DK175621B1

DK175621B1 - Præparater med forbedret penetration

Info

Publication number: DK175621B1
Application number: DK198901096A
Authority: DK
Inventors: Majid Mahjour; Bernadette Mauser; Zahra A Rashidbaigi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 2004-12-27
Also published as: DK0499662T3; DE69105480T2; DK109689D0; DE68907081T2; EP0332147A3; IE910305A1; ES2064780T3; DE68907081D1; CA2035143A1; ATE90571T1; NZ228094A; ATE114481T1; AU3025889A; EP0499662B1; AU611771B2; EP0499662A1; IE64308B1; ES2056981T3; KR920016085A; DE69105480D1

Description

DK 175621 B1

Diphenhydramin, hydrochlorid (Benadryl® eller 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamin) vides at være nyttig på grund af dets antihistaminske, anticholinerge, antitussive, antiemetiske og sedative egenskaber. Forbindelsen og dennes fremstilling beskrives i US Patentskrift nr. 2.241.714, der udgør en 5 del af den foreliggende beskrivelse.

Basen er en væske, og dens salte har acceptable opløseligheder i standardopløsninger. Således anvendes diphenhydramin-baserede lægemidler konventionelt i dosisformer, såsom oral og parenteral. Ved orale formuleringer er uønskede fordøjelsesmæssige bivirkninger dog mulige. Generelt er der 10 forligelighedsproblemer ved parenterale formuleringer.

Diphenhydramin er et håndkøbslægemiddel, der alment anvendes alene eller i kombination med andre lægemidler som et effektivt antihistamin med en sedativ bivirkning. Carruthers, et al (Clin Pharmacol Ther 1978; 23:375-382) viste, at den sedative bivirkning af diphenhydramin,hydrochlorid kunne 15 elimineres, hvis blodkoncentrationen forbliver i området 25 til 50 ng/ml (ækvivalent med 21,9 til 43,9 ng/ml diphenhydraminbase). Dette indikerer, at en vedvarende dosisform, som kunne tilvejebringe konstante blodkoncentrationer, ville være en meget nyttig og virksom dosisform til behandlingen af allergi.

20 Tetrahydroaminoacridin (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin, Tacrin, THA), en meget gammel forbindelse, vides at være nyttig som en respirationsstimulant og udviser anticholinesterase aktivitet. Det har vist sig, at THA udvikler amnesia-symptomeme på Alzheimer’s sygdom (Brinkman and Gershon, 1983; Flood et al, 1985; Rathman and Conner, 1984; McGeer, 1984).

25 Tazifyllin vides at være nyttigt som et antihistamin. Det er beskrevet i US

Patentskrift nr. 4.374.835, der er indføjet heri som reference.

Atenolol, 4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]benzenacet-amid, beskrives i US Patentskrift nr. 3.663.607 og 3.836.671, der anses for at udgøre en del af den foreliggende beskrivelse. Det er et β-adrenergt blokerende stof.

30 2-methoxy-4-[2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)ethenyllphenol beskrives i verserende ansøgning nr. 861.179. Det har antiastma, antiallergi, antiinflammatoriske, antipsoriatiske, analgesiske og kardiovaskulære virkninger.

I DK 175621 B1 I

I I

I Selv om de ovenstående lægemidler er ekstremt virkningsfulde, er deres I

I anvendelse underkastet problemer, såsom dosisdumping og nødvendighed af I

I stort forbrug. I

I US Patentskrift nr. 4.611.008 beskriver anvendelsen af Miglyol-812 eller I

I 5 Miglyol-829 i et koronar-aktivt gel-holdigt præparat. I

I US Patentskrift nr. 4.331.651 beskriver delvist kapryl/kaprinsyre-1,2- I

I propandiol-diester anvendt som et afgivelses-fremskyndende stof anvendt i en I

I siliconegummi-bærer for en aktiv bestanddel. I

I US Patentskrift nr. 4.336.243 beskriver en mikroforseglet transdermal I

I 10 afgivelsespude til nitroglycerinindgivelse, der indeholder en siliconematrix med I

