DK175328B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et transdermalt nikotinplaster samt et transdermalt nikotinplaster - Google Patents

Description

i DK 175328 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et transder-malt nikotinplaster og endvidere et transdermalt nikotinplaster.

Mere detaljeret vil plastre ifølge opfindelsen kunne afgive en pas-- sende dosis af nikotin i et tidsrum på en dag eller mere.

5 Afgivelse af lægemidler ved den transdermale vej har i mange år været kendt at være teoretisk mulig. Oe tidligst udviklede transdermale plastre var medicinerede bandager, sædvanligvis med lægemidlet blandet ind i klæbemidlet, udformet til at bringe en kendt lægemiddelmængde til et kendt hudområde i et 10 kendt tidsrum. Sådanne indretninger styrer ikke den hastighed, hvormed lægemidlet frigives. Transdermale plastre med styret frigivelse beror på deres effekt til afgivelse af en kendt lægemiddel fl ux til huden i et forlænget tidsrum, som måles i 15 timer, dage eller uger. To mekanismer anvendes til at styre lægemiddelfluxen fra plastret: enten er lægemidlet indeholdt i et lægemiddelreservoir, der er adskilt fra brugerens hud ved hjælp af en syntetisk membran, gennem hvilken lægemidlet dif-funderer; eller lægemidlet holdes opløst eller suspenderet i 20 en polymer matrix, gennem hvilken lægemidlet diffunderer til huden. Plastre, der har inkorporeret et reservoir og en membran, vil afgive en ensartet lægemiddelf lux over membranen, så længe som overskydende ikke-opløst lægemiddel er tilbage i re-25 servoiret; matrixindretni nger eller monolitiske indretninger er typisk karakteriseret ved en faldende lægemiddel flux med tiden, efterhånden som matrixlagene tættere på huden bliver udtømt for lægemiddel. Til dato er der blevet opnået begrænset, kommerciel udnyttelse af den transdermale adrainistrations-3° vej på grund af de mange praktiske problemer, der skal overvindes med reale systemer. Huden er en effektiv barriere over for størstedelen af lægemidler. Med mindre afgiftsindretningen gøres uacceptabelt stor, eller den naturlige hudpermeationsha-35 stighed for lægemidlet forøges, er lægemidde1f1uxen over huden utilstrækkelig til nyttig terapi. Selv om et hvilken som helst lægemiddel i teorien kunne afgives ved denne vej, er således seriøs undersøgelse af kandidatlægemidler blevet begrænset til nogle få, hvor der er stærke indikationer for transdermal an-

I DK 175328 B1 I

I 2 I

I vendelse, nemlig: lille molekylstørrelse; kort halveringstid; I

I hurtig metaboli sering i leveren, hurtig nedbrydn ing i nave* I

I tarmkanalen; andre problemer med oral administration; høj in I

I vivo hudpermeabi1 itet; og høj potens, dvs. lille effektiv te* I

I 5 rapeutisk dosis. Trods aktivt arbejde inden for området siden I

I mindst 1970 er for tiden kun kommercielle plastre tilgængelige * I

I til afgivelse af fire lægemidler: nitroglycerin, scopolamin, I

I klonidin og estradiol. I

Η I

I 10 U.S. Surgeon General har fastlagt, at cigaretrygning er en ho- I

I vedrisikofaktor ved coronarhjertesygdom og er årsagen til ca. I

I 30% af alle cancerdødsfald. Imidlertid er det meget vanskeligt I

at opgive rygning, og enhver rygningsophørterapi skal beskæf- I

I tige sig med både den farmakologiske og den psykologiske af- I

I 15 hængighed af cigaretter. Adskillelse af behandlingen af disse I

I to faktorer er en fremgangsmåde, som er blevet prøvet med be- I

I skeden succes, f.eks. ved at tilfredsstille den farmakologiske I

I trang med nikotinpiller eller -tyggegummi, idet den psykolo- I

I giske afhængighed behandles uafhængigt. Til dato er de bedste I

I 20 resultater blevet opnået ned nikotintyggegummi, hvorved der I

I opnås direkte afgivelse til det systemiske kredsløb ved bukkal I

I absorption. Tyggegummi formuleringer smager imidlertid dårligt, I

I kan føre til mundulcerationer og halsbrand, kan ikke anvendes I

I effektivt af brugere med tandprotese og afhænger fuldstændigt I

I 25 af, om patienten følger den foreskrevne tyggekur. Andre van- I

I skeligheder forbundet med oral administrering omfatter mave- I

I besværligheder, kvalme, hurtig nikotinnedbrydning og uregel- I

I mæssige og uforudsigelige blodplasmaniveauer. I

I 30 Nikotin er let flygtigt, meget 1ipidopløseligt og vides at I

I permeere huden let, hvilket f.eks. sker i tilfældet af grøn I

I tobakssyge (eng.: green tobacco sickness). Konceptet til an- I

I vendelse af anvisningerne for transdermal lægemiddelterapi til I

I afgivelse af nikotin er blevet kendt, og forskellige forsk- I

I 35 ningsprogrammer inden for området, som eksemplificeret ved de I

I nedenstående referencer, er blevet foretaget. I

DK 175328 B1 3 I tysk patentskrift nr. DE 3.438.284 diskuteres den generelle ide til afgivelse af nikotin transderma 11, og det nævnes, at nitroglycerin nu er tilgængeligt via den transdermale vej.

5 I japansk patentansøgning nr. 61-251619 beskrives transdermal nikotinafgivelse under anvendelse af klæbemiddelbånd, hvori 2-10% nikotin er blandet ned klæbeniddelmateriale. Nikotinafgivelse styres af hudpermeabi1 i teten. Båndet påføres på huden i stykker med et areal på ca. 70 cm2.

I US-patentskrift nr. 4.597.961 beskrives et transdermalt plaster med et nikotinreservoir og en mikroporøs membran til styring af nikotinfluxen. Plastre af denne udformning kan være 15 effektive i tidsrum på op til 45 min.

Et skrift af J.E. Rose et al., "Transdermal Admini stråti on of Nicotine", Drug and Alcohol Dependence, 13, 209-213, (1984), 20 omhandler de fysiologiske effekter, der observeres som et resultat af direkte påføring af en vandig opløsning indeholdende 9 mg nikotin på huden og tildækning af det behandlede område med okklusionstape. Bemærkelsesværdige effekter blev observeret i to timer.

25

Skriftet WO-A-8 9/12470 (der kun kan modholdes for nyhed) viser polymerreservoirer indeholdende op til 30¾ nikotin, og en membran.

Der er betydelige problemer, der skal overvindes ved udvikling 30 af et transdermalt nikotinsystem. For det første er nikotin en meget flygtig, reaktionsdygtig væske og et stærkt opløsningsmiddel ved stue- eller legemstemperatur. Mange af de almindelige materialer, hvorfra fremstilles bestanddele af plastre, såsom bagbelægninger, klæbemidler, membraner, matricer og ^ afrivningsstykker, opløses, angribes eller nedbrydes af nikotin. F.eks. bliver klæbemidler seje,.taber deres klæbrighed eller bindeevne eller bliver så tungt lastet med nikotin, at de afgiver et uhyre stort udbrud (eng.: burst) af nikotin, når

I DK 175328 B1 I

i 4 I

I de påføres på huden. Typiske kvaliteter af polyisobutylen-r I

I acrylat- eller si 1 iconebaserede klæbemidler opfører sig på I

I, denne måde, når de udsættes for nikotin i tidsrum så korte som I

I en uge. Polymerer, soro kvælder betydeligt, nedbrydes eller I

I 5 opløses fuldstændigt i nærværelse af flydende nikotin, omfat- I

I ter mange kvaliteter af polyvinylchlorid, polycarbonat, poly- I

I styren, polyethylenterephthalat, polybutyrat, polyurethan, I

I ethylen-vinylacetatcopolymerer, bortset fra sådanne med lave I

I procentindhold af vinylacetat, og "Saran" {polyvinylidenchlo- I

ίο I

rid). Polymerer, som kan modstå fysisk eller kemisk angreb, I

I udviser ofte høje nikotinpermeabi1 iteter, hvilket gør tilbage- I

I holdelse af nikotin i systemet problematisk. Ethylenviny1 ace- I

I tat med et vinylacetatindhold på mindre end 10% angribes eller I

I 15 opløses f.eks. ikke synligt af nikotin. Nikotinpermeabi1 i teten I

I gennem en 100-150 pm tyk film af dette materiale er imidlertid I

I større end 200 pg/cm2.time. Selv "Saran", som ofte er det ud- I

I valgte materiale i situationer, hvor der kræves maksimale bar- I

I riereegenskaber, udviser en nikotinpermeabilitet på 8 pg.100 I

I Λ A I

I pm/cra2. time. Ud fra denne diskussion, der skal tjene som ek- I

I sempel, ses, at udformning af et praktisk transdermalt plast- I

I er, som er i stand ti) både at holde dets nikotinladning og I

I dispensere det ved en hensigtsmæssig hastighed, er et udfor- I

I 25 drende problem. Nogle af de individuelle problemer, som skal I

I løses, omfatter: I

I 1. At finde et membran- eller matrixmateriale, som er niko- I

I tinmodstandsdygtigt eller -forligeligt. I

I 30 I

I 2. At finde et membran- eller matrixmateria1e, som kan give en I

I sikker, nyttig in vitro nikotinflux i den foreliggende sam- I

I menhæng, dvs. hverken umådeholden høj eller lav i sammenlig- I

I ning med hudfluxen. I

35 I

I 3. At finde et nikotinmodstandsdygtigt klæbemiddel med accep- I

I table f1uxkarakteristika. I

5 DK 175328 B1 4. At finde materialer til bagbelægninger og afrivningsstykker, som er nikotinmodstandsdygtige og nikotinuigennemtrængelige.

5 5. At udforme et opbevaringssystem, som giver plastret en fornuftig lagringsholdbarhed.

