(С1-С3)алкил или -SO2N[(С1-С3)алкил]2;
    R2 обозначает водород, Cl, Вг, F, I, -ОН, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил или взятые вместе R1 и R2 представляют собой метилендиокси или этилендиокси;
    R3 обозначает радикал
    100
    О
    I
    -CAT где Аг обозначает радикал, выбранный из груп- и X обозначает О, S, -NO 13 или -NH;
    R4 обозначает водород, (СгС3)алкил, -СО(С1-С3)алкил;
    R5 и R7 выбирают из группы, включающей водород, (СгСДалкил, (СгС3)алкокси и галоген;
    R6 выбран из
    а) радикалов формулы ный, о
    -мн-с-(С3-С8)алкил линейный или разветвленный, о
    -£ш-с-о-(С3-С8)алкенил линейный или разветвленный, о
    -мн-с-(С3-С8)алкенил линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как С3-С6циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Ra обозначает водород, СН3, QH5, радикалы формулы
    -(СН2)2О-(С1-С3)алкил или -СН2СН2ОН; q равно единице, двум или трем;
    Rb обозначает водород, -СН3, или -С2Н5;
    Ь) радикалов формулы
    -X-R10; где R10 обозначает (С3-С8)алкил, (С3-С8)алкенил, -(СН2)Р (С3-С6)циклоалкил, и р равно 0-3;
    Х обозначает О, S, NH, NQ О или простую связь, и R5 и R7 имеют принятые выше значения;
    с) радикалов формулы
    Rb
    I
    -N-COJ где J обозначает Ra, (С3-С8)алкил, разветвленный или неразветвленный, (С3-С8)алкенил, разветвленный или неразветвленный, -О-(С3С8)алкил, разветвленный или неразветвленный, -О-(С3-С8)алкенил, разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, радикалы или -СН2-К', где К' обозначает галоген, -ОН, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический радикал
    101
    102 — N Е \ /
    G=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где углеродные атомы могут необязательно быть замещены галогеном, (С1-С3)алкилом, гидрокси, -СО-(С1-С3)алкилом, СНО, (С1С3)алкокси, -СО2-(С1-С3)алкилом и Ra и Rb имеют указанные выше значения;
    d) радикалов, имеющих следующие формулы
    Ra
    I
    -N-COCHA
    I
    RC
    -о-с-(С1-С3)алкил, ^-(СгС3)алкил, где Rc выбран из галогена, (С1-С3)алкила, -O(С1-С3)алкила и ОН, Rb имеет принятые выше значения;
    где Аг' обозначает радикал, который вы-
    R8 и R9 независимо обозначают водород, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил, S^Q-Q^kut, -OFs, -CN, -ОН, -SGF3, -ОСТ3 галоген, Nty, амино или -КН-(СгСз)алкил, -К-[(СгС3)алкил]2, -N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2;
    W' выбран из О, S, NH, ^(СгСЦалкила, ^СО^СгС^алкила или №О2-(СгС3)алкила,
    R25 выбран из радикалов и группа обозначает: 1) фенил или замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбраны из (С1С3)алкила, галогена, амино, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкиламино; 2) 5-членный ароматический (ненасыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, который выбирают из О, N или S; 3) 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота; 4) 5- или 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий два атома азота; 5) 5-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота вместе с одним атомом кислорода, либо с одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклы необязательно замещены (С1С3)алкилом, формилом, радикалом формулы галогеном или (С1-С3)алкокси;
    и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и пролекарственных форм.
  2. 2. Соединение по п.1 , отличающееся тем, что группа выбрана из группы, включающей фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, галогена, амино, (С1-С3)алкокси и (С1-С3)алкиламино;
    6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота;
    6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота;
    5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом серы;
    5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом кислорода;
    5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота;
    5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота;
    5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота и один атом серы;
    5- членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота и один атом кислорода;
    6- членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота, где 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее
    103
    104 один атом азота, необязательно замещено (C1С3)алкилом, формилом, радикалом формулы
    - СН2 N q \ 7 галогеном или (С1-С3)алкокси;
    или 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом S, где 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С1-С3)алкилом; и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарственные формы.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y выбран из -СН2-СН-(С1-С3)алкил,
    -снкн-(с1-С3)алкил, _CHN (СНЛ 2 -CHN(C2H5)2, _сН0_(с1-С3)алкил,
    -снз-(С1-С3)алкнл.
