DK173734B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede piperidiner - Google Patents

Description

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af i 3- og/eller i 4-stilling substituerede piperidiner, der eventuelt også er alkyleret ved nitrogenet.

DK 173734 B1

Piperidiner har stor betydning ved syntesen af aktive stof-5 fer. Både til farmaceutisk aktive stoffer og til aktive stoffer, der finder anvendelse ved plantebeskyttelse, har man brug for piperidiner, der er substituerede på forskellig måde.

Fremstillingen deraf foregår i reglen ved reduktion af sub-10 stituerede pyridiner, pyridiniumsalte eller cycliske amider (Houben-Weyl, bd. 11/1, 1957, side 693 til 695, 728, 593/594). Med henblik på syntese af acycliske edukter går man f.eks. ud fra substituerede 1,5-dihalogenider, 1,5-halogenaminer, 1,5-aminoalkoholer, 1,5-diaminer eller N-acrylglutarimid (Houben-15 Weyl, bd. 11/1, 1957, side 117 og 255 samt Org. Synth., Coll, bd. IV, 1963, side 795 og 816).

Opbygningen af piperidiner ved reduktiv aminering af glutar-dialdehyd er kun belyst ved få eksempler. Således beskrives i J. Heterocycl. Chem. 12 (1975) 1, 161 omsætningen mellem 20 7-amino-l,3,5-triazaadamantan og glutardialdehyd og hydrogen i nærværelse af en platinoxid-katalysator. Ved hjælp af tetracarbonylhydridoferrat kan man fremstille N-substituerede piperidiner ved at gå ud fra glutardialdehyd og primære aminer (Y. Watanabe et al., Bull. Chem. Soc. Jp. 49 (1976) 25 8, 2302). C.F. Lane anbefaler natriumcyanoborhydrid som se lektivt reduktionsmiddel for f.eks. at omsætte 1,4- eller 1,5-dicarbonylforbindelser med primære aminer eller ammoniak til 5- eller 6-leddede heterocycler (Synthesis 1975, 135).

C-substituerede piperidiner har hidtil endnu ikke været syn-30 tetiseret ved reduktiv aminering af et glutardialdehydderi-vat.

På trods af variation af de forskellige syntesemetoder er det vanskeligt at opnå bestemte typer af substitutioner. Det DK 173734 B1 2 er derfor opfindelsens formål at tilvejebringe en simplere adgang til substituerede piperidiner, især til sådanne, der er substitueret i 3- og/eller 4-stilling og eventuelt yderligere desuden ved nitrogenatomet.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i indledningen til krav 1 angivne art, er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

Den aminerende hydrering af i 2- og/eller 3-stilling substituerede glutardialdehyder, som forløber i henhold til føl-10 gende reaktionsskema, frembringer i godt udbytte og selektivitet i 3- og/eller 4-stilling substituerede piperidiner.

R2 J2 R’"T^S ♦ h2n-h ♦ 2 h2 —► R '* 2 ”2° CHO CHO (R3)

H

(R3) UD Π)

Glutardialdehyderne (II) fremstilles sædvanligvis ved sur.. hydrolyse af i 4- og/eller 5-stilling substituerede 2-alkoxy- 3,4-dihydropyraner, f.eks. som beskrevet i DE-OS 968 511.

15 Da de i ren form ikke er meget stabile, anvendes de i form af blandinger af opløsningsmiddel og glutardialdehyd. De opløsningsmiddelkomponenter, der tilsættes til dialen (II) med henblik på stabilisering, skal hvad angår opløseligheds-forhold være således beskafne, at der under omsætningen ikke 20 fremkommer en anden flydende fase. Velegnet både til stabilisering af dialdehydet og til den aminerende hydrering af blandingen af dial-opløsningsmiddel er dioxan eller lavmolekylære dialkylethere af en glycol, f.eks. ethylenglycol-di-methylether eller ethylenglycol-diethylether. Særligt veleg-25 net er tetrahydrofuran.