Acceptable svar på disse problemer afhænger af den krævede plastertype. Et plaster med ikke-styret frigivelse eller med 10 andre ord et, som okklusivt dækker et kendt hudområde, men tillader ukontrolleret udsættelse af dette hudområde for nikotin, er mindre vanskeligt at udvikle end et, som afmåler niko-tinfluxen til huden. Det i japansk patentansøgning nr. 61-251619 beskrevne bånd er repræsentativt for denne type af 15 system. Et sådant plaster kan ikke holde mere end en lav procentvis ladning af nikotin og må således dække et> meget stort hudområde for at være effektivt i selv relativt korte tidsrum. Generelt gælder, at jo mindre og mere ubetydeligt plastret er, 2q jo bedre accepteres det af patienter. Plastre, som behøver at dække så meget som 70 cm2 af huden, som beskrevet i den japanske patentansøgning, modtages derfor ikke godt af patienter. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 £t system, som kan holde og afgive tilstrækkeligt nikotin til 2 erstatning af det plasmaniveau, der opnås ved rygning af en 3 enkelt cigaret, er også mindre vanskeligt at udvikle end et, 4 som skal regulere en nikotinladning 20 eller flere gange stør 5 re. US-patentskrift nr. 4.597.961 er et eksempel på enkelt ci- 6 7 garet-tilnærmelsen. De deri beskrevne plastre er enten udfø 8 relsesformer med ikke-styret frigivelse, som er udformet til 9 at holde nikotinladningen i okklusiv kontakt med huden, eller 10 udføreIses former med styret frigivelse, hvor nikotinfluxen i 11 nogen grad reguleres ved hjælp af en mikroporøs membran.

Denne tilnærmelse er effektiv i korte tidsrum, men nikotin kan passere gennem den mikroporøse membran med minimal modstand , således at systemet ikke kan vare længere end c a. 4 5 min.

I DK 175328 B1 I

i 6 I

I Begge disse netoder er nyttige, selv om ingen af dem kan ud* I

I trykke de reale fordele ved transdermal terapi med styret I

I frigivelse. En af de kendte fordele ved transdermal terapi i I

modsætning til andre lægemiddeladministrationsteknikker er ge- I

5 nerelt doseringskurens enkelhed. En patient, som anvender et I

I transdermalt plaster er mindre tilbøjelig til at støde på fø- I

I jelighedsprobleoer end en, som er nødt til at sluge piller to I

I eller tre gange dagligt, en, som skal udsætte sig selv for I

I perkutan infusion eller injektion, etc. Et transdermalt pla- I

I ster, som skal skiftes regelmæssigt f.eks. en gang dagligt I

I eller en gang om ugen, foretrækkes også frem for et, som skal I

I erstattes flere gange dagligt, to gange om ugen eller efter et I

I uregelmæssigt skema. En anden stor fordel ved kontinuerlig I

I 15 transdermal afgivelse er, at blodplasmaniveauerne for det af- I

I givne middel forbliver relativt stabile. På denne'måde elimi- I

I neres de periodiske fluktuationer mellem plasmaniveauer over I

I den sikre tærskelværdi og under den effektive tærskelværdi, I

I hvilket ofte ses ved orale tabletter eller injektioner, lige- I

I 20 I

som "højderne", som er forbundet med vanedannende stoffer. I

Grundene til, at for tiden værende tilgængelige transdermale I

I nikotinsystemer ikke har forlænget virkning i systemer med I

I 25 s*yret frigivelse er dobbelte, og begge vedrører nikotinets I

I egenskaber. For det første, som allerede diskuteret, gør ni- I

I kotinets lave smeltepunkt og aktivitet det til en god kandidat I

I for transdermal administrering, fordi det er let at få gennem I

I huden. Hud er en meget uigennemtrængelig membran med mod- I

I 30 standsdygtighedskarakteristika ækvivalente til et silicone- I

I gummi lag med en tykkelse på 10 mm. Stoffer, som kan permeere I

I huden let, kan derfor permeere de fleste syntetiske polymer- I

I film endnu lettere. Som konsekvens heraf er det en meget van- I

35 sag, og så vidt vides et tidligere uløst problem at I

I finde materialer og bestanddele og at fremstille systemer, som I

I kan holde tilstrækkeligt nikotin i forlængede tidsrum, og at I

I frigive nikotinet på en sikker, styret måde. I

7 DK 175328 B1

Det andet problen, som vanskeliggør udviklingen af systemer med forlænget aktivitet, vedrører nikotins kliniske egenskaber, især hudirritation og toksicitet. Nikotin er et kendt hudirriterende stof, og et plaster, som udsætter huden for 5 råt nikotin i et hvilken som helst tidsrum, er uacceptabelt. Nikotin er mere vigtigt et meget toksisk stof. Den letale enhedsdosis for en gennemsnitsvoksen er ca. 60 mg; en cigaret afgiver ca. 1 mg nikotin. Et plaster, som skal være effektiv i 12 eller 24 timer for en gennemsnitsryger, må derfor indeholde 10 en nikotinladnig, som er 50% eller mere af den gennemsnitlige lethale dosis. Et enkelt plaster kan indeholde en letal dosis, hvis f.eks. et barn piller ved det eller indtager det. Således er sikkerhed et hovedanliggende. Ud over de allerede 15 diskuterede rent teknologiske problemer må derefter et system, som indeholder en høj nikotinladning, også være i stand til at styre frigivelse af denne ladning på en sådan måde, at et individ, der bruger plastret på huden, aldrig udsættes for en toksisk dosis. Endvidere må muligheder for tilfældigt eller 20 bevidst misbrug om muligt minimeres. På basis af disse betragtninger er det klart, at et effektivt, sikkert, langtids-virkende system skal være mere end et system af den type, som er eksempli f iceret i US-patentskrift nr. 4.597.961 eller japansk patentansøgning nr. 61-251619, modificeret til at inde-2 5 holde en større nikotinladning.

En yderligere klinisk faktor, der skal i betragtning, er den vanedannende natur af nikotin. Den kraftige morgentrang til en 30 cigaret, som opleves af rygere, er en manifestation på det meget lave nikotinplasmaniveau, som forekommer efter 8 eller 12 timer uden rygning. En kur, som natten over kan opretholde et nikotinplasmaniveau, som reducerer eller eliminerer denne trang, ville således være et gennembrud inden for rygningsop- 35 hørterapi. Tyggegummi, oral administrering eller kortvarige transdermale plastre slår alle fejl i denne henseende.

I DK 175328 B1 I

I I

I Summarisk sagt er en foretrukken transdermal kur en sådan, I

I hvori der bibeholdes en lav, stabil dosis af nikotin dagen og- I

I /eller natten igennem ved hjælp af anvendelse af et enkelt I

I plaster. PI aster typen, som kan tilvejebringe en sådan kur, er I

I 5 imidlertid det mest vanskelige både at fremstille og at opbe- I

I

I vare, fordi det må indeholde en relativt stor mængde nikotin, I

I må tilbageholde denne nikotinmængde igennem dets 1agringshold- I

I barhed og må frigive det på en sikker og styret måde, når det I

påføres på huden. I

ίο I

I Oen omfattende diskussion ovenfor har til hensigt at tydelig- I

I gøre de særlige vanskeligheder, som der stødes på ved udform- I

I ning og udvikling af et transdermalt nikotinplaster, især et, I

som er effektivt i forlængede tidsrum. Erkendelse af de for- I

I dele, som kunne gives med et hypotetisk transdermalt system, I

I er altsammen en anderledes sag end at besidde den teknologi, I

I der muliggør fremstilling af et brugbart system. Og viden om I

I systemer, som har ikke-styret frigivelse, eller som er effek- I

I 20 t<ive 1 korte tidsrum, er alt sammen en anderledes ,sag, end be- I

I siddelse af teknologien til tilvejebringelse af et brugbart I

I system, som kan være effektivt i tidsrum på op til en dag el- I

I ler mere. Såvidt det vides, er et transdermalt nikotinafgifts- I

I system, som kan opretholde en sikker, effektiv nikotindosis i I

I 25 12 timer eller mere, endnu ikke tilgængeligt, og en beskri- I

I velse af et sådant system er heller ikke blevet publiceret. I

I Den foreliggende opfindelse angår et transdermalt plaster, som I

I kan holde og afgive tilstrækkeligt nikotin til at være effek- I

I tivt i et tidsrum på 12 timer eller mere, fortrinsvis 24 I

I timer. Plastret muliggør derfor de store fordele ved lægemid- I

I del afgiftssystemer med styret frigivelse, såsom stabile blod- I

I plasmaniveauer af nikotin, bekvemmelighed, patientaecept, re- I

I 35 ducerede bivirkninger osv., der kan nydes af brugeren. Disse I

I vigtige fordele skelner den foreliggende opfindelse fra andre I

I typer af nikotinplastre, som allerede er kendt inden for om- I

I rådet. I

9 DK 175328 B1

Mere detaljeret er fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af et transdermalt nikotinplaster ejendommelig ved, at den omfatter at fremstille et lag ud fra en stabil opløsning af nikotin i en for nikotin diffusionspermeabel polymer, i hvilken koncentratio-5 nen af nikotin er større end 30 vægt%, og at lade polymeren størkne til et ensartet monolitisk depotlag; idet ni kotindepotlåget i en tilstrækkelig mængde til, at plastret kan afgive en effektiv mængde nikotin i en periode på 12 timer eller mere er sandwich-anbragt mellem et for nikotin uigennemtrængeligt okklusivt bagbelægningslag 10 og et mod huden vendende ikke porøst nikotingennemtrængeligt og over for nikotin inert polymermembranlag og eventuelt endnu et klæbelag anbragt på membranlaget; og idet arten og tykkelsen af både depotlaget og membranlaget (eventuelt med klæbelag) er valgt med henblik på kontrol over diffusionen af nikotin fra plastret til op-15 nåelse af en effektiv nikotinflux (som målt in vitro) mellem 20 og 800 pg/cm2.h i den nævnte periode på 12 timer eller mere, hvorved der i begyndelsen kan forekomme en højere udbrudsflux, der ikke frigiver mere end 4 mg/cm2 i de første to timer. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Det transdermale nikotinplaster ifølge opfindelsen er ejendommeligt 2 ved, at det omfatter et ni kotindepotlag, der er sandwich-anbragt 3 mellem et for nikotin uigennemtrængeligt okklusivt bagbelægningslag 4 og et mod huden vendende ikke porøst nikotingennemtrængeligt og 5 over for nikotin inert polymermembranlag; hvor depotlaget* omfatter 6 en polymer enkeltfasemonolit dannet ud fra en stabil opløsning el 7 ler dispersion af nikotin i en polymer, gennem hvilken nikotin kan 8 diffundere, og i hvilken koncentrationen af nikotin er større end 9 30 vægt% og findes i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af en ef 10 fektiv mængde nikotin fra plastret over en periode på 12 timer el- 11 ler mere; idet arten og tykkelsen af både depotlaget og membranla 12 get (med et eventuelt klæbelag) er valgt med henblik på kontrol 13 over diffusionen af nikotin fra plastret til opnåelse af en effek 14 tiv nikotinflux (som målt in vitro) mellem 20 og 800 pg/cm2.h i den 15 nævnte periode på 12 timer eller mere, hvorved der i begyndelsen 16 kan forekomme en højere udbrudsflux, der ikke frigiver mere end 4 mg/cm2 i de første to timer.