  4. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)П-, где n равно 0.
  5. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y выбран из О, S, NH, ННСОСН3 и N-(C1С3)алкила.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y выбран из группы, включающей -(СН2)П-,
    -СН-^-СДалкил, chnh2 >
    I I
    -сюга-^-С^кил -сшксн,),,
    I |
    -chn (сгн5) г, _QHQ_(с1-С3)алкнл,
    -снз-.^-СДалкил, где n обозначает целое число ноль или один и R выбран из группы
    -NCOAr', -NCO(СН2) -циклоалкил,
    I I п
    Ra
    Ra
    -NC0CH2Ar', -NCONAr’, -X-R. I II
    Ra Ra Rb
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что n равно 1 .
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что группа обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (^-С^алкила, галогена, амино, (^-^алкокси и (C1-С3)алкнламнно.
  9. 9. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)П-, где n равно нулю и группа представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (^-С^алкила, галогена, амино, (C1-С3)алкнламнно.
  10. 1 0. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R выбран из группы
    NCOAr’, -NCO(СН2)п~циклоалкил, Ra Ra
    NC0CH2Ar', -NCONAr’, -X-R ·
    Ra Ra Rb где Аг' выбран из группы
    W' обозначает О или S; и группа обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (^-С^алкила, галогена, амино, (^-^алкокси и (C1-С3)алкнламнно.
  11. 11. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)П-, где n равно нулю; и группа обозначает 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота.
  12. 12. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Y обозначает -СН2-; и группа обозначает 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота.
  13. 1 3. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)П-, n обозначает целое число ноль; и группа
    105
    106 обозначает 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом серы.
  14. 14. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Y обозначает-СН2-; и группа обозначает 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом серы.
  15. 15. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R выбран из группы
    -NCOAr’, -NCO(СНа)п-циклоалхил,
    Ra Ra
    -NCOCHaAr',
    Ra где Аг' выбран из группы
    W' обозначает О или S; и группа обозначает 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом серы.
  16. 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу где R1' и R2' независимо обозначают водород, (С1-С3)алкил, галоген, амино, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкиламино; и m обозначает целое число ноль или два; и его фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу и его фармацевтически приемлемые соли.
  18. 1 8. Соединение, имеющее следующую формулу:
    где Y выбран из О, S, NH и ^(СгС3)алкила;
    R1 обозначает водород, галоген (хлор, бром, фтор, йод), ОН, S^Q-Q^kut, SH, -SO(С1-С3)алкил, ^О2-(СгС3)алкил, -СО-(С1С3)алкил, ^F3, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил, -NO2, -NH2, -NHCO(CrC3>Kra, -N-[(C1С3)алкил]2, -NH^Q-Q^kut, -SO2NH2-,
    -SO2NH(CrC3^Kra или -SO2N[(С1-С3)алкил]2;
    R2 обозначает водород, Cl, Br, F, I, -ОН, (С1-С3)алкил, или R1 и R2 вместе образуют метилендиокси или этилендиокси;
    R3 обозначает радикал о
    -САг где Аг выбран из радикалов формул
    R5 и R7 выбраны из: водорода, (С1С3)алкила, (С1-С3)алкокси и галогена;
    R6 выбран из
    а) радикалов формулы
    -NCOAr’, -NCONAr1, -NCO(CH,) -циклоалкил,
    I Ϊ I 1 η
    Ra Ra Rb Ra
    -NS°2-(C3-C8) алкил, Ra
    -NS02- (C--Co ) алкенил, I 3 8
    Ra
    -цн-с-о-(С3-С8)алкил, линейный или разветвленный,
    -ын-с-(С3-С8)алкил, линейный или разветвленный, о
    -мн-с-о-(С3-С8)алкенил, линейный или разветвленный,
    107
    108 о
    -NH-c-(C3-C8)алкенил, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как С3-С6циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Ra обозначает водород, СН3, С2Н5, радикалы формул — (CH,)q-N