DK 173734 B1 3 I mange tilfælde er det muligt at videreanvende de efter spaltningen af 6-alkoxy-dihydropyranerne fremkomne rå reaktionsblandinger efter opvarmning og afdestillation af den frie myresyre direkte til den aminerende hydrering, således 5 at man på denne måde sparer en arbejdsgang, nemlig rensningen af dialen (II) ved destillation, hvorved man undgår tab af materiale.

Glutardialdehyder (II), som kommer i betragtning i forbindelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, for

Ί O

10 hvilke grupperne R og/eller R betyder forgrenede eller ikke forgrenede alkylgrupper, f.eks. hver 1 til 20 carbonato-mer, med fordel 1 til 10, især 1 til 5 carbonatomer, altså f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- , tert.-butyl-, pentyl- eller isopropylgrupper. Alkyl-15 grupperne kan desuden være substitueret med grupper, der er indifferente under reaktionsbetingelserne, f.eks. alkoxygrupper med 1 til 4 carbonatomer.

1 2

Desuden kommer for R og/eller R cycloalkylgrupper med 5 1 2 til 8 carbonatomer i betragtning. Begge grupper R og R 20 kan også være forbundet med hinanden under dannelse af en 5-eller 6-leddet ring.

i O

Grupperne R og/eller R kan også betyde arylgrupper med 6 til 15, eller aralkylgrupper med 7 til 16 carbonatomer. Ved siden af alkylsubstituenter som methyl-, ethyl-, propyl-, 25 isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl- og isopentyl kan de aromatiske kerner desuden være substitueret med grupper, der er indifferente under reaktionsbetingelserne, såsom alkoxygruppen eller halogen.

T ?

De to grupper R og R kan være ens eller forskellige, og 1 2 50 en af de to grupper R eller R kan også betyde hydrogen.

Som aminkomponent kommer lavmolekylære alkylaminer med 1 til 4 carbonatomer i betragtning, f.eks. butyl-, propyl- og ethyl- DK 173734 B1 4 amin. Særligt velegnet er ved stuetemperatur gasformige aminer, f.eks. methylamin og frem for alt ammoniak. Aminkompo-nenterne anvendes hensigtsmæssigt i overskud i forhold til (II). Derved anvendes i reglen mellem 1,1 og 7,0, især 1,5 5 til 4 mol amin eller ammoniak pr. mol glutardialdehyd (II).

For at undgå en dannelse af to flydende faser ved den aminerende hydrering er det hensigtsmæssigt at blande maaigden af amin eller ammoniak med en lavmolekylær alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller iso-propanol. Højere alkoholer, der 10 allerede danner tofasede blandinger med frit ammoniak, er ikke velegnet.

Den aminerende hydrering af (II) gennemføres f.eks. ved temperaturer over 50°C og under 200°C, især ved 70 til 120°C, med fordel mellem 80 og 110°C i nærværelse af en velegnet 15 hydreringskatalysator i overensstemmelse med de for denne sædvanlige teknikker og under tryk.

Til fremstilling af hydreringskatalysatorerne finder f.eks. platinmetallerne ruthenium, rhodium, palladium, iridium og platin samt nikkel og cobalt anvendelse. Katalysatorerne 20 kan anvendes uden bærer, såsom f.eks. Raney-nikkel, Raney-cobalt eller som bærerkatalysator. De bærerløse katalysatorer kan også være forbindelser af ovennævnte metaller, fortrinsvis oxiderne deraf. Som bærer er især kul, kiselgel, aluminiumsilicat eller aluminiumoxid velegnet. Fremstillin-25 gen af sådanne bærerkatalysatorer kan foretages på vilkårlig måde, f.eks. ved imprægnering af bæreren med tilsvarende opløsninger af metalsalte, ved æltning eller blanding under formaling af komponenterne. Hvad angår detaljer ved fremstillingen af katalysatorer, især bærerkatalysatorer,-henvises 30 til Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 4/2, side 137 ff. Ved bærerkatalysatorer andrager metalindholdet af katalysatoren, beregnet i forhold til vægtmængden af bærermateriale, sædvanligvis mellem 0,05 og 19,5 vægt-9é, fortrinsvis mellem 0,5 og 15 vægt-%. Metallet af hydreringska- DK 173734 B1 5 talysatoren anvendes i reglen i mængder mellem 0,1 og 100 vægt-%, især mellem 0,5 og 20 vægt-9é, beregnet i forhold til udgangsstoffet II.