I DK 175328 B1 I

I 10 I

I Herved omfatter et plaster ifølge opfindelsen en monolitisk matrix, I

I som består af en enkeltfaseopløsning eller blanding af nikotin i et I

I- polymert materiale, der er adskilt fra huden af en ikke porøs poly- I

I mermembran, og hvori nikotinet frigives ved en kombination af dif- I

I 5 fusion gennem den monolitiske matrix og diffusion hen over polymer- I

I membranen. En monolit af nikotin i en polymer som bærer har speci- I

I fikke fordele, der ikke tidligere var kendt på området. For det I

I første reduceres den kemiske aktivitet af nikotinet, således at I

I problemer forbundet med hudirritation eller angreb på klæbemiddel I

I 10 eller andre bestanddele tilsvarende reduceres, og for det andet bi- I

I beholdes nikotinet på en sådan måde, at det ikke kan frigives i et I

I enkelt kraftigt udbrud, selv hvis plastret blev tygget eller sun- I

I ket. I

I 15 p^astrene ifølge den foreliggende opfindelse omfatter et niko- I

I ti ndepot 1 ag, som er i stand til at holde det ækvivalent af ni - I

I kotin, s om ville blive absorberet af en ryger, i et tidsrum på I

I mindst 12 eller 24 timer. Oen ene side af dette lag er i kon- I

I takt med en okklusiv bagbelægning. Bagbelægningen er nikotin- I

I 20 uigennemtrængelig og forhindrer tab af nikotin ved fordampning I

I til det omgivende miljø under brug. Oen anden side af laget I

I vender mod brugerens hud. Afhængigt af den pågældende udførel- I

I sesform kan dette lag, men behøver ikke være adskilt fra di- I

I 25 rekte kontakt med huden ved hjælp af en polymer membran, et I

I ®f medicinsk bånd eller et kontinuerligt eller diskontinu- I

I lerligt klæbemiddel lag. Det tredje element i plastret er et I

I middel til styring af nikotins diffusionshastighed fra plast- I

I ret. Dette middel kan tage form af en polymer membran, for- I

I 30 trinsvis ikke-porøs, en polymer opløsning, hvori nikotinet er I

I opløst eller dispergeret, eller en kombination af disse. I

I Plastrene ifølge opfindelsen fæstnes normalt til brugerens hud I

I ved hjælp af klæbemiddel, selv om andre vedhæftningsmidler, I

I 35 I

I som ville holde plastret tæt imod huden, kunne påtænkes inden I

I for området. I

11 DK 175328 B1 På tegningens figurer, der er givet til illustration af opfindelsen, viser:

Fig. 1 som reference et plaster, der inkluderer en uigennemtrænge-5 lig bagbelægning og en monolitisk ni koti nhol di g matrix; fig. 2, også som reference et plaster, der inkluderer en uigennemtrængelig bagbelægning, et nikotindepot og en hastighedsstyrende polymermembran; 10 fig. 3 en udføre 1 sesform for opfindelsen, som omfatter en uigennemtrængelig bagbelægning, en monolitisk nikotinholdig matrix og en polymer membran; 15 fig. 4 en graf over total nikotin frigivelse over tiden for en polyurethan/nikotin-monolit; fig. 5 en graf over nikotinafgivelse gennem "Elvax 880"-mem-braner med en tykkelse på 100 pm fra et plaster 'indeholdende ^ 200 μΐ rent nikotin med et membranareal på 4,5 cm2; fig. 6 en graf over nikotinafgivelse gennem "Elvax 880"-mem-braner med en tykkelse på 100 pm fra et plaster, som indehol-25 der 200 pi af en 5% suspension af nikotin i en 20 vægt% natri-umsulfatopløsning, med et membranareal på 4,5 cm2; fig. 7 en graf over nikotinafgivelse fra plastre med nyloneller polyethylenmembraner. Nikotinindholdet er 20-25 mg, og 30 plasterarealet er 3,9 cm2; fig. 8 er en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membraner af polyethylen med høj massefylde, som er opbevaret i 1, 4 eller 21 dage; 35 fig. 9 er en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membraner af polyethylen med høj massefylde, som er opbevaret i 1, 6 eller 25 dage;

I DK 175328 B1 I

I 12 I

I fig. 10 en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membra- I

I ner af polyethylen med medium massefylde, som er opbevaret i I

I 1, 6 eller 25 dage; I

I 5 fig. 11 en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membra- I

I ner af polyethylen med medium massefylde og et klsbemiddellag

I med en tykkelse på 200 Mm; I

I fig. 12 en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membra- I

I 10 ner af polyethylen med høj massefylde og et klæbemiddel1 ag med I

I en tykkelse på 200 μιη; I

I fig. 13 en graf over nikotinafgivelse fra plastre med membra- I

I 15 ner af polyethylen med høj massefylde og et klæbemiddel lag med I

I en tykkelse på 25 μπ; I

I fig. 14 en graf over nikotinafgivelse fra blandede monolit/ I

I membran-plastre indeholdende en 50$ nikotinladning under an- I

I 20

I vendelse af en polyethylenmembran eller et medicinsk polyethy- H

I lenbånd; I

I fig. 15 en graf over nikotinafgivelse fra blandede monolit/ I

I 25 membran-plastre indeholdende en 40% ni koti η 1adning. under an- I

I vendelse af en polyethylenmembran eller et medicinsk polyethy- I

I lenbånd. I

I "Nikotin", som anvendt heri, betyder rent nikotin eller en I

I 30 hvilken som helst forbindelse deraf. I

I "Forlænget tidsrum", som anvendt heri, betyder ca. 12 timer H

I eller mere. I

I 35 I

I "Monolit", som anvendt heri, betyder en enkel tfasekombinat i on

I af nikotin og en polymer bærer. H

13 DK 175328 B1

Som reference viser fig. 1 et ni koti ndispenseringspiaster 1, der omfatter et uigennemtrængeligt bagbelægningslag 2 og et monolitisk matrixlag 3, som begge tjener som depot for nikotinet og styrer den hastighed, hvormed dette diffunderer til huden.

5

Det uigennemtrængelige bagbelægningslag, 2, definerer den side af plastret, som i brug ikke vender mod huden eller er fjerntliggende fra huden. Funktionerne af bagbelsgningslåget er at tilvejebringe et okklusivt lag, som forhindrer tab af nikotin 10 til omgivelserne og at beskytte plastret. Det valgte materiale skal derfor være nikotinmodstandsdygtigt og skal udvise minimal nikotinpermeabi1 itet. Bagbelægningslaget skal være opakt, fordi nikotin nedbrydes ved udsætte Ise for ultraviolet lys. Bagbelægningsmaterialet skal ideelt set være i stand til at ^ danne en bærer, hvorpå den nikotinholdige matrix kan støbes, og til hvilken den vil bindes sikkert. Et foretrukket materiale er polyester eller aluminiseret polyester. Polyester har en nikotinperméabi1 itet mindre end 0,2 pg.lOO pm/cm2.time. Fo-2ø retrukne bagbelægninger er medicinske polyesferfi Ira, son f.eks. er tilgængelige fra 3M Corporation som "Scotchpak” 1005 eller 1109. Idet det menes, at der er relativt få materialer, som virkeligt er tilstrækkeligt uigennemtrængeligt for nikotin til at bevare nikotinladningen tilstrækkelig under lagring 25 eller brug, omfatter andre materialer med lav permeabilitet, soa kunne afprøves, f.eks. metalfolie, metalliserede polyfoli-er, kompositfilm eller folier indeholdende polyester, "Teflon” (polytetrafluorethylen)-typematerialer, eller ækvivalenter ^ deraf, som kunne udføre den samme funktion. Som et alternativ til støbning af matrixen direkte på bagbelægningen kan den polymere matrix støbes separat og senere fastgøres til bagbe-lægn i ngslåget. 1

Nikotinmonolitlaget, 3, omfatter nikotin fint dispergeret eller fortrinsvis opløst i en polymer matrix. Monolitlaget kan fremstilles som følger. Først fremstilles en opløsning af polymert matrixmateriale. Nikotin, fortrinsvis flydende, til-