    R
    О
    - (CKJq- N \
    -(^2)2^-(^-^алкил или -dPCIPCO; q равен одному, двум или трем; Rb обозначает водород, -СН3 или С2Н5; и
    b) радикалов формулы
    -X-R10, где R10 обозначает (C3-C8^kkk, (C3^алкенил, -(СН2)p-(C3-C6)циклоалкил, и р равен нулю или трем;
    Х обозначает О, S, NH, NCT3, или простую связь, а
    R5 и R7 имеют указанные выше значения;
    с) радикалов формулы
    Rb [
    -N-COJ где J обозначает Ra, (C3-C8^kkk, линейный или разветвленный, (^-^алкенил, линейный или разветвленный, -О-(C3-C8)алкил, линейный или разветвленный, -O-(C3-C8)алкенил, линейный или разветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, радикалы или -СН2-К', где К' обозначает галоген, -ОН, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический радикал
    G=F в котором D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где углеродные атомы могут необязательно быть замещены галогеном, (QС3)алкилом, гидрокси, -СО-(Cl-C3)алкилом, СНО, (^-^алкокси, -СО2-(Cl-C3)алкилом, и Ra и Rb имеют указанные выше значения;
    d) радикалов, которые выбраны из радикалов формул
    Ra
    -N-COCHAr’
    I
    Rc
    -„4-, (Ci-C3^k^, -S-(Cl-C3)алкил,
    -S-(CH2)
    -nh(ch2)
    ^/Rb N , -NH(CH2)2-con , \Rb Rb ^Rb •N , -O—(CH2)2-N , Rb XSb
    где Rc выбран из галогена, (Cl-C3)алкила, -О(Cl-C3)алкила и ОН, Rb имеет указанные выше значения;
    Аг' обозначает радикал, который выбран из
    R8 и R9 независимо обозначают водород, (^-^алкил, О-(Cl-C3)алкил, S-(CrC3^K^, CF3, -CN, -ОН, -SСF3, галоген, NO2, амино или NK^Q-Q^k^, N-KCi-Q^k^E,
    -N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2;
    R25 выбран из радикалов
    109
    110
    W' обозначает О, S, NH, №(СгС3)алкил, NCO-(Cl-C3)алкил или ЖО2-(СгС3)алкил и их фармацевтически приемлемых солей.
  19. 19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей
    N-[5-[(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин5-ил)карбонил]-2-пиридинил][1 ,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[5-[(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2-диметиламинопиридин-3-карбоксамид;
    N-[5-[(6,11 -дигидро-4Н-тиено [2,3-с] [1 ]бензазепин-9-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2диметиламинопиридин-3-карбоксамид;
    №[5-[(4,10-дигидро-5Н-тиено[3,2-с] [ 1 ] бензазепин-5 -ил)карбонил]-2-пиридинил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид;
    №[5-[(4,10-дигидро-5Н-тиено[3,2-с] [ 1 ] бензазепин-5 -ил)карбонил]-2-пиридинил]-2диметиламинопиридин-3-карбоксамид;
    N-[5-[(9,1 0-дигидро-4Н-тиено[2,3-с] [ 1 ] бензазепин-9-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5 фтор-2-метилбензамид;
    №[5-[(4,10-дигидро-5Н-тиено[3,2-с] [ 1 ] бензазепин-5 -ил)карбонил] -2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид;
    №[5-[(4,5-дигидропиразоло[4,3^] [ 1 ] бензазепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] -2пиридинил]-2-диметиламинопиридин-3карбоксамид;
    №[5-[(4,5-дигидропиразоло[4,3^] [1]бензазепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2пиридинил]-5-фтор-2-бензамид;
    N-[5 -(пиридо [2,3-b][ 1,4] бензоксазепин5(6Н)-илкарбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2метилбензамид;
    N-[4-( дибенз [b,f][ 1,4] оксазепин-10( 11Н)илкарбонил)фенил]-[1 ,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[4-( дибе ι нз [b,f][ 1,4] оксазепин-10( 11Н)илкарбонил)-3-хлорфенил][1 ,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[5 -(дибенз [b,f][ 1,4] оксазепин-10(11 Н)илкарбонил)-2-пиридинил]-5-фтор-2метилбензамид;
    N-[5 -(дибенз [b,f][ 1,4] оксазепин-10(11 Н)илкарбонил)-2-пиридинил]-2-(4пиридинил)бензамид;
    N-[5 -(пиридо [2,3-b][ 1,5] бензоксазепин6(5Н)-илкарбонил)-2-пиридинил][ 1,1 '-бифенил] 2-карбоксамид;
    N-[5 -(пиридо [2,3-b][ 1,4] бензоксазепин5(6Н)-илкарбонил)-2-пиридинил][ 1,1 '-бифенил] 2-карбоксамид;
