DK175352B1 - New crystalline paroxetine hydrochloride hemi:hydrate - used in treating depression - Google Patents

Abstract

Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate (Ia) is new: Cpds. of formulae (II) and (IV) are new: where X=H, 1-4C alkyl, alkoxy, trifluoroalkyl, OH, halogen, SMe or aralkoxy; R'=alkyl; R2=1-4C alkyl or alkynyl, or phenyl opt. substd. by 1-4C alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, NO2, acylamino, methylsulphonyl or methylenedioxy, or is tetrahydronaphthyl.

Description

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetin- IThe present invention relates to crystalline paroxetine-I

hydrochlorid, fremstilling deraf og dets anvendelse som Ihydrochloride, its preparation and its use as I

terapeutisk middel. Itherapeutic agent. IN

USA patentskrift nr. 4007196 beskriver en klasse af for- IU.S. Patent No. 4007196 discloses a class of Form I

’ 5 bindeiser, der er inhibitorer for optagelse af 5-hydroxy- I5 binders which are inhibitors of uptake of 5-hydroxy-I

tryptamin (5HT) og derfor har terapeutisk nytte som anti- Itryptamine (5HT) and therefore have therapeutic utility as anti-I

depressiva. I eksempel 2 i USA patentskriftet beskrives der Idepressants. In Example 2 of the United States Patent Specification, I is described

fremstilling af (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'- Ipreparation of (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-I)

methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin med formlen Amethylenedioxyphenoxymethyl) -piperidine of formula A

FF

0 O/’0 O / '

HH

I nærværende beskrivelse henvises der til forbindelsen med formlen A ved dens generiske navn paroxetin.In this specification, reference is made to the compound of formula A by its generic name paroxetine.

I På grund af sin alkalinitet foretrækkes det, at paroxetin I anvendes som terapeutisk middel i form af et syreadditions- I 15 salt. I eksempel 2 i USA patentskrift nr. 4007196 fås I paroxetin som den frie base og omdannes derefter til dennes I maleinsyresalt.Due to its alkalinity, it is preferred that paroxetine I be used as a therapeutic agent in the form of an acid addition salt. In Example 2 of U.S. Patent No. 4007196, I paroxetine is obtained as the free base and then converted to its I maleic acid salt.

I Acetatsaltet af paroxetin har været anvendt i de fleste af I de offentliggjorte eksperimentalafprøvninger (fx Psvcho- I 20 Pharmacology. 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980); I og European Journal of Pharmacology. 47 (1978) 351-358).The acetate salt of paroxetine has been used in most of the published experimental tests (e.g., Psvcho-I Pharmacology. 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980); I and the European Journal of Pharmacology. 47 (1978) 351-358).

I Der har også været begrænset anvendelse af hydrochloridsal- I tet (i vandig opløsning) [Acta. Pharmacol. et Toxicol.There has also been limited use of the hydrochloride salt (in aqueous solution) [Acta. Pharmacol. a Toxicol.

I 1979, 44, 289-295]. Fremstilling af paroxetinhydrochlorid I 25 har imidlertid ikke været beskrevet i litteraturen.In 1979, 44, 289-295]. However, preparation of paroxetine hydrochloride I 25 has not been described in the literature.

I DK 175352 B1 Η H Til terapeutisk anvendelse foretrækkes i almindelighed hydrochloridsaltet af en basisk forbindelse på grund af sin fysiologiske accepterbarhed.In therapeutic application, the hydrochloride salt is generally preferred by a basic compound because of its physiological acceptability.

Til kommerciel anvendelse er det imidlertid også vigtigt, 5 at det faste produkt har gode håndteringsegenskaber. ·However, for commercial use it is also important that the solid product has good handling properties. ·

Ansøgerne har fundet, at amorft paroxetinhydrochlorid er et H hygroskopisk fast stof med dårlige håndteringsegenskaber.Applicants have found that amorphous paroxetine hydrochloride is an H hygroscopic solid with poor handling properties.

H Det har nu vist sig, at paroxetinhydrochlorid kan frem- stilles i krystallinsk form på en måde, der er reproducer- 10 bar i kommerciel målestok.H It has now been found that paroxetine hydrochloride can be produced in crystalline form in a commercial scale reproducible manner.

Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetin- hydrochloridhemihydrat som et hidtil ukendt materiale, især i farmaceutisk acceptabel form.The present invention relates to crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate as a novel material, especially in pharmaceutically acceptable form.

Paroxetinhydrochloridhemihydrat er stabilt og ikke-hygro- 15 skopisk. Det er kendetegnet ved et røntgenstråle-pulverdif- fraktogram som vist i fig. 1 på tegningen. Et typisk infrafl rødt spektrum i Nujol (fig. 2) og en DSC-profil (fremstil- let under anvendelse af en prøve på 2,26 mg i en forseglet beholder) (fig. 3) er også vist. Under ekstreme udtørrings- I 20 betingelser kan det bundne vand fjernes til dannelse af en vandfri form, men ved genhydratisering gendanner den hur- I tigt hemihydratet.Paroxetine hydrochloride hemihydrate is stable and non-hygroscopic. It is characterized by an X-ray powder diffractogram as shown in FIG. 1 of the drawing. A typical infrared red spectrum in Nujol (Fig. 2) and a DSC profile (prepared using a 2.26 mg sample in a sealed container) (Fig. 3) are also shown. Under extreme desiccation conditions, the bound water can be removed to form an anhydrous form, but by rehydration it rapidly recovers the hemihydrate.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk paroxetinhydrochloridheraihy-25 drat, hvilken fremgangsmåde omfatter, at der dannes en opløsning af paroxetinhydrochlorid, og den krystallinske form udfældes fra opløsningen.The present invention also relates to a process for preparing crystalline paroxetine hydrochloride hydrate which comprises forming a solution of paroxetine hydrochloride and precipitating the crystalline form from the solution.