I mikroforseglede rum af siliconegummi blandet med et hydrofilt I

I opløsningsmiddelsystem, hvor opløsningsmiddelsystemet kan indeholde en I

I mættet kokosnødolie, såsom miglyololie, der fremskynder transporten og I

I absorptionen af nitroglycerinen. I

I 15 Det har vist sig, at terapeutisk aktive midler, såsom diphenhydramin, I

I tetrahydraminoacridin, atenolol, tazifyllin, 2-methoxy-4-[2-(5-methyl-1H-pyrazol- I

I 3-yl)ethenyljphenol og lignende i forening med et opløsningsmiddel, Miglyol®- I

I olie, og især Miglyol® 840, som er en propylenglycolester af mættede I

I vegetabilske fedtsyrer med kædelængder fra 8 til 10 kulstofatomer og/eller et I

I 20 geleringsmiddel, såsom Aerosil®-200, har en højere fluksværdi end I

I formuleringer uden Miglyol®-olie ved påførelse på huden. Aerosil® består af

I amorfe sfæriske partikler af kieselsyre fremstillet ved hydrolyse af silicium tetrachiorid. I

I EP 137978 beskriver fremstillingen af gel-formuleringer af koronar-aktive I

I nitroestre. For at undgå adskillelsen af olieagtige bestanddele har det været forslået at I

I 25 udskifte en del af den hydrofile Si02-bærer med hydrofob Si02. Dette dokument I

I beskriver imidlertid ikke den overraskende transmembranale virkning af de specifikke I

I sammensætninger, der er genstand for den foreliggende opfindelse.

I GB 2107588 beskriver en sammensætning indeholdende anthralin, en fedtsyre I

I alkylester, et fortykkelsesmiddel såsom silica-partikler. Fedtsyre alkylestren er i en I

30 foretrukken udførelsesform isopropyl myristat; denne ester udgør opløsningsmidlet i I

sammensætningen. I

Gastrointestinale problemer forbundet med nogle lægemidler, der I

administreres oralt, elimineres således. Den gradvise afgivelse af et I

DK 175621 B1 i j 3 ! ! lægemiddel via et membranvæv minimerer risikoen for dosisdumping og andre bivirkninger. j

Desuden ville anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse resultere i j en reduktion i den samlede lægemiddeldosismængde. Endvidere tjener et j 5 plaster eller anden transmembran indretning det formål at påminde patienten om at indgive den rette dosis.

Disse og andre fordele ifølge opfindelsen vil blive åbenbare ved gennemlæsning af den følgende beskrivelse af opfindelsen.

I en foretrukket udførelsesform ifølge den foreliggende opfindelse forenes 10 et transmembranpræparat af diphenhydramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med Miglyol®, et geleringsmiddel, og en alkohol i form af en gel.

Gelen kan være på en kontrollerende eller en ikke-kontrollerende membran, der er kompatibel med fremstillingsmetoder og i stand til at tilvejebringe den ønskede fluks af den aktive bestanddel. For eksempel kan mikroporøse 15 membraner, Silastic® membraner og/eller polyurethan (med polyester eller polyether skelet) membraner anvendes.

De med anvendelsen af diphenhydramin i orale og parenterale formuleringer ofte associerede bivirkninger kan overvindes ved indgivelse af lægemidlet via topisk applikation til kropsmembraner til absorption i systemet.

20 Transdermale indgivelsessystemer er ikke altid virkningsfulde på grund af faktorer, såsom lægemidlets svigtende evne til at gennemtrænge den kutane membran tilstrækkeligt og trænge ind i kroppen til fremkaldelse af terapeutisk systemiske virkninger. Den foreliggende opfindelse benytter en hidtil ukendt gennemtrængningsforøger til at afgive virkningsfulde mængder af det ønskede 25 lægemiddel til kroppen. Præparaterne og fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse har flere fordele i forhold til konventionelle systemer til afgivelse af lægemidler. Én principal fordel angår de uønskede bivirkninger forbundet med indgivelsen via dosisformer, der synkes eller injiceres. For eksempel elimineres kvalmen og/eller andre gastrointestinale ubehageligheder, 30 forbundet med flydende og faste stoffer, der synkes, når transmembran indgivelse anvendes. Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse indføres i kroppen via forskellige membraner, for eksempel transdermalt, bukkalt, rektalt og nasalt.