    N-[4-( 11иридо [2,3-b][ 1,4] бензоксазепин5(6Н)-илкарбонил)-3 -хлорфенил][ 1,1 '-бифенил]2-карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидропиридо[2,3-Ь] [1.5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил][1 ,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b] [1.5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)-3хлорфенил][1 ,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидропиридо [2,3-b] [1.5] бензодиазепин-6(5Н)-илкарбонил)фенил][1 ,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(5,11 -дигидро-10-дибенз[Ке][ 1,4] диазепин-10-ил)карбонил]-3-хлорфенил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(5,11 -дигидро-10-дибенз[Ке][ 1,4] диазепин-10-ил)карбонил]-фенил][ 1,1 '-бифенил] -2карбоксамид;
    N-[4-(5,11 -дигидро-10-дибенз[Ке][ 1,4] диазепин-10-ил)карбонил]-3-метилфенил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(5,11 -дигидро-10-дибенз[Ке][ 1,4] диа зепин-1 0-ил)карбонил]-2-метилфенил][1 ,1 'бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(5,11 -дигидро-10-дибенз[Ке][ 1,4] диазепин-10-ил)карбонил]-2-хлорфенил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,e]азепин5-ил)карбонил] фенил]-[ 1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин5-ил)карбонил] -3 -хлорфенил][ 1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин5-ил)карбонил] -3 -метилфенил][ 1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[4-(6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин5-ил)карбонил] -2-хлорфенил][ 1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    N-[5-(6,11 -дигидро-5Н-пиридо [2,3b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид;
    №[4-(6,11-дигидро-5Н-пиридо[2,3b][ 1,4] бензодиазепин-5 -ил)карбонил]-3хлорфенил][ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    №[4-(6,11-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4] бензодиазепин-5-ил) карбонил] фенил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид;
    №[4-(6,11-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4] бензодиазепин-5-ил)карбонил]-3 метилфенил] [1 ,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    №[4-(4,5-дигидропиразоло[4,3^] [1 ]бензазепин-6(1Н)-ил)карбонил]фенил][1 ,1 'бифенил]-2-карбоксамид;
    111
    112
    N-[4-(4,5-дигидропиразоло [4,3-d] [ 1 ] бензазепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] -3 хлорфенил][ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид;
    №[5-(4,5-дигидропиразоло[4,3^] [ 1 ] бензазепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] -2пиридинил][ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид;
    N-[5-(4,5-дигидропиразоло [4,3-d] [ 1 ] бензазепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] -2пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид;
    N-[5-(4 Н-тие ю [3,4-Ь][ 1,5] бензодиазепин9(10Н)-ил)-2-пиридинил]-5 -фтор-2-метилбензамид;
    ^[4-(4Н-тиено[3,4-Ь][1,5]бензодиазепин9(10Н)-ил)фенил] -[1,1 '-бифенил] -2карбоксамид;
    ^[4-(4Н-тиено[3,4-Ь][1,5]бензодиазепин9(10Н)-ил)-3 -хлорфенил][ 1,1 '-бифенил] -2карбоксамид;
    N-[5-(4 Н-тие ю [3,4-Ь][ 1,5] бензодиазепин9(10Н)-ил)-3 -хлорфенил][ 1,1 '-бифенил] -2карбоксамид;
    N-[5-(4 Н-тие ю [3,4-Ь][ 1,5] бензодиазепин9(10Н)-ил)-2-пиридил][ 1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
    5,11 - дигидро-10-[4-(2-тиенил)бензоил]10Н-дибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин и
    5,11 - дигидро-10-[4-(3-тиенил)бензоил]10Н-дибенз[Ь,е][ 1,4] диазепин.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, используемая при лечении заболеваний, характеризуемых избыточной почечной реабсорбцией воды, а также при лечении хронической сердечной недостаточности, цирроза печени, нефритного синдрома, заболевания центральной нервной системы, легочных заболеваний и гипонатремии у млекопитающих, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения по п. 1.