Opløsningen kan dannes ved at opløse på forhånd dannet paroxetinhydrochlorid eller ved at danne hydrochloridet jin 30 situ. Hydrochloridet kan dannes ud fra en opløsning af friThe solution can be formed by dissolving pre-formed paroxetine hydrochloride or by forming the hydrochloride in situ. The hydrochloride can be formed from a solution of free

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

paroxetinbase eller et salt, der er forskelligt fra hy- Iparoxetine base or a salt other than hy

drochlorid, ved at bringe den i kontakt med hydrogen- Ihydrochloride, by contacting it with hydrogen I

chlorid. Ichloride. IN

Fx kan en opløsning af hydrogenchlorid, fx koncentreret IFor example, a solution of hydrogen chloride, e.g., concentrated I

5 saltsyre eller et organisk opløsningsmiddel mættet med I5 hydrochloric acid or an organic solvent saturated with I

hydrogenchlorid, sættes til en opløsning af paroxetinsalt. Ihydrogen chloride, is added to a solution of paroxetine salt. IN

Alternativt kan hydrogenchloridgas passeres gennem paroxe- IAlternatively, hydrogen chloride gas can be passed through the paroxide

tin(salt)-opløsningen. Itin (salt) solution. IN

Paroxetinbase kan fremstilles ved metoden beskrevet i USA IParoxetine base can be prepared by the method described in U.S.A.

10 patentskrift nr. 4007196. USA patentskriftet angiver også IUS Patent Specification No. 4,07,196

fremgangsmåder til fremstilling af salte af paroxetin med Iprocesses for preparing salts of paroxetine with I

forskellige organiske syrer. Ivarious organic acids. IN

Paroxetinhydrochlorid kan typisk fås ud fra en organisk IParoxetine hydrochloride can typically be obtained from an organic I

opløsning, fx i toluen, af den frie base ved tilsætning af Isolution, for example in toluene, of the free base by addition of I

15 en passende mængde vandigt HCl. IA suitable amount of aqueous HCl. IN

I Ved en fremgangsmåde under anvendelse af et salt kan par- IIn a process using a salt, par

I oxetinhydrochlorid fremstilles ud fra et paroxetin-C. _- I / * I carboxylat såsom acetatet. Acetatet kan fås ved omsætning I af eddikesyre og paroxetinbase i et ikke-polært opløsnings- I 20 middel såsom diethylether eller isopropylether. Alternativt I kan det fås ud fra en vandig opløsning vundet ved ekstrak- I tion fra et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, fx I toluen eller ethylacetat, ved tilsætning af vand og en passende mængde eddikesyre.In oxetine hydrochloride is prepared from a paroxetine-C. Carboxylate such as the acetate. The acetate can be obtained by reaction I of acetic acid and paroxetine base in a nonpolar solvent such as diethyl ether or isopropyl ether. Alternatively, it may be obtained from an aqueous solution obtained by extraction from a water-immiscible solvent, e.g., in toluene or ethyl acetate, by the addition of water and an appropriate amount of acetic acid.

I 25 Før omdannelse til hydrochloridet eller før krystallisation I kan det være ønskeligt at fjerne urenheder, eftersom det I har vist sig, at visse urenheder kan fungere som krystalli- I sationsinhibitorer. Hemihydratet kan imidlertid ved podning I fås selv ud fra relativt urent udgangsmateriale.Before conversion to the hydrochloride or before crystallization I, it may be desirable to remove impurities, as it has been found that certain impurities can act as crystallization inhibitors. However, the hemihydrate can be obtained by grafting I even from relatively impure starting material.

I 30 Paroxetinhydrochlorid kan fås som et krystallinsk hemihy- I drat ved krystallisation efter tilsætning af en vandig I opløsning af saltsyre til en opløsning af fri paroxetinbase I DK 175352 B1 i med vand ikke-blandbare opløsningsmidler, fx toluen, H eller ved krystallisation fra med vand blandbare opløs- ningsmidler, som ikke danner et solvat (fx IMS), efter tilsætning af vandig saltsyre til en opløsning af den frie 5 base eller ved krystallisation eller omkrystallisation af H paroxetinhydrochlorid af et opløsningsmiddelsystem inde- holdende vand, fx IMS/vand. Alternativt kan hydrochlorid- hemihydratet fremstilles via et andet paroxetinsalt ved H tilsætning af saltsyre til en vandig opløsning af saltet, H 10 fx acetatet.Paroxetine hydrochloride can be obtained as a crystalline hemihydrate by crystallization after addition of an aqueous solution of hydrochloric acid to a solution of free paroxetine base in water-immiscible solvents, e.g., toluene, H or by crystallization from with water miscible solvents which do not form a solvate (e.g., IMS), after the addition of aqueous hydrochloric acid to a solution of the free base or by crystallization or recrystallization of H paroxetine hydrochloride by a solvent system containing water, e.g., IMS / water. Alternatively, the hydrochloride hemihydrate can be prepared via another paroxetine salt by adding H aqueous hydrochloric acid to an aqueous solution of the salt, H

Η I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse paroxetinhydrochioridhemihydrat, som er i det væsentlige H rent.Η In a preferred aspect, the present invention relates to paroxetine hydrochloride hemihydrate which is substantially H pure.

Hemihydratet kan fås ved krystallisation af en række op- 15 løsningsmidler, omend podning kan være nødvendig i visse tilfælde, efter tilsætning af vandigt HC1 til en opløsning af den frie base eller et andet salt. Opløsningsmidler, som har vist sig at være egnede, er toluen, vand, IMS, lavere alkoholer såsom ethanol og isopropanol og ethylacetat. Det 20 samme udvalg af opløsningsmidler kan anvendes til omkry- stallisation.The hemihydrate can be obtained by crystallizing a number of solvents, although grafting may be necessary in some cases, after the addition of aqueous HCl to a solution of the free base or other salt. Solvents which have been found to be useful are toluene, water, IMS, lower alcohols such as ethanol and isopropanol and ethyl acetate. The same 20 range of solvents can be used for recrystallization.

I I et særlig aspekt af opfindelsen syntetiseres fri paroxe- tinbase i en særlig ren form, som er særlig velegnet til I anvendelse ved fremstilling af det krystallinske paroxetin- 25 hydrochloridhemihydrat ifølge opfindelsen, selv uden pod- ning.In a particular aspect of the invention, free paroxetine base is synthesized in a particularly pure form which is particularly suitable for use in the preparation of the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate of the invention, even without grafting.