I DK 175328 B1 I

I 14 I

I sættes derefter til polymeropløsningen, og blandingen homoge- I

I niseres. Oen procentvise vægtandel af nikotin i opløsningen I

I kan varieres ifølge den ønskede ladning i den færdige monolit. I

I Oen øvre grænse af nikotinmængden, som kan inkorporeres, be* I

I 5 stemmes af opløsningens stabilitet. Over ca. 50 vægt% nikotin I

I bliver monolitten en opløsning af polymer i nikotin frem for I

I af nikotin i polymer, og afhængigt af den anvendte polymer er I

I nået et punkt, hvor det ikke længere er muligt at støbe en I

I stabil film, fordi opløsningen forbliver i gelform eller væs- I

I 10 keform efter støbning. Nonoli topløsningen kan udhældes i en I

I form eller støbes alene eller på det ønskede bagbelægningsma- I

I teriale. Støbningen tildækkes derefter og hensættes, således I

I at opløsningsmidlet kan fordampe ved stuetemperatur. Efter op- I

I løsningsmiddelfordampning tager monolitten form af en polymer- I

I film, som typisk har en tykkelse i intervallet fra ca. 50 til I

I 800 μπι. Det vil forstås, at for en given, ønsket total niko- I

I tinladning kan den procentvise ladning varieres ved at variere I

I monolittykkelsen. I udførelsesformer, hvor monolitten dannes I

I 20 adskilt fra bagbelægningslaget, kan der tilvejebringes en bag- I

I belægning, f.eks. ved at fastgøre et lag af enkeltsidet okklu- I

I sivt medicinsk klæbemiddelbånd på den ene side af den støbte I

I film. Monolittens totale nikotinindhold vil være tilstrække-' I

I ligt til at tilvejebringe en dags forsyning. Denne mængde af- I

I 25 I

hænger af brugerens behov for nikotin. Som en grov retningsli-

I nie kan en afgivet ladning et sted mellem 5 mg og 50 mg være I

I hensigtsmæssig ved rygningsophørterapi, selv om plastre med en I

I mindre ladning kunne være påkrævet, hvis patienten er næsten I

I 30 afvænnet fra nikotin, hvis der kun ønskes en delvis erstatning I

I af rygning, eller hvis plastret er indikeret for en anden te- I

I rapeutisk anvendelse end rygningsophør. Det er sandsynligvis I

I ikke muligt at gå over ca. 50 mg afgivet nikotinindhold på I

I grund af toksicitetsrisikoen, selv om plastre af denne type I

I 35 I

I med en større ladning i teorien kan fremstilles. Nikotinmæng- I

I den i plastret, som fremstillet, kan også overstige den af- I

I givne ladning. Dette skyldes, at efterhånden som plastret I

15 DK 175328 B1 bliver opbrugt, vil der være en utilstrækkelig koncentrat i onsgradient til fjernelse af alt nikotinet, og som en konsekvens deraf kan plastrets aktivitet falde ned under nyttige niveauer.

5

Et træk ved disse monol i tudf ørel sesf ormer er, at de giver en løsning på problemerne med hudirritation og potentiel toksicitet. Nikotinets aktivitet på huden vil være repræsentativt 10 for koncentrationen af nikotin i monolitten. Således vil en monolit med et nikotinindhold på 30 vægt* udvise aktivitet for en 30¾ opløsning frem for rent nikotin på huden med væsentlig reduktion eller elimination af hudirritation som følge deraf. Frigivelsesmekanismen for nikotin er diffusion under en kon-15 centrationsgradient. Selv hvis plastret blev indtaget, ville nikotinfrigivelsen derfor stadig være en gradvis proces, og ofret ville ikke blive udsat for en meget stor, toksisk eller letal enhedsdosis. Systemer, hvor nikotinet holdes i et absorberende materiale eller iblandes med en anden væske eller ael.

20 a har ikke denne fordel.

For at sikre, at en bruger ikke kan blive udsat for en toksisk dosis, når plastret anvendes korrekt, må in vitro- nikotinflu-25 xen fra plastret blive inden for visse grænser. Dette er et meget mere kritisk spørgsmål med nikotin end med de fleste lægemidler, fordi nikotin både er meget hudpermeabelt, meget toksisk og meget irriterende. Oette kan forstås, hvis gennemsnitspenetrationshastigheder for andre transdermalt admini-strerede midler gennem huden sammenlignes med nikotin. Nitro-glycerin har f.eks. en hudflux på 10-25 pg/cm2.time, scopola-min en hudflux på 2-8 pg/cm2.time, estradiol en hudflux på 0,01-0,03 pg/cm2.time og klonidin en hudflux på 0,5 35 pg/cm2.time. Nikotins hudflux er ca. 100-300 pg/cm2.time. Det skal forstås, at disse er meget omtrentlige tal. Et af de erkendte problemer inden for området er, at hudpermeabi1 ite-ter kan variere 20 gange eller mere mellem individer og mellem

I DK 175328 B1 I

I 16 I

I forskellige hudsteder på det samme individ. I tilfældet af I

I f.eks. nitroglycerin vil derfor et sjældent individ med en I

I hudpermeabi1 itet ti gange større end gennemsnittet ved anven- I

I delse af et transdermalt system med en in vitro flux lige så I

I 5 stor eller større end hudpermeabi1 i teten udsættes for 100-250 I

I pg/cm2.time af lægemidlet. På den anden side kunne det samme I

I individ under anvendelse af et nikotinplaster med et areal på I

I 10 cm2 og en in vitro frigivelse på 2 mg/cm2.time absorbere 10 I

mg nikotin pr. time, en væsentlig fraktion af den letale do- I

ίο I

sis. Det er således klart, at et plaster med en stor niko- I

I tinladning må være i stand til at styre frigivelse af denne I

ladning, således at in vitro fluxen fra plastret ikke over- I

stiger ca. 10 gange, fortrinsvis ca. 5 gange og mere fore- I

I is trukket ca. svarer til den gennemsnitlige hudpermeati onsha- I

I Stighed. Udførelsesformer, hvori in vitro fluxen fra plastret I

I er mindre end hudpermeationshastigheden, således at den syste- I

I miske absorption primært kontrolleres af plastret frem for af I

I huden, er naturligvis acceptable, så længe det systemiske ni- I

20 I

kotinniveau kan opretholdes over det nødvendige minimumsniveau I

I for dette individs behov. I

I Polyurethaner er de foretrukne polymerer til dannelse af mono- I

I 25 litfilmen, fordi de har vist sig at danne stabile opløsninger I

I med nikotin, og de udviser egnede ni kot i npermeabi>l iteter. Oet I

I anvendte polyurethan kan være en polyether- eller polyester- I

I type· Polyurethaner af polyethertype foretrækkes, fordi de ge- I

I nerelt er mere inaktive end polyestertyper og således mere I

I ^0 hensigtsmæssige til biomedicinsk anvendelse. Polyurethaner af I

I polyethertype fremstilles typisk ved omsætning af en hydroxy- I

I lendeafsluttet polyetheroligomer med et diisocyanat ifølge re- I

I aktionen: I

I 35 I

I H0-R-0H + OCN-R’-NCO {-0-R-0C0NH-R'-NHC0-) I

17 DK 175328 B1 hvor R er en polyethergruppe. Denne præpolymer omsattes derefter yderligere med en anden diol, hvor R er lille, f.eks.

1,4-butandiol, til opnåelse af en termoplastisk, gummi 1ignende polymer, hvis egenskaber kan skraddersyes ved indstilling af 5 forholdene mellem polyether og butandioler. Polymerer af denne type i kvaliteter, som er godkendt til medicinsk anvendelse, kan købes af Dow Chemical, Midland, Michigan, under navnet "Pellethanen". Forskellige hårdheder er tilgangelige; de blødere kvaliteter er generelt ønskelige i narvarende sammenhang, 10 fordi de er lettere at opløse og håndtere. Opløsningsmidler, som kan anvendes til at opløse polyurethan, omfatter tetrahy-drofuran (THF, T425-4, Fischer Scientific, Springfield, New Jersey), dimethylchlorid (DMC) og dimethyl formamid (DMF). Te-^5 trahydrofuran er go.dkendt til anvendelse sammen med medicinske materialer, så lange som den rest, der forbliver i materialet efter fordampning, ikke overstiger 1,5 vægtfc. Det er sædvan-ligvis ønskeligt at gøre koncentrationen af polyurethan i opløsningsmidlet så høj som muligt, således at mængden af O 0 opløsningsmiddel, som skal afdampes, minimeres. Andre polymerer end polyurethan, som kan udvise ækvivalente monolitdannende karakteristika og nikotinfluxkarakteristika, er tilsigtet at være inden for den foreliggende opfindelses rammer. Ek-25 sempler, som kan anvendes, afhængigt af den ønskede nikotinladning, filmtykkelse etc., omfatter methacrylatpolymerer, såsom polymethylmethacry1 at eller polybutylmethacrylat eller « ethylenacrylsyrepolymerer eller funktionelle ækvivalenter.

i 30 Som en yderligere reference vises på fig. 2 et nikotindispenserende plaster 4, et uigennemtrængeligt bagbelægningslag 2, et nikotinreservoir 5, og en polymer membran 6. Bagbelægningslaget kan være det samme som det, der anvendes til den ovenfor beskrevne mono!i tudførel sesform. Reservoiret kan tage forskel-35 lige former, f.eks. rent nikotin, nikotin fortyndet med en flydende eller geldannet bærer eller nikotin indeholdt inden i porerne af en mi kroporøs matrix. Oisse reservoirsystemer er