  21. 21. Способ лечения заболеваний, характеризуемых избыточной почечной реабсорбцией воды, а также хронической сердечной недостаточности, цирроза печени, нефритного синдрома, заболевания центральной нервной системы, легочных заболеваний и гипонатремии у млекопитающих путем введения млекопитающему при необходимости такого лечения терапевтически активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное для облегчения симптомов заболевания количество соединения по п. 1.
  22. 22. Способ получения соединения формулы I
    R.
    где Y обозначает (СН2)п, О, S, N^ КСОСН3, N(С1-С3)алкил, СН-(С1-С3)алкил, СН^-(СГ
    С3)алкил, СНКН2, СН^(СгС3)алкил]2, СНО(С1-С3)алкил, СЖ-(СгС3)алкил, где n обозначает целое число 0-2;
    А-В обозначает ! |
    -(CH2)m-N или
    R3 R3 где m обозначает целое число 1 -2, при условии, что, когда Y обозначает -(СН2)п-, и n=2, m может также быть нулем, и когда n равен нулю, m может также быть три, однако при условии, что, когда Y обозначает -(СН2)п-, и n равно 2, m не может тоже равняться двум;
    R1 выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена (хлора, брома, фтора, йода), ОН, ^-(СгС3)алкила, ^Н, ^О(СгС3)алкила, ^О2(СгС3)алкил, -СО-(С1-С3)алкила, -СБз, (С1С3)алкила, О-(С1-С3)алкила, ^О2, -NII2, ^НСО(СгС3)алкила, ^-[(СгС3)алкила]2,
    -SO2^2, ^О2^-(СгС3)алкила, ЗД(СГ С3)алкила]2;
    R2 выбран из группы: водород, С1, Вг, F, I, -ОН, (С1-С3)алкил, О-(С1-С3)алкил, или R1 и R2 вместе образуют метилендиокси или этилендиокси;
    R3 обозначает радикал о it
    -САг где Аг обозначает радикал, который выбран из
    R4 обозначает водород, (С1-С3)алкил, -СО(С1-С3)алкил; R5 и R7 выбраны из группы водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси и галоген;
    R6 выбран из а) радикалов формул
    113
    114
    -NS02- (C~-CQ) алкенил I 3 8
    Ra
    I!