I Til fremstilling af paroxetin ifølge det ovenfor nævnte USAI For the preparation of paroxetine according to the above-mentioned United States

patentskrift nr. 4007196 (eksempel 1 og 2) omsættes en N-methylforbindelse med phenylchlorformiat, og den resul-30 terende forbindelse hydrolyseres med kaliumhydroxid.Patent No. 4007196 (Examples 1 and 2), an N-methyl compound is reacted with phenyl chloroformate and the resulting compound hydrolyzed with potassium hydroxide.

Én ulempe ved denne fremgangsmåde er, at det i hydrolysetrinet anvendte opløsningsmiddel (methyl-cellosolve) oOne disadvantage of this process is that the solvent used in the hydrolysis step (methyl cellosolve)

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

fører til dannelse af uønskede transesterificeringsbipro- dukter.leads to the formation of unwanted transesterification by-products.

Ansøgerne har nu opdaget, at slutproduktets renhed kanApplicants have now discovered that the purity of the final product can

forbedres ved at anvende et andet opløsningsmiddel i hydro- Iis improved by using another solvent in hydro-I

5 lysetrinet (fx toluen). En yderligere fordel er, at den I5 the light step (e.g. toluene). A further advantage is that the I

temperatur, ved hvilken hydrolysen udføres, således kan Itemperature at which the hydrolysis is carried out, thus you can

reduceres på grund af faldet i det anvendte opløsnings- Iis reduced due to the decrease in the solution I used

middels kogepunkt. Iby boiling point. IN

Den således vundne rene frie paroxetinbase kan derefter 10 anvendes til fremstilling af krystallinsk paroxetinhydro-chloridhemihydrat som beskrevet ovenfor.The pure free paroxetine base thus obtained can then be used to prepare crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate as described above.

I I et yderligere aspekt af opfindelsen kan krystallinsk I paroxetinhydrochloridhemihydrat fås ved at komprimere I krystallinsk paroxetinhydrochloridanhydrat.In a further aspect of the invention, crystalline I paroxetine hydrochloride hemihydrate can be obtained by compressing I crystalline paroxetine hydrochloride anhydrate.

I 15 Ifølge endnu et aspekt af den foreliggende opfindelse I syntetiseres paroxetin direkte som sit hydrochloridsalt I efterfulgt af krystallisation som beskrevet ovenfor.In yet another aspect of the present invention I, paroxetine is directly synthesized as its hydrochloride salt I followed by crystallization as described above.

I Ansøgerne har nu opdaget en hidtil ukendt fremgangsmåde til I fremstilling af paroxetin og beslægtede forbindelser ved en I 20 deacyleringsproces, som på fordelagtig måde giver det I ønskede hydrochloridsalt direkte.Applicants have now discovered a novel process for the preparation of paroxetine and related compounds by a deacylation process which advantageously provides the desired hydrochloride salt directly.

I Den foreliggende opfindelse angår følgelig en fremgangsmåde I til fremstilling af en forbindelse med formlen 0 er* H .HC1Accordingly, in the present invention, a process I for the preparation of a compound of formula 0 is * H .HCl

I DK 175352 B1 II DK 175352 B1 I

hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller Iwherein R 2 is alkyl or alkynyl of 1-4 carbon atoms or I

phenyl, der eventuelt er substitueret med C^^-alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo-phenyl optionally substituted with C 1-4 alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonic acid,

nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og Xnyl or methylenedioxy, or is tetrahydronaphthyl, and X

5 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindel- se med den almene formel II - es m »5 is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkyloxy, the process of which is a compound of the general formula II - es

co.och-Rco.och-R

10 hvor R1 er alkyl, deacyleres.10 where R 1 is alkyl is deacylated.

Deacyleringen kan opnås ved opvarme forbindelsen med form- len II i en lavere alkohol, fx methanol. R1 er fortrinsvis methyl.The deacylation can be achieved by heating the compound of formula II in a lower alcohol, for example methanol. R 1 is preferably methyl.

Deacyleringen udføres med fordel som det sidste trin i en 15 proces til dealkylering af en forbindelse med den almeneThe deacylation is advantageously carried out as the last step in a process for dealkylating a compound with the general one.

formel IIIformula III

6 I dr' I ** I hvor R3 er alkyl.6 In dr 'I ** I where R 3 is alkyl.

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

Erstatningen af R3 med R1«CHC10-C0 til omdannelse af for- IThe replacement of R3 by R1 + CHC10-C0 to convert Form I

bindeisen med formlen III til forbindelsen med formlen II Ithe binding ice of formula III to the compound of formula II I

kan opnås ved at omsætte forbindelsen med formlen III med Imay be obtained by reacting the compound of formula III with I

o-chlorethyl-chlorformiat i et opløsningsmiddel såsom Io-chloroethyl chloroformate in a solvent such as I

5 dichlorethan eller toluen. IDichloroethane or toluene. IN

Alternativt kan forbindelsen med formlen III omsættes med IAlternatively, the compound of formula III may be reacted with I

I vinylchlorformiat i et opløsningsmiddel såsom methylendi- IIn vinyl chloroformate in a solvent such as methylene di-I

I chlorid eller toluen til opnåelse af mellemproduktet med IIn chloride or toluene to give the intermediate with I

I den almene formel IV IIn general formula IV

I X II X I

I 10 „2. IV II 10 "2. IV I

I I oR II I oR I

I II I

I II I

co.och-ch2 Ico.ch-ch2 I

I som derefter behandles med HC1, fortrinsvis ved at passere IYou are then treated with HCl, preferably by passing I

I HCl-gas gennem opløsningen til opnåelse af forbindelsen med IIn HCl gas through the solution to give the compound with I

I formlen II. IIn formula II. IN

I Et fordelagtigt særkende ved denne fremgangsmåde er, at IAn advantageous feature of this method is that I

I 15 omdannelsen af forbindelsen med formlen III til forbindel- IIn the conversion of the compound of formula III to compound I

I sen med formlen I kan udføres som en "one-pot"-proces uden IThe tendon of formula I can be carried out as a "one-pot" process without I

I isolering af mellemproduktet med formlen II eller mellem- I produktet med formlen IV, hvis den alternative vej følges.In isolation of the intermediate of formula II or the intermediate of the formula IV if the alternative route is followed.

I Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved de i USAThe compounds of formula III may be prepared by those in the United States

I 20 patentskrift 4007196 beskrevne fremgangsmåder. 2 2Methods disclosed in patent specification 4007196. 2 2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes med fordel til I dealkylering af en forbindelse med formlen Illa til dannel- I se af paroxetinhydrochlorid med formlen la. Denne frem- I gangsmåde er illustreret i nedenstående reaktionsskema.The process of the invention is advantageously used for the dealkylation of a compound of formula IIa for the formation of paroxetine hydrochloride of formula Ia. This procedure is illustrated in the reaction scheme below.

DK 175352 B1 I ill IIIa 1 llDK 175352 B1 I ill IIIa 1 ll

I In. J In JI In. J In J

I CH2=CH0.C0CIIn CH 2 = CHO.COCl

I Χ..-^0_/7Λ-η C"2C‘2 eller /N-^njr\^ I «0 ^vtolueh O m? H k v co.och=ch2 I R » alkyl \ Η \ MeCHO.COCl V ! 1,2-dichlorethan >5l eller toluen X.In Χ ..- ^ 0_ / 7Λ-η C "2C'2 or / N- ^ njr \ ^ I« 0 ^ vtolueh O m? H kv co.och = ch2 IR "alkyl \ Η \ MeCHO.COCl V! 1,2-dichloroethane> 5l or toluene X.

HCl gas I i r r I - ό-^b ^ 0N>HCl gas I i r r I - ό- ^ b ^ 0N>

H .HCl IH .HCl I

CO.OCHMe I Mellemprodukterne med de almene formler II og IV vist I ovenfor er hidtil ukendte forbindelser. De udgør en del af 5 opfindelsen sammen med de heri beskrevne fremgangsmåder til I fremstilling deraf.CO.OCHMe I The intermediates of the general formulas II and IV shown in the foregoing are novel compounds. They form part of the invention together with the methods described herein for preparing them.

I I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse I paroxetinhydrochloridhemihydrat i farmaceutisk acceptabel I form. 1 10 Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter krystallinsk paroxetinhydrochlorid- hemihydrat og en farmaceutisk acceptabel bærer.In a preferred aspect, the present invention relates to paroxetine hydrochloride hemihydrate in pharmaceutically acceptable form. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate and a pharmaceutically acceptable carrier.

· τ-·?^ - ' ?·-, -^- '-' . T-': '"T?t?%M· Τ- ·? ^ - '? · -, - ^ -' - '. T- ':' "T? T?% M

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

Præparaterne ifølge opfindelsen er sædvanligvis tilpasset IThe compositions of the invention are usually adapted

til oral administration, men formuleringer til opløsning Ifor oral administration, but formulations for solution I

til parenteral administration ligger også inden for op- Ifor parenteral administration is also within op-

findeisens omfang. Ithe extent of the ice. IN

5 Præparatet præsenteres sædvanligvis som et enhedsdosispræ-The composition is usually presented as a unit dose preparation.

parat indeholdende fra 1 til 200 mg, sædvanligvis 5-100 mg, Ipreparations containing from 1 to 200 mg, usually 5 to 100 mg, I

fx 10-50 mg såsom 12,5, 15, 20, 25 eller 30 mg. Sådanne Ifor example 10-50 mg such as 12.5, 15, 20, 25 or 30 mg. Such you

præparater indtages normalt fra 1 til 6 gange daglig, fx 2, Ipreparations are usually taken from 1 to 6 times daily, eg 2, I

3 eller 4 gange daglig således, at den totale mængde ad- I3 or 4 times daily so that the total amount of ad- I

10 ministreret aktiv bestanddel ligger inden for området 5-400 I10 ministries active ingredient are in the range of 5-400 I

mg. Img. IN

Foretrukne enhedsdosisformer omfatter tabletter eller IPreferred unit dosage forms include tablets or I

kapsler. Icapsules. IN

Præparatet ifølge opfindelsen kan formuleres ved konventio- IThe composition of the invention can be formulated by convention

15 nelle tilblandingsmetoder såsom blanding, påfyldning og I15 mixing methods such as mixing, filling and I

presning. Ipressing. IN

Egnede bærere til anvendelse ved den foreliggende opfindel- ISuitable carriers for use in the present invention

se omfatter en diluent, et bindemiddel, et sprængmiddel, et Isee includes a diluent, a binder, an explosive, an I

farvestof, et smagsstof og/eller et konserveringsmiddel. Idye, a flavoring and / or a preservative. IN

20 Disse midler kan anvendes på konventionel måde, fx på en I måde i lighed med den, der allerede anvendes til klinisk I anvendte antidepressive midler.These agents may be used in a conventional manner, for example, in a manner similar to that already used for clinical I antidepressants.

I Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til behandling af I depression hos pattedyr, deriblandt mennesker, hvilken I 25 fremgangsmåde omfatter, at der administreres en effektiv I mængde farmaceutisk acceptabelt krystallinsk paroxetin- I hydrochloridhemihydrat.The invention also relates to a method for treating I depression in mammals, including humans, which comprises administering an effective amount of pharmaceutically acceptable crystalline paroxetine-hydrochloride hemihydrate.

I Opfindelsen angår endvidere farmaceutisk acceptabelt kry- I stallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat til anvendelse I 30 ved behandling af depression.In addition, the invention relates to pharmaceutically acceptable crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate for use in treating depression.

I DK 175352 B1 Η ίο H Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler. Eksemplerne 4 og 5 viser syntesevejen III-IV-II-I, medens eksemplerne 6 og 7 viser syntesevejen III-II-l.In the invention 175352 B1 ί ίο H The invention is illustrated by the following examples. Examples 4 and 5 show synthesis pathway III-IV-II-I, while Examples 6 and 7 show synthesis pathway III-II-1.

EKSEMPEL 1 5 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4/-methylendioxyphenoxy- H methyl)-piperidin-hydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som H hemihydrat (1/2H20) 18,5 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxy- H phenoxymethyl)-N-phenoxycarbonylpiperidin blev opløst i Η 10 275 ml toluen. Der blev tilsat 15,7 g kaliumhydroxid.EXAMPLE 1 (-) - trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 ', 4β-methylenedioxyphenoxy-H-methyl) -piperidine hydrochloride (paroxetine hydrochloride) as H hemihydrate (1 / 2H 2 O) 18.5 g (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxy-H-phenoxymethyl) -N-phenoxycarbonylpiperidine was dissolved in 2710575 ml of toluene. 15.7 g of potassium hydroxide were added.

Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer under god omrøring.The mixture was refluxed for 2 hours with good stirring.

Opslæmningen blev derefter afkølet til 20°C, og toluenet blev vasket en gang med 275 ml vand.The slurry was then cooled to 20 ° C and the toluene washed once with 275 ml of water.

Til en opløsning af 13,5 g fri paroxetinbase i 300 ml 15 toluen blev der sat et lille overskud af enten 5,2 ml I koncentreret saltsyre eller 150 ml fortyndet 0,35 N salt- I syre. |To a solution of 13.5 g of free paroxetine base in 300 ml of toluene was added a small excess of either 5.2 ml of concentrated hydrochloric acid or 150 ml of diluted 0.35 N hydrochloric acid. |

Opslæmningen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 I timer. Produktet blev vasket med 25 ml toluen/vand-blan- I 20 ding, 1:1, og tørret ved 50°C, hvilket gav paroxetinhy- drochlorid som hemihydratet (1/2H20) indeholdende 2,5% H20 og med smeltepunkt 128-1338C, og IR-spektrum stemte overens I med autentisk materiale.The slurry was stirred at ambient temperature for 2 hours. The product was washed with 25 ml of toluene / water mixture, 1: 1, and dried at 50 ° C to give paroxetine hydrochloride as the hemihydrate (1 / 2H 2 O) containing 2.5% H 2 O and m.p. 1338C, and IR spectrum matched I with authentic material.

I EKSEMPEL 2 I 25 (-)-trans-4-(4#-Fluorphenyl)-3-(3#,4'-methylendioxyphenoxy- I methyl)-piperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som I hemihydrat (1/2 H20) - -«iii~v<-.y«rTnwwmms1·*,·: :W·.- - K.In Example 2 I (-) - trans-4- (4 # -Fluorophenyl) -3- (3 #, 4'-methylenedioxyphenoxy-1-methyl) -piperidine hydrochloride (paroxetine hydrochloride) as in hemihydrate (1/2 H2 O) - «Iii ~ v <-. Y« rTnwwmms1 · *, ·:: W · .- - K.

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

Til en opløsning af 23,5 g fri paroxetinbase vundet som ITo a solution of 23.5 g of free paroxetine base obtained as I

beskrevet i eksempel 1 i ca. 500 ml toluen blev der sat Idescribed in Example 1 for approx. 500 ml of toluene was added

300 ml vand. Der blev tilsat 6,4 g eddikesyre, og efter 15 I300 ml of water. 6.4 g of acetic acid was added and after 15 l

minutters omrøring blev den nedre vandige fase, der inde- Iminute stirring became the lower aqueous phase containing

5 holdt paroxetinacetat, skilt fra.5 kept paroxetine acetate, separated.

Den vandige fase blev klaret ved filtrering gennem Celite®. IThe aqueous phase was clarified by filtration through Celite®. IN

Der blev derefter ved omgivelsestemperatur tilsat 15,0 ml I15.0 ml of I was then added at ambient temperature

koncentreret saltsyre i nærværelse af paroxetinhydrochlo- Iconcentrated hydrochloric acid in the presence of paroxetine hydrochloride

rid-podekrystaller vundet som beskrevet i eksempel 1, og Iequine seed crystals obtained as described in Example 1 and I

10 det udfældede produkt blev omrørt i 1 time ved omgivelses- IThe precipitated product was stirred for 1 hour at ambient

temperatur og derefter i 2 timer ved 0-5°C.temperature and then for 2 hours at 0-5 ° C.

Produktet blev filtreret, vasket med 2 x 40 ml vand og tørret ved 50°C, hvilket gav paroxetinhydrochlorid-hemihy-drat indeholdende 2,6% H20 og med konsistent IR-spektrum.The product was filtered, washed with 2 x 40 ml water and dried at 50 ° C to give paroxetine hydrochloride hemihydrate containing 2.6% H 2 O and with consistent IR spectrum.

15 EKSEMPEL 3 I Omkrystallisation af paroxetinhydrochlorid til fremstilling I af hemihydratet I a) 0,50 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af I 2,5 ml IMS (industriel denatureret alkohol, ("industrial I 20 methylated spirit")) ved opløsning ved ca. 60-70°C og I langsom afkøling til 20°C og derefter til 5°C. Efter pod- I ning med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 blev I krystaller af paroxetinhydrochlorid-hemihydrat afsat og I isoleret på normal måde.EXAMPLE 3 I Recrystallization of paroxetine hydrochloride to prepare I of the hemihydrate I a) 0.50 g of paroxetine hydrochloride was recrystallized from I 2.5 ml of IMS (industrial denatured alcohol, ("industrial I 20 methylated spirit")) by solution at ca. 60-70 ° C and slowly cool to 20 ° C and then to 5 ° C. After inoculation with crystals obtained as described in Example 1, crystals of paroxetine hydrochloride hemihydrate were deposited and I isolated in the normal manner.

I 25 b) 0,75 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af I 5,0 ml vand ved opløsning ved ca. 70°C og langsom afkøling I til ca. 20°C. Efter podning med krystaller vundet som I beskrevet i eksempel l blev krystaller af paroxetinhydro- I chlorid-hemihydrat afsat og isoleret på normal måde.In 25 b) 0.75 g of paroxetine hydrochloride was recrystallized from 5.0 ml of water by solution at ca. 70 ° C and slow cooling I to approx. 20 ° C. After grafting with crystals obtained as I described in Example 1, crystals of paroxetine hydrochloride hemihydrate were deposited and isolated in the normal manner.