DK 175621 B1 I

Også de med flydende dosisformer forbundne opbevarings- og I

transportproblemer elimineres generelt, når transmembran indgivelse I

anvendes. Disse er sædvanligvis cremer, geler og faste suppositorier. I I

præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse har den topiske indgivelse af I

5 lægemidlerne flere fordele. Én sådan er den gradvise afgivelse af lægemidlet I

via membranvæv, for eksempel på huden eller i de nasale passager, der I

minimerer risikoen for dosisdumping, og som også kan reducere den samlede I

lægemiddeldosismængde. Desuden tjener et plaster eller anden transdermal I

indretning det formål at påminde patienten om at indgive lægemidlet i den rette I

10 dosis. I

Disse og andre fordele ifølge opfindelsen vil være indlysende efter den I

følgende beskrivelse ifølge opfindelsen. I

Den foreliggende opfindelse angår et præparat til anvendelse ved I

transmembran indgivelse af lægemidler. Et sådan præparat indeholder (a) ca. I

15 0,1% til 50% efter vægt af ét eller flere lægemidler, valgt blandt gruppen I

bestående af diphenhydramin, tetrahydroaminoacridin, atenolol, tazifyllin, 2- I

methoxy-4-[2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)ethenyl]phenol og lignende, og de I

farmaceutisk acceptable salte deraf, (b) ca. 0% til 99,8% efter vægt af et I

opløsningsmiddel, (c) ca. 0% til 15% efter vægt af et geleringsmiddel og andre I

20 fagmæssige excipienter eller fortyndingsmidler. I

Samtlige procenter nævnt heri er vægtprocenter, baseret på total I

præparatvægt, med mindre andet angives. I

Udtrykket diphenhydramin og farmaceutisk acceptable salte deraf skal I

omfatte alle former af diphenhydramin og/eller dets analoger, som har I

25 medicinsk anvendelighed. Således er diphenhydramin, dets hydrochloridsalt og I

lignende omfattede. Blandinger kan også anvendes. I

Mens anvendelsen af et diphenhydramin-baseret lægemiddel er et I

eksempel på et transmembran præparat, er også anvendelsen af andre I

fordelagtige stoffer omfattede. Således kan sedativer, beroligende midler, I

30 antiinfektionsmidler, kardiotonika, erkendelsesaktivatorer og lignende være I

indeholdt i præparaterne ifølge opfindelsen. I

Generelt vil lægemiddelkomponenten omfatte ca. 0,1% til 50%, fortrinsvis I

ca. 1 % til 30% og helst ca. 2% til 10% efter vægt af det totale præparat. I

5 DK 175621 B1

Andre komponenter såsom alkohol og et geleringsmiddel er også mulige.

Et foretrukket geleringsmiddel er Aerosil® 200. Alle acceptable excipienter, antioxidanter, konserveringsmidler, inklusive Wickenol® 535 og Vit. E.

En kontrollerende membran er også mulig. Foretrukne membraner I 5 omfatter mikroporøse membraner, Silastic® membran, polyurethan membraner I - og lignende.

I En fremgangsmåde til indgivelse af ovenstående præparat omfatter, at I man (a) bringer lægemidlet i kontakt med en vehikel til dannelse af en I transmembran formulering og (b) tilfører denne formulering i en egnet I 10 indretning til en kropsmembran for absorption gennem denne.

I Andre konventionelle tilsætninger, for eksempel farvestoffer, parfumer, I stabilisatorer og lignende, kan også anvendes i præparater ifølge den I foreliggende opfindelse.

I Selv om anvendelsen af et diphenhydramin-baseret lægemiddel er I 15 væsentlig for præparatet, er også anvendelsen af andre fordelagtige stoffer I mulige, og de kan anvendes i præparatet.

I Den gennemtrængningsforøgende del ifølge den foreliggende opfindelse I er et stof, der fungerer som hjælp til bevægelsen af I lægemiddelkomponent(en)/(-erne) gennem membranerne og ind i I 20 blodstrømmen. Således kan ethvert middel/midler, der fungerer til at I fremskynde og/eller til at regulere den transmembrane passage eller I systemiske afgivelse af lægemiddel/midler, anvendes i forening med Miglyol I 840.

I Generelt vil opløsningsmidlet, den gennemtrængningsforøgende I 25 komponent, udgøre ca. 0,1% til 99,9%, fortrinsvis til 80%, og mest foretrukket I 50% til 80% efter vægt af det totale præparat. Den virksomne bestanddel I trænger gennem huden som et rent lægemiddel (base) eller i formuleringer I indeholdende et opløsningsmiddel.