I DK 175328 B1 I

I 18 I

I forskellige fra monolitudføre 1 sesformerne ifølge fig. 1 i den I

I henseende, at funktionen af reservoirlaget er at være et depot I

I for nikotinet og at holde det i god kontakt med membran!åget. I

I Reservoir1 åget bidrager ikke i nogen målelig grad til den ha- I

I 5 stighedsstyrende mekanisme. For at modvirke fingreren ved pla- I

I stret eller misbrug af indholdet kan det være ønskeligt at I

I blande nikotinet med andre materialer, som beskrevet i US-pa- I

I tentskrift nr. 4.597.961, Etscorn, spalte 6, linie 1-10, som I

I er inkorporeret heri ved reference. Hvis plastret skal lades I

I med en forholdsvis lille mængde nikotin, såsom det ville være I

I nødvendigt for at tilfredsstille smårygere eller til anven- I

I delse under de sidste terapitrin, kan nikotinet hensigtsmss- I

I sigt holdes i kontakt med membranlaget ved at holde det i po- I

I 2.S rerne af en mikroporøs matrix. Det har vist sig, at en skive I

I mikroporøst nylon kan anvendes. Skiven mindsker også brugerens I

I risiko for .udsættelse for en høj dosis af nikotin, hvis pla- I

I stret ved et uheld skulle blive brudt. Polymermembranlaget 6, I

I er det hastighedsstyrende middel, som regulerer nikotinfluxen I

B Π I

fra plastret til huden. Kriterierne for udvælgelse af et egnet I

I materialer er sådanne, der er diskuteret i baggrundsdelen I

I ovenfor, nemlig modstandsdygtighed over for angreb af nikotin I

og besiddelse af en hensigtsmæssig permeabilitet for nikotin. I

I 25 Den valgte polymer bør også være forligelig ned de andre be- I

I standdele og bearbejdelig ved standardteknikker, som anvendes I

I ved fremstilling af plastret, såsom støbning eller varmeforse- I

I gling. Tætte ikke-porøse membraner har en væsentlig fordel i I

I forhold til mikroporøse materialer. Hikroporøse membraner fri- I

I giver plastrets indhold ved poreflow. I porernes’ arealer ud- I

I sættes huden således for råt nikotin. I tilfældet af en flyg- I

I tig væske, såsom nikotin, forekommer flow gennem porerne også I

hurtigt, således at systemet udtømmes hurtigt, og huden over- I

I 35 svømøes med overmål af nikotin for plastrets levetid. I mod- I

I sætning finder diffusion af nikotin gennem en ikke-porøs film I

I sted ved opløsning af nikotinet i filmen efterfulgt af diffu- I

19 DK 175328 B1 sion under en koncentrationsgradient. Ved udvælgelse af materialer med egnede permeabi1 iteter og fremstilling af en membran af passende tykkelse er det muligt, som anvist ifølge opfindelsen, at skræddersy systemer, som kan frigive deres niko-5 tinladning gradvist i løbet af 12 eller 24 timer på en sikker, styret måde. Endvidere beskytter opløsnings/diffusions-meka-nismen patientens hud mod udsættelse for umådeholdne mængder af rå nikotin. På basis af omfattende eksperimentering menes det, at foretrukne membranpolymerer er kommercielle polyethyl- 10 ener med lav, medium eller høj massefylde. Særligt anvendelige er de kvaliteter, som kan fås under varebetegnelsen "Sclairfilm" fra DuPont Canada, eller sådanne fra Consolidated Thermoplastics. Andre mulige membranmaterialer er polyamider, 15 såsom nylon 6,6, eller nogle kvaliteter af ethylenvinylacetat-copolyroerer.

Funktionelle ækvivalenter af disse er bestemt til at være inden for opfindelsens omfang. Membranlaget kan dannes ved frem-20 stilling af en opløsning af den valgte polymer i et organisk opløsningsmiddel, støbning på en glasplade eller i en form og tørring til afdampning af opløsningsmidlet. Tykkelsen af den færdige film er skræddersyet til at give den ønskede niko- 25 tinflux. Membraner, som anvendes i transdermale plastre, har generelt en tykkelse i intervallet fra ca. 5 pm til ca. 200 pm. Alternativt kan det være muligt at erhverve membranen allerede i filmform. Denne type af transdermalt plaster kan fremstilles ved varmeforsegling af bagbelægningen til membranlaget 30 rundt om plastrets omkreds. Nikotinformuleringen kan tilsættes enten før eller efter varmeforsegling. Hvis formuleringen tilsættes før varmeforsegling, er det hensigtsmæssigt at forme bagbelægni ngen således, at der dannes et hulrum til tilbage-35holdelse af nikotinet, eller at geldanne nikotinet. Hvis formuleringen inkorporeres efter varmeforseglingen,kan nikotinet injiceres ind i posen, der dannes ved varmeforseg1 ingsproces-sen, hvorefter injektionshullet forsegles.

I DK 175328 B1 I

I 20 I

I Det forekommer slet ikke sjældent som et krav, at ni koti npi astre I

I skal kunne have en total nikotinladning på 50% eller endog mere af I

I den letale dosis. Det er derfor vigtigt, at plastrene er i stand I

I til at styre nikotinfluxen til huden inden for sikre grænser på al- I

I 5 le tidspunkter, i denne henseende har reservoir-type konstruktioner I

I som på fig. 2 en fordel over monolit-konstruktioner som på fig. 1. I

I Fordelen er, at så lange ufortyndet nikotin forbliver i kon- I

I takt med membranens reservoirside, forbliver nikotinfluxen I

I gennem membranen relativt konstant i plastrets levetid. Mono- I

I 1 ittypeudførelsesformer udviser på den anden side ofte en fal- I

I dende flux med tiden, efterhånden som den del af monolitten, I

I som er tettere på huden, bliver udtømt for lægemiddel. Som I

I diskuteret ovenfor betyder denne slags overvejelser mere ved I

I dispensering af nikotin end ved mange andre stoffer. Forudsæt I

I at et transdermalt plaster, som er afprøvet in vitro, afgiver I

I en væsentlig fraktion af dets totale lægemiddelladning under I

I de første få timer ved en flux, som er adskillige gange højere I

I end den gennemsnitlige hudpermeationshastighed. In vitro flux- I

I 2 0 I

I en vil derefter falde til niveauer, som er langt under den ge- I

I nnemsnitlige hudpermeationshastighed, indtil plastret er ud- I

I tømt. Mår dette plaster påføres til en bruger, vil huden blive I

I mættet med lægemiddel, og lægemidlet vil passere gennem huden I

I 25 med en hastighed, som bestemmes af brugerens hudpermeabi 1 itet. I

I Typisk vil et "depot" af lægemiddel bygges op i huden, og læ- I

I gemidlet vil gradvis nå det systemiske kredsløb fra dette de- I

I pot. Individer med usædvanligt høje hudpermeabi1 iteter vil op- I

I bygge et større huddepot hurtigere end sådanne individer, som I

I har lave hudpermeabi1 iteter. For lægemidler, som er mindre I

I toksiske end nikotin, mindre irriterende for huden og/eller I

I har meget lavere hudpermeabi1iterer, kan dette "huddepot"-fæ- I

I nornen være fuldkomment acceptabelt eller endog foretrukket, I

I 35 eftersom det har tendens til at afbalancere den faldende flux I

I fra plastret. Mange transdermale plastre, som for tiden er I

I tilgængelige, udviser denne effekt og fungerer tilfredsstil- I

21 DK 175328 B1 lende på denne måde. For nikotin er situationen imidlertid an· derledes. Et plaster, hvor man kan undgå dette høje indledningsvise 1 ægem idde1 udbrud med deraf følgende hudirritation eller risiko for overdosis, er ønskeligt. Enhver indledende 5 udbrudsflux fra plastret bør ikke overstige et maksimum på 2 mg/cm2.time og bør mere foretrukket ikke overstige 1 mg/cm2.time. Enhver flux med denne størrelse bør aldrig opretholdes i mere end 4-5 timer og bør fortrinsvis ikke opretholdes i mere end 1-2 timer. Afhængigt af lægemiddel1adningen, 10 patientens hudpermeabi 1 itet og den krævede 1ægemiddelf1ux kan det være lettere at blive inden for denne grænse med et plaster af reservo irtypen. Risikoen for en overdosis ved et uheld, hvis plastret beskadiges eller indtages, minimeres 15 imidlertid mecl monolitiske udførelsesformer. Der vil derfor være omstændigheder, hvor fortrinsvis den ene eller anden plastertype er indikeret.

Den på fig. 3 viste udføre!sesform repræsenterer en måde, hvorved 20 man ifølge opfindelsen kan drage nytte af fordelene ved både reservoir- og monoli tsystemer, i det følgende afsnit henviser vi til denne figur, hvorpå et nikotindispenserende plaster 7 omfatter et uigennemtrængeligt bagbelægningslag 2, et monolitisk matrixlag 3 og et polymert membranlag 8. Bagbelægnings- og monolitlage- 25 ne udvælges og fremstilles som beskrevet for udførelsesformen ifølge fig. 1. Membranlaget kan udvælges og fremstilles som

I DK 175328 B1 I

I 22 I

I beskrevet for udførelsesformen ifølge fig. 2. Alternativt og I

I foretrukket kan membran]åget tage form af et dobbeltsidet me*. I

I dicinsk klæbemiddelbånd, som hensigtsmæssigt kan være fast- I

I hæftet til den færdige monolit på den side, som vender mod I

I 5 huden. Hvis båndet indeholder et polymergrundskeletmateriale, I

I som giver modstandsdygtighed over for nikotinpermeation, så I

I kan dette klæbemiddel lag have en nikotinpermeabi1 itet i samme I

I størrelsesorden eller mindre end monolitmaterialet, således at I

I klæbemiddel laget tjener som en tynd membran, som begrænser ni- I

I 10 kotinets flux fra plastret. Systemet fungerer som et blandet I

I monolit/reservoir-system, hvor nikotinfrigivelseskarakteri- I

I stikaene afhænger både af monolitpolymeren og membranpolyme- I

I ren. Oe foretrukne bånd til anvendelse på denne måde er så- I

I danne med et polyethylengrundskelet, såsom 3M-1509, et medi- I

I 15 cinsk bånd med en tykkelse på 75 μπ> indeholdende polyethylen I

I med medium massefylde, og 3H-1512, et polyethylenbånd med en I

I tykkelse på 38 μη, hvilke begge er tilgængelige fra 3M Compa- I

I ny. Den yderligere modstandsdygtighed over for permeation, som I

I skabes ved hjælp af båndet, hjælper til at holde nikotinlad- I

I 20 ningen i plastret og modererer den indledningsvise høje læge- I

I middelflux. Denne udførelsesform er særligt anvendelig i til- I

I fælde, hvor den procentvise nikotinladning af monolitten er I

I høj, i størrelsesordenen mere end ea. 30 vægt%, eller hvor.den I

I totale nikotinladning er høj, f.eks. 30 mg eller mere. System- I

I 25 er med denne nikotinmængde har mere tilbøjelighed til at ud- I

I vise en stor udbrydseffekt ved indledende påføring på huden I

I end sådanne med lavt nikotinindhold. Den yderligere modstands- I

I dygtighed af membran/bånd-laget er nyttig til at holde den I

I indledningsvise nikotinflux inden for terapeutisk acceptable I

I 30 niveauer. Andre fordele, som er forbundet med denne udførel- I

I sesform, omfatter en nikotinaktivitet, som er repræsentativ I

I for nikotinkoncentrationen i monolitten, således at hudirrita- I

I tion og klæbemiddelnedbrydning minimeres. Risikoen for en I

I overdosis af nikotin reduceres, fordi monolitten ikke kan fri- I

I 35 give dens nikotinladning i et enkelt udbrud, hvis plastret be- I

I skadiges eller endog siuges. I

23 DK 175328 B1

Ved brug kan plastrene ifølge den foreliggende opfindelse holdes i kontakt med brugerens hud på en række nåder, såsom ved hjælp af et porøst eller et ikke-porøst overlag belagt fuldt ud eller delvis med klæbemiddel, ved hjælp af et klæbe-5 middellag mellem plastret og huden eller ved hjælp af en ring af klæbemiddel rundt langs plastrets periferi. De blandede reservoir/monolit-udførelsesformer med medicinske klæbemiddel-bånd kræver naturligvis ikke yderligere klæbemiddel.