    -NH“C-O^(C3-C8)алкил, линейный или разветвленный, о
    -Nн-C“(C3-C8)алкил, линейный или разветвленный,
    О
    Ιο-,
    -NH (C3-C8)алкенил, линейный или разветвленный, о
    -Nн-c-(c3-C8)алкенил, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как С3-С6циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Ra обозначает водород, СН3, C2H5, радикалы формулы
    -(СН2)2-O-(Сl-С3)алкил или -СИ2СН2ОН; q равен одному, двум или трем; Rb обозначает водород, -СН3 или -С2Н5, и
    b) радикалов формулы
    -X-R10, где R10 обозначает (^-^алкил, (С3С8)алкенил, -(СН2)р-циклоалкил(С3-С6), и р равен 0-3;
    Х обозначает О, S, NH, NOT3, \
    с=о /
    или простую связь; и
    R5 и R7 имеют указанные выше значения;
    с) радикалов формулы
    Rb
    I
    -N-COJ где J обозначает Ra, (^-^алкил, линейный или разветвленный, (С3-С8)алкенил, линейный или разветвленный, ^-(С^СДалкил, линейный или разветвленный, -O-(С3-С8)аленил, линейный или разветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, радикалы или -СН2-К', где К' обозначает галоген, -ОН, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический радикал zD* — N Е \ t
    G~ Р где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где углеродные атомы могут быть необязательно замещены галогеном, (С1-С3)алкилом, гидрокси, -СО-(С1-С3)алкилом, СНО, (С1-С3)алкокси, -СО2-(С1-С3)алкилом, и Ra и Rb имеют указанные выше значения;
    d) радикалов, которые выбирают из следующих формул:
    Ra
    I
    -N-COCHAr' ,
    I
    Rc
    -о-с-(С1 -С3)алкил, ^-(С1-С3)алкил, где Rс выбран из галогена, (С1-С3)алкила, -О(С1-С3)алкила и ОН; Rb имеет указанные выше значения;
    -CF3, -CN, -ОН, -SGF3, -ОСР3, галоген, NO2, амино или ^Н-(СгС3)алкил, ^-[(С^СДалкилЬ, -N(Rb) (CH2)q-N(Rb)2;
    R25 выбран из радикалов
    115
    116
    W' выбран из О, S, NH, №(С1-С3)алкила, -NCO-(Сl-С3)алкила или ^С2-(С1-С3)алкила;
    обозначает 1) фенил или замещенный фенил необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из (Сг С3)алкила, галогена, амино, (СгС3)алкокси и (С1-С3)алкиламино; 2) 5-замещенный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один гетероатом, который выбирают из О, N и S; 3) 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота; 4) 5- или 6-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий два атома азота; 5) 5-членный ароматический (ненасыщенный) гетероцикл, содержащий один атом азота вместе с одним атомом кислорода или серы; где 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен (С]-С3)алкилом, формилом, радикалом формулы \Rb галогеном или (СгС3)алкокси;
    который включает взаимодействие соединения формулы н Н с соединением формулы
    О '
    Ar-C-Q которое обозначает арилхлорид или арилкарбоновую кислоту, активированную преобразованием в смешанный ангидрид или активированную реагентом пептидного присоединения, с получением соединения формулы I.
  23. 23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу или его фармацевтически приемлемые соли.
  24. 24. Соединение по п.1, отличающееся тем, или его фармацевтически приемлемые соли.
  25. 25. Соединение по п.1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу ’ R или его фармацевтически приемлемые соли.
  26. 26. Соединение по п.1, отличающееся тем, или его фармацевтически приемлемые соли.
  27. 27. Соединение по п.1 , отличающееся тем,
    W' выбран из О, S, NH, К-(СГС3) алкила, ^СО-(С]-С3)алкила или ^О2-(С]-С3)алкила или его фармацевтически приемлемые соли.
  28. 28. Соединение по п.1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу где Y обозначает -(CH2)n-, n обозначает целое число ноль или один;
    А-В обозначает
    -N-(CH2)
    I 2 Ш ' *3 где m равно единице, когда n равно единице, и m равно единице или двум, когда n равно нулю;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
    117
    118
  29. 29. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу где Y обозначает -(СН2)-, О, S, N^ NCOCH3, N(С1-С3)алкил, СИ-(С1-С3)алкил, СН^-(СГ С3)алкил, CHNH2, СН^(СгС3)алкил]2, СНО(С1-С3)алкил, С^ДСгСДалкил,
    А-В обозначает
    I I
    -CH2-N или N-CH,I i
    R3 R3 или его фармацевтически приемлемые соли.