I DK 175352 B1 Η H EKSEMPEL 4 Η (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid 6,42 ml vinylchlorformiat blev opløst i 2 ml tørt methylen- 5 dichlorid. Opløsningen blev afkølet til 0eC, og reaktions- H beholderen blev skyllet igennem med nitrogen. En opløsning af 20 g (-)-trans-4-(4/-fluorphenyl)-3-(3/,4'-methylen- dioxyphenoxymethy1)-N-methyl-piperidin i 52 ml tørt methy- lenchlorid blev sat til vinylchlorformiatopløsningen i 10 løbet af 30 minutter, idet temperaturen blev holdt under H 0®C. Blandingen fik lov at varme op til omgivelsestempera- H tur og blev omrørt i 3 timer. Opløsningen blev derefter opvarmet til tilbagesvaling ved 35eC i yderligere l time og afkølet til -20®C. Der blev boblet tør hydrogenchloridgas 15 gennem opløsningen i ca. 1 time, og blandingen henstod H under omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time. Der blev H sat 50 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time efterfulgt af til- sætning af 4,5 g trækul til den varme opløsning. Trækullet 20 blev filtreret fra efter 10 minutter, og opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, hvilket gav 21,4 g af det rå pro- H dukt. Det faste stof blev opløst i 140 ml isopropylalkohol, og opløsningen blev filtreret. Det klare filtrat blev I afkølet til 0®c og podet med krystaller vundet som beskre- 25 vet i eksempel 1 for at lade produktet krystallisere. Efter I adskillige timer ved 0®C blev det hvide faste stof fil- treret fra, og produktet blev opslæmmet i 30 ml vand, I filtreret fra, vasket med vand og tørret, hvilket gav I 15,8 g af hydrochloridsaltet som hemihydratet (74,1%).In Example 175352 B1 H EXAMPLE 4 Η (-) - trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine hydrochloride 6.42 ml of vinyl chloroformate was dissolved in 2 ml of dry methylene - 5 dichloride. The solution was cooled to 0 ° C and the reaction H vessel was rinsed with nitrogen. A solution of 20 g of (-) - trans-4- (4β-fluorophenyl) -3- (3β, 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) -N-methyl-piperidine in 52 mL of dry methylene chloride was added to the vinyl chloroformate solution for 10 minutes over 30 minutes, keeping the temperature below H 0 ° C. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 3 hours. The solution was then heated to reflux at 35 ° C for an additional 1 hour and cooled to -20 ° C. Dry hydrogen chloride gas 15 was bubbled through the solution for approx. 1 hour, and the mixture was allowed to stir H at ambient temperature for 1 hour. H was added 50 ml of methanol to the solution and the mixture was heated under reflux for 1 hour, followed by the addition of 4.5 g of charcoal to the hot solution. Charcoal 20 was filtered off after 10 minutes and the solvents removed in vacuo to give 21.4 g of the crude product. The solid was dissolved in 140 ml of isopropyl alcohol and the solution was filtered. The clear filtrate was cooled to 0 ° C and seeded with crystals obtained as described in Example 1 to crystallize the product. After several hours at 0 ° C, the white solid was filtered off and the product was slurried in 30 ml of water, filtered off, washed with water and dried to give 15.8 g of the hydrochloride salt as the hemihydrate (74 , 1%).

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

1H-NMR (270 MHZ, DMSO-dg) I1 H NMR (270 MHz, DMSO-d 6) 1

1 ..t'V 0^ I1 ..t'V 0 ^ I

I £ Multiplicitet Assignment IIn £ Multiplicity Assignment I

I 9,50 s, bred, udskiftelig NH2+ 2H IIn 9.50 s, wide, interchangeable NH2 + 2H I

I 7,27 dd, 4Jhf=6Hz 2’ 2H II 7.27 dd, 4Jhf = 6Hz 2 '2H I

I 7,17 dd, 3 ’ 2H II 7.17 dd, 3 '2H I

I 6,75 d 5" IH II 6.75 d 5 "IH I

I 6,50 d 2·· IH II 6.50 d 2 ·· IH I

I 6,20 dd 6'* IH II 6.20 dd 6 '* IH I

I 5,94 s O-CH2-O 2H II 5.94 s O-CH 2 -O 2H I

I 3,61 dd) 7 2H II 3.61 dd) 7 2H I

I 3,53 dd) II 3.53 dd) I

I 3,50 m 2 eq IH IIn 3.50 m 2 eq IH I

I 3,39 d, bred 6 eq IHIn 3.39 d, wide 6 eq IH

I 3,03 ddd 6 ax IHIn 3.03 ddd 6 ax IH

I 2,97 dd 2 ax IHIn 2.97 dd 2 ax IH

I 2,90 ddd 4 IHIn 2.90 ddd 4 IH

I 2,58 m 3 IHAt 2.58 m 3 IH

I 2,10 ddd 5 ax IHIn 2.10 ddd 5 ax IH

I 1,85 d, bred 5 eq IHIn 1.85 d, wide 5 eq IH

I DK 175352 B1 EKSEMPEL 5 j .(-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid H Den i eksempel 4 beskrevne reaktion blev gentaget, idet de 5 52 ml tørt methylenchlorid blev erstattet med 100 ml natri- umtørret toluen. 20 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3- (3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-N-methylpiperidin blev H omdannet til 16,5 g af hydrochloridsaltet i form af hemihy- dratet i et udbytte på 77,4%.In Example 175352 B1 EXAMPLE 5 (()) - trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine hydrochloride H The reaction described in Example 4 was repeated, 52 ml of dry methylene chloride was replaced with 100 ml of sodium dried toluene. 20 g of (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) -N-methylpiperidine, H was converted to 16.5 g of the hydrochloride salt in the form of the hemihydrate in a yield of 77.4%.

10 ^-H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra eksempel 4.The ³H-NMR spectrum was identical to the spectrum of the product of Example 4.

EKSEMPEL 6 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)-piperidinhydrochlorid 15 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3/,4'-methylendioxy- phenoxymethyl)-N-methylpiperidin og 0,3 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra- methyl-1,8-naphthalendiamin blev opløst i 40 ml tørt 1,2- H dichlorethan (EDO), og opløsningen blev afkølet til -3eC.Example 6 (-) - trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) -piperidine hydrochloride 10 g (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) - 3- (3,4,4-methylenedioxyphenoxymethyl) -N-methylpiperidine and 0.3 g of Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine were dissolved in 40 ml of dry 1.2 - H dichloroethane (EDO) and the solution was cooled to -3 ° C.