I Opløsningsmiddelkomponenten vil omfatte mindst ét opløsningsmiddel I 30 for lægemiddelkomponenten. Nyttige opløsningsmidler omfatter, men er ikke I begrænset til Miglyol® olier, alkohol, IPM og lignende. Blandinger af to eller I flere er også brugbare. Opløsningsmidlet er fortrinsvis Miglyol® 840.

I Opløsningsmiddelkomponenten vil omfatte ca. 0,1% til 99,8%, fortrinsvis ca.

I DK 175621 B1 I

I 6 I

I 50% til ca. 80%, og mest foretrukket fra ca. 50% til ca. 70% efter vægt åf det I

I totale præparat. I

Udtrykket opløsningsmiddel skal omfatte den del af formuleringen, som I

I tilvejebringer fluksen af den aktive bestanddel. Det foretrukne opløsningsmiddel I

5 er Miglyol® 840, der er en propylenglycoldiester af kapryl- og kaprinsyrer fra I

I kokosnødolie. I

I Det følgende eksempel illustrerer én udførelsesform ifølge opfindelsen. I

I Det skal ikke på nogen måde begrænse omfanget af opfindelsen. I

Det lægemiddelholdige gelpræparat: I

I 10 I

I Ingredienser Procent (%) væat/væat I

I Diphenhydramin-base 20,0 I

I Miglyol® 840 73,0 I

I Wickenol® 535 0,5 I

I 15 Vit. E alkohol USP 0,05 I

I Aerosil® 200 6,45 I

I Både Silastic® membran og polyurethan membraner (med polyester eller I

I polyether skelet) blev evalueret. Desuden blev virkningen af geleringsmidlet I

20 Aerosil® 200 på diphenhydramin-fluks bestemt. I

I Farmaceutiske præparater indeholdende Miglyol® neutrale olier er nyttige I

I til at effektuere transdermal indgivelse af en terapeutisk dosis af et aktivt I

I lægemiddel til pattedyrs system. Tabellerne 1-5 herunder viser en række af I

I komparative diffusionsstudier in vitro, der illustrerer anvendeligheden af I

I 25 Miglyol® olier, for eksempel Miglyol® 840 (Dynamit Nobel Chemicals), som I

I effektivt forøger gennemtrængningen af forskellige lægemidler gennem I

I biologiske membraner. Hårløs musehud blev anvendt. I

I Miglyol® neutrale olier, for eksempel Miglyol® 812, 810, 818 og 840, er I

estere af fedtsyrer med middel kædelængde, også kaldet fraktioneret I

30 kokosnødolie. Miglyol® 840 er en propylenglycoldiester af kapryl- og I

kaprinsyrer. Miglyol® neutrale olier er fuldstændig stabile mod oxidation, I

smagsløse og uden lugt, opløselige i alkohol og ikke-irriterende på huden. I

7 I

DK 175621 B1 I

Tabel 1 I

Sammenligning af Miglyol® 840's virkning på gennemtrængningen I

5 af tazifyllin med andre hudgennemtrængningsforstærkere I

gennem hårløs musehud I

Formulering Donorkonc.* Fluks+ Latenstid Gennemtrænge- I

lighed-*"*· I

I 10 (mg/ml) (pg/cm2/t) (t) (cm/sek)x107 I

I LA:PG 6,54 20,48 1,2 8,70 I

I 10:90 I

I 15 LAiMiglyol® 840 14,37 33,68 8,47 6,51 I 10:90 I DMSO:H20 5,96 25,08 15,97 11,69 I 80:20 I 20 I EtOH:Miglyol® 840 52,13 290,58 0,77 15,48 I 20:80 I . LA:PG:TA 46,0 104,66 8,01 6,31 I 25 20:30:50 I Miglyol®-gel: 15,08 37,33 3,23 6,88