i 10 Hvis et klæbemiddel lag skal indbefattes som en integreret del af plastret, bør klæbemidlet være nikotinforligeligt og tillade en anvendelig nikotinf lux. Endvidere bør klæbemidlet tilfredsstille de generelle kriterier for klæbemidler, der anvendes til transdermale plastre, med hensyn til bioforligelig-15 hed, lethed af påføring og fjernelse etc. Egnede klæbeaidler til anvendelse ved praktisk udøvelse af opfindelsen omfatter trykfølsomme klæbeaidler, som er godkendte til medicinsk anvendelse. Amin-modstandsdygtige typer foretrækkes, således at klæbemidlet ikke vil blive angrebet af nikotinet. En række 20 s i 1 iconebaserede, amin-modstandsdygtige medicinske klæbeaidler leveres af Dow Corning under varemærket "BIO PSA". Alternativt kan anvendes klæbemidler af acrylattype med am i n-modstandsdygtighed. Klæbemiddel laget kan støbes direkte på den mod huden vendende side af membranen eller monolitten i foro af en tynd 25 film. Medicinsk klæbemiddelbånd kan alternativt anvendes med eller uden nikotinfluxstyrende egenskaber.

Tab af nikotin fra plastret efter fremstilling bør holdes på et minimum. Normalt vil den side af plastret, som vender mod 30 huden, være dækket med et afrivningsstykke, indtil plastret anvendes. Som understreget heri er nikotin flygtigt, og tilbageholdelse af nikotinladningen inden i plastret under opbevaring kræver, at de ydre lag er ekstremt nikotinmodstandsdygtige og nikotinuigennemtrængelige. Afrivningsstykket bør derfor ud-35 vise de samme egenskaber som bagbelægningslaget, og de samme materialer foretrækkes.

I DK 175328 B1 I

I I

I Plastrene ifølge den foreliggende opfindelse muliggør, at ryg- I

I ningsophørterapi kan udføres ved en daglig påføring af et I

I transdermalt plaster. Den totale mængde nikotin, som frigives I

I af plastret i løbet af dette tidsrum, vil variere afhængigt af I

I 5 graden af brugerens nikotinvane, men vil groft taget være i I

I intervallet S-50 mg svarende til rygning af 5-50 cigaretter I

I pr. dag. In vitro fluxen fra plastret bør forblive under ca. I

I 800 pg/cm2.time, fortrinsvis under 600 pg/cm2.time og mere I

I foretrukket under 400 pg/cm2.time under plastrets levetid. Til I

I 10 nyttig total rygningsophørterapi bør den minimale in vitro I

I flux fra plastret være over 20 pg/cm2.time og fortrinsvis over I

I 50 pg/em2.time på alle tidspunkter. Det mest foretrukne flux- I

I interval er 50-300 pg/cm2.time. Med store nikotinladninger er I

I det måske ikke muligt at undgå nogen indledende udbrudseffekt, I

I 15 men denne udbrudsflux fra plastret bør ikke overstige et mak- I

I simum på 2 mg/cm2.time in vitro og bør mere foretrukket ikke I

I overstige 1 mg/cm2.time in vitro. En hvilken som helst flux af I

I denne størrelse bør aldrig opretholdes i mere end 4-5 timer og I

I bør fortrinsvis ikke opretholdes i mere end 1-2 timer. Ved af I

I 20 blive inden for disse grænser og mest foretrukket at holde ni- I

I kotinfluxen under 800 pg/cm2.time under hele brugsperioden I

I sikres, at en patient med usædvanlig permeabel hud aldrig kan I

I modtage en toksisk dosis. Størrelsen af plastret vil variere I

I ifølge den mængde nikotin, som skal afgives. For et gennem- I

I 25 snitsindivid er ni koti nf 1uxen gennem huden ca. 100-300 I

I pg/cm2.time. Til afgivelse af 25 mg i et tidsrum på 24 timer, I

I vil plastret derfor have et areal i kontakt med huden på ca. I

I 3-10 cm2. For at gøre patientaccept og -føjelighed maksimal og ' I

I for at gøre enhver hudirritation minimal, bør piasterstørrel- I

I 30 sen ikke overstige ca. 25 cm2 maksimalt huddækkende areal. Med I

I systemerne og frigivelseskarakteristikaene, som er anvist I

I ifølge opfindelsen, bør det være muligt at holde plasterstør- I

I reisen i intervallet 1-20 cm2 og fortrinsvis 2-10 cm2. I

I 35 Andre anvendelser end helbredelse af nikotinhang er indbefat- I

I tet. Plastrene ifølge opfindelsen kan f.eks. anvendes til at I

I skære cigaretforbruget ned uden at. eliminere det eller til at I

j 25 DK 175328 B1 tilføre nikotin på en måde, som ikke skader lungerne. I disse ^ tilfalde kan plastre, som afgiver en mindre nikotinladning, f.eks. 1-5 mg i løbet 12-24 timer, være hensigtsmæssige. Der er noget vidnesbyrd om i litteraturen, at nikotin kan have an-5 dre terapeutiske anvendelser, hvis det kunne administreres sikkert og effektivt. I US-patentskrift nr. 4.748.181 beskrives f.eks. behandling af hypertension med nikotin, i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.438.284 fremhæves, at nikotin er et appetitundertrykkende middel, og forskellige andre terapeu-10 tiske egenskaber er blevet tilskrevet nikotin fra tid til anden. Man regner med, at hvilke som helst terapeutiske anvendelser af nikotin, der end måtte blive fundet, vil en sikker, hensigtsmæssig administrationsmetode være ved hjælp af plastrene ifølge den foreliggende opfindelse.

15

Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af eksempel 1 til 28, som er givet til eksempel, men som ikke er begrænsende.

Eksempel 1. NIKOTINFORLIGELIGHED

20

Evnen hos en række almindelige polymerer til at modstå nikotinangreb blev vurderet ved at gennemvæde polymerprøverne i rent, flydende nikotin i mindst to dage. Resultaterne er opstillet i tabel 1.

25

Tabel 1

Materiale Observationer og bemærkninger "ELVAX" 40 (40% VAc) angreb og kvældning 30 "ELVAX" 450 (18% VAc) moderat kvældning "ELVAX" 650 (12% VAc) meget lille kvældning “ELVAX" 750 (9% VAc) ingen synlig kvældning eller angreb "ELVAX" 880 (7,5% VAc) ingen synlig kvældning eller angreb "Dartek" F101 ingen synlig kvældning eller angreb "Sclairfilm" LWS-2-PA ingen synlig kvældning eller angreb "Sclairfilm" HD-2-PA ingen synlig kvældning eller angreb "8410" (polyethylen med høj massefylde) ingen synlig kvældning eller angreb

I DK 175328 B1 I

I 26 I

I "Hytrel" 5556 ingen synlig kvældning eller angreb I

I "Saran" 18L farveændring, opløses I

I "Pellethane" 70A alvorligt angreb, opløses I

I 5 "Pellethane" 80AE alvorligt angreb, opløses I

I "Estane" 3714 alvorligt angreb, opløses I

I Poly(vinylchlorid) { I

I Polycarbonat ( I

I Polystyren ( alvorligt angreb, opløses I

I Glycol mod ificeretpoly-( I

I (ethylenterephthalat) ( I

I Polybutyrat ( I

I "Mylar” bånd, 3M nr. 1006 stabilt, intet synligt angreb I

I "Release Liner", 3M nr. 1022 stabilt, intet synligt angreb I

I Som det kan ses, kvælder, nedbrydes eller opløses mange mate- I

I 15 rialer ved udsættelse for nikotin. I

I Eksempel 2-6. MONOLITUDFØRELSESFORMER I

I Eksempel 2 I

I 20 I

I Monolitplastre blev fremstillet som følger. En opløsning af I

I nikotinladet "Pellethane 2363-80AE" blev fremstillet ved en I

I blanding af "PellethaneM-pellets ind i tetrahydrofuran, til- I

I sætning af 10 vægt* flydende nikotin og omrøring på en flaske- I

I 25 omdrejer (eng.: bottle roller) i tre dage. Et lag af bagbelæg- I

I ningsmateriale ned kvalitet 3M-1005 blev udbredt i en petri- I

I skål og dækket med matrixblandingen. Petriskålen blev dækket, I

I og matrixen blev hensat, således at opløsningsmidlet kunne af- I

I dampe ved stuetemperatur. Plastre med et areal på 3,88 cm2 I

I 30 blev udskåret fra den færdige matrix med en punsel, og frigi- I

I velseshastighedsmålinger fra indretningerne blev foretaget som I

I følger. Hver prøveindretning blev suspenderet i en trådkurv i I

I en isotonisk saltopløsning, der konstant blev omrørt ved hjælp I

I af en magnetisk omrører og blev holdt ved 30*C. Periodisk blev I

I 35 udtaget saltopløsningsprøver til HPLC-analyse under anvendelse I

I af en "Novopak C18"-søjle. Resultaterne er givet ved den lave- I

I ste kurve i fig. 4. I

Eksempel 3 27 DK 175328 B1

Monolitiske plastre blev fremstillet og afprøvet ved hjælp af den samme procedure som beskrevet i eksempel 2, bortset fra at 5 nikotinindholdet i matrixblandingen var 17 vægt*. Resultaterne af frigivelsesundersøgelserne er givet ved den anden kurve i f i g. 4.

Eksempel 4 10

Monolitiske plastre blev fremstillet og undersøgt ved hjælp af den samme procedure som beskrevet i eksempel 2, bortset fra at nikotinindholdet i matrixblandingen var 23 vægt*. Resultaterne af frigivelsesundersøgelserne er givet ved den tredje kurve i 15 f i g . 4 .

Eksempel 5

Monolitiske plastre blev fremstillet og undersøgt ved hjælp af 20 den samme procedure som beskrevet i eksempel 2, bortst fra at nikotinindholdet i matrixblandingen var 33 vægt*. Resultaterne af frigivelsesundersøgelserne er givet ved den fjerde kurve i f i g. 4.

25 Eksempel 6

Monolitiske plastre blev fremstillet og undersøgt ved hjælp af den samme procedure som beskrevet i eksempel 2, bortset fra at nikotinindholdet i matrixblandingen var 50 vægt*. Resultaterne 30 af frigivelsesundersøgelserne er givet ved den femte kurve i f i g. 4.

Eksempel 7. MEMBRANFLUXUNDERSØGELSER 35

Lovende oembranpolymerer, som forekom at være i stand til at modstå nikotin, blev afprøvet for deres nikotinpermeabi1 itet.

I DK 175328 B1 I

I I

I Den eksperimentelle procedure i hvert tilfælde var som følger.

I Prøver af filmene blev anbragt i gennemstrømningsdiffusions- I

I celler af teflon. Pufret isotonisk saltopløsning blev cirkule- I

I ret gennem cellens bund. Membranprøver blev anbragt på bunden I

I 5 af hver celle fastgjort ved hjælp af den trådede hals, der I

I også virker som lægemiddelopløsningsreservoir. Det udsatte I

I membranareal var 3,9 cm*. Membranpermeabi1 i teten blev målt ved I

I hjælp af hastigheden for permeation af nikotin i saltopløsnin- I

I gen. Prøverne var: I

I 10 I

I "Dartek" F101: nylon 6,6 I

I "Sclairf i 1m" HD-2-PA: høj densitets-polyethylen I

I "Sclairfilm" LWS-2-PA: medium densitets-polyethylen I

I "Hytrel" 5556: polyesterelastomer I

I 15 "8410": høj dens itets-polyethy1 en I

I "ELVAX" 880 ethylen/vinylacetatcopolymer, 7,5¾ vinylacetat I

I "Saran" 18L; polyvinylidenchlorid I

I Resultaterne er opstillet i tabel 2. I

I 20 I

I I

I 30 I

I 35 I

Tabel 2 29 DK 175328 B1

Membran Tykkelse Nikotinflux Nikotinpermeabi 1 itet (μιη) (pg/cm2.time) (pg.100pm/cm2.time) 5 "Dartek" F101 78 20 16 "Sclairfilm" 22 60 27

HD-2-PA

"Sclairfilm" 50 45 22

LWS-2-PA

10 "Hytrel" 5556 250 10 25 ”B410" 50 20 10 "ELVAX" 880 100-150 >200 >200 "Saran" 18L 50 16 8 15 ___

Testbetingelser: 30°C frigivet i saltvand fra 3,9 cm2 prøve- indretninger.

Eksempel 8-15. RESERVOIRUDFØRELSESFQRMER

20

Eksempel 8

Eksperimentelle plastre blev fremstillet ved varmeforseg1 ing af en bagbelægning af "Scotch" 1006-kompositpolyesterbånd til en 100 pm tyk film af "Elvax" 880. De resulterende poser blev 25 fyldt med ca. 200 μΐ nikotin, og injektionshullet blev dækket med en prop af varmt smeltelia. De færdige plastre havde et membranareal på 4,5 cm2. Frigivelseskarakteristikaene for plastrene blev afprøvet ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne procedure, og nikotinet blev frigivet i saltopløsning ved 30 37 *C. Resultaterne er givet for tre individuelle plastre i fig. 5. Plastrene udviste meget høje indledn ingsvise fluxe i størrelsesordenen 2 mg/cm2.time. Halvdelen af nikotinladningen var afgivet inden for de tørste 15-20 timer.

35

DK 175328 B1 I

Eksempel 9 I

Proceduren til plasterfremstilling og frigivelsesundersøgel- I

serne, som er beskrevet i eksempel 8, blev gentaget under an- I

5 vendelse af den samme membran, men med en ladning af 200 μΐ af I

en 20 vægt% natriumsulfatopløsning indeholdende en 5% suspen- I

sion af nikotin. Resultaterne er vist i fig. 6. Plastrene ud- I

viste et meget højt indledningsvis lægemiddeludbrud efterfulgt I

af en middelflux på ca. 8,5 pg/cm2.time i resten af testpe- I

10 rioden. I

Eksempel 10 I

Eksperimentelle plastre indeholdende en skive af mikroporøst I

15 nylon blev fremstillet. En skive med et areal på 3,9 cm2 blev I

udstanset fra en plade af mikroporøst nylon 6,6. Skiven blev I

fastlimet til en ikke-porøs 78 μια tyk film af "Dartek F101". M

Skiven blev befugtet med nikotin. Skiven kunne holde ca. 20-25 M

μΐ nikotin. Membran/skive-samTingen blev varmeforseglet til en I

20 bagbelægning af "Scotch" 1006 eller 1220 kompositpolyester^ M

bånd. De færdige plastre havde et effektivt membranareal på I

3,9 cm2. Frigivelseskarakteristikaene for plastrene blev un- I

dersøgt ved den i eksempel 2 beskrevne procedure. Resultaterne I

af frigivelsesundersøgelserne er givet som den laveste kurve i I

25 fig. 7. Fluxen fra de disse plastre var ca. 10 pg/cm2.time i M

løbet af de første 10 eller 15 timer, stigende til ca. 20 I

pg/cm2.time efter ca. 20-25 timer. I

Eksempel 11 I

Proceduren til fremstilling af plastre og frigivelsesundersø- I

gelserne, som er beskrevet i eksempel 10, blev gentaget med en I

22 jjm tyk film af "Sclairfilm" HD-2-PA som membran. Resulta- I

terne er givet som den øvre kurve i fig. 7. Fluxen fra plast- I

35 ret forblev stort set konstant ved ca. 80 ug/cm2.time i de I

første 60 timer, hvorefter den faldt til ca. 30 pg/cra2.time. M

Eksemoel 12 31 DK 175328 B1

Proceduren til pi asterfremst i 11 i ng og fri g i veIsesundersøgelserne, som er beskrevet i eksempel 10, blev gentaget med en 50 5 pm tyk film af "Sclairfilm" LWS-2-PA som membran. Resultaterne er givet som den midterste kurve i fig. 7. Fluxen fra plastret forblev stort set konstant ved ca. 45-50 pg/cm2.time.

Eksempel 13 10

Proceduren til pi asterfremst i 11 ing og frigivelsesundersøgelserne, som er beskrevet i eksempel 11, blev gentaget efter prøveplastrene var blevet opbevaret i tidsrum p& 1, 4 eller 21 dage. Resultaterne er givet i fig. 8. Alle plastrene frigav 15 deres nikotinladning hurtigere end plastrene, som blev afprøvet kort efter fremstilling. Plastrene, som var opbevaret 1 dag og 4 dage, udviste stort set en konstant flux i de første 40-50 timer. 40-50 % af den totale nikotinladning blev frigivet i de første 25-30 timer. Plastret, som var opbevaret i 21 20 dage, udviste en høj indledende udbrudseffekt og frigav 50¾ af dets nikotinladning i løbet af ca. de første 10 timer.

Eksempel 14 25 Proceduren til plasterfremstilling og fri gi vel sesundersøge1 - serne, som er beskrevet i eksempel 11, blev gentaget under anvendelse af en 100 pm tyk film af "Sclairfilm" HD-2-PA som membranen, og plastrene blev opbevaret i 1, 6 eller 25 dage. Resultaterne er givet i fig. 9. Plastrene udviste en startflux 30 på ca. 100 pg/cm2.tirae, som faldt til ca. 50 pg/cm^.time efter ca. 30-40 timer.

Eksempel 15 35 Proceduren til plasterfremstilling og frigi velsesundersøge 1 - serne, som er beskrevet i eksempel 14, blev gentaget under anvendelse af en 50 μαι tyk film af "Sclairfilm" LWS-2-PA som

I DK 175328 B1 I

I 32 I

I membranen, 09 plastrene blev opbevaret i l, 6 eller 25 dage. I

I Resultaterne er givet i fig. 10. Plastrene udviste startfluxe I

I på ca. 50-90 pg/cm2.t ime, hvilke faldt til ca. 40-70 I

I pg/cm2.time efter 40 timer. I

I 5 I

I Eksempel 16-18. RESERVOIRUDFØRELSESFORMER MED KLÆBEMIOOEL - I

I Eksempel 16 I

I 10 Proceduren til p1asterfremst i 11 ing og frigivelsesundersøgel- I

I serne, som er beskrevet i eksempel 15, blev gentaget. Plast- I

I rene blev belagt med en 200 pm tyk film af "BIO PSA"-kvalitet- I

I X7-2920 klæbemiddel og opbevaret i 1, 6 eller 34 dage. Resul- I

taterne er givet i fig. 11. Plastrene udviste en udtalt start- I

I 15 udbrudseffekt tilsyneladende som et resultat af migrering af I

I nikotin ind i klæberaidlet. De gennemsnitlige fluxe i løbet af I

I de første 8 timer for plastrene opbevaret i 6 dage og 34 dage I

I var i intervallet 160-230 pg/cm2.time. Som dét kan ses fra I

I grafen, var de indledende fluxe i de første par timer meget I

I 20 højere end dette. I

I Eksempel 17 I

I Proceduren til piasterfremst il 1 ing og frigivelsesundersøgel- I

I 25 serne, som er beskrevet i eksempel 14, blev gentaget under an- I

I vendelse af en 50 pm tyk membran, belægning af plastrene med I

I en 200 pm tyk film af "BIO PSA"-kval itet X7-2920-klsbemiddel I

I og opbevaret i 1, 6 eller 34 dage. Resultaterne er givet i I

I fig. 12. Som i eksempel IS udviste plastrene en udtalt start- I

I 30 udbrudseffekt. Fluxene . udgjorde i gennemsnit ca. 200 I

I pg/cm2.time i løbet af de første 8 timer for plastrene opbe- I

I varet i 6 dage og 34 dage. Som det kan ses ud fra grafen, var I

I startfluxene i de første par timer meget højere. I

I 35 I

Eksempel 18 33 DK 175328 B1

Proceduren til plasterfremstilling og frigivelsesundersøgelser, som er beskrevet i eksempel 14, blev gentaget under an-5 vendelse af en 150 μη tyk membran, belægning af plastrene med en 25 μη tyk film af "BIO PSA"-kva 1 i tet X7-2920-klæbemiddel og opbevaret i 1, 8 eller 35 dage. Resultaterne er givet i fig. 13.

Med en tykkere membran og et tyndere lag af klæbemiddel blev bygeeffekten i alt væsentligt reduceret. Fluxene for plastrene 10 opbevaret i 8 dage og 35 dage var begge i størrelsesordenen 500 pg/cm2.time i den første time. Den totale nikotinmængde, som blev frigivet i løbet af de første 5 timer, oversteg ikke 1 mg/cm2.

15 Eksempel 19-28 BLANDEDE MONOLIT/MEMBRAN-SYSTEMER

Monolitter indeholdende 50¾ nikotin blev fremstillet ved hjælp af den samme almene procedure som beskrevet i eksempel 2. I eksempel 19 blev en membran af en 100 μη tyk "Sclairf i lm*' 20 HD-2-PA støbt på monolitten. I eksempel 20 blev en 38 pm tyk membran af polyethylenkvalitet H0-108, opnået fra Consolidated Thermoplastics, støbt på monolitten. I eksempel 21 og 22 blev membranerne ifølge eksempel 19 og 20 belagt med et 25 μη tykt lag af "BIO PSA"-kval i tet X7-2920. I eksempel 23 blev mono-25 litten belagt med dobbeltsidet, medicinsk polyethylenklæbemid-delbånd, kvalitet 3M-1509. I eksempel 24 blev monolitten belagt med dobbeltsidet, medicinsk polyethylenklæbemiddelbånd, kval i tet 3M-1512. 1 2 3 4 5 6

Frigivelsesundersøgeler blev udført som ved de foregående 2 eksempler. Resultaterne for de forskellige eksempler er givet 3 i fig. 14. Den øvre kurve viser nikotinfrigivelse fra en 4 monolit 1 adet med 50¾ nikotin uden nogen membran eller noget 5 klæbemiddel. Som det kan ses, bringer tilstedeværelsen af mem- 6 branen eller membranbåndet “steady-state"-f1uxen ned til 50 pg/cm2.time eller mindre.

I DK 175328 B1 I

I 34 I

I Eksempel 25-28 I

I Monolitter indeholdende 40% nikotin blev fremstillet ved hjælp I

I af den samme almene procedure som beskrevet i eksempel 2. Σ I

I 5 eksempel 25 blev monolitten støbt med bladhøjden (eng.: blade I

I height} sat til 1.000 μη. I eksempel 26 blev monolitten støbt - I

I med bladhøjden sat ved 1.500 μη. I eksempel 27 blev monolitten I

I støbt med bladhøjden sat ved 2.000 μιη. I eksempel 28 blev no- I

I nolitten støbt med bladhøjden sat ved 2.500 μιη. A'lle monolit- I

I 10 terne blev dækket med 3M-l512-medicinsk bånd. Frigivelsesun- I

I dersøgelser blev udført som for de tidligere eksempler. Resul- I

I taterne er givet i fig. 15. En mere udtaget udbrudseffekt blev I

I observeret med de tykkere monolitter, som indeholdt mere niko- I

I tin. Monolitten, som var støbt til 1.500 μη, bibeholdt en mid- I

I 15 delflux på ca. 500 pg/cm2.time i 24 timer og frigav en total I

I mængde på ca. 4 mg/cm2 i løbet af de første 5 timer. Monolit- I

I ten støbt til 1.000 μη bibeholdt en middelflux på ca. 120 I

I pg/cm2.time i 24 timer og frigav en total mængde på ca. 1,5 I

I mg/cm2 i de første 5 timer. I

I 20 I

I 25 I

I 30 I

I 35 I

Claims (27)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et transdermalt nikotinplaster, kendetegnet ved, at den omfatter at fremstille et lag ud fra en stabil opløsning af nikotin i en for nikotin dif-5 fusionspermeabel polymer, i hvilken koncentrationen af nikotin er større end 30 vægt%, og at lade polymeren størkne til et ensartet monolitisk depotlag; idet ni kotindepotlåget i en tilstrækkelig mængde til, at plastret kan afgive en effektiv mængde nikotin i en periode på 12 timer eller mere er sandwich-anbragt mellem et for 10 nikotin uigennemtrængeligt okklusivt bagbelægningslag og et mod huden vendende ikke porøst nikotingennemtrængeligt og over for nikotin inert polymermembranlag og eventuelt endnu et klæbelag anbragt på membranlaget; og idet arten og tykkelsen af både depotlaget og membranlaget (eventuelt med klæbelag) er valgt med henblik på kon-15 tro! over diffusionen af nikotin fra plastret til opnåelse af en effektiv ni koti nflux (som målt in vitro) mellem 20 og 800 pg/cm2.h i den nævnte periode på 12 timer eller mere, hvorved der i begyndelsen kan forekomme en højere udbrudsflux, der ikke frigiver mere end 4 mg/cm2 i de første to timer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbrudsflux ikke frigiver mere end 2 mg/cm2 i den første time.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbrudsflux ikke frigiver 25 mere end 2 mg/cm2 i de første to timer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbrudsflux ikke frigiver mere end 1 mg/cm2 i den første time.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige 30 krav, kendetegnet ved, at fluxen er på over 50 pg/cm2.h.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at fluxen (bortset fra en som nævnt mulig udbrudsflux i begyndelsen) er på mellem 50 og 300 pg/cm2.h.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige 35 krav, kendetegnet ved, at det monolitiske depotlag fremstilles ved at udstøbe en opløsning af nikotin og den nævnte polymer i et flygtigt opløsningsmiddel til en film ved en bladhøjde på 1500 pm eller mindre. I DK 175328 B1 I 36

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige I krav, kendetegnet ved, at monolitten har en tykkelse i I intervallet 50-800 pm.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige I 5 krav, kendetegnet ved, at monolitten omfatter en polymer valgt blandt polyurethaner, methacrylatpolymerer og ethylenacrylsy- I repolymerer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at monolitpolymeren omfatter en polyurethan. I 10

11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 I til 9, kendetegnet ved, at monolitpolymeren er valgt som I andet end polyurethan.

12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige I krav, kendetegnet ved, at membranen omfatter en polymer I 15 valgt blandt polyethylen, polyamider og ethyl en-vinylacetat-copo- I 1 ymerer.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, I at membranen omfatter polyethylen.

14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de forrige I 20 krav, kendetegnet ved, at membranen er et dobbeltsidet I I klæbemiddel bånd. I

15. Transdermalt nikotinplaster, kendetegnet ved, I I at det omfatter et nikotindepotlag, der er sandwich-anbragt mellem I I et for nikotin uigennemtrængeligt okklusivt bagbelægningslag og et I I 25 mod huden vendende ikke porøst nikotingennemtrængeligt og over for I I nikotin inert polymermembranlag; hvor depotlaget omfatter en poly- I I mer enkeltfasemonolit dannet ud fra en stabil opløsning eller dis- I I persion af nikotin i en polymer, gennem hvilken nikotin kan diffun- I I dere, og i hvilken koncentrationen af nikotin er større end 30 I I 30 vægt% og findes i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af en effek- I tiv mængde nikotin fra plastret over en periode på 12 timer eller I I mere; idet arten og tykkelsen af både depotlaget og membranlaget I I (med et eventuelt klæbelag) er valgt med henblik på kontrol over I I diffusionen af nikotin fra plastret til opnåelse af en effektiv ni- I I 35 koti nf lux (som målt in vitro) mellem 20 og 800 pg/cm2.h i den nævnte I I periode på 12 timer eller mere, hvorved der i begyndelsen kan fore- I I komme en højere udbrudsflux, der ikke frigiver mere end 4 mg/cm2 i I I de første to timer. I DK 175328 B1

16. Transdermalt nikotinplaster ifølge krav 15, kendetegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbruds-flux ikke frigiver mere end 2 mg/cm2 i den første time.

17. Transdermalt nikotinplaster ifølge krav 15, kende-5 tegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbruds- flux ikke frigiver mere end 2 mg/cm2 i de første to timer.

18. Transdermalt nikotinplaster ifølge krav 15, kendetegnet ved, at den i begyndelsen forekommende højere udbruds-flux ikke frigiver mere end 1 mg/cm2 i den første time.

19. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 18, kendetegnet ved, at fluxen er på over 50 pg/cm2.h.

20. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 18, kendetegnet ved, at fluxen (bort- 15 set fra en som nævnt mulig udbrudsflux i begyndelsen) er på mellem 50 og 300 pg/cm2.h.

21. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 20, kendetegnet ved, at monolitten har en tykkelse i intervallet 50-800 pm.

22. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 21, kendetegnet ved, at monolitten omfatter en polymer valgt blandt polyurethaner, methacrylatpolymerer og ethylenacrylsyrepolymerer.

23. Transdermalt nikotinplaster ifølge krav 22, kende- 25. egnet ved, at monolitpolymeren omfatter en polyurethan.

24. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 22, kendetegnet ved, at monolitpolymeren er valgt som andet end polyurethan.

25. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst 30 af kravene 15 til 24, kendetegnet ved, at membranen omfatter en polymer valgt blandt polyethylen, polyamider og ethylen-vinylacetat-copol ymerer.

26. Transdermalt nikotinplaster ifølge krav 25, kendetegnet ved, at membranen omfatter polyethylen.

27. Transdermalt nikotinplaster ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 26, kendetegnet ved, at membranen er et dobbeltsidet klæbemiddel bånd.