I Til den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat I 20 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt EDC. Blandin- I gen blev omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur og blev derefter opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Der blev I sat 15 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev I tilbagesvalet i yderligere 2 timer. Blandingen blev vasket I 25 med 20 ml IN saltsyre, og faserne fik lov at skille ad. Den organiske fase blev inddampet til tørhed, og remanensen I blev opløst i 60 ml isopropylalkohol. Den varme opløsning blev behandlet med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, I omrørt i 5 minutter og filtreret varm. Den klare opløsning 30 blev podet med krystaller vundet som beskrevet i eksempel l I og afkølet til 0°C i 18 timer. Det hvide krystallinskeTo the cold solution, 15.22 ml of α-chloroethyl chloroformate was added in 5 ml of dry EDC over 15 minutes. The mixture was stirred for 20 hours at ambient temperature and then heated to reflux for 2 hours. 15 ml of methanol was added to the solution and the mixture was refluxed for a further 2 hours. The mixture was washed with 25 ml of 1N hydrochloric acid and the phases were allowed to separate. The organic phase was evaporated to dryness and the residue I was dissolved in 60 ml of isopropyl alcohol. The hot solution was treated with 2 g of charcoal and 1.5 g of alumina, stirred for 5 minutes and filtered hot. The clear solution 30 was seeded with crystals obtained as described in Example 11 and cooled to 0 ° C for 18 hours. The white crystalline

DK 175352 B1 IDK 175352 B1 I

15 I15 I

faste stof blev filtreret fra, og det våde produkt blev Isolid was filtered off and the wet product became I

opslæmmet i 20 ml vand. Det faste stof blev filtreret fra, Isuspended in 20 ml of water. The solid was filtered off, I

vasket med vand og tørret, hvilket gav 7,9 g hydrochlo- Iwashed with water and dried to give 7.9 g of hydrochloride

ridsalt som hemihydratet (74,1%). Iriding salt as the hemihydrate (74.1%). IN

5 ^H-NMR-Spektret var det samme som spektret for produktet IThe 1 H NMR spectrum was the same as the spectrum of product I

fra eksempel 4. Ifrom Example 4. I

EKSEMPEL 7 IEXAMPLE 7 I

(-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3#,4'-methylendioxyphenoxy- I(-) - trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 #, 4'-methylenedioxyphenoxy-1)

methyl)-piperidinhydrochlorid Imethyl) -piperidine hydrochloride I

10 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxy- I10 g (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxy-1)

phenoxymethy1)-N-methylpiperidin blev opløst i 45 ml natri- Iphenoxymethyl) -N-methylpiperidine was dissolved in 45 ml of sodium I

umtørret toluen, og opløsningen blev afkølet til 5°C. Til Idried toluene and the solution was cooled to 5 ° C. To you

I den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat IIn the cold solution was added in 15 minutes

I 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt toluen. Bian- IIn 3.22 ml of α-chloroethyl chloroformate in 5 ml of dry toluene. Bian- I

I 15 dingen blev omrørt i 18 timer, og der blev sat 15 ml metha- IThe mixture was stirred for 18 hours and 15 ml of metha- l was added

I nol til blandingen. Opløsningen blev omrørt i 12 timer ved II nol to the mixture. The solution was stirred for 12 hours at 1 ° C

I omgivelsestemperatur. Opløsningsmidlet blev derefter af- I destilleret i vakuum, og remanensen blev opløst i 60 ml I varmt isopropylalkohol. Den varme opløsning blev behandlet I 20 med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, omrørt i 5 minutter, I filtreret, podet med krystaller vundet som beskrevet i I eksempel 1 og afkølet til 0eC i 18 timer. Det hvide kry- I stallinske faste stof blev filtreret fra og vasket med en I smule isopropylalkohol, og det faste stof blev opslæmmet i I 25 20 ml vand. Det faste stof blev filtreret fra, vasket med I vand og tørret, hvilket gav 9,8 g af hydrochloridsaltet som I hemihydratet (92%).At ambient temperature. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was dissolved in 60 ml of hot isopropyl alcohol. The hot solution was treated with 20 g of charcoal and 1.5 g of alumina, stirred for 5 minutes, filtered, seeded with crystals obtained as described in Example 1 and cooled to 0 ° C for 18 hours. The white crystalline solid was filtered off and washed with a bit of isopropyl alcohol and the solid was slurried in 20 ml of water. The solid was filtered off, washed with 1 water and dried to give 9.8 g of the hydrochloride salt as in the hemihydrate (92%).

I ^-H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra I eksempel 4.The 1 H-NMR spectrum was identical to the spectrum of the product of Example 4.

I DK 175352 B1 EKSEMPEL 8 (-) -trans-4 - (4' -Fluorphenyl) - 3- (3', 4 ' -methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) 0,341 kg råt (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methy- 5 lendioxyphenoxymethyl)piperidin opløses i 3,5 liter dieth- ylether og omrøres med ca. 0,3 kg aluminiumoxid i ca. 3 H timer. Der tilsættes 15 g trækul og 15 g Celite-filter- hjælp, og blandingen filtreres gennem et lag af aluminiu- moxid, idet de frafiltrerede faste bestanddele vaskes med 10 yderligere ether. Til de forenede etheropløsninger sættes H der en blanding af eddikesyre (66 ml) og ether, hvorpå acetatet af (-)-trans-4-(4#-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylen- dioxyphenoxymethyl)piperidin krystalliserer og filtreres fra, vaskes med ether og tørres.EXAMPLE 8 (-) -trans-4- (4'-Fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine hydrochloride (paroxetine hydrochloride) 0.341 kg crude (-) - trans-4- ( 4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine is dissolved in 3.5 liters of diethyl ether and stirred with ca. 0.3 kg of alumina for approx. 3 H hours. 15 g of charcoal and 15 g of Celite filter aid are added and the mixture is filtered through a layer of alumina, washing the filtered solid components with 10 additional ether. To the combined ether solutions, H is added a mixture of acetic acid (66 ml) and ether to which the acetate of (-) - trans-4- (4 # -fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine crystallizes and is filtered off, washed with ether and dried.

15 Acetatsaltet opløses i 2,4 liter isopropanol og behandles med en blanding af 75 ml koncentreret saltsyre og yderli- H gere isopropanol. Efter henstand ved ca. 0°C i ca. 16 timer frafiltreres krystallerne af hydrochloridsaltet indeholden- H de isopropanol (nåle) og tørres. Saltet omrøres i 0,5 liter I 20 destilleret vand i ca. 20 minutter, filtreres fra og tør- I res, hvilket giver (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'- I methylendioxyphenoxymethyl)piperidinhydrochlorid-anhydrat I (små plader, smeltepunkt 118°C). IR-Spektrum (Nujolopslæm- I ning) v = 890, 1200, 1490, 3400 og 3640 cm-1.The acetate salt is dissolved in 2.4 liters of isopropanol and treated with a mixture of 75 ml of concentrated hydrochloric acid and further isopropanol. After standing at approx. 0 ° C for approx. For 16 hours, the crystals of the hydrochloride salt containing H isopropanol (needles) are filtered off and dried. The salt is stirred in 0.5 liters in distilled water for approx. 20 minutes, filter off and dry to give (-) - trans-4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-1 methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine hydrochloride anhydrate I (small plates, m.p. 118) ° C). IR Spectrum (Nujol Slurry) v = 890, 1200, 1490, 3400 and 3640 cm -1.

I 25 Prøver af anhydratet blev komprimeret ved ca. 750 MNm-2 og I ca. 375 MNm“2 i perioder på ca. 2 minutter. Den første I undergik 45% omdannelse til hemihydratet, medens den anden forblev uforandret.In 25 samples of the anhydrate were compressed at approx. 750 MNm-2 and I approx. 375 MNm “2 for periods of approx. 2 minutes. The first one underwent 45% conversion to the hemihydrate, while the second remained unchanged.

I Ved genundersøgelse af prøverne efter opbevaring i flere I 30 dage blev det observeret, at den første prøve var undergået I fuldstændig omdannelse til hemihydratet, medens den anden I prøve var undergået ca. 50% omdannelse. 1Upon re-examination of the specimens after storage for several days, it was observed that the first specimen underwent complete conversion to the hemihydrate, while the second specimen underwent approx. 50% conversion. 1

Efter yderligere 1 uge var omdannelsen af den anden prøve I næsten fuldstændig.After another 1 week, the conversion of the second sample I was almost complete.

Claims (6)

17 I PATENTKRAV I17 IN PATENT CLAIM I 1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 5 almene formel I I fr* H .HC1 hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret roed C^^-alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo- 10 nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og X er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II d I 15 I I I C0.0CH-R^ hvor R^ er alkyl, deacyleres. 1A process for preparing a compound of the general formula II fr * H .HC1 wherein R 2 is alkyl or alkynyl of 1-4 carbon atoms or phenyl optionally substituted red C 1-4 alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl or methylenedioxy, or is tetrahydronaphthyl, and X is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkyloxy, characterized in that a compound of the general formula II d I 15 III COCHCH-R 2 wherein R 1 is alkyl is deacylated. 1 1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den I 5 almene formel I I X I H .HC1 I I hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller I I phenyl, der eventuelt er substitueret med C^^-alkyl, I I alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo- I I 10 nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og X I er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- I alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, I kendetegnet ved, at en forbindelse med den I almene formel II I ,* d I 15 Γι^0"·1 11 I C0.0CH~R^ Cl I hvor R1 er alkyl, deacyleres.A process for preparing a compound of the general formula IIXIH. HCl II wherein R 2 is alkyl or alkynyl of 1-4 carbon atoms or II phenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, II alkylthio, alkoxy, halogen , nitro, acylamino, methylsulfonyl or methylenedioxy, or is tetrahydronaphthyl, and XI is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoro-alkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkyloxy, characterized in that a compound with the general formula II I, * d I 15 Γι ^ 0 "· 1 11 I C0.0CH ~ R ^ Cl I where R1 is alkyl is deacylated. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene ··'·· - . wiMjjjjinp." ,- •mrn!*·"^. y.v‘ ~:~ vi3B^M DK 175352 B1 I formel II fås ved, at en forbindelse med den almene formel I IH I ςτ* m I hvor X og R2 er som defineret i krav 1, og R3 er alkyl, I 5 omsættes med α-chlorethyl-chlorformiat eller en homolog I I deraf i nærværelse af et opløsningsmiddel. IProcess according to claim 1, characterized in that the compound with the general ··· · · -. wiMjjjjinp. ", - • mrn! * ·" ^. Yv: ~ vi3B ^ M DK 175352 B1 In Formula II, it is obtained that a compound of the general formula IHH ςτ * m I wherein X and R2 are as defined in claim 1 and R3 is alkyl, I is reacted with α-chloroethyl chloroformate or a homolog II thereof in the presence of a solvent. IN 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene 2 2 229222BA.001/HRA/KW/A37/J991 03 19 I DK 175352 B1Process according to claim 1, characterized in that the connection with the general 2 2 929222BA.001 / HRA / KW / A37 / J991 03 19 I DK 175352 B1 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene I I formel II fås ved, at I I 10 i) en forbindelse med den almene formel III d a~·' I *3 I hvor X og R2 er som defineret i krav 1, og R3 er alkyl, I omsættes med vinylchlorformiat eller en homolog deraf i I nærværelse af et opløsningsmiddel, og 1 15 ii) det vundne produkt behandles med hydrogenchlorid. I DK 175352 B1 I 19A process according to claim 1, characterized in that the compound of the general II formula II is obtained by the addition of II 10 i) a compound of the general formula III wherein X and R2 are as defined in claim 1, and R 3 is alkyl, I is reacted with vinyl chloroformate or a homologue thereof in the presence of a solvent, and ii) the product obtained is treated with hydrogen chloride. I DK 175352 B1 I 19 4. Forbindelse med den almene formel II I d I ii I I I I i I co.och-R I I I i I hvor X, R1 og R2 er som defineret i krav 1. IA compound of the general formula II I d I ii I I I I i I co.and-R I I I i I wherein X, R1 and R2 are as defined in claim 1. 5. Forbindelse med den almene formel IV I5. Compound of general formula IV 6 I 5 ° rZ iv I I i I I co.och-ch2 I 2 2 hvor X og R2 er som defineret i krav 1. I6. I 5 ° rZ iv I I i I I co.och-ch 2 I 2 2 wherein X and R2 are as defined in claim 1. I