I Miglyol® 840:EtOH

I 66,6:26,7:6,7 I 30 I DPH:PG 16,3 7,81 10,45 1,33 I 50:50 I DK 175621 B1

I I

I ‘Mættet opløsning +Middel fluksværdi ++Skønnet ved at divi- I

I dere fluksværdi med I

startlægemiddelkonc. I

LA = Linolsyre TA = Triacetin I

I 5 PG = Propylenglycol EtOH = Ethanol I

I DMSO = Dimethylsulfoxid DPH = Diphenhydramin I

I Tabel II I

I 10 Virkning af Miglyol/,_ på Diphenhydramin (DPH) fluksværdi I

I gennem hårløs musehud I

I Formulering Fluks+ Latenstid I

I vægt/vægt (pg/cm2/t) (t) I

I 15 -------------------------------------------------- I

60:40 132 ±21 0 I

Miglyol® 840:DPH I

70:30 118 ±9 0 I

20 Miglyol® 840:DPH I

90:10 103 ±18 0,2 ±0,2 I

Miglyol® 840:DPH I

25 95:5 70 ±19 0,3 ±0,2 I

Miglyol® 840:DPH I

Ren DPH 94 0 I

30 +Middel fluksværdi I

Tabel III

9 DK 175621 B1

Virkning af Miglyol® 840 på forøgelse af gennemtrængningen af PD 123.124 gennem hårløs musehud 5 ------------------------------------------------------

Opløsningsmiddel- Lægemiddelkonc. Fluksværdi+ Latenstid system (mg/ml) (pg/cm2/t) (t)

Acetone 5 6,46 ±2,43 1,68 ±0,67 10 LA:PG:TA 20 7,1 ±5,8 2,65 ±0,16 20:30:50 vægt/vægt

Miglyol® 840:EtOH 10 41,33 ±7,68 2,2 ±0,1 15 80:20 vægt/vægt +Middel fluksværdi

I DK 175621 B1 I

I 10 I

I Tabel IV I

I Hudgennemtrængningsforøgende virkning af Miglyol® 840 på THA I

I ved sammenligning med andre gennemtrængningsforøgere I

I 5 -------------------------------------—---- * I

I Opløsningsmiddel- Procent Fluksværdi+ Latenstid

I system (vægt/vægt) (pg/cm2/t) (t) I

I LA:PG:TA 2 168,6 ±1,9 2,9 ±1,3 I

I 10 20:30:50 vægt/vægt I

I . LA:EtOH:H20 4 645,6 ±87 6,5 ±0,5 I

I 5:70:25 vægt/vægt I

I 15 DPH.PG 4 102,45 ±5,5 5,1 ±0,56 I

I 50:50 vægt/vægt I

I Miglyol® 840:EtOH 4 2011,5 ±117 1,3 ±0,2 I

I 80:20 I

I 20 I

I PG 4 106,44 16,6 I

I +Middel fluksværdi I

Tabel V

11 DK 175621 B1

Virkning af Miglyol® 840 på gennemtrængning af atenolol gennem hårløs musehud i 5 --------------------------------------------------

Opløsningsmiddel- Procent Fluksværdi+ Latenstid system (vægt/vægt) (pg/cm2/t) (t) PG 4 38,39 22,4 10 DPH:PG 4 148,7 ±8,76 9,1 ±2,2 50:50 vægt/vægt i

Miglyol® 840:EtOH 1 358,01 ± 29 0,5 ±0,16 15 80:20 vægt/vægt +Middel fluksværdi

Claims

12 I PATENTKRAV I

1. En farmaceutisk formulering til transmembranal administrering af I 5 lægemidler omfattende: ' I (a) ca. 0,2 til 5 vægt% terapeutisk aktivt medikament valgt fra gruppen . I bestående af diphenhydramin, tetrahydroaminoacridin, atenolol, tazifyllin, I 2-methoxy-4-[2-{5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)ethenyl]phenol, eller et I farmaceutisk acceptabelt salt deraf, I 10 (b) op til 99,8 vægt% af en propylenglycoldiester af kapryl- og .1 kaprinsyrer, I (c) op til 15% kieselsyre. I

15 I

2. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk formulering I transmembranal administrering af lægemidler KENDETEGNET ved, AT 0,2 til 0,5 vægt% af et medikament valgt fra gruppen bestående af diphenhydramin, I 20 tetrahydroaminoacridin, atenolol, tazifyllin, 2-methoxy-4-[2-(5-methyl-1H- I pyrazol-3-yl)ethenyl]phenol, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf I kombineres med op til 99,8 vægt% af en propylenglycoldiester af kapryl- og I kaprinsyrer og op til 15% kieselsyre. I

25 I