Som hydreringskatalysatorer har især Raney-cobalt og Raney-5 nikkel vist sig velegnet. Efter afsluttet omsætning kan katalysatoren separeres fra reaktionsblandingen ved filtrering eller sedimentation og med fordel anvendes til en yderligere hydrering.

>

Hydrogentrykket kan varieres inden for vide grænser. Det 10 tryk, som bør vælges, afhænger med henblik på opnåelsen af optimalt udbytte af intensiteten hvad angår omrøringen i reaktionsblandingen. Da reaktionen forløber i den flydende fase, må tilførslen af hydrogenet til hydreringsreaktionen til den suspenderede katalysator både være optimalt afstemt ef-15 ter opløseligheden og efter den efterfølgende tilførsel til omsætningen. Ved lavere hydrogenpartialtryk kan man arbejde med en mere intensiv omrøring, men derimod viser det sig at være fordelagtigt at lade reaktionen forløbe ved højere hydrogenpartialtryk, når autoklaven udfører blandingen med en 20 ankerrører, der omrører med en mindre intensitet.

Til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er især autoklaver med magnetomrøring velegnet, i hvilke man efter tilvejebringelsen af katalysatoren i alkohol, indpresning af aminkompo-nenten og opvarmning til reaktionstemperaturen ved efterføl-25 gende indtrykning af hydrogen indstiller et totalt tryk på 100 til 300 bar, især 100 til 200 bar, fortrinsvis 130 til 170 bar.

Man arbejder med fordel sådan, at man før tilsætningen af "glutardialdehyd-opløsningsmiddelblandingen" indstiller re-30 aktionsbetingelserne, såsom tryk og temperatur, og at man derpå fordeler tilsætningen, der med fordel foretages under god begasning og omrøring, regelmæssigt over et tidsrum på flere timer, i reglen 5 til 10 timer, især 6 til 8 timer.

DK 173734 B1 6

Efter at det stabiliserede glutardialdehyd er blevet indpresset i autoklaven, fortsættes omrøringen af reaktionsblandingen hensigtsmæssigt endnu i flere timer, i reglen i 2 til 6 timer, under reaktionsbetingelserne.

5 Oparbejdningen kan med fordel gennemføres på den måde, at man f.eks. afkøler reaktionsblandingen, hvorved den overskydende ammoniak eller aminen og hydrogenet udgasses under afkølingsfasen, for på denne måde at accelerere afkølingen.

Efter separation af katalysatoren afdestilleres alkoholen og 10 dial-opløsningsmidlet samt det ved reaktionen dannede vand.

Både opløsningsmiddel og aminkomponenterne kan genanvendes til yderligere omsætninger.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede piperi-diner kan hensigtsmæssigt udvindes ved fraktioneret destilla-15 tion fra den tilbageblivende reaktionsblanding. Destillationen gennemføres under anvendelse af de til dette formål sædvanligt anvendte metoder, under normalt tryk eller især ved større substituenter under reduceret tryk.

Ved den aminerende hydrering af (II) ifølge opfindelsen frem-20 kommer de substituerede piperidiner i godt udbytte og høj renhed. Ved syntesen af de i 3- og/eller 4-stilling substituerede produkter står radikalerne R^ og overvejende i transkonfiguration.

De følgende eksempler skal forklare opfindelsen mere detal-25 jeret. I eksempel 12 vises, hvorledes man ud fra de i 3- og/eller 4-stilling substituerede piperidiner ved alkylering ved nitrogenet kan fremstille forbindelser med fungicid aktivitet. Også til opbygning af forbindelser med værdifulde farmakologiske, f.eks. thrombocytaggregationshæmmende egen-30 skaber, tjener substituerede, især arylsubstituerede piperidiner som byggesten. Således er i henhold til den i DE-OS 33 02 021 (O.Z: 36350) på side 7 til 9 beskrevne fremgangsmåde f.eks. 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med formlen: DK 173734 B1 7 R· R" é~\—ΓΗ N—N\

RMCH21 CHCONH H

"i- tilgængelige, hvorved R^ betyder en i 3- og/eller 4-stilling substitueret piperidylgruppe, idet man omsætter den tilsvarende halogenforbindelse med piperidiner, der er usubstitueret ved nitrogenet, eventuelt i nærværelse af en hjælpeba-5 se og/eller et iodid som katalysator.

EKSEMPEL 1

Syntese af 4-phenyl-piperidin ved aminerende hydrering af destilleret 3-phenylglutardial I 5-1-autoklav med magnetomrøring indfyldes 100 g Raney-co-10 balt i 625 g methanol. Autoklaven lukkes tryktæt og skylles med nitrogen. Efter at man har indpresset 500 g ammoniak, opvarmes autoklaven til 110°C, og der indstilles ved efterfølgende indpresning af hydrogen et totaltryk på 150 bar. Omrøringen sættes i gang. Til autoklaven tilpumpes i løbet 15 af 7 timer i hvert tilfælde 200 g/time af en blanding af 938 g destilleret ca. 99% 3-phenylglutardialdehyd og 469 g tetrahydrofuran. For at skylle indpresningsledningen fri efterpumper man efter tilpumpningen af dial-blandingen 200 g tetrahydrofuran. Efter indpasningen af denne glutardial-20 dehydopløsning holdes autoklaven endnu yderligere 6 timer under de angivne reaktionsbetingelser. Forbrugt hydrogentryk efterpresses hver time for at opretholde det ønskede hydrogenpartialtryk.

Efter afslutning af reaktionstiden afkøles til 60°C, og man 25 begynder med afspænding af hydrogenet og en del af det overskydende ammoniak.

DK 173734 B1 8

Efter afspændingen af den endnu i autoklaven foreliggende gas skyller man med nitrogen, og autoklavindholdet fjernes og separeres fra det suspenderede Raney-cobalt ved filtrering.

I et kortvejs-destillationsapparatur aftrækker man først ved 5 67 mbar ammoniak, tetrahydrofuran og methanol. Når disse kom ponenter er afdestilleret, driver man ved opvarmning og tryk-reduktion til 40 mbar det ved reaktionen opståede vand over.

Ved det samme tryk går det dannede 4-phenylpiperidin over i et temperaturområde mellem 146 og 156°C. Der udvindes 654 g 10 4-phenylpiperidin. I henhold til den gaschromatografiske analyse består denne fraktion af over 99»5% 4-phenylpiperidin. Aminen stivner krystallinsk i lange nåle. Smeltepunktet ligger ved 63°C. Udbyttet i forhold til det anvendte 3-phenyl-glutardial ligger på 59,696. Den fremkomne kvalitet svarer 15 til kravene til videreforarbejdning til synteser af aktive stoffer.

EKSEMPEL 2

Syntese af 4-phenyl-piperidin ved aminerende hydrering af ik-ke destilleret 3-phenylglutardial_ 20 1165 g af 3-phenylglutardial, der blev fremstillet ved en med myresyre frembragt acidolyse af 4-phenyl-6-isobutoxy-5,6-di-hydropyran (1560 g) befriedes ved begyndende destillation for opløsningsmiddel og myresyre, blandedes med henblik på stabilisering med 291 g tetrahydrofuran og blev, som forkla-25 ret i eksempel 1, omsat til 4-phenylpiperidin.

Ved oparbejdning af reaktionsblandingen (2627 g) ved filtrering, opløsningsmiddelseparation og påfølgende fraktionering af 4-phenyl-piperidin opnår man ved et tryk på 40 mbar og overgangstemperaturer på 146 til 164°C 736 g rent, over 99>5% 30 4-phenyl-piperidin. I et i forbindelse med destillationen forekommende efterløb på 81 g foreligger der yderligere 57 g amin. Dette efterløb indeholder dog kun ca. 7096 4-phenylpiperidin.

DK 173734 B1 9

Udbytte af amin, der direkte kan anvendes til syntese af aktive stoffer, andrager 68,1%, beregnet i forhold til det i reaktionen indførte 4-phenyl-6-isobutoxy-5,6-dihydropyran. Hvis man tager hensyn til den i efterløbet foreliggende mæng-5 de af amin, opnås et udbytte på 73,2%.

Eksemplerne 3 til 11, der er gennemført analogt med eksempel 1, er sammenstillet i tabel 1; TABEL 1

Syntese af i 3- og 4-stilling substituerede piperidiner ved 10 aminerende hvdrering af substituerede glutardialdehyder R2 Ό u

Udbytte

Eksem- R1 R2 r3 Kp: af sut)st. cis-trans-for- pel °c/mbar piperi- hold af sub- nr. 5in * stituenterne 70 3 2

Rx og _______cis:trans i % 3 CH3 C2HS η 106/200 82 4 C2H5 n-C3H7 H 99/ 32 88 5 n-C3H7 n-CvH9 H ,23/ 27 31 6 i-C3H7 i.- Ci»Hg H 125/ 37 87 7 -CH3 -H0> H "0/ 20 73 15:85 8 CHa -{JH- H 156/2,7 75 17:83 9 C2H5 n-C3H7 -CH3 129/146 58 ,0 H -O 'CH3 'W 25 12 11 CH* -^Qh--CH3 -.»/».3 to 35:65 DK 173734 B1 10 EKSEMPEL 12

Alkylering af 4(4'-tert.-butyl-phenyl)-3-methylpiperidin. Syntese af N-hexahydrobenzyl-4(4'-tert.-butyl-phenyl)-3-methyl-piperidiner (X)_ 5 30 g 4(4’-tert.-butyl-phenyl)-3-methyl-piperidin (fra eksem pel 8) blandes med 17,5 g hexahydrobenzaldehyd. Efter 2 timers henstand tilsættes 36 g myresyre. Denne reaktionsblanding opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling.

Ved fraktionering i et kortvejs-destillationsapparat udvin-10 des følgende fraktioner: 1. til 185°C/7 mbar 4 g i henhold til GC-analyse 2. til 190°C/7 mbar 31 g ca. 86% (X)

Destillationsremanens 4 g NMR- og IR-spektrene bekræfter eksistensen af forbindelsen 15 (X), som i henhold til ans. nr. P 31 41 927.6 kan anvendes som fungicid. Som forurening foreligger endnu N-formylproduk-tet af eduktet.

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af i 3- og/eller 4- 5 stilling substituerede piperidiner med den almene formel (I) R2 '"0 R3 10 1 2 hvori radikalerne R og R , der kan være ens eller forskellige, er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, en cycloalkylgruppe eller en aryl- eller aralkylgruppe eller er forbundet med hinanden under dannelse af en 5- 15 eller 6-leddet ring, eller hvor et af radikalerne R1 og 2 3 R kan være et hydrogenatom, og hvori R er en C^- til C^-alkylgruppe eller hydrogen, kendetegnet ved, at man omsætter i 2- og/eller 3-stilling substituerede glutardialdehyder med den almene formel (II) 20 r* RUirS UH CHO CHO 1 2 hvori radikalerne R og R har den ovenfor angivne betyd- 25 ning, med ammoniak eller en primær amin med formlen 3 3 NI^R , hvori R har den ovenfor angivne betydning og hydrogen ved forhøjet temperatur og forhøjet tryk i nærværelse af en hydreringskatalysator til piperidinderivatet (I). 30

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen ved en temperatur på 70 til 140 °C.

3. Fremgangsmåde Ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man som hydreringskatalysator anvender Raney-co-balt eller Raney-nikkel. 12 DK 173734 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som aminkomponent anvender ammoniak eller me-thylamin,

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man anvender 1,1 til 7,0 mol af aminkomponenten pr. mol substitueret glutardialdehyd (II).

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at man opløser aminkomponenten i en lavmolekylær alkohol før omsætningen med (II).

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen ved et totalt tryk på 15 50 til 300 bar.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender den substituerede glutardialdehyd (II) i blanding med et inert opløsningsmiddel. 20

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man som fortyndingsmiddel til glutardialdehydet anvender tetrahydrofuran, dioxan eller en lavmolekylær dialkylether af en glycol. 25

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man separerer katalysatoren efter omsætningen, og at man udvinder piperidinderivatet (I) af den rå reaktionsblanding ved fraktioneret destillation. 30 35