  30. 30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что оно имеет формулу где Y выбран из О, S, NH и ^(СгСДалкила; или его фармацевтически приемлемые соли.
  31. 31. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу где Y выбран из О, S, NH и \-(С]-С3)алкила или его фармацевтически приемлемые соли.
  32. 32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что А-В имеет формулу
    I I
    -CH,~N или И-СН,I I
    R3 R3 или его фармацевтически приемлемые соли.
  33. 33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что А-В имеет формулу
    I n-ch2I и ЯЗ обозначает радикал О
    II
    -САг где Аг выбран из групп формул
  34. 34. Соединение по п.32, отличающееся тем, что А-В имеет формулу и Y обозначает 0.
  35. 35. Соединение по п.33, отличающееся тем, что Y обозначает 0.
  36. 36. Соединение по п.32, отличающееся тем, что А-В имеет формулу
    N-СНг-,
    I
    R3 и Y обозначает NH.
  37. 37. Соединение по п.33, отличающееся тем, что Y обозначает NH.
  38. 38. Соединение по п.29, отличающееся тем, что А-В имеет формулу
    I
    NСКгI
    Кз
    R3 обозначает радикал
    -САг где Аг выбран из групп формул
  39. 39. Соединение по п.29, отличающееся тем, что А-В имеет формулу n-ch2 ,
    I
    Y обозначает -(CH2)-, О или NH.
  40. 40. Соединение по п.38, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)-, О или N11.
  41. 41. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу *1 где Y обозначает -(CH2)-, О, S, NH, NCOCH3, N(С1-С3)алкил,
    А-В обозначает
    -CH2-N или* N“CH21 I
    R3 R3 или его фармацевтически приемлемые соли.
  42. 42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что А-В обозначает
    I n-ch2- ,
    I *3
    R3 обозначает радикал о II
    -САг , где Аг выбран из групп формул
    119
    120
    п.41, отличающееся
    R
  43. 43. Соединение по тем, что А-В обозначает n-ch2- ,
    I
    R3
    Y обозначает -(СН2)-, О или NH.
  44. 44. Соединение по п.42, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)-, О или NH.
  45. 45. Соединение по п.29, отличающееся тем, что А-В обозначает
    R3 обозначает радикал о (I
    -САг , где Аг выбран из групп формул
  46. 46. Соединение по п.29, отличающееся тем, что А-В обозначает
    Y обозначает -(СН2)-, О или NH.
  47. 47. Соединение по п.45, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)-, О или NH.
  48. 48. Соединение по п.41, отличающееся тем, что А-В обозначает
    R3 обозначает радикал о
    САг где Аг выбран из групп формул
  49. 49. Соединение по п.41, отличающееся тем, что А-В обозначает
    Y обозначает -(С^)-, О или NH.
  50. 50. Соединение по п.48, отличающееся тем, что Y обозначает -(СН2)-, О или NH.
EA199700116A 1995-01-17 1996-01-16 Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения EA000752B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37316995A 1995-01-17 1995-01-17
US08/548,805 US5849735A (en) 1995-01-17 1995-12-22 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
PCT/US1996/001051 WO1996022282A1 (en) 1995-01-17 1996-01-16 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700116A1 EA199700116A1 (ru) 1997-12-30
EA000752B1 true EA000752B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=27006077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700116A EA000752B1 (ru) 1995-01-17 1996-01-16 Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0804420A1 (ru)
JP (1) JPH10512865A (ru)
CN (1) CN1190391A (ru)
AR (1) AR002459A1 (ru)
AU (1) AU4904296A (ru)
BR (1) BR9606977A (ru)
CA (1) CA2210688A1 (ru)
CZ (1) CZ224597A3 (ru)
EA (1) EA000752B1 (ru)
HU (1) HUP9801219A3 (ru)
IL (1) IL116777A (ru)
NZ (1) NZ302881A (ru)
TW (1) TW449584B (ru)
WO (1) WO1996022282A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724100C9 (ru) * 2015-02-13 2020-11-03 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Трициклические соединения и их использование

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693635A (en) * 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997047624A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-18 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
DK1000059T3 (da) * 1997-07-30 2005-01-10 Wyeth Corp Tricycliske vasopressin-agonister
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
WO2001017971A1 (fr) * 1999-09-06 2001-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives 2,3-dihydroazepine
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
CN1294134C (zh) 2001-04-12 2007-01-10 惠氏公司 环己基苯基血管升压素激动剂
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
JP2004530668A (ja) 2001-04-12 2004-10-07 ワイス バソプレッシンアゴニストとしてのｎ−ビフェニルカルボニル−およびｎ−フェニルピリジルカルボニル置換二および三環アゼピンおよびジアゼピン
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US8461145B2 (en) * 2007-12-05 2013-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Dibenzoazepine and dibenzooxazepine TRPA1 agonists
CL2008003749A1 (es) 2007-12-17 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de imidazol, oxazol, y tiazol pirimidina, moduladores de trpv1, proceso de preparacion, composicion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condicion de dolor, prurito, artritis, tos, asma, trastorno del oido interno y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras.
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
CA2942522A1 (en) * 2014-03-12 2015-09-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepine derivatives and their use as mu-opioid receptor agonists
IL267276B1 (en) 2016-12-12 2024-05-01 Univ Sydney Non-peptide oxytocin receptor agonists
PE20201164A1 (es) 2017-07-11 2020-10-28 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
CN115916754A (zh) 2020-05-05 2023-04-04 纽威伦特公司 杂芳族大环醚化学治疗剂
EP4146205A4 (en) 2020-05-05 2024-05-29 Nuvalent Inc HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHER-BASED CHEMOTHERAPY AGENTS

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991005549A1 (en) * 1989-10-20 1991-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
EP0620216A1 (en) * 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
EP0636625A2 (en) * 1993-07-29 1995-02-01 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
WO1995003305A1 (fr) * 1993-07-21 1995-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzazepine de fusion et composition pharmaceutique renfermant ce derive
EP0640592A1 (en) * 1993-07-29 1995-03-01 American Cyanamid Company N-acylated tricyclic azaheterorings useful as vasopressin antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991005549A1 (en) * 1989-10-20 1991-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
EP0620216A1 (en) * 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1995003305A1 (fr) * 1993-07-21 1995-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzazepine de fusion et composition pharmaceutique renfermant ce derive
EP0636625A2 (en) * 1993-07-29 1995-02-01 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
EP0640592A1 (en) * 1993-07-29 1995-03-01 American Cyanamid Company N-acylated tricyclic azaheterorings useful as vasopressin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724100C9 (ru) * 2015-02-13 2020-11-03 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Трициклические соединения и их использование

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996022282A1 (en) 1996-07-25
BR9606977A (pt) 1997-11-04
IL116777A (en) 2000-11-21
EA199700116A1 (ru) 1997-12-30
IL116777A0 (en) 1996-05-14
HUP9801219A2 (hu) 1998-10-28
HUP9801219A3 (en) 2000-07-28
CA2210688A1 (en) 1996-07-25
AR002459A1 (es) 1998-03-25
JPH10512865A (ja) 1998-12-08
CN1190391A (zh) 1998-08-12
TW449584B (en) 2001-08-11
NZ302881A (en) 1999-03-29
EP0804420A1 (en) 1997-11-05
CZ224597A3 (en) 1997-12-17
AU4904296A (en) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000752B1 (ru) Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения
FI111077B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
KR19980703095A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
JP4219978B2 (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
JPH07157486A (ja) 三環式ジアゼピンバソプレシン拮抗薬およびオキシトシン拮抗薬
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
KR20000022297A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
EP0811008A1 (en) Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
US7223752B2 (en) Biphenyl vasopressin agonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US7053083B2 (en) Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
WO1997047625A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997047624A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA97005410A (en) Antagonists of vasopresina triciclicos de benzazep
AU6445899A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA01007916A (en) Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists
AU1941300A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AU4442602A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU