DK171023B1 - Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser - Google Patents

Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK171023B1
DK171023B1 DK114985A DK114985A DK171023B1 DK 171023 B1 DK171023 B1 DK 171023B1 DK 114985 A DK114985 A DK 114985A DK 114985 A DK114985 A DK 114985A DK 171023 B1 DK171023 B1 DK 171023B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
dihydro
group
general formula
acetyl
Prior art date
Application number
DK114985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK114985A (da
DK114985D0 (da
Inventor
Wolfhard Engel
Guenter Trummlitz
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Guenther Schmidt
Rudolf Hammer
Antonio Giachetti
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK114985D0 publication Critical patent/DK114985D0/da
Publication of DK114985A publication Critical patent/DK114985A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171023B1 publication Critical patent/DK171023B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Tests Of Electric Status Of Batteries (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 171023 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåder til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser .
5 Fra EP-A 0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-A
3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 og 4.424.226 kendes allerede kondenserede diazepinoner med ulcushæmmende og mavesaftsekretionshæmmende egenskaber.
10 Det har vist sig, at diazepinonerne med hidtil ukendte aminoacylgrupper ifølge opfindelsen overraskende har fuldstændig anderledes værdifulde farmakologiske egenskaber end de i de ovennævnte publikationer omhandlede forbindelser.
15 Med hensyn til forbindelserne ifølge den forelig gende opfindelse drejer det sig, lige som ved forbindelserne ifølge de ovennævnte patentskrifter, om antagonister for muskarine receptorer. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser imidlertid en helt anden selektivi-20 tetsprofil for muskarine receptor-subtyper. Forbindelserne har en særlig høj affinitet til muskarine M2-re-ceptorer, der blandt andet er lokaliseret i hjertet, og har i første række en til behandling af bradycardier og bradyarrhytmier egnet virkningsprofil. Derimod binder 25 den fra US-A 3.660.380 kendte forbindelse 5,11-dihydro- 11-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin) fortrinsvis til M1-receptor-subtyper, der er til stede i sympatiske ganglier, og udviser en på perifere organer begrænset 30 farmakologisk aktivitet. Som følge af den hidtil ukendte selektivitetsprofil for muskarine receptorer udviser forbindelserne ifølge opfindelsen i forhold til forbindelser af pirenzepin-typen er hjertefrekvensforøgende virkning, uden i det kurative område at påvirke spyt-35 eller mavesaftsekretionen eller at forårsage en pupil-udvidende virkning.
2 DK 171023 B1
De hidtil ukendte tricykliske diaøepinoner har den almene formel I
H 0 I ii OC jo c = o i i fi 10 / 1 C>vs--> hvori i ^ f B j betegner en af de divalente 15 ^ grupper CH, p
r JL
I eller S
20 '^Υ/ R_ 0 og X, Aj_, A2, Rx til R5 og z har følgende betydninger: 25 X betegner en =CH-gruppe eller, hvis betegner en ortho-phenylengruppe, eventuelt et nitrogenatom; A! betegner en alkylgruppe med 1 til 2 carbonatomer, A2 betegner enten en alkylgruppe med 1 til 2 carbonatomer, hvis den befinder sig i 2-stilling til nitrogen-30 atomet i den mættede heterocykliske ring, eller en enkeltbinding eller en methylengruppe, når den befinder sig i 3- eller 4-stilling,
Ri betegner en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, 35 R2 betegner en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 7 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe 3 DK 171023 B1 med 3 til 7 carbonatomer i ringen, idet cycloalkyl-ringen eventuelt er substitueret med en hydroxygrup-pe, eller R! og R2 danner sammen med det mellemliggende nitro- ^ genatom en 4-7-leddet, mættet, monocyklisk, heterocykli sk ring, som eventuelt er afbrudt s af et oxygenatom eller af en ^NCH^-gruppe, 10 Rj betegner et hydrogen- eller chloratom eller en me-thylgruppe, r4 °9 r5 hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og Z betegner enten en enkeltbinding eller et oxygenatom 15 eller en methylengruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I er sådanne, i hvilke R1 til R5 og X har den ovenfor angivne betydning, Z betegner en enkeltbinding eller en methylengruppe, 20 og A2 begge betegner en methylengruppe, og særligt foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I er sådanne, i hvilke X har den ovenfor angivne betydning, Z betegner en enkeltbinding eller en methylengruppe, 25 J(b) betegner en ortho-phenylengruppe eller en 3,4-tilknyttet thienogruppe, A 2 betegner en methylengruppe, A2 betegner en methylengruppe i 2-stilling til N-atomet i den mættede heterocykliske ring, 30 betegner en methyl- eller ethylgruppe, og R2 betegner en methyl-, ethyl- eller 4-hydroxycyclohex-ylgruppe.
Om ønsket kan forbindelserne med den almene formel I efterfølgende omdannes til deres NR1R2-N-oxider.
3 5 Forbindelserne med den almene formel I kan efter omsætning med uorganiske eller organiske syrer også fo- 4 DK 171023 B1 religge i form af deres fysiologisk acceptable salte. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, methylsvovlsyre, phosphorsyre, vinsyre, fu-marsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, gluconsyre, 5 æblesyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre eller amidosulfonsyre.
Til belysning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan f.eks. nævnes følgende forbindelser: 10 11-[[2-(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 5.11- Dihydro-ll-[[2-(dimethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 15 5.11- Dihydro-[[2-[2-(dimethylamino) ethyl]-1-piperidinyl ]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 5[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-20 dihydro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,4]benzodiazepin-10-on 25 (S)—11—[[2—[(Diethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]ace-tyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on (S)-5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-30 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on trans-5,11-Dihydro-ll-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)-(methyl ) amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3- b][1,4]benzodiazepin-6-on 35 11—[[3-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-l-piperdi- 5 DK 171023 B1 nyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodia-zepin-6on 5-[[3-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,10-5 dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on 5-[[2-[[(Cyclohexyl)methyl)amino]methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on 10 5-[[3-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl ]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][ l, 4]diazepin-ll-on 11-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on 15
De som mellemprodukter anvendte pyrrolo-benzodi-azepinoner med den almene formel la K O f3
R
25 hvori R betegner et hydrogenatom eller en halogenacyl-gruppe, fortrinsvis en chloracylgruppe, med ialt 2 eller 3 carbonatomer, er hidtil ukendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 30 ved det i krav B's kendetegnende del anførte.
Ifølge opfindelsen opnås de hidtil ukendte basisk substituerede tricykliske diazepinoner med den almene formel I således ved følgende fremgangsmåder: a) Basisk substituerede tricykliske diazepinoner med 35 den almene formel Ib DK 171023 B1 6 E 0 fi O)
A
ί1 10 C> v!a hvori R^, R2, X, Z, og A2 har den ovennævnte betydning, og 15 betegner en af de divalente grupper,
O
xj χχ 20 H3' eller .R4 Ά
C
'V
25 R_ hvori R4 og kan have den ovenfor angivne betydning, og R3’ betegner en methylgruppe eller et chloratom, opnås ved omsætning af halogenacylforbindelser med 30 den almene formel K o
OCA
35 A
?i 0
Hal 7 DK 171023 B1
hvori X, )© og har de angivne betydninger, og Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, med 5 sekundære aminer med den almene formel III
10 J * "^R. III
z 2 hvori R1, R2, a2 °9 z har an9ivne betydninger.
15 Amineringen foregår i et indifferent opløsningsmid del ved temperaturer mellem -10°C og kogepunktet for opløsningsmidlet, fortrinsvis enten med mindst 2 mol sekundær amin med den almene formel III, eller med 1-2 mol af en sekundær amin med den almene 20 formel III og en hjælpebase. Som opløsningsmidler kan f.eks. nævnes chlorerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; åbenkædede eller cykliske ethere, såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan; aromatiske 25 carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, chlor- benzen eller pyridin; alkoholer, såsom ethanol eller isopropanol; ketoner, såsom acetone; acetoni-tril eller dimethylformamid. Som hjælpebaser kan f.eks. anvendes tertiære organiske baser, såsom 30 triethylamin, N-methylpiperidin, diethylanilin, py ridin og 4-(dimethylamino)pyridin, eller uorganiske baser, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalcar-bonater eller -hydrogencarbonater, -hydroxider eller -oxider. Eventuelt kan reaktionben fremskyndes 35 ved tilsætning af alkalimetaliodider. Reaktionsti derne andrager, alt efter mængde og art af den an- 8 DK 171023 B1 vendte amin med den almene formel III, mellem 15 minutter og 80 timer.
Ved omsætning af udgangsforbindelser med den almene formel II, i hvilke A^ betegner en ethylengruppe, 5 kan reaktionen også forløbe under fraspaltning af H-Hal; de intermediært dannede, eventuelt isoler-bare acryloylforbindelser reagerer med den sekundære amin med den almene formel III til samme slutprodukt med den almene formel Ib.
10
b) Forbindelser med den almene formel Ib kan også opnås ved, at man acylerer tricykliske forbindelser med den almene formel IV
E
15 I 0 N_il nr
^ IV
w 20 V, ^ hvori J og X har de ovenfor angivne betydninger, med carboxylsyrederivater med den almene formel v 0 25 n c / \
Nu A,
I V
Γ 3" A2'NCRl 30 R2 hvori , R2, A^, A2 og Z har de ovenfor angivne betydninger, og Nu betegner en nukleofug gruppe 35 eller en forladende gruppe.
Omsætningen af forbindelserne med den almene formel 9 DK 171023 B1 IV med syrederivaterne med den almene formel V sker på kendt måde. Den forladende gruppe Nu er en gruppe, som sammen med carbonylgruppen, til hvilken den er bundet, udgør et reaktiionsdygtigt carboxyl-5 syrederivat. Som reaktionsdygtige carboxylsyrede- rivater kan f.eks. nævnes syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandede -anhydrider, der kan fremstilles ud fra salte af de tilsvarende syrer (NU=0H) og syrechlorider, såsom phosphoroxidchlo-10 rid, diphosphorsyretetrachlorid eller chlormyresy- reestere, eller de ved omsætning af forbindelser med den almene formel V (Nu=0H) med H-alkyl-2-halo-genpyridiniumsalte dannede N-alkyl-2-acyloxypyridi-niumsalte.
15 Fortrinsvis udføres reaktionen med blandede anhy drider af stærke mineralsyrer, især dichlorphos-phorsyre. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel (protonacceptor). Som egnede protonacceptorer kan f.eks. nævnes alkalime-20 talcarbonater eller -hydrogencarbonater, såsom na- triumcarbonat eller kaliumhydrogencarbonat; tertiære organiske aminer, såsom pyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, 4-(dimethylamino)pyridin eller natriumhydrid. Reaktionen udføres ved tempe-25 raturer mellem -25°C og 130°C i et indifferent op løsningsmiddel. Som indifferente opløsningsmidler kan f.eks. anvendes chlorerede alifatiske carbonhy-drider, såsom methylenchlorid, 1,2-dichlorethan; åbenkædede eller cykliske ethere, såsom diethyl-30 ether, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, o-di-chlorbenzen; polære aprotiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, dimethylformamid eller hexamethyl-phosphorsyretriamid; eller blandinger deraf. Reak-35 tionstiderne udgør, alt efter mængden og arten af det anvendte acyleringsmiddel med den almene formel 10 DK 171023 B1 V, mellem 15 minutter og 80 timer. Det er ikke nødvendigt at fremstille forbindelserne med den almene formel V i ren form, de kan endog opnås på kendt måde in situ i reaktionsbeholderen.
5c) De under forbindelserne med den almene formel I indgående hidtil ukendte pyrrolobenzodiazepinoner med den almene formel Ic l ϋ ϊ” ' ooa.
i . Ic hvori R^ R2, A·^, A2 og Z har de ovennævnte betyd-20 ninger, og R3 betegner et hydrogenatom, fremstilles ved hydrogenolyse ud fra tilsvarende forbindelser med den almene formel Ic, hvori R3 betegner et chloratom. Hydrogenolysen udføres i nærværelse af katalysatorer af metaller fra den vm. sidegruppe 25 i det periodiske system, f.eks. af palladium på dy- rekul, palladium på bariumsulfat, Raney-nikkel eller Raney-cobalt, og ved hydrogentryk på fra 1 til 300 bar og temperaturer fra 0°C til 130°C i nærværelse af opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, 30 såsom methanol, ethanol; ethere, såsom dioxan, te- trahydrofuran; carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre; eller tertiære aminer, f.eks. triethylamin. Hvis man arbejder i fravær af yderligere hydrogenchlor-id-acceptorer, f.eks. natriumcarbonat, kaliumhydro-35 gencarbonat, triethylamin eller natriumacetat, op står hydrochloridet af den ønskede forbindelse di- 11 DK 171023 B1 rekte, og dette kan isoleres ved inddampning af reaktionsopløsningen efter fjernelse af katalysatoren. Hvis hydrogen i den ovenfor omtalte hydrogenolyse-reaktion erstattes med myresyre, foregår omsætningen 5 principielt uden anvendelse af tryk. Ved anvendel se af denne variation egner sig især omsætning med myresyre i nærværelse af dimethylformamid som opløsningsmiddel og af palladium på carbon som katalysator ved temperaturer mellem 70 og 110°C, samt 10 reduktion med triethylammoniumformiat i nærværelse af overskydende triethylamin og af palladium på dyrekul eller palladiumacetat og triarylphosphiner, såsom triphenylphosphin, tris-(o-tolyl)phosphin, tris-(2,5-diisopropylphenyl)phosphin, ved tempera-15 turer mellem 40 og 110°C.
Forbindelserne med den almene formel I kan, om ønsket, efterfølgende overføres til deres NR1R2-N-oxider ved oxidation med hydrogenperoxid eller med persyrer, f.
20 eks. med 3-chlor-perbenzoesyre. Ved denne oxidation overføres kun nitrogenatomet i sidekæden på ringen \ \__/ i N-oxidet.
Således opnåede baser med den almene formel I kan 25 derefter overføres til deres syreadditionssalte, eller opnåede syreadditionssalte kan overføres til de frie baser eller andre farmakologisk acceptable syreadditionssalte .
De omhandlede basisk substituerede tricykliske 30 diazepinoner med den almene formel I indeholder indtil to uafhængige chirale elementer, deraf et asymmetrisk carbonatom i sidekæden. Selve den acylerede tricykliske kærne må anses for det andet chirale element, som kan foreligge i to spejlvendte former. Det afhænger af na-35 turen af den tricykliske kærne, om energibarrieren for en inversion ved dette centrum er så høj, at de enkelte 12 DK 171023 B1 isomere er stabile ved stuetemperatur og kan isoleres.
Det har vist sig, at sådanne forbindelser med den almene formel I, i hvilke X betegner en CH-gruppe og betegner en o-phenylengruppe, altid forekommer i to dia-5 stereomere former, som kan skilles i komponenterne ved stuetemperatur. De enkelte diastereomere er fuldstændig stabile i krystallinsk tilstand, kan opløses og går ved stuetemperatur med en halveringstid på nogle dage igen tilbage til den oprindelige blanding. For forbindelser 10 med den almene formel I, i hvilke X betegner et N-atom, og betegner en o-phenylengruppe, er den kræve de aktiveringsenergi så kraftigt formindsket, at diastereomere ved stuetemperatur - undtagen ved de komplekse 1H-NMR-spektre - ikke mere kan påvises end sige præpara-15 tivt adskilles.
De omhandlede aminoacylerede tricykliske diaze-pinoner med den almene formel I indeholder også i reglen to chirale centre, af hvilke et ikke er konfigurationsstabilt under omstændighederne ved stuetempera-20 tur. Disse forbindelser kan således optræde i to diastereomere former eller som enantiomere (+)- og (-)-former. Opfindelsen omfatter de enkelte isomere samt blandinger deraf. Adskillelsen af de foreliggende diastereomere kan foretages på grundlag af de forskellige fy-25 sisk-kemiske egenskaber, f.eks. ved fraktioneret omkrystallisation fra egnede opløsningsmidler, ved højtryksvæskekromatografi, søjlekromatografi eller gaskromatografi.
Opspaltningen af eventuelle racemater af forbin-30 delserne med den almene formel I kan udføres ved kendte fremgangsmåder, f.eks. ved anvendelse af en optisk aktiv syre, såsom (+)- eller (-)-vinsyre eller et derivat deraf, såsom (+)- eller (-)-diacetylvinsyre, (+)- eller (-)-monomethyltartrat eller (+)-kamfersulfonsyre.
35 Ved en sædvanlig fremgangsmåde til adskillelse af isomere omsættes racematet af en forbindelse med den al- 13 DK 171023 B1 mene formel I med en af de ovennævnte optisk aktive syrer i ækvimolær mængde i et opløsningsmiddel, og de opnåede krystallinske optisk aktive salte adskilles ved benyttelse af deres forskellige opløselighed. Denne om-5 sætning kan udføres i en hvilken som helst type opløsningsmiddel, blot dette udviser en tilstrækkelig forskel i opløselighed for saltene. Fortrinsvis anvendes methanol, ethanol eller blandinger der, f.eks. i volumenforholdet 50:50. Derefter opløses hver af de optisk aktive 10 salte i vand og neutraliseres med en base, såsom natri-umcarbonat og kaliumcarbonat, hvorved de tilsvarende frie forbindelser i (+)- eller (-)-form opnås.
Henholdsvis kun en enantiomer eller en blanding af to optisk aktive diastereomere forbindelser med den 15 almene forbindelse I kan også opnås ved, at man udfører de ovenfor beskrevne synteser med kun en enantiomer med den almene formel III eller V.
De ifølge opfindelsen som mellemprodukter nødvendige hidtil ukendte forbindelser med formlen la, i hvil-20 ke R betegner et hydrogenatom, opnås ved, at man cykli-serer forbindelser med den almene formel VI
ss_ ? p,
25 I I VI
l C1 hvori NUj_ betegner en egnet nukleofug gruppe (= forla-30 dende gruppe), og eventuelt derefter acylerer den opnåede tricykliske forbindelse med den almene formel la, hvori R betegner et hydrogenatom, ved den i det følgende til syntese af forbindelser med den almene formel II angivne fremgangsmåde, hvorved man opnår sådanne forbin-35 delser med den almene formel la, i hvilke R betegner en halogenacetyl- eller 3-halogen-l-oxopropyl-gruppe.
14 DK 171023 B1
Cykliseringen af forbindelser med den almene formel vi udføres - alt efter arten af den nukleofuge gruppe Nu1 - ved kendte fremgangsmåder. En egnet nukleofug gruppe er en gruppe, som sammen med carbonylgruppen, 5 til hvilken den er bundet, danner et reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat. En egnet nukleofug gruppe Nu-j^ er f. eks. en alkoxygruppe, en aminogruppe eller en hydroxy gruppe .
Hvis Nu1 f.eks. er en aminogruppe, udføres cykli-10 seringen uden opløsningsmiddel eller i indifferente, fortrinsvis polære organiske opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer, f.eks. ethanol, eventuelt i nærværelse af en syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, eller i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalalkanolat, ved 15 temperaturer mellem 0°C og 200°C, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Hvis Nu-l betegner en alkoxygruppe, udføres cykliseringen af forbindelsen VI ved temperaturer mellem 0°C og 20o°C, fortrinsvis 20 og 120°C, uden opløsningsmiddel eller i nær-20 værelse af et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en basisk eller fortrinsvis sur katalysator. Reaktionstiderne andrager fra 15 minutter til seks timer. Som opløsningsmidler kan f.eks. anvendes alkoholer, såsom ethanol, isopropanol eller glycol; ethere, 25 såsom dioxan eller diphenylether; aromatiske carbonhy-drider, såsom toluen, xylen eller o-dichlorbenzen; eller dimethylsulfoxid. Reaktionen kan dog også udføres i fravær af yderligere opløsningsmidler.
Af katalysatorer kan nævnes basiske katalysato-30 rer, såsom alkalimetalalkanolater, f.eks. natriummethy-lat eller kalium-tert-butanolat, n-butyllithium eller natriumhydrid; eller sure katalysatorer, såsom organiske eller uorganiske syrer, f.eks. eddikesyre, chloreddike-syre, p-toluensulfonsyre, o-chlorbenzoesyre, p-tolylsy-35 re, nikotinsyre, trifluoreddikesyre, fumarsyre, saltsyre, benzoesyre, kaliumhydrogensulfat eller fortrinsvis 15 DK 171023 B1 phosphorsyre, idet der eventuelt anvendes flere mol sur katalysator pr. mol udgangsforbindelse.
Hvis Nu2 betegner en hydroxygruppe, sker cyklise-ringen af forbindelsen VI f.eks. i polære opløsningsmid-5 ler, fortrinsvis under sur katalyse, og fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom Ν,Ν'-dicyc-lohexylcarbodiimid, eller under kontinuerlig fjernelse af det ved reaktionen opståede vand, f.eks. ved azeotrop fjernelse af vandet med vandfraskiller. Reaktionen fo-10 regår fortrins ved temperaturer mellem 50°C og 200°C, især ved temperaturer mellem 50°C og 160°C.
Forbindelser med formlen vi opnås ved omsætning af o-halogennitrobenzener med den almene formel vn, fortrinsvis 2-fluor-nitrobenzen, med 3-aminopyrroler med 15 den almene formel Vin C“ 3 NØ V Reduktion vi 2 0 ^ i ^ + » event, om- li _!___ dannelse af
Hal H-N Cl y til Nu·. -C- li 0
VII VIII VI
25 (idet Hal i formlen vil betegner et halogenatom - fortrinsvis et fluor- eller chloratom - og Y betegner en * O . o
Nuj^-C -gruppe eller precursoren for en Nu^C^ -gruppe), efterfulgt af reduktion af nitrogruppen til en ami-30 nogruppe og eventuelt ændring af gruppen Y til en egnet gruppe Nu^-C^ . Ved en precursor for en Nu^-C^ - gruppe (=Y) forstås en substituent, som ved en for en fagmand kendt fremgangsmåde (f.eks. hydrolyse, alkoholyse, syrning, forsæbning osv.) kan omdannes til en Nu^-C*5^0 -35 gruppe. Foretrukne precursorer er en nitrilgruppe (-CN) og en carboxylat-gruppe (-C00°), som ved hydrolyse, al- 16 DK 171023 B1 koholyse eller syrning kan omdannes til henholdsvis en amidgruppe, estergruppe eller en carboxylsyregruppe.
Omsætningen af o-halogenhitrobenzenen ned den almene formel VII med 3-aminopyrrolen med denalmene formel 5 VIII sker på kendt måde, fortrinsvis under tilsætning af et deprotoneringsmiddel, f.eks. kalium-tert-butanolat, natriumhydrid, kaliumcarbonat eller en tertiær amin, i opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dioxan, tetra-hydrofuran eller N-methylpyrrolidon, afhængigt af arten 10 af gruppen Hal i forbindelser med den almene formel VII og afhængigt af arten af det anvendte deprotoneringsmiddel ved temperaturer mellem 0°C og 150°C.
Reduktionen af nitrogruppen til en aminogruppe sker ved sædvanlige fremgangsmåder anvendt til nitro-15 aromatiske forbindelser eller nitro-heterocykliske forbindelser .
Fremstillingen af aminopyrrolen med den almene formel VIII sker ved ringslutning af N- (2-chlor-3-cyan-ethenyl)-methylamino-eddikesyrederivater eller acetoni-20 triler i nærværelse af stærk base, f.eks. kalium-tert-butanolat, natriumethanolat eller natriumhydrid, og i egnede indifferente opløsningsmidler, f.eks. toluen, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon. Aminopyrrolen med den almene formel VIII behøver ikke at isoleres i ren 25 form, men kan - uden oparbejdning af reaktionsopløsningen - omsættes videre i samme opløsningsmiddel med halo-gennitrobenzenen med den almene formel VII. N-(2-chlor- 2-cyan-ethenyl)-methylamino-eddikesyrederivaterne, f. eks. den tilsvarende methyl- eller ethylester, eller 30 acetonitriler kan nemt opnås ved addition af sarcosin-estere eller (methylamino)acetonitril til 2,3-dichlor-acrylnitril. 2,3-dichloracrylnitril behøver ikke at anvendes som sådant, men kan opnås in situ ud fra 2,2,3-trichlorpropionitril i nærværelse af baser, f.eks. tri-35 ethylamin. 2,2,3-trichlorpropionitriler opstår til gengæld, i modstrid med andre angivelser i et patent 17 DK 171023 B1 (American Cyanamid Co., US-A 3.161..577; C.A. 62, 6399d [1965]), som det eneste produkt ved fotochlorering af 3-chlorpropionitril.
Til fremstilling af halogenacylforbindelserne med 5 den almene formel II omsættes udgangsforbindelserne med den almene formel IV med forbindelser med den almene formel IX
Hal-A-L-CO-Hal' eller [Hal-A1-C0]20
IX X
10 hvori Hal' har en af de for Hal angivne betydninger, og Aj og Hal har de ovenfor angivne betydninger. Denne acylering foretages uden eller fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur, højst ved kogepunktet for opløsningsmid-15 let, eventuelt i nærværelse af en hjælpebase og/eller en acyleringskatalysator. Syrehalogeniderne med den almene formel IX foretrækkes frem for syreanhydriderne med den almene formel X. Som syrehalogenid med den almene formel IX foretrækkes chloracetylchlorid, og som syreanhy-20 drid med den almene formel X foretrækkes chloreddikesy-reanhydrid. Som eksempler på opløsningsmidler kan f. eks. nævnes aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, xy-len eller chlorbenzen; åbenkædede eller cykliske ethere, såsom diisopropylether eller dioxan; chlorerede carbon-25 hydrider, såsom dichlorethan; andre opløsningsmidler, såsom pyridin, acetonitril eller dimethylformamid.
Som eksempler på hjælpebaser kan f.eks. nævnes tertiære organiske baser, såsom triethylamin eller ethyldiisopropylamin, eller pyridin; eller uorganiske 30 baser, såsom vandfri alkalimetal- eller jordalkalimetal-carbonater eller -hydrogencarbonater, eller jordalkali-metaloxider. Eksempler på acyleringskatalysatorer er f. eks. imidazol, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin.
Hvis Hal i en forbindelse med den almene formel 35 II betegner et chloratom, kan det let udskiftes med det mere reaktionsdygtige iod ved omsætning med NaJ i aceto- 18 DK 171023 B1 ne eller ethanol.
For så vidt udgangsmaterialerne med den almene formel IV ikke svarer til den almene formel la (R=H), er de kendte (EP-A 0.039.519; EP-A 0.057.428; DE-C
5 1.179.943 og 1.204.680; F. Hunzicker m.fl., Arzneim.-
Forsch. 13 , 324 [ 1963 ] ) .
Udgangsforbindelser med den almene formel III, i hvilke Z betegner en methylengruppe, og R-|_, R2 og A2 har de ovenfor angivne betydninger, er kendte eller kan 10 fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder. Således opnås f.eks. sådanne forbindelser med den almene formel III, i hvilke A2 betegner en methylengruppe, ved omsætning af 2-, 3- eller 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid med en sekundær amin med den almene formel XI 15 ^R1
HN XI
Xr2 20 hvori R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning (analogt med A. Fischer o.a., Can. J. Chem. 56,3059-3067 [1967 ]) og efterfølgende katalytisk hydrering af den opnåede tertiære picolylamin, f.eks. i ethanolisk saltsur opløsning og under anvendelse af platin (IV)-oxid som ka-25 talysator (se også: F.F. Blicke o.a., J. Org. Chemistry 26, 3258, [1961 ]) eller i iseddikesyre i nærværelse af platin-(IV)-oxid (se også: W.F. Minor o.a., J. Med.
Pharm. Chem. 5, 96, 1055 ff [1962] og A.H. Sommers o.a.
J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58ff. [1953]. De under den 30 almene formel III indgående 2-substituerede piperidiner med den almene formel Illa, i hvilke R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning
H
' ^Ri 35 CH o ~^ ^ R2
Illa 19 DK 171023 B1 kan også fremstilles ved omsætning af 2-(chlormethyl)pi-5 peridin-hydrochlorid (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A. Benson og F.W. Bergstrom, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1572-1576 [ 1946] eller M. Rinle og H.G. Liem, Archiv der
Parmazie 292, 165-169 [l959 ]) med en sekundær amin med den almene formel XI. Biprodukter ved denne reaktion,.
10 som kan udføres analogt med angivelser af H. Biere og u. Redmann, Eur. J. Med. Chem. 11, 351-357 (1976), er i reglen 3-substituerede hexahydroazepiner med den almene formel Hib, som også er indeholdt i den almene formel Hib.
15
K
N
IHb i.
20
Illa og mb kan ved sædvanlig fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret destillation eller ved fraktioneret krystallisation af deres salte, f.eks. deres dihydro-25 chlorider, let adskilles.
De i den almene formel III indeholdte udgangsforbindelser med den almene formel IIIc 30 T-:
. N CK - N
S V 2 \ ^ R2 IIIc 35 2 n 20 DK 171023 B1 hvori og R2 har den ovenfor angivne betydning, og n betyder 1 eller 2, opnås ifølge angivelser af H. J. Schmid o.a., Helv. Chim. Acta 39, 607-618 (1956) eller analogt dermed.
5 Udgangsforbindelser med den almene formel III, i hvilke Z betegner en methylengruppe, og A2 betegner en 1,2-ethylengruppe, 1*2 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og sidekæden befinder sig i 2-stilling i pi-peridinringen, opnås ved addition af aminer med den al-10 mene formel XI til 2-vinylpyridin (se også F.F. Blicke o.a., J. Org. Chemistry 26, 3257-3260 [l96l]; W.F. Minor o.a., J. Med. Pharm. Chem 5, 96-107 [1962]; A.H. Sommers o.a., J. Amer. Chem. Soc. 75, 57-60 [1953] og efterfølgende katalytisk hydrering under de ovennævnte betingel-15 ser.
2- [(Dialkylamino)methyl]pyrrolidiner med den al mene formel III, i hvilke Z betegner en enkeltbinding, kan opnås ifølge eller analogt med T. Sone o.a., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 21 , 2331 [1973] ved reduktion af 20 tilsvarende prolinamider med lithiumaluminiumhydrid.
Hvis man i denne syntese erstatter prolin med hexahydro-lH-azepin-2-carboxylsyre (se også H.T. Nagasawa o.a., J.
Med. Chem. 14, 501 [l97l]), opnås 2-substituerede hexa-hydro-lH-azepiner med den almene formel III, hvori Z be-25 tegner en ethylengruppe, og A2 betegner en methylengruppe, og R2 og R2 har de ovenfor angivne betydninger.
3- [(Dialkylamino)methylJpiperidinerne med den almene formel III kan også opnås ud fra tilsvarende niko-tinsyreamider ifølge V.M. Micovic o.a., J. Org. Chem.
30 18, 1196 [1953] eller F. Haglid o.a., Acta. Chem. Scand.
17, 1741 [1963]. Hexahydronikotin opnår man ud fra nikotin som anført af W.R. Harlan og R.M. Hixon, J. Amer. Chem. Soc. 52, 3385-3388 (1930).
3-(Dialkylamino)-pyrrolidiner, -piperidiner og 35 -hexahydro-lH-azepiner (III: R2 og R2 som anført ovenfor; Z en methylen- eller ethylengruppe eller en enkelt- 21 DK 171023 B1 binding; A2 en enkeltbinding) kan fremstilles som angivet af H.R. BCirki o.a., Eur. J. Med. Chem. 13, 479-485
[1978] og Smithkline Corp., US-A 3.980.788; C.A. 85, P 182415Z [l976]ud fra N-benzyl-3-pyrrolidinon-, -3-pipe-5 ridinon eller -hexahydro-lH-azepin-3-on eller analogt hermed.
Forbindelser med den almene formel III, i hvilke Z betegner et oxygenatom, og gruppen 10 /R1
-A, - N
\ R2 befinder sig i 2-stilling til den sekundære aminogruppe, 15 kan opnås ud fra 3-oxomorpholin ved N-benzylering, alky-lering med dialkylsulfater, kondensation med nitrome-than, ændring af nitromethylen-gruppen ved reduktion eller skånsom katalytisk hydrering, ændring af den primære aminogruppe, f.eks. ved Eschweiler-Clarke-metylering el-20 ler omsætning med egnede alkylhalogenider, dialkylsulfater eller α,ω-dihalogenalkaner, og til slut hydrogeno-lytisk fraspaltning af beskyttelsesgruppen.
Udgangsforbindelserne med den almene formel V, i hvilke Nu betegner en alkoxygruppe, opnås ved omsætning 25 af diaminer med den almene formel III med halogeneddike-syreestere, β-halogenpropionsyreestere eller acryleste-re, eventuelt under anvendelse af yderligere hjælpebaser, f.eks. triethylamin, eller katalysatorer, f.eks. Triton B. Ved forsæbning af den opnåede ester, f.eks.
30 med barytlud, opnås carboxylsyrerne med den almene formel V, som kan anvendes til fremstilling af derivater med andre nukleofuge grupper.
Opfindelsen angår endvidere lægemidler, som indeholder en eller flere kondenserede diazepinoner med den 35 almene formel I eller fysiologisk acceptable salte der af.
22 DK 171023 B1
Forbindelserne med den almene formel I kan til dette formål på kendt måde indarbejdes i sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer, f.eks. i opløsninger, suppositorier, tabletter, drageer, kapsler eller teer.
5 Dagsdosis ligger sædvanligvis mellem 0,02 og 5 mg, fortrinsvis mellem 0,02 og 2,5 mg, og især mellem 0,05 og 1,0 mg/kg. legemsvægt, som eventuelt kan indgives i form af flere, fortrinsvis 1 til 3, enkeltdoser, til opnåelse af det ønskede resultat.
10 De basisk substituerede kondenserede diazepinoner med den almene formel I og deres syreadditionssalte har værdifulde egenskaber; især har de gunstige virkninger på hjertefrekvensen og er, i betragtning af, at de ikke har mavesyresekretionshæmmende, spythæmmende og mydria-15 tiske virkninger, egnede som hjertefrekvensregulatorer til behandling af bradycardier og bradyarrhytmier i human- og veterinær-medicinen; en del af forbindelserne udviser også spasmolytiske egenskaber på perifere organer, især colon og blære.
20 Endvidere udviser en del af forbindelserne ved forsøgsanordningen ifølge W.W. Duke, J. Amer. Med. Ass.
15, 1185 (1910) i et dosisområde mellem 0,1 og 10 mg/kg p.o. blødningstidsforlængende egenskaber hos mus.
Et gunstigt forhold mellem tachycardiske virknin-25 ger på den ene side og de hos terapeutika med anticho-linergiske virkningskomponenter optrædende uønskede virkninger på pupilstørrelsen og tåre-, spyt- og mavesy-resekretion på den anden side er af særlig vigtighed for den terapeutiske anvendelse af stofferne. Følgende for-30 søg viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen i denne henseende udviser overraskende gunstige forhold.
23 DK 171023 B1 A. Undersøgelse af funktionel selektivitet af den anti- muskarine virkning._
Stoffer med antimuskarine egenskaber hæmmer virkningen af exogent tilførte agonister eller af acetylcho-5 lin, som frigøres fra cholinerge nerver. I det følgende gives en beskrivelse af metoder, der er egnede til vurdering af cardioselektive antimuscarinica.
"In vivo" metoder.
10 Formålet med de anvendte metoder var at bekræfte selektiviteten af den antimuskarine virkning. De stoffer, som var udvalgt på basis af "in vitro" undersøgelser, blev undersøgt for deres 1. Tachycardiske virkning på voksen hund, 15 2. Mavesyresekretionshæmmende virkning på rotte med afsnøret pylorus, og 3. Pupiludvidende virkning på rotte. 1
Hjertefrekvensforøgende virkning på voksen hund.
20 Stofferne blev injiceret intravenøst, og hjerte frekvensen blev målt ved hjælp af en tachygraf. Efter et kontroltidsrum blev der indgivet stigende doser af forbindelsen til forøgelse af hjertefrekvensen. Den næste dosis blev injiceret, når virkningen af den forudgå-25 ende ikke mere kunne påvises. Den dosis af et stof, som bevirkede en forhøjelse på 50 slag/minut (ED5q) blev opnået grafisk. Hvert stof blev undersøgt på tre til fem hunde.
2. Sekretionshæmning hos rotter.
30 Den anvendte metode er beskrevet af Shay et al.
(Gastroenterology, 26, 906, 1954). Stigende doser af stoffet blev injiceret intravenøst i han Wistar-rotter (10 rotter/gruppe) fem minutter før pylorus-ligatur. Rotterne blev aflivet to timer senere, og både mavesaft-35 volumen og "Acid output" blev bestemt ved titrering. Den dosis af stoffet, som formindskede enten volumenet eller 24 DK 171023 B1 "acid output" med 50%, blev bestemt grafisk.
3. Pupiludvidende virkning hos rotter.
Pupiludvidelsen blev bestemt ved måling af for-5 øgeisen af pupilstørrelsen efter intravenøs injektion af stoffet, som skulle undersøges. Målingen af pupilstørrelsen skete ved hjælp af et mikroskop. Målingen blev foretaget før injektionen og til forskellige tidspunkter (15, 45 og 75 minutter) efter denne. Resultaterne blev 10 udtrykt som ED200· Dette er den dosis, som bevirkede en fordobling af pupildiameteren, beregnet på basalværdien.
Den maksimale effekt kunne sædvanligvis påvises mellem 15 og 45 minutter efter intravenøs indgift.
15 4. M1-/M2-Selektivitet hos rotter
Den anvendte metode er beskrevet af Hammer og Giachetti (Life Sciences 21' 2991-2998 (1982)). 5 Minutter efter intravenøs injektion af stigende doser af 20 stoffet blev enten den højre vagus elektrisk stimuleret (frekvens: 25 Hz; pulsbredde: 2 ms; påvirkningstid: 30 s; volttal: supramaksimal) eller 0,3 mg/kg McN-A-343 injiceret intravenøst på hanlige THOM-rotter. Den ved va-gusstimulering fremkaldte bradycardi og den med McN-A-25 343 forårsagede blodtryksstigning bestemtes. Den dosis af stofferne, der formindskede enten den vagale bradycardi (M2) eller blodtryksstigningen (M-jJ med 50%, bestemtes grafisk. Resultaterne er anført i tabel III.
30 5. Spytsekretionshæmmende virkning hos rotter
Efter Lavy og Mulder (Arch. int. Pharmacodyn.
178, 437-445, (1969)) fik med 1,2 g/kg urethan narkoti serede hanlige THOM-rotter stigende doser af stoffet i.v. Spytsekretionen udløstes ved s.c. indgift af 2 35 mg/kg pilocarpin. Spyttet blev opsuget med trækpapir, og det af spyttet optagne areal bestemtes planimetrisk 25 DK 171023 B1 hvert 5. minut. Den dosis af stoffet, der formindskede spytvolumenet med 50%, bestemtes grafisk. Resultaterne er anført i tabel III.
5 B. Bindingsstudier til muskarine receptorer:
In vitro: Bestemmelse af IC50-værdien.
Som organdonorer tjente han Sprague-Dawley-rotter med en legemsvægt på 180-220 g. Efter udtagelse af hjerte, submandibularis og storhjernebark blev alle 10 yderligere foranstaltninger foretaget i iskold hepes-HCl-puffer (pH 7,4; 100 m molær NaCl, 10 m molær MgCl2)·
Hele hjertet blev findelt med en saks. Alle organer blev derefter homogeniseret i en potter.
Til bindingstesten blev organhomogenaterne for-15 tyndet på følgende måde:
Total-hjerte 1 : 400
Storhjernebark 1 : 3000
Submandibularis: 1 : 400
Inkubationen af organhomogenaterne skete ved en 20 bestemt koncentration af radioliganden og en koncentrationsrække af de ikke-radioaktive testforbindelser i Eppendorf-centrifugerør ved 30°C. Inkubationstiden androg 45 minutter. Som radioligand blev anvendt 0,3 n molær 3H-N-methylscopolamin (3H-NMS). Inkubationen blev 25 afsluttet ved tilsætning af iskold puffer med efterfølgende vakuumfiltrering. Filtrene skylledes med kold puffer, og deres radioaktivitet bestemtes. Den repræsenterer summen af specifik og uspecifik binding af 3H-NMS. Andelen af den uspecifikke binding blev defineret som 30 den radioaktivitet, der blev bundet i nærværelse af 1 μ molær quinuclidinylbenzilat. Der blev altid foretaget firedobbelt-bestemmelser. IC50-værdierne for de ikke-mærkede testforbindelser blev bestemt grafisk. De repræsenterer den koncentration af testforbindelsen, ved 35 hvilken den specifikke binding af 3H-NMS til de muskarine receptorer i de forskellige organer blev hæmmet med 50 %. Resultaterne fremgår af tabel 1.
26 DK 171023 B1 C. Undersøgelse af selektiviteten på ln-vltro organ-præparater: 5 Dissociationskonstanter (KB-værdier) blev be stemt "in vitro" på ileum og elektrisk stimuleret mar-svineforkammer. Ileum blev udtaget og inkuberet i organbad i tyrode-opløsning. Kontraktioner blev fremkaldt med stigende koncentrationer af bethanechol (B) på en sådan 10 måde, at der kunne foretages fulde koncentrations-virk-ningskurver. Derefter blev N udvaskes, stoffet, som skulle undersøges, tilført og bragt i kontakt i to minutter, hvorefter der igen blev optaget en koncentrations-virkningskurve med B.
15 Ud fra dosisforholdet (DR), som er et mål for forskydningen af koncentrations-virkningskurven, blev dissociationskonstanterne beregnet efter Arunlakshana og Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
På isoleret, elektrisk stimuleret venstre forkam-20 mer reducerede B koncentrationsafhængigt hjertefrekvensen. Ved tilsætning af et antimuscarinicum blev denne effekt igen ophævet. Dissociationskonstanter for de mus-karine receptorer i forkammeret blev opnået på samme måde som beskrevet ovenfor. Sammenligning af dissocia-25 tionskonstanterne opnået for de to væv muliggjorde identificeringen af cardioselektive stoffer. De fundne KB-værdier og kvotienten KB(ileum)/KB(hjerte), der er meget oplysende vedrørende selektiviteten, fremgår af tabel IV.
30 Ifølge det ovenfor anførte undersøgtes følgende stoffer A, D til X og AA til GG i sammenligning med de kendte stoffer B og C med hensyn til deres selektivitet og deres binding til muskarine receptorer.
27 DK 171023 B1 A = ll-[[2 —[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on B = 5,11-Dihydro-ll-[(-4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]- 5 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, finsk patent nr. 49.515) C = Atropin 10 D = 5,ll-Dihydro-ll-[[2-(dimethylamino)methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[1,2-b][1,4]benzodiazepin-6-on E = 5,11-Dihydro-ll-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-l-pipe-15 ridinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- -6-on F = 5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-ll-on 20 G = 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,4]bendodiazepin-10-on 25 H = (S)—11-[[2-[[Diethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodia-zepin-6-on I = (S)-5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]ace-30 tyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-li on K = trans-5,11-Dihydro-ll-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)-(methyl)amino]methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyri-35 do[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 28 DK 171023 B1 L = 11—[[3-[[(cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]ben-zodiazepin-6-on 5 M = 5-[[3-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-ll-on N = 5-[[2-[[(Cyclohexyl)methyl)amino]methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diaze- 10 pin-ll-on O = 5-[[3-[[(Cyclohexyl)(methyl) amino]methyl]-1-piperi- dinyl]-acetyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on 15 P = ll-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl ]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on Q = (R)-(+)-ll-[[2-[(Diethylan>ino)methyl-l-piperidinyl]- Ί Π acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- 6-on R * ll-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 25 S = 5,ll-Dihydro-ll-[[2-[(dipropylamino)methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on T = ll-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi azepin-6-on 30 U « 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi-azepin-10-on 35 V = l,3-Dimethyl-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]- acetyl]-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodi-azepin-10-0n 29 DK 171023 B1 W = 3-Chlor-4-[[2-[(diethylamino)methylJ-l-piperidinyl]-acetyl]-1-methy1-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 5 X = 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-l-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodi-azepin-10-on AA = 5,11-Dihydro-ll-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-l-pyrroli-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on BB 5,ll-Dihydro-ll-[[2-[(l-piperidinyl)methyl]-l-pyrroli-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on CC * 5,10-Dihydro-5-[[3-[(l-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperi- 15 dinyl] acetyl] -HH-dibenzo[b, e] [1,4]diazepin-ll-on DD 5,ll-Dihydro-ll-[[3-[(l-pyrrolidinyl)methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 2Q EE * 5,10-Dihydro-5-[[3-t(l-piperidinyl)methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on FF = 5,11-Dihydro-ll-[ [3 - [ (1-piperidinyl)methyl] -1-piperi-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on 25 GG = 5,11-Dihydro-ll-[[4-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl] acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
Resultater: DK 171023 B1 30
TABEL I
Receptor-bindingsforsøg Forhold 5 ICjjq [nMl-1] Submandibularis 5tof_Cortex Hjerte Submandibularis_Hierte- A 1200 140 5000 36 _3000_ISA_22_ B 100 1500 200 0,13
c 2 4 4 I
10 __ D 1500 150 1000 6,7 __HQ_LJ._ E 1300 170 4500 26 F 750 150 1500 10 _1000_IM_15_ G 2200 220 6000 27 15 _ H 4500 400 Ϊ 800 90 800 jTTi K 1100 70 2000 29
L 85 60 150 TU
20 - M 100 35 100 2,9
N 50 13 50 O
_ — —- — — P 100 18 100 sTi 25 Q 500 50 6000 120 R 1500 Ϊ00 3000 30 S 7000 1500 6000 4 T 1000 330 1000 3 30 U 750 150 1800 12 V 700 Ϊ00 700 7 W 550 Ϊ00 1200 12 X 250 80 300 iTi
Resultater: 31 DK 171023 B1
Tabel I (fortsat)
Receptor-bindingsforsøg Forhold 5 IC5q[nMl-1] Submandibularis _C.QrtSS_Hjerte Submandibularis_Hjert-g- AA 6000 700 15000 21 BB 150 40 200 5
CC 300 80 - I
10 DD 35 Ϊ0 I - EE 17 3 30 Ϊ0 FF 65 20 - - GG 300 Γόό 600 6 1 5
TABEL II
Resultater: 20 --—___-___
Stof Tachycardie (hund) Sekretions- Pupiludvidelse ED50[yg/kg] i.v. hæmning (rotte) (Shay-rotte) ED5Q [vg/kg] ED50[yg/kg] i.v.
25 _i^v._ _A_103_> 10000_> 3000_ _B_468_440_408_ 30 C_Ij2_31_4_ DK 171023 B1 32
TABEL III
^1/^-Selektivitet °9 spytsekretionshæmmende virkning på rotter.
5 Resultater:
Stof M2-Aktivitet Mj-Aktivitet Hæmning MtL/M2 M3/M2 ed50 [yg/kg] ED50 [yg/kg] af spyt- i-v. i.v. sekretion 10 (M3) ED50 [yg/kg] ______i.v._ A 160 988 4215 6,2 26,3 15 B 883 40 84 0,05 0,1 C 4 16 9 4 2,3 K 35,4 998 644 28,2 18,2 20 ------ L- 24,8 298 121,4 12,0 4,9 N 27,1 697 621 25,7 22,9 O 66,6 278 1525 4,2 22,9 25 ___ Q 176 2317 8807 13,2 50,0 U 375 3665 2911 9,8 7,8 30 35 33 DK 171023 B1
TABEL IV
Dissociationskonstanter (Kg-værdier for ileum og spontant slående forkammer fra marsvin: 5 Resultater:
Stof Kg[mol I"1] Kvotient
Hjerte Ileum KB (ileum)/KB (hjerte) 10 A 1,05xl0-7 6,17xl0-7 5,9 B 2,4 xlO-7 l,55xl0~7 0,6 C l,41xl0-9 8,13xl0-10 0,6 15 K 1,4lxlO-8 1,15xl0-7 8,2 Q 3,02xl0-8 Ι,ΙΟχΙΟ-6 36,4 20 R l,70xl0'7 3,80xl0-7 2,2 S 1,35xl0-7 6,92xl0-7 5,1 U 5,25xl0-8 1,07xl0-7 2,0 25 30 35 34 DK 171023 B1
Det i Tabel I ovenfor angivne viser, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I skelner mellem muskarine receptorer på forskellige væv. Dette fremgår af de væsentligt lavere IC5Q-værdier ved under-5 søgelse på præparater fra storhjernebark sammenlignet med præparater af glat hjertemuskulatur.
Af de farmakologiske data i Tabel II ovenfor fremgår - i fuld overensstemmelse med receptor-bindingsundersøgelserne-, at hjertefrekvensen allerede stiger 10 ved sådanne doser af de nævnte forbindelser, ved hvilke der ikke kan iagttages nogen nedsættelse af mavesyrese-kretion eller pupiludvidelse.
Endvidere tåles forbindelserne ifølge opfindelsen godt, idet der selv ved de højeste af de ved de farmako-15 logiske undersøgelser indgivne doser ikke sås nogen toksiske bivirkninger.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler:
For alle forbindelser foreligger tilfredsstillen-20 de elementæranalyser, IR-, UV-, ^H-NMR-, og ofte også massespektre.
35 DK 171023 B1
Fremstilling af udgangsmaterialer.
5
Eksempel A
2-f(1-Pyrrolidinyl)methylIpyridin.
Under omrøring og ydre afkøling med is tildryppe-des til 500 ml (426 g; 5,99 mol) pyrrolidin en opløsning 10 af 100 g (0,61 mol) 2-(chlormethylJpyridin-hydrochlorid i 600 ml 95% ethanol, og den resulterende blanding blev opvarmet til 90°C i en time. Den afkølede blanding blev filtreret, resten blev grundigt udvasket med ether, filtratet blev inddampet i vand, og resten blev gjort 15 stærkt basisk med 40% kaliumhydroxidopløsning. Der blev ekstraheret grundigt med ether, de opnåede udtræk blev befriet for opløsningsmiddel, og den tilbageværende rest blev destilleret i vakuum. Der opnåedes 93,0 g (94% af det teoretiske udbytte) af den ønskede forbindelse. Ko-20 gepunkt 19 ^ Hg H8-121°C.
På tilsvarende måde fremstilledes: 2-[(Dimethylamino)methyl]pyridin med kogepunkt o,3 mm Hg 30°C; 25 2-[(Diethylamino)methyl]pyridin med kogepunkt 20 mm Hg 104-106°C; 2-[(4-Morpholinyl)methyl]pyridin med kogepunkt 4 mm Hg 30 106-107°C; 2-[[(Cyclohexyl)(methyl)aminojmethyl]-pyridin med koge-punkt4 mm Hg 108110°C; 35 2-[(1-PiperidinylJmethyljpyridin med kogepunkt 20 mm Hg 36 DK 171023 B1 125-130°C; 2- [(4-Methyl-l-piperazinyl)methyljpyridin med kogepunkt 18 mm Hg 148-153°C; 5 Smeltepunkt for monohydrochloridet 175-176°C; trans-2-[ [ (4-Hydroxycyclohexyl) (methyl) amino jmethyl ]-pyridin med RF o,58 (Polygram SIL G/UV254, [Macherey-Nagel]; løbemiddel: Methylenchlorid/methanol/cyclohex- 10 an/konc. ammoniak = 68:15:15:2).
3- [ [(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyljpyridin, kogepunkt 10 mm Hg 148-153°C; 15 3-[(Dimethylamino)methyljpyridin, kogepunkt 10 mm Hg 82°C; 3-[(1-Pyrrolidinyl)methyljpyridin, kogepunkt n ^ Hg 122-125°C ; 20 3-[(1-Piperidinyl)methyljpyridin, kogepunkt n ^ Hg 128-130°C ? 3-[(Diethylamino)methyljpyridin, kogepunkt 14 mm Hg 25 108-109°C; 2-[[(2-Hydroxyethyl)(methyl)aminojmethyljpyridin, kogepunkt is mm Hg 162°C; 30 2-[(Butylmethylamino)methyljpyridin, kogepunkt 20 mm Hg 109-110°C; 2-[(EthylmethylaminoJmethyljpyridin, kogepunkt 17 ^ Hg 86°C; 35 38 DK 171023 B1 18 mm Hg 142-145°C? n20 1,4959; trans-2-[[ (4-Hydroxycyclohexyl) (methyl) amino jmethyl ]-pi-peridin, Rp 0,55, polygram SIL G/UV254 [Macherey- 5 Nagel]; løbemiddel: dichlormethan + methanol + cyclo- hexan + kone. ammoniak = 68+15+15+2). Smp. 58-60°C: 2-[[(2-Hydroxyethyl)(methyl) amino jmethyljpiperidin, kogepunkt 10 mm Hg 144-146°C; 10 2-[(Butylmethylamino)methyljpiperidin, kogepunkt 20 mm Hg H5°C; 2- [(Ethylmethylamino)methyljpiperidin, kogepunkt 18 mm Hg 79-80°C; 3- [[(Cyclohexyl)(methyl)amino jmethyljpiperidin, kogepunkt mm Hg 139-153°C; 20 3-[(Dimethylamino)methyljpiperidin, kogepunkt 12 mm Hg 74-75°C; 3-[ (1-Pyrrolidinyl )methyl jpiperidin, kogepunkt 13 fjg 123-124°C; 25 3-[(1-Piperidinyl)methyljpiperidin, kogepunkt 23 mm Hg 141-145°C; 3-[(Diethylamino)methyljpiperidin, kogepunkt 12 mm Hg 30 106-108°C.
35 37 DK 171023 B1
Eksempel B
2-f(4-Morpholinyl)methylIpiperidin.
94,0 g (0,53 mol) 2-[(4-morpholinyl)methylJpyri-5 din blev opløst i 600 ml iseddike og hydreret i nærværelse af 10,0 g platin(IV)-oxid som katalysator i to timer ved et hydrogentryk på 3 bar og en temperatur på 50°C. Efter afkøling blev katalysatoren frafiltreret, filtratet blev befriet for opløsningsmiddel, og resten 10 blev destilleret i vakuum. Der opnåedes 51,0 g (52% af det teoretiske udbytte) af den ønskede forbindelse i form af en farveløs væske med kogepunkt 4 mm Hg ^1 92°C.
På tilsvarende måde fremstilledes: 15 2-[(Dimethylamino)methylJpiperidin, kogepunkt 15 mm Hg 71-75°C; 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin, kogepunkt 17 mm Hg 88-94°C; 20 2-[2-(Dimethylamino)ethylJpiperidin, kogepunkt 28 mm Hg 102-106°C r 2 — [2 —(Diethylamino)ethyl]piperidin, kogepunkt 20 mm Hg 25 118-120°C; 2-[(1-Pyrrolidinyl)methylJpiperidin, kogepunkt 20 mm Hg 115°C; 30 2-[[(Cyclohexyl)(methyl)aminoJmethylJpiperidin, koge punkt 4 mm Hg 103-108°C; 2-[(1-Piperidinyl)methylJpiperidin, kogepunkt ig mm Hg 115-125°C; 2-[(4-Methyl-l-piperazinylJmethylJpiperidin, kogepunkt 35 39 DK 171023 B1
Eksempel C
(S) 2-f(l-Pyrrolidinyl)methyljpyrrolidin.
5 a) (S )-l-[[(Phenylmethyl)oxyjcarbonyl]-2-pyrrolidinyl]-carbonyl1-pyrrolidin ♦_
En blanding af 30,0 g (0,12 mol) N-carbobenzoxy-L-prolin, 200 ml vandfri tetrahydrofuran og 20 ml (0,257 mol) thionylchlorid blev kogt under tilbagesvaling i to 10 timer og derefter inddampet i vandstrålevakuum. Den olieagtige rest blev optaget i 200 ml vandfri tetrahydrofuran, og der blev under ydre afkøling med vand dråbevis tilsat en opløsning af 41,8 ml (o,5 mol) pyrroli-din i 200 ml tetrahydrofuran. Efter kogning i to timer 15 blev opløsningsmidlet afdampet, og til resten blev sat et overskud af mættet vandig kaliumkarbonatopløsning, og den blev grundigt ekstraheret med eddikesyreethyl-ester. De forenede ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og inddampet, og den tilbageværende farveløse 20 rest blev omkrystalliseret fra acetone/petroleumsether (3:1 volumen/volumen) . Der opnåedes 26,0 g (72% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 138°C.
På tilsvarende måde fremstilledes: 25 (S)-N,N-Diethyl-l-[[ (phenylmethyl)oxy jcarbonyl]-prolin-amid, gul olie; (S)-4-Methyl-l-[[(phenylmethyl)oxy jcarbonylj-2-pyrroli-30 dinylj-carbonyljpiperazin, smp. 95-96°C.
b) (S)—1—Γ(2-Pyrrolidinyl)carbonyl1-pyrrolidin.
18,6 g (0,0615 mol) (S )-1-[ [l-[[ (phenylmethyl) -oxy]carbonyl]-2-pyrrolidinyljcarbonyl]-pyrrolidin blev 35 opløst i 100 ml ethanol, og efter tilsætning af 1,0 g 5% 40 DK 171023 B1 palladiumdyrekul-katalysator hydreret ved stuetemperatur og 1 bar hydrogentryk til afslutning af omsætningen. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Resten blev destilleret i vakuum. Der opnåedes 5 8,4 g (81% af det teoretiske udbytte) af en farveløs olie med kogepunkt 4 mm jjg 134-136°C.
På tilsvarende måde fremstilledes: (S)-N,N-Diethyl-prolinamid, kogepunkt 5 mm Hg 107-108°C.
10 (S )-4-Methyl-l-[(2-pyrrolidinyl) carbonyl]-piperazin, olie.
c) (S)-2-f(l-Pyrrolidinyl)methyllpyrrolidin.
En vandfri opløsning af 21,87 g (0,13 mol) (S)-15 -l-[(2-pyrrolidinyl)carbonyl]-pyrrolidin i 100 ml vand fri tetrahydrofuran blev under omrøring og ydre afkøling med is dryppet til en suspension af 7,4 g (0,2 mol) li-thiumaluminiumhydrid i 200 ml tør tetrahydrofuran. Derefter blev kogt i 18 timer under tilbagesvaling, hen-20 stillet til afkøling, og overskydende kompleks hydrid blev spaltet ved tilsætning af 7 ml vand, derefter 7 ml 15% natriumhydroxidopløsning og til sidst 15 ml vand. Efter tilsætning af 100 ml tetrahydrofuran blev kogt under tilbagesvaling i yderligere 30 minutter, henstillet 25 til afkøling, og blandingen blev tørret ved tilsætning af en rigelig mængde vandfrit kaliumcarbonat. Der blev filtreret, filtratet blev inddampet i vakuum, og den olieagtige rest blev destilleret ved nedsat tryk. Der opnåedes 16,6 g (83% af det teoretiske udbytte) af en 30 farveløs olie med kogepunkt 12 mm Hg ^5 98°C.
[a]2^ + 4,45° (ethanol).
På tilsvarende måde fremstilledes: (S)-2-[(Diethylamino)methyljpyrrolidin, kogepunkt 30 mm Hg 100-105°C, [oc]20 + 11,3° (ethanol) 35 [Lit.: [a]20 + 13,4° (ethanol) 1
L L D
(S)-4-Methyl-l-[(2-pyrrolidinyl)methyl]piperazin, koge- 41 DK 171023 B1 punkt 12 mm Hg 125°C, [a]2° + 10,1° (S)-4-[(Pyrrolidinyl)methyl]morpholin, kogepunkt 12 mm Hg 123°C.
5
Eksempel D
2-[(Diethylamino)methyljpiperidin og 3-(diethylamino)- hexahydro-lH-azepin._ 10 a) 2-f(Diethylamino)methylIpiperidin, råprodukt.
En blanding af 418 g (2,457 mol) 2-(chlormethyl)-piperidin-hydrochlorid (M. Rink og H.G. Liem, Archiv der Pharmazie 292, 165-169 [1959], 2,487 1 (24,17 mol) di- ethylamin, 1,2 1 methanol og 4,13 g (0,0276 mol) natri-15 iodid blev kogt under tilbagesvaling til fuldstændig omsætning (ca. 17 timer)· Der blev inddampet i vakuum, resten blev gjort basisk med en opløsning af 150 g (2,673 mol) kaliumhydroxid i 150 ml vand, og den opnåede blanding blev ekstraheret fire gange, hver gang med 1 1 20 diethylether. De forenede etherekstrakter blev tørret over natriumsulfat, opløsningsmiddel og overskud af di-ethylamin blev fjernet, og resten blev behandlet ved fraktioneret destillation i vandstrålevakuum. Der opnåedes 218 g (52% af det teoretiske udbytte) af en farve-25 løs olie med kogepunkt 20 mm Hg 92-94°C, som ifølge tyndtlagskromatografisk undersøgelse (færdigfremstillede kieselgelplader 60 F 254 Merck, løbemiddel: dichlorme- than + methanol + cyclohexan + kone. ammoniak = 68+15+15+2; Detektion: sprøjtning med 1% vandig KMn04~ 30 opløsning; RF = 0,47) indeholdt 10% forurening af et stof med Rp 0,38. De med kogepunk 20 mm Hg 94 - 100°C overgående fraktioner (tilsammen 55 g) gav efter omdestillation yderligere 41,3 g (9,9% af det teoretiske udbytte) af en olie med kogepunkt 20 mm Hg 95 97°C, som 35 kun indeholdt det forurenende stof i en koncentration på ca. 3%. Totaludbytte: 259,3 g (62% af det teoretiske udbytte).
42 DK 171023 B1
De to fraktioner blev forenet og til fjernelse af den forurenende 3-(diethylamino)-hexahydro-lH-azepin overført til hydrochloridet.
5 b. 2-\(Diethylamino)methylIpiperidin-dihydrochlorid
Til en opløsning af den i trin a) opnåede rå 2-[(diethylamino)methyljpiperidin (259g = 1,521 mol) i 648 ml 2-propanol blev under omrøring tilført en opløsning af 122,4 g (3,357 mol) gasformig hydrogenchlorid i 687 10 ml 2-propanol. Herved blev blandingen varm og fik en mørk farve. Blandingen blev henstillet natten over ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet blev frafiltreret og vasket grundigt otte gange, hver gang med 15 ml kold 2-propanol. Det endnu af opløsningsmiddel fugtige salt 15 blev derefter på sædvanlig måde omkrystalliseret fra 400 ml varm 2-propanol, hvorefter de opnåede krystaller igen ved vask otte gange, hver gang med 15 ml 2-propanol, blev befriet for vedhængende moderlud. Det opnåede farveløse produkt blev tørret i tørreskab med luftcirkula-20 tion ved 60°C. Der opnåedes 284 g (76,8% af det teoretiske udbytte) af det ønskede dihydrochlorid med smp. 158 - 160°C. Totaludbyttet fra trin a) og b) androg 47,5% af det teoretiske udbytte.
Ved tyndtlagskromatografisk undersøgelse (som i 25 trin a)) kunne forureninger ikke påvises ved en påsætning af 200 γ; gaskromatografisk undersøgelse viste, at produktet stadig indeholdt 0,1% af den forurenende 3-(diethylamino)-hexahydro-lH-azepin eller dens salt.
30 c. 3-(Diethylamino)-hexahydro-lH-azepin.
Moderludene fra de ovenfor omtalte omkrystallisationer blev forenet og inddampet i vakuum. Resten blev gjort basisk og oparbejdet på sædvanlig måde. Den således opnåede baseblanding blev forenet med resterne fra 35 den under a) beskrevne destillation. Ved flere omhyg- 43 DK 171023 B1 gelige destillationer med en 90 cm lang og med keramik-fyldlegemer forsynet kolonne opnåedes en fraktion med kogepunkt 20 mm Hg 108-109°C, som ved gaskromtografisk og spektroskopisk undersøgelse blev påvist at indeholde 5 mindst 98,5% 3-(diethylamino)-hexahydro-lH-azepin og højst 0,5% 2-[(diethylamino)methyljpiperidin.
Eksempel E
10 2-f (Diethylamino)methyl 1-hexahydro-lH-azepin.
a) 7-(Diethylamino)methyl]-hexahydro-2H-azepin-2-on- hydrochlorid_
Til en opløsning af 22,0 g (0,1 mol) 2-[(di-ethylamino) methyl]-cyclohexanon i 200 ml koncentreret 15 saltsyre blev under opretholdelse af en reaktionstemperatur på fra -10 til -5°C dryppet en opløsning af 10,Og (0,154 mol) natriumazid i så lidt vand som muligt. Efter afbrydelse af afkølingen blev blandingen omrørt i 48 timer ved stuetemperatur. Efter ny afkøling til -10 til 20 -5°C blev tilsat yderligere 5,Og (0,077 mol) natriumazid på samme måde som angivet ovenfor, hvorefter der igen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet i vandstrålevakuum, den sirupagtige rest blev optaget i 10 ml vand, der blev 25 tilsat overskud af vandfrit natriumcarbonat, og sammenrørt grundigt med 200 ml eddikesyreethylester. Fra den organiske fase blev der efter fjernelse af opløsningsmidlet en olieagtig rest tilbage, hvilken rest ved behandling med etherisk hydrogenchloridopløsning blev 30 overført til et hydrochlorid.
Smp. 171°C (eddikesyreethylester/methanol 3:1 volumen/ volumen ) .
Udbytte: 10,1 g (43% af det teoretiske udbytte).
35 44 DK 171023 B1 b) 2—f (Diethylamino)methyl 1-hexahydro-lH-azepin.
Til en suspension af 1,9 g (0,05 mol) lithium-aluminiumhydrid i 500 ml vandfrit tetrahydrofuran blev under ydre afkøling portionsvis sat 10,0 g (0,043 mol) 5 7-[(diethylamino)methyl]-hexahydro-2H-azepin-2-on-hydro- chlorid, og efter afslutning af den i starten kraftige reaktion blev der kogt under tilbagesvaling i en time.
Det overskydende lithiumaluminiumhydrid blev sønderdelt ved dråbevis tilsætning af 20% natriumhydroxidopløsning, 10 tetrahydrofuran-fasen blev skilt fra det opståede bundfald og inddampet i vakuum. Den tilbageværende olieag-tige rest blev derefter destilleret i vandstrålevakuum over ætskali. Der opnåedes 4,7g (59% af det teoretiske udbytte) af en farveløs olie med kogepunkt 12 mm Hg 15 102-105°C.
Fremstilling af slutprodukterne:
Eksempel 1 3 -Chlor-4- [ [ 2- [ (dimethy lamino) methyl ]-1 -piper idinyl ]ace-20 tyl ]-l-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 ]ben- zodiazepin -10-on._ a) 2,2,3-Trichlorpropionitril.
Under omrøring og belysning med en 300 W-dagslys-lampe blev der til 300 g (3,351 mol) 3-chlorpropioni-25 tril (n^O 1,483) ledt 426 g (6,008 mol) chlor tørret over koncentreret svovlsyre. Reaktionstemperaturen blev herunder indstillet til 70-80°C. Efter afslutning af reaktionen henstillede man til afkøling og vaskede med nitrogen. Det opnåede produkt blev underkastet fraktio-30 neret destillation i vandstrålevakuum på en Vigreux-ko-lonne. Fraktionen med kogepunkt xg mm Hg 53-60°C (n^0 1,4678), som ved spektroskopisk undersøgelse viste sig at udgøre ca. 90%, blev uden yderligere rensning anvendt til den følgende omsætning.
35 Udbytte: 404,9g (85% af det teoretiske udbytte).
45 DK 171023 B1 b) Blanding af diastereomere af 2-Chlor-3-[[[(ethoxy ) carbonyl ]-methy1 ] (methyl) amino ]-2-propenni- tril.___
Til en opløsning af 79,Og (0,499 mol) 2,2,3-tri- 5 chlorpropionitril i 200 ml tetrahydrofuran blev i løbet af 15 minutter dryppet en blanding af 58,5 g (0,499 mol) sarcosinethylester, 200 ml tetrahydrofuran og 101,2 g (1 mol) triethylamin. I løbet af en time steg temperaturen af blandingen af sig selv til 30°C. Til fuldstændiggø-10 relse af reaktionen blev derefter kogt under tilbagesvaling i tre timer. Der blev henstillet til afkøling, reaktionsblandingen blev udrørt i 4 liter diethylether, det udfældede triethylemin-hydrochlorid blev frafiltreret, og den etheriske opløsning blev inddampet. Resten 15 blev destilleret i højvakuum.
Udbytte: 97,1 g (96% af det teoretiske udbytte) af en farveløs olie med kogepunkt q ,3 mm Hg 120 - 130°C, som ved lH-NMR-spektroskopisk undersøgelse viste sig at indeholde de to isomere i forhold ca. 1:1. Fra denne 20 olie udkrystalliserede somme tider en af de isomere, sandsynligvis den med (E)-konformation: Smp. 57°C.
c) 3-Amino-4-chlor-l-methyl-lH-pyrrol-2-carboxylsy- reethylester._ 300 ml vandfrit toluen blev tilført 0,5g (0,0044 25 mol) kalium-tert-butanolat. Til den opnåede suspension blev ved stuetemperatur dryppet en opløsning af 58,0 g (0,286 mol) (E)-2-chlor-3-[[[(ethoxy)carbonyl]methyl]-(methyl)amino] 2-propennitril (smp. 57°C) i 200 ml vandfri toluen, hvorefter der blev omrørt i 30 minutter.
30 Blandingen blev udhældt ill isvand, neutraliseret med eddikesyre og derefter omhyggeligt ekstraheret med di-chlormethan. De forenede ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Den tilbageværende rest blev omkrystalliseret fra diisopropylether/petrole-35 umsether (1:1 volumen/volumen), hvorved opnåedes 50,0 g 46 DK 171023 B1 (86% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 48°C · d) 4-Chlorlmethyl-3-[(2-nitrophenyl)amino]-lH-pyr- rol-2-carbcoxylsyreethylester._ 5 Under ydre afkøling med is blev der til en opløs ning af 50,Og (0,247 mol) 3-amino-4-chlor-l-methyl-lH-pyrrol-2-carboxylsyreethylester i 300 ml tør dimethyl-formamid sat 3,7g 80% natriumhydrid, blandingen blev henstillet til opvarmning til 10°C, og under oprethol-10 delse af denne temperatur blev tildryppet en opløsning af 35,Og (0,248 mol) 2-fluornitrobenzen i 200 ml vandfri dimethylformamid. Til den opnåede violette opløsning blev sat yderligere 3,7g 80% natriumhydriddisper-sion, hvorefter der blev omrørt i 30 minutter ved stue-15 temperatur. Derefter blev reaktionsblandingen udrørt i 3 liter isvand og neutraliseret med eddikesyre. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket grundigt med vand og omkrystalliseret to gange fra methanol. Der opnåedes 54,Og (68% af det teoretiske udbytte) af gule krystaller 20 med smp. 130-131°C.
e) 3-[(2-aminophenyl)amino]-4-chlor-l-methyl-lH-pyr- rol-2-carboxylByreethylester._
En opløsning af 35,6 g (0,11 mol) 4-chlor-l-me-thyl-3-[(2-nitrophenyl) amino]-lH-pyrrol-2-carboxylsyre-25 ester i 700 ml tetrahydrofuran blev efter tilsætning af lOg Raney-nikkel hydreret i 10 timer ved et hydrogentryk på 10 bar og en temperatur på 40°C. Efter tilsætning af yderligere lOg Raney-nikkel blev hydreringen fortsat under samme betingelser i yderligere 13 timer, hvorefter 30 der i blandingen ikke mere kunne påvises udgangsmateriale ved tyndtlagskromatografi. Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet blev inddampet i vakuum, og den si-rupagtige rest blev omkrystalliseret en gang fra tert-butyl-methylether og en gang fra methanol. De farveløse 35 krystaller smeltede ved 104-105°C.
47 DK 171023 B1
Udbytte: 27,5 g (85% af det teoretiske udbytte).
f) 3-Chlor-l-methyl—1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2- b] f 1,51-benzodiazepin-10-on ♦_
En blanding af 27,4 g (0,0933 mol) 3-[(2-amino-5 phenyl)-amino]-4-chlor-l-methyl-lH-pyrrol-2-carboxylsy-reethylester og 90 ml 85% phosphorsyre blev opvarmet til 110°C i vandstrålevakuum under omrøring i to timer. I den stadig varme reaktionsblanding blev derefter rørt 1 liter isvand, og pH blev indstillet til 6 med vandig am-10 moniakopløsning. Det udfældede bundfald smeltede efter omkrystallisation fra acetonitril ved 172-175°C.
Udbytte: 23,0 g (99% af det teoretiske udbytte).
g) 3-Chlor-4-(chloracetyl)-1-methyl-l,4,9,10-tetra- hydro-pyrrolof 3,2—b 1 f 1,5 lbenzodiazepin-10-on._ 15 l,7g (6,86 mmol) 3-chlor-l-methyl-l,4,9,10-te- trahydropyrrolo[3,2-b] [ 1,5 ]benzodiazepin-10-on, 50 ml acetonitril og 4,0 ml (52,9 mmol) chloracetylchlorid blev kogt en time under tilbagesvaling. Der blev inddampet i vakuum, resten blev optaget i 20 ml vand, hvor-20 efter der blev filtreret, og den faste rest blev kroma-tograferet ved anvendelse af dichlormethan/cyclohexan/-eddikesyreethylester (1:2:1 volumen/volumen) som elue-ringsmiddel. Fra eluatet blev isoleret et vinrødt fast stof, fra hvilket der efter rensning med tert-butyl-me-25 thylether blev opnået farveløse krystaller med smp. 284-285°C (sønderdeling).
Udbytte l,4g (63% af det teoretiske udbytte).
h) 3-Chlor-4- [ [2- [ (dimethy lamino) methyl ]-l-piperidi- nyl ]-acetyl ]-l-methyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrrolo- 30 [ 3,2-blf 1,51-benzodiazepin-10-on._
En blanding af 8,0 (0,0247 mol) 3-chlor-4-(chloracetyl ) -1-methyl-l ,4,9-10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 ]-benzodiazepin-10-on, 100 ml acetonitril og 5,7 g (0,04 mol) D,L-2-[(dimethylamino)methyljpiperidin blev kogt i 35 tre timer under tilbagesvaling, hvorefter der blev til- 48 DK 171023 B1 sat yderligere 5,Og (0,035 mol) D,L-2-[(dimethylamino)-methyl ]piperidin og kogt i yderligere to timer under tilbagesvaling. Der blev tilsat 1, Og aktivt kul, den kogende varme blanding blev filtreret, og der blev hen-5 stillet til afkøling. Efter henstand af filtratet i to timer ved stuetemperatur var der udfældet 4,9 g (46% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 226-228°C. Moderluden blev fortyndet med 100 ml di-chlormethan, vasket efter hinanden med 1% vandig natri-10 umhydroxidopløsning, mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Resten smeltede efter omkrystallisation fra acetonitril ved 229-230°C. Udbytte 3,5g (32% af det teoretiske udbytte). Ved tyndtlagskromatografisk undersøgelse (poly-15 gram SIL G/UV 254’ løbemiddel: dichlormethan/cyclo- hexan/methanol/koncentreret ammoniak 20,4:4,6:4,6:0,12;
Rp 0,1 til 0,3) viste det sig, at de to fraktioner ikke indeholdt identiske mængder af de to diastereomere.
Totaludbytte: 78% af det teoretiske.
20
Eksempel 2 3 -Chlor-4- [ [ 2- (di ethyl amino) methyl ]-1 -piper idinyl ]ace-tyl]-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 ]-25 benzodiazepin-10-on ♦_
En blanding af 7,8g (0,024 mol) 3-chlor-4-(chlor-acetyl)-1-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5]-benzodiazepin-10-on, 200 ml acetonitril, 5,1 g (0,03 mol) D,L-2-[(diethylamino)methyl]piperidin og 3,3g 30 (0,031 mol) natriumcarbonat blev kogt i fem timer under tilbagesvaling og under omrøring. Der blev tilsat lg aktivt kul, filtreret varmt, og den efter inddampning af filtratet opnåede rest blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/eddikesyreethylester/-35 cyclohexan/methanol/koncentreret ammoniak (6,08:2:0,92: 49 DK 171023 B1 0,92:0,12) til eluering. Efter inddampning af de ønskede fraktioner opnåedes en eluatrest, som blev omkrystalliseret fra tert-butyl-methylether og n-propanol til opnåelse af farveløse krystaller med smp. 201°C. Udbytte: 5 6,Og (55% af det teoretiske udbytte). Tyndtlagskromato- grafisk undersøgelse under de i Eksempel lh angivne betingelser viste, at forbindelsen forelå som en blanding af to diastereomere i et mængdeforhold på ca. 1:2. (Rp 0,2 til 0,3).
10
Eksempel 3 4—[ [2 —[(Dimethylamino)methyl]-l-piperidinyljacetyl]-l-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 jbenzodiaze-15 pin-10-on._ 3,5g (8,14 mmol) 3-chlor-4-[[2-[(dimethylamino)-methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-l-methyl-l,4,9,10-tetrahy-dropyrrolo[3,2-b][l, 5]benzodiazepin-10-on blev opløst i 350 ml varm ethanol og efter tilsætning af 3g palladium 20 på dyrekul (20%) hydreret i 20 timer ved et hydrogentryk på 50 bar og en temperatur på 40°C. Katalysatoren blev frafiltretet, filtratet blev inddampet i vakuum, det krystallinske hydrochlorid blev optaget i 20 ml vand, den opnåede opløsning blev gjort alkalisk med natriumhy-25 droxid og ekstraheret omhyggeligt med dichlormethan. De forenede ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og inddampet, og den tilbageværende rest blev omkrystalliseret en gang fra ethylacetat og en gang fra acetoni-tril. Der opnåedes l,7g (53% af det teoretiske udbytte) 30 af farveløse krystaller med smp. 163-165°C.
35 50 DK 171023 B1
Eksempel 4 4-[ [2-[ (Diethylamino) methyl ]-l-piper idinyl ]acetyl ]-l-me-thyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b ][l, 5 ]benzodiazepin 5 -10-on._
Analogt med Eksempel 3 blev ud fra 3-chlor-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyljacetyl]-l-methyl- 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 ]benzodiazepin-10-on fremstillet titelforbindelsen i et udbytte på 41% af 10 det teoretiske udbytte. Smp. 141 - 144°C (acetonitril). Tyndtlagskromatografisk undersøgelse under de i Eksempel lh angivne betingelser tydede på, at forbindelsen forelå i to diastereomere former (Rp 0,2 til 0,3).
15
Eksempel 5 5, ll-Dihydro-ll-[[2-[(dimethylamino)methyl]l-piperidi-nyl 1-acetyl ]-6H-pyridof 2,3-b ]f 1,4 lbenzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen 20 fremstillet ud fra 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on og D, L-2-[ (dimethyl-amino)methyl]piperidin i et udbytte på 43% af det teoretiske udbytte. Smp. 189-190°C (acetonitril under anvendelse af aktivt kul).
25
Eksempel 6 11-[3-[2-[Diethylamino Jmethyl ]-l-piperidinyl)-l-oxopro-pyl ]5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6-30 on._ 4,7g (0,0156 mol) 11-(3-chlor-l-oxopropyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l, 4 ]benzodiazepin-6-on blev opløst i 50 ml acetonitril, og efter tilsætning af 3,4 g (0,02 mol) 2-[ (diethylaminoJmethyl ]piperidin og 2,8 ml 35 (0,03 mol) triethylamin blev der kogt under tilbagesva- 51 DK 171023 B1 ling og omrøring i en time. Derefter blev tilsat yderligere 1, Og (0,059 mol) 2-[ (diethylamino)methyl]-pipe-ridin og opvarmet i yderligere fire timer til tilbagesvalingstemperatur. Den afkølede blanding blev inddam-5 pet, resten blev fordelt mellem vand og dichlormethan, dichlormethanfasen blev tørret over natriumsulfat, inddampet og renset kromatografisk på silicagelsøjle under anvendelse af acetonitril/dichlormethan/ethylacetat/cyc-lohexan/methanol/koncentreret ammoniak (6:3,5:1,5:0,46: 10 0,46:0,06) til eluering. Efter omkrystallisation fra acetonitril under anvendelse af aktivt kul opnåedes farveløse krystaller med smp. 160-162°C.
Udbytte: 3,8g (56% af det teoretiske udbytte).
1 5
Eksempel 7 5,11-Dihydro-l 1- [ [2- [2- (dimethy lamino) ethyl ]-l-piperidi-nyl1-acetyl]-6H-pyrido[2,3-blfl, 4 lbenzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 6 blev titelforbindelsen 20 fremstillet ud fra 11-(Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyri-do[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 2-[2-(dimethylamino) -ethylIpiperidin i nærværelse af triethylamin i et udbytte på 11% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 181-183°C (acetonitril).
25 På tilsvarende måde opnåedes: 5,11 -Dihydro-11 - [ [2 - [ (ethy lmethy lamino) methyl ]-l -piper i-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6-on, smp. 200-202°C (acetonitril); 30 5,10-Dihydro-5-[ [2-[ (ethylmethylamino)methyl ]-l-piperi-dinyl]acetyl]-llH-dibenzo[b, e][l, 4 ]diazepin-ll-on, smp. 154-156°C (acetonitril/eddikesyreethylester 1:1 volumen/ volumen) ; 52 DK 171023 B1 5, ll-Dihydro-ll-[ [2-[ [ (methyl) ( 2-methylpropyl)amino]me-thyl]-l-piperidinyljacetyl]-6H-pyrido [2,3-b][l,4jbenzo-diazepin-6-on; 5 5,10-Dihydro-5-[ [2-[ [ (methyl) (2-methylpropyl) aminojme-thyl]-l-piperidinyl]acetyl]-llH-dibenzo [b,e j[l,4 jdiaze-pin-11-on; 5 , ll-Dihydro-ll-[ [2-[ [methylpropylaminojmethylj-l-pipe-1 0 ridinyl jacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 jbenzodiazepin-6-on; 5.10- Dihydro-5-[ [2-[ [methylpropylamino jmethyl j-1-piper i-dinyljacetyl]-lΙΗ-dibenzo [b,e][l, 4 ]diazepin-l1-on; 15 11 — [ [2 — [[Butylmethylamino]methyl]-l-piperidinyljacetyl ]-5 , ll-dihydro-6H-pyrido[2,3 —b][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on, smp. 155-156°C (acetonitril); 5-[ [2-[[Butylmethylaminojmethylj-l-piperidinyljacetyl]-20 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b, e ] [l,4]diazepin-ll-on, smp. 135-136°C (eddikesyreethylester/aktivt kul); 5 , ll-Dihydro-ll-[ [3-[ (dimethylamino)methylj-4-morpholi-nyl j-acetyl j-6H-pyrido[2,3-b j [l, 4 jbenzodiazepin-6-on; 25 5.10- Dihydro-5-[ [3-[ (dimethylamino)methylj-4-morpholi-nyl j-acetyl j-HH-dibenzo [b, e j[l, 4 jdiazepin-ll-on; 30
Eksempel 8 ll-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-l-piperidinyljacetyl]-5,-1 l-dihydro-6H-pyridof 2,3-b jf 1,4 jbenzodiazepin-6-on._
Analogt med Eksempel 2 fremstilledes titelforbin-35 delsen ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-bj[l,4jbenzodiazepin-6-on og 2-[2-(diethylamino)-ethylj-piperidin i et udbytte på 41% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 137-139°C (di- 53 DK 171023 B1 isopropylether).
Eksempel 9 5 5,11 -Dihydro-11 - [[2-[(l -py r rolidiny 1) methyl ]-l-piperidi- nyl 1-acetyl ]-6H-pyrido[ 2,3-blf 1,41benzodiazepin-6-on ♦
En blanding af 8,6g (0,0299 mol) 11-(chlorace- tyl) -5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l, 4 ]benzodiazepin-6-on, 3,Og (0,0283 mol) natriumcarbonat, 250 ml ethanol og 10 5,9g (0,035 mol) 2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]piperidin blev kogt under tilbagesvaling i ni timer. Derefter blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum.
Den krystallinske rest blev omkrystalliseret en gang fra isopropanol under anvendelse af dyrekul og en gang fra 15 en stor mængde acetonitril. Farveløse krystaller med smp. 230-231°C.
Udbytte: 3,2g (26% af det teoretiske udbytte).
20 Eksempel 10 5, ll-Dihydro-ll-[[2-[ (4-morpholinyl)methyl]-l-piperidi-nyl 1-acetyl 1-6H-pyrido f2,3-b]f 1,41benzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 11-(Chloracety1)-5,ll-dihydro-6H-25 pyrido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin6-on og 2-[ (4-morpholinyl )methyljpiperidin i et udbytte på 54% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 203-205°C (acetonitril under anvendelse af aktivt kul).
30
Eksempel 11 11 - [ [ 2- [ [ (Cyclohexy 1) (methyl) amino jmethy 1 ]-l-piperidi-nyl]-acetyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 jbenzodi-azepin-6-on._ 35 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 11-Chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyri- 54 DK 171023 B1 do[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 2-[ [(cyclohexyl)- (methyl) amino jmethyl ]piperidin i et udbytte på 65% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 175-177°C (acetonitril under anvendelse af aktivt kul).
5
Eksempel 12 5, ll-Dihydro-ll-[[ (l-piperidinyl)methyl]-l-piperidinyl ]-acetyl 1-6H-pyrido[ 2,3-b1[ 1,41benzodiazepin-6-on._ 10 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 2-[(l-piperidi-nyl)-methyljpiperidin i et udbytte på 50% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 212-214°C 15 (ethanol).
Eksempel 13 5,1 l-Dihydro-ll-[ [2-[ (4-methyl-l-piperazinyl)-methyl ]-l-20 piperidinyl jacetyl ]-6H-pyrido[2,3-b ][l, 4 jbenzodiazepin- 6-on ♦_
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 2-[ (4-methyl-l-pi-25 perazinyl)methyljpiperidin i et udbytte på 21% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 203 -205°C (efter omnkrystallisation fra isopropanol og fra acetonitril). Under de betingelser (HPLC, DC), som i Eksempel 24 førte til en adskillelse af de diastereome-30 re, kunne isomere ikke påvises.
35 55 DK 171023 B1
Eksempel 14 trans-5,11-Dihydro-ll-[[2-[[ (4-hydroxycyclohexyl) (methyl )-amino]methyl]-l-piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-5 bif 1,4l-benzodiazepin-6-on.________
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og trans-2-f I (4-hydroxycyclohexyl) (methyl) amino]methyl ]piperidin i et ud-10 bytte på 29% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 183-184,5°C (acetonitril).
Eksempel 15 15 5 — [[2—[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyljacetyl]5,10-dihydro-HH-dibenzof b, e If 1,41diazepin-ll-on ♦_
En blanding af 5,lg (0,0178 mol) 4-(chloracetyl)- 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 3,2g (0,0188 mol) 2-f(diethylamino)methyljpiperidin og 20 ml 20 dimethylformamid blev opvarmet til 80°C i tre timer. Der blev henstillet til afkøling, og blandingen blev udrørt i 100 ml isvand og mættet med fast natriumcarbonat. Derefter blev omhyggeligt ekstraheret med eddikesyre-ethylester. De forenede eddikesyreethylesterekstrakter 25 blev vasket en gang med lidt vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Den tilbageværende rest blev omkrystalliseret fra ethanol. Farveløse krystaller med smp. 171-172°C.
Udbytte 0,8g (11% af det teoretiske udbytte).
30
Eksempel 16 5-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl ]-l-oxopro-pyll-5,10-dihydro-llH-dibenzofb, e If 1,41diazepin-ll-on.
35 Analogt med Eksempel lh blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5,10-dihydro-5-(1-oxopropen-l-yl)- 56 DK 171023 B1 llH-dibenzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 2-[(diethylami-no)methyl ]piperidin i et udbytte på 50% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 125-127°C (acetonitril).
5
Eksempel 17 5.10- Dihydro-5-[[2-[(dimethylamino)methyl ]-l-piperidi- nyll-acetyll-HH-dibenzofb, e1fl,4ldiazepin-ll-on._ 10 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 2-[ (dimethylamino)methyl ]piperidin i et udbytte på 54% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 123-125°C (diiso-15 propylether).
Eksempel 18 5.10- Dihydro-5-[ [2-[2- (dimethylamino) ethyl ]-l-piperidi- 20 nyl 1-acetyl ]-HH-dibenzo| b, e 1 [ 1,4 ldiazepin-11-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l,4]diazepin-l1-on og 2-[2-(dimethylamino)-ethyl]piperidin i et udbytte på 14% af det teoretiske 25 udbytte. Farveløse krystaller med smp. 155-157°C (acetonitril ) .
Eksempel 19 30 5-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl] -1-piperidinylJacetyl]-5, 10-dihydro-llH-dibenzo| b, e 1[ 1,4 ldiazepin-11-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e] [1,4]diazepin-ll-on og 2-[2-(diethylamino)- 35 ethyl]piperidin i et udbytte på 69% af det teoretiske 57 DK 171023 B1 udbytte. Farveløse krystaller med smp. 97-98°C (diiso-propylether).
5 Eksempel 20 5.10- Dihydro-5-[ [2-[ (1-pyrrol idinyl) methyl ]-l-piperidi- nyl 1-acetyl 1-llH-dibenzo| b, e H114 ldiazepin-11-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-10 benzo[b, e] [l, 4]diazepin-ll-on og 2-[ (-pyrrolidinyl )me-thyljpiperidin i et udbytte på 15% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 199-201°C (isopro-panol/aktivt kul).
15
Eksempel 21 5.10- Dihydro-5-[ [2-[ (4-morpholinyl Jmethyl ]-l-piperidi- nyl 1-acetyl 1-1 lH-dibenzo| b, e Tf 1,4 ldiazepin-11-on ♦_
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen 20 fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4ldiazepin-ll-on og 2-[ (4-morpholinyl )me-thyllpiperidin i et udbytte på 41% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 194-195°C (efter omkrystallisation fra diisopropylether og fra acetoni-25 tril under anvendelse af aktivt kul.
Eksempel 22 5—LL2—LL (Cyclohexyl) (methyl)amino jmethyl ]-l-piperidinyl ] 30 -acetyl 1~5,10-dihydro-llH-dibenzo[b, e][l,4]diazepin-ll-on. _
Analogt med Eksempel 2 blev udgangsforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 2-[ [ (cyclohexyl) (me-35 thy 1)aminojmethyl]piperidin i et udbytte på 35% af det 58 DK 171023 B1 teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 146-148°C (acetonitril/aktivt kul).
5 Eksempel 23 5.10- Dihydro-5-[[2-[(l-piperidinyl)methyl ]-l-piperidi- nyl1-acetyl1-llH-dibenzo|b, ell l,4ldiazepin-ll-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-10 dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on og 2-[ (1-piperidinyl)-methyl]piperidin i et udbytte på 71% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 220-221°C (ace-tonitril).
15
Eksempel 24 5.10- Dihydro-5-[[2-[ (4-methyl-l“piperazinyl)methyl ]-l-piperidinyl lacetyl 1-llH-dibenzol b, e H1,41diazepin-ll-on
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen 20 fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og D,L-2-[(4-methyl-l-pi-perazinyl)methylJpiperidin i et udbytte på 27% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 200-202°C (acetonitril/aktivt kul). Ved tyndlagskromatogra-25 fisk undersøgelse (polygram SIL G/UV 254' Løbemid- del: Dichlormethan/eddikesyreethylester/cyclohexan/me- thanol/koncentreret ammoniak 3,5:1,5:0,46:0,46:0,06; Rp ca. 0,25) viste det sig at være en blanding af isomere i et mængdeforhold på ca. 1:1. Præparativ adskillelse 30 blev udført ved følgende fremgangsmåder: a) Ved væskekromatografi (HPLC):
Udstyr: Liquid Chromatograph Series Hib, Perkin-
Elmer;
Detektor: LC 75 spektrofotometer og LC 75 autokon-35 trol, Perkin-Elmer; 59 DK 171023 B1
Injektor: Rheodyn-tilgangsventil 7125 meds 250 μΐ prøvesløjfe;
Skriver: Type 561 Perkin-Elmer;
Integrator: System I Autocontrol, Spectra Physics; 5 Søjle: Siliciumoxid A 25 x 0,25 cm (polær);
Mobil fase: Methylenchlorid + cyclohexan + methanol + koncentreret ammoniak (200+210+40+0,5 v/v); Temperatur: 21°C;
Eluering: isokratisk; 10 Strømningshastighed: 0,8 ml/min;
Detektion: 270 nm; Følsomhed: 512 Αχ cm;
Integrator: Recorder attenuator = 1;
Papirhastighed: 5 mm/minut.
15 Der blev injiceret ca. 100 μΐ af en opløsning af 15,2 mg af diastereomerblandingewn i 1 ml mobil fase og dermed sat 1,5 mg stof på søjlen.
Resultat: Isomer I, retentionstid 11,1 minutter, 46,2% af blandingen 20 Isomer II, retentionstid 14,7 minutter, 53,8% af blandingen.
Ved stuetemperatur og i den nævnte mobile fase overgår Isomer I med t^ < 9 dage og Isomer II med t^ 25 < 6,5 dage igen til den oprindelige blanding.
b) Ved væskekromatografi på Jobin-Yvon Chromatospac
Prep under anvendelse af Li Chroprep Si 60, 25-40 μπι (Merck-Darmstadt), Art. 9390) og et tryk på 10 bar.
30 Isomer I: Smp. 196-198°C; fælles tyndtlagskroma- tografisk undersøgelse (Polygram SIL G/UV254; Løbe- middel: Dichlormethan/methanol/cyclohexan/koncentreret ammoniak 180:40:40:1; Rp 0,4).
IR, UV, MS identisk med isomer II.
35 60 DK 171023 B1 ^H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 9,6 og 10,21 (IH, udskiftelig H), 7,97 (IH, bred, ar.H); 7,60 (ΙΗ-m, ar.H); 7,1-7,55 (6H-m; ar.H); 4,0 (ca. 0,5 H-d; J = 17 Hz); 3,85 (ca.
0,5 H-d; J = 17 Hz); 3,55 (ca. 0,5 H-d; J = 17 Hz); 3,23 5 (ca. 0,5 H-d; J = 17 Hz); 0,9-2,8 (22H-m; aliph.H); signalerne ved 4,0; 3,85; 3,55; 3,23 viser, at der foreligger rotamere.
Isomer II: Smp. 205-206°C, fælles tyndtlagskroma-tografisk undersøgelse (Rp 0,35). ^-H-NMR (CDCI3, 400 10 MHz): 9,94 og 9,42 (IH, udskiftelig H); 7,99 (IH, bred, ar.H); 7,58 (IH, udvidet, ar.H); 7,1-7,52 (6H-m; ar.H); 4,02 (ΙΗ-t; J = 17 Hz); 3,39 ca. 0,5 H-d; J = 17 Hz); 3,17 (ca. 0,5 H-d; J = 17 Hz), 0,9 - 2,85 22H-m; aliph.
H); signalerne ved 4,02; 3,39; 3,17 viser, at der fore-15 ligger to rotamere.
De isomere I og II er fuldstændig stabile i krystallinsk tilstand ved temperaturer under smeltepunktet.
20 Eksempel 25 trans-5,10-Dihydro-5-L[2-[[(4-hydroxycyclohexyl) (methyl) -amino ]methyl]-l-piperidinyl ]acetyl ]-llH-dibenzo[b, e ]- 11,41-diazepin-l1-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen 25 fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e] [1 / 4]diazepin-ll-on og trans-2-[[(4-hydroxy-cyclohexyl) (methyl)amino]methyljpiperidin i et udbytte på 27% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smeltepunkt 161-162°C (acetonitril).
30
Eksempel 26 4,9-Dihydro-4-L[2-l(dimethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl 1-acetyll-10H-thieno | 3,4-blf 1,5 lbenzodiazepin-10-on.
35 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thie- 61 DK 171023 B1 no[3,4-b][l, 5]benzodiazepin-10-on og 2-[(dimethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 25% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp.f 208-209°C (ace-tonitril/aktivt kul).
5
Eksempel 27 4-[[2-[ (Diethyleunino) methyl ]-l-piper idinyl Jacetyl ]-4,9-dihydro-lOH-thienol 3,4-bl| 1,51benzodiazepin-10-on._ 10 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thi-eno[ 3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 2-[(diethylami-no)methyl]piperidin i et udbytte på 27% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 163-164°C 15 (acetonitril).
Eksempel 28 4,9-Dihydro-4-[[2-[ (1-piperidinyl)methyl ]-l-piperidinyl] 20 -acetyl]-10H-thieno| S^-blll^lbenzodiazepin-lO-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thi-eno[3,4-b][l, 5]benzodiazepin-10-on og 2-[ (diethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 52% af det teoretiske 25 udbytte. Farveløse krystaller med smp. 191-195°C (acetonitril ) .
Eksempel 29 30 4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-l-piperidi-nyl 1-acetyl 1-10H-thieno| 3,4-b]j 1,51benzodiazepin-10-on.
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thie-no[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on og 2-[(1-pyrrolidi-35 nyl)methyljpiperidin i et udbytte på 20% af det teoreti- 62 DK 171023 B1
ske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 205-207°C
(acetonitril/aktivt kul).
5 Eksempel 30 4,9-Dihydro-4-[[2-[4-morpholinyl)methyl ]-l-piperidinyl]-acetyll-10H-thieno| 3,4-bll 1,5Tbenzodiazepin-10-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thi-10 eno|_3,4-b][l, 5 ]benzodiazepin-10-on og 2-[(4-morpholi-nyl)methyl]piperidin i et udbytte på 34% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 193-194°C
(acetonitril/aktivt kul).
15
Eksempel 31 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl ]acetyl]-l,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 ]-benzodi-azepin-10-on._ 20 En blanding af 2,0 g (0,0066 mol) 4-(chlorace- tyl)-1,3-dimethyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5] -benzodiazepin-10-on, 30 ml dimethylformamid, 1 ml (0,0071 mol) triethylamin og 1,7 g (0,01 mol) 2-[(di-ethylamino)methyljpiperidin blev opvarmet til 30-40°C i 25 to timer. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vand-strålevakuum, og resten blev optaget i 10 ml vand, gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret omhyggeligt med dichlormethan. De forenede methylenchloridekstrak-ter blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Det så-30 ledes opnåede råprodukt blev renset kromatografisk på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1 v/v). Efter omkrystallisation fra eddikesyreethyl-ester/methanol (95:5) opnåedes 1,4 g (48% af det teoretiske udbytte) af den ønskede forbindelse i form af far-35 veløse krystaller med smp. 176-178°C.
63 DK 171023 B1
Eksempel 32 11-LL2-L (Diethylamino)methyl ]-l-piperidinyl ]acetyl ]-5, -ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-b1| 1,41benzodiazepin-6-on.
5 5,0 g (0,0174 mol) ll-(chloracetyl)-5,ll-dihy- dro-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4 ]benzodiazepin-6-on blev opløst i 100 ml vandfri dioxan, og efter tilsætning af 6,0 g (0,035 mol) 2-[(diethylamino)methyljpiperidin blev der kogt i to timer under tilbagesvaling.
10 Blandingen blev inddampet, og resten blev omkry stalliseret en gang fra ethanol og en gang fra methanol under tilsætning af en stor mængde aktivt kul. Der opnåedes 1,5 g (20% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 225-226°C.
15
Eksempel 33 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,-ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3—bil l,4Tbenzodiazepin-6-on._ 20 Analogt med Eksempel 2 fremstilledes titelforbin delsen ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 2-[(diethylamino)me-thyl]piperidin i et udbytte på 97% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 225-225,5°C (n- 25 propanol).
Eksempel 34 ll-[[2-[ (Diethylamino)methyl ]-l -piper idinyl ]acetyl ]-5, -30 ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-bll 1,4 lbenzodiazepin-6-on ♦_
En blanding af 97,6 g (0,339 mol) 11-(chlorace-tyl)-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on, 64,0 g (0,376 mol) 2-[ (diethylamino)methyl jpiperi din, 36,0 g (0,34 mol) natriumcarbonat og 1,7 1 n-propa-35 nol blev kogt under tilbagesvaling i fem timer. Reak- 64 DK 171023 B1 tionsblandingen blev filtreret varm og derefter henstillet ved stuetemperatur i 12 timer, hvorefter det ønskede produkt var udskilt som krystaller. Stoffet blev frafiltreret, vasket tre gange med n-propanol, hver gang 5 med 100 ml, og tørret i vakuum-tørreskab. Der opnåedes 119,5 g (84% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 226-229°C.
Følgende salte blev fremstillet ved sædvanlige 10 fremgangsmåder:
Methansulfonat C24H31N5O2»CH3S03H, smp. 220-222°C (Ethanol);
Fumarat C24H31N5O2 ^4^04, smp. 192-194°C
(Isopropanol);
15 Maleinat C24H31N5O2 C4H4O4, smp. 175-177°C
(Isopropanol);
Dihydrochlorid-
dihydrat C24H31N5°2 *2HC1 *2^0, smp. 229-230°C
(sønderdeling) 20 (isopropanol/methanol 1:1);
Dihydrobromid C24H31N5O2*2HBr, smp. 249-250°C (Ethanol).
Ved den i Eksempel 24 angivne fremgangsmåde a) 25 kunne basen ikke skilles i diastereomere.
Eksempel 35 ll-[[3-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl ]acetyl]-5,11 30 -dihydro-6H-pyrido| 2,3—Ίο 111,41benzodiazepin-6-on._
Til en suspension af 5,2 g (0,0181 mol) 11-chlor-acetyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b ] [l, 4 ]benzodiazepin- 6-on i 25 ml vandfri dimethylformamid blev i løbet af to timer dryppet en opløsning af 4,6 g (0,027 mol) 3-[(di-35 ethylamino)-methyljpiperidin i 10 ml tør dimethylforma- DK 171023 B1 65 mid, hvorefter der blev omrørt i yderligere seks timer ved stuetemperatur og henstillet natten over. Reaktionsblandingen blev udrørt i 200 g is, gjort alkalisk med kaliumcarbonat og omhyggeligt ekstraheret med di-5 chlormethan. De forenede dichlormethan-ekstrakter blev vasket en gang med 20 ml vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Efter omkrystallisation fra eddikesyreethylester opnåedes 4,5 g (59% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 199-200°C.
10
Eksempel 36 (S)-ll-[[2-[ (Diethylamino) methyl ]-l-pyrrolidinyl ]acetyl ] -5, ll-dihydro-6H-pyridol 2,3-bll 1,4 Tbenzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen 15 fremstillet ud fra 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[ 2,3-b] [1,4]benzdiazepin-6-on og (S )-( + )-2-[ (di ethylamino )methyl ]pyrrolidin i et udbytte på 35% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 192- 193°C (eddikesyreethylester/methanol 99:1 v/v; la]20 =
D
20 -29,4° (Ethanol).
Eksempel 37 5, ll-Dihydro-ll-[[ (3-Dimethylamino)-1-piperidinyl ]ace-25 tyll-6H-pyrido| 2,3—b 11 l,4lbenzodiazepin-6-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-(dimethylamino)-piperidin i et udbytte på 83% af det teoretiske udbytte.
30 Farveløse krystaller med smp. 211-212°C (diisopropyl-ether).
35 DK 171023 B1 66
Eksempel 38 (S) -5,11-Dihydro-ll- L l2_ L (1-pyrrolidinyl )methyl ]-l-pyr-rolidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6-5 on._
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og (S)-( + )-[(1-pyr rolidinyl )methyl]pyrrolidin i et udbytte på 32% af det 10 teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 192-193°C (eddikesyreethylester). [a]2^ = (Ethanol).
Eksempel 39 15 5,10-Dihydro-5-[[3-(dimethylamino)-l-piperidinyl]ace-tyl]-llH-dibenzo|b,e11 l,4ldiazepin-ll-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 3-(dimethylamino)pi-20 peridin i et udbytte på 92% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 199 - 200°C (Diisopropyl-ether).
25 Eksempel 40 (S) -5,10-Dihydro-5- [ [2- [ (1-pyrrolidinyl) methyl ]-l-pyrro-lidinyl lacetyl 1-llH-dibenzol b, e H 1,41diazepin-ll-on.
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-30 benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og (S )-( + )-2-[ (1-pyrrolidinyl) methyl ]pyrrolidin i et udbytte på 18% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 142 -144°C (eddikesyreethylester/methanol 99:1). [at]20 = -18,5° (ethanol).
35 67 DK 171023 B1
Eksempel 41 5-[[3-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b, e ][l, 4 ]diazepin-ll-on-dihydrochlo-5 rid-dihydrat._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 3-[ (diethylamino)me thyl jpiperidin i et udbytte på 39% af det teoretiske ud-10 bytte. Farveløse krystaller med smp. 140°C (isopropa-nol/eddikesyreethylester).
Eksempel 42 15 (S )-5-[[2-[ (Diethylamino )methyl]-l-pyrrolidinyl]acetyl]- 5,10-dihydro-llH-dibenzo| b, e H 1,41diazepin-ll-on._
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e] [ 1,4]diazepin-ll-on og (S)-(+)-2-[(diethylami-20 no)methyl]pyrrolidin i et udbytte på 31% af det teoretiske udbytte. Farveløs højviskos olie med [a]^® = -10,5° (Ethanol).
c24h30n4°2 (406,53)
Beregnet: C 70,91 H 7,44 N 13,78 25 Fundet: 70,55 7,32 13,48 IR(CH2C12): NH 3370/cm; CO 1640-1700/cm (bred) UV(Ethanol): max (neutral): 270 nm (E=0,075) (skulder) max (basisk): 252 nm (E=0,11) (skulder) 30 290 nm (E=0,83) (skulder) (c=50 mg/l; lagtykkelse: 2 mm) !h-NMR (CHCI3/CH3OD? 400 MHz): 7,92 (lH-d; ar.H); 7,58-7,66 (ΙΗ-m; ar.H); 7,1-7,54 (6H-m; ar.H); 4,05-4,21 (t); 3,8-3,9(d); 3,7-3,8(d); 3,24-3,33(d); 3,2-l,3(m); 35 (ialt 15 aliph.H); 0,85-1,05 (6H-m; aliph.H).
68 DK 171023 B1
Eksempel 43 (S) -5,10-Dihydro-5- [ [2- [ (4-methy 1-1 -piperaz iny 1) methyl ]- 1-pyrrolidinyl ]acetyl ]-llH-dibenzo[b, e ][l, 4 ]diazepin-5 11-on._
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzoLb,e][l,4]diazepin-ll-on og (S)-(+)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]pyrrolidin i et udbytte på 27% af 10 det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 168-170°C (Eddikesyreethylester).
[a]^° = -18,9° (Ethanol). Rp 0,33 (Merck-DC-færdigpla- der silicagel 60 F-254; Løbemiddel: Dichlormethan/metha-nol/cyclohexan/koncentreret ammoniak [120:24:30:2]). I 15 moderluden kan ved tyndtlagskromatografi påvises en anden isomer (Rp 0,30).
Eksempel 44 20 (S)-5,11-Dihydro-l 1-[ [2-[ (4-methyl-l-piperazinyl ]methyl ]-1-pyrrolidinyl ]acetyl ]-6H-pyrido[2, 3-b][l, 4 Jbenzodiaze-pin-6-on._
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-25 rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og (S)-( + )-2-[ (4-methyl-l-piperazinyl )methyl jpyrrolidin i et udbytte på 13% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 182-185°C (sønderdeling) (fra eddikesyreethylester/me-thanol 99:1 v/v). [a]^ = -11,2° (Ethanol).
30
Eksempel 45 5,11 -Dihydro-11- [ [4- (dimethy 1 amino) -1-piper idinyl ]ace-tyl]-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6-on-hydrochlo-35 rid._ 69 DK 171023 B1 7,0 g (0,0243 mol) 11-(chloracetyl)-5,11-dihy- dro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on blev suspenderet i 150 ml vandfri dioxan, og efter tilsætning af 4,9 g (0,0298 mol) 4-dimethylamino)piperidin-hydrochlo-5 rid og 10,0 g (0,099 mol) triethylamin blev der kogt under tilbagesvaling i tre timer. Derefter blev blandingen inddampet i vakuum, og resten blev gjort alkalisk med natriumcarbonat og ekstraheret omhyggeligt med dichlor-methan. De forenede dichlormethan-ekstrakter blev tør-10 ret over natriumsulfat og inddampet, og den højviskose rest blev optaget i dioxan, klaret med aktivt kul og tilsat etherisk hydrogenchloridopløsning. De udfældede farveløse krystaller smeltede efter omkrystallisation fra methanol ved 258°C. Udbytte: 2,0 g (20% af det teo-15 retiske udbytte).
Eksempel 46 ll-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5, 20 ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-bll 1,4 Tbenzodiazepin-6-on ♦_
En blanding af 14,43 g (0,0632 mol) 2-[(diethyl-amino)methyl]-l-piperidineddikesyre og 2,0 g af en 75% natriumhydrid-dispersion i paraffinolie i 160 ml dime-thylformamid blev opvarmet til 50-80°C så længe, at hy-25 drogenudviklingen var afsluttet. Til det opnåede natriumsalt af den nævnte syre blev sat 13,2 g (0,0625 mol) 5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6-on og ved -10°C i løbet af ti minutter tildryppet 9,9g (0,0646 mol) phosphoroxidchlorid. Der blev omrørt i fire timer 30 ved -10°C, fire timer ved 0°C og 20 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev udrørt i 300 g is, indstillet til pH 9 med natriumhydroxid og omhyggeligt udrystet med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter blev vasket en gang med lidt isvand, tørret over natriumsul-35 fat og inddampet. Resten blev omkrystalliseret fra n- 70 DK 171023 B1 propanol under anvendelse af aktivt kul. Farveløse krystaller med smp. 226-229°C, ifølge tyndtlagskromatogram, blandingssmeltepunkt, IR-, UV- og ^H-NMR-spektrum fuldstændig identisk med en ifølge Eksempel 34 opnået for-5 bindelse.
Udbytte: 4,lg (16% af det teoretiske udbytte).
Eksempel 47 10 5, ll-Dihydro-ll-[[2-[(dimethylamino)methyl ]-l-piperidi-nyll-acetyl]-6H-pyrido| 2,3-b]| 1,41benzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 46 blev titel forbindelsen fremstillet ud fra 2-[(dimethylamino)-methyl]-l-piperi-dineddikesyre og 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]ben-15 zodiazepin-6-on i et udbytte på 12% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 189-190°C (n-pro-panol), ifølge tyndtlagskromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med en ifølge Eksempel 5 opnået forbindelse.
20
Eksempel 48 ll-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyljacetyl]-5,11 -dihydro-6H-pyridol 2,3-b 111,4 lbenzodiazepin-6-on._ 25 Til en suspension af 22,83 g (0,1 mol) 2-[(di- ethylamino)-methyl]-l-piperidineddikesyre i 200 ml tør tetrahydrofuran blev ved 0°C dryppet 11,0 g (0,101 mol) chlorkulsyreethylester. Til den opnåede suspension blev sat 21,12 g (0,1 mol) 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l, 4 ] 30 -benzodiazepin-6-on og 20,24 g (0,2 mol) triethylamin, hvorefter der blev omrørt i yderligere en time ved 0°C og derefter i fire timer ved stuetemperatur. Der blev udhældt i 1,6 liter 2 N natriumhydroxid, ekstraheret omhyggeligt med dichlormethan, den organiske fase blev 35 inddampet til tørhed, og resten blev renset ved omkry- DK 171023 B1 7 1 stallisation fra ethanol og fra methanol. Der opnåedes 6,3 g (15% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 226-228°C, ifølge tyndtlagskromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum fuldstændig identisk 5 med en ifølge Eksempel 34 fremstillet forbindelse.
Eksempel 49 4- [ L 2 - [ (Dimethy 1 amino) methyl ]-1 -piper idinyl ]acety 1 ]-1 -methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 jbenzodiaze-10 pin-10-on._ 4,17 g (9,7 mmol) 3-chlor-4-[[2-[ (dimethylamino) -methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-l-methyl-l,4,9,10-tetra-hydropyrrolo-[3,2-b][l, 5 ]benzodiazepin-10-on blev opløst i en blanding af 5 ml 85% myresyre og 25 ml dimethyl-15 formamid, og efter tilsætning af 0,5 g 10% palladium/ak-tivt kul blev der kogt i tre timer under tilbagesvaling.
Der blev tilsat 7,0 ml myresyre, kogt i yderligere seks timer under tilbagesvaling og efter tilsætning af yderligere 4,0 ml myresyre og 0,8 g 10% palladium/aktivt kul 20 derefter opvarmet i yderligere otte timer under tilbagesvaling. Blandingen blev filtreret varm, filtratet blev inddampet i vakuum, og resten blev renset ved søjlekromatografi (silicagel; dichlormethan/eddikesyreethyl-ester/methanol/koncentreret ammoniak 3,5:1,5:0,46:0,06 25 v/v). Der opnåedes 1,3 g (34% af det teoretiske udbyt-'te) af farveløse krystaller med smp. 163-165°C (aceto-nitril), ifølge tyndtlagskromatogram og IR-, UV- og ^H-NMR-spektre identisk med et ifølge Eksempel 3 opnået præparat.
30 35 DK 171023 B1 72
Eksempel 50 4-[[2-[ (Diethylamino) methyl j-l-piperidinyl jacetyl ]-l-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l, 5 jbenzodiaze-5 pin-10-on._
En blanding af 4,58 g (0,01 mol) 3-chlor-4-[ [2-L(diethylamino)methyl]-l-piperidinyljacetyl]-l-methyl-1,4,9-10-tetrahydropyrrolo[3,2-b j[l, 5 jbenzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 mol) 2:1-tris(o-tolyl)-phosphin-pal-10 ladiumacetat-katalysator, 2,025 g (0,044 mol) myresyre og 5,77 g (0,057 mol) triethylamin i 200 ml tetrahydro-furan blev opvarmet til 100°C under nitrogenatmosfære i autoklav i 40 timer. Blandingen blev filtreret og inddampet i vakuum, resten blev gjort alkalisk med natrium-15 carbonat og ekstraheret omhyggeligt med dichlormethan.
De tørrede og inddampede organiske faser blev, som beskrevet i Eksempel 49, renset ved søjlekromatografi. Der opnåedes 1,55 g (37% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 141 - 144°C (acetonitril), 20 ifølge tyndtlagskromatogram og IR-spektrum identisk med en ifølge Eksempel 4 opnået forbindelse.
Eksempel 51 25 (S)-5,ll-Dihydro-ll-[[2[(4-morpholinyl)methyl]l-pyrroli-dinyl jacetyl j-6H-pyridol 2,3-b j 11,41benzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 31 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 11-(Chloracetyl)-5-ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-bj[l, 4 jbenzodiazepin-6-on og (S )-4-[ (2-pyrro-30 lidinyl)methyljmorpholin i et udbytte på 10% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 202 -203°C (eddikesyreethylester/methanol 1:1 v/v). [ctj^0 = -2,93° (Ethanol).
35 73 DK 171023 B1
Eksempel 52 ( + )-ll-[[2-[ (Diethylamino) methyl ]-l-piperidinyl jacetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyridol 2,3—1> H1,4lbenzodiazepin-6-on.
5 a) (-)-2-|(Diethylamino)methylIpiperidin.
En opløsning af 45,2 g (0,265 mol) racemisk 2-[(Diethylamino)methyljpiperidin i 132 ml methanol forenes med en opløsning af 93,0 g (0,62 mol) L-(+)-vinsyre i 264 ml methanol, blandingen blev henstillet natten 10 over ved stuetemperatur, og det opståede bundfald blev frafiltreret, gennemvasket med methanol og kogt i 30 minutter med 250 ml methanol. Der blev omkrystalliseret fire gange fra ethanol/vand (4:1 v/v) og opnået 29,9 g (48% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller 15 med smp. 191,0 - 192,5°C, der kunne identificeres som ditartratet.
Cl0H22N2x2c4H6°6 (470,48)
Beregnet: C 45,95 H 7,28 N 5,95
Fundet: 46,06 7,08 5,96 20 Der blev omsat med kaliumhydroxid, og ved sædvan lig oparbejdning opnåedes den ønskede frie base med kogepunkt i7 ^ Hg 88-94°C? -68° (Ethanol). Til indholdsbestemmelse blev en prøve af basen overført til det tilsvarende urinstof med (S)-(-)-1-phenylethylisocy-25 anat, og derefter undersøgt ved HPLC. Basens indhold af (-)-enantiomer var ifølge denne bestemmelse mindst 98,9%.
b) ( +)-ll-[[2-[ (Diethylamino)methyl ]-l-piperidinyl ]- acetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b ] [1,4 jbenzo-30 diazepin-6-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(Chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l / 4]benzodiazepin-6-on og (-)-2-[ (diethyl-amino)methylJpiperidin i et udbytte på 59% af det teore-35 tiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 210 - 74 DK 171023 B1 211,5°C (n-propanol); [a] 20 + 11,4° (fortyndet vandig saltsyre). Dihydrobromidet smeltede ved 241-242°C (under sønderdeling; fra ethanol).
5 Eksempel 53 (-)-ll-[[2-[( Diethy lamino) methyl ]- 1-piper idinyl ]acetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-bll 1,41benzodiazepin-6-on.
a) (+)-2-|(Diethylamino)methyllpiperidin.
Analogt med Eksempel 52 a) blev titelforbindelsen 10 fremstillet ud fra racemisk 2-[(diethylamino)mthyl]pipe-ridin og D-(-)-vinsyre. Ditartratet smeltede ved 191 -192,5°C. Det ved omsætning med (S)-(-)-1-phenylethyl-isocyanat og efterfølgende HPLC-undersøgelse bestemte indhold i basen med kogepunkt 17 mm Hg 88-94¾ af ( + )-15 enantionere var 98,5%; [a]2*-’ + 64° (Ethanol).
Eksempel 53 (-)-ll-[[2~L( Die thy lamino) methyl ]-1 -piper idinyl ]acety 1 ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3 —Ίο 111,4 lbenzodiazepin-6-on.
20 a) ( + )-2-1 (Diethylamino)methyllpiperidin.
Analogt med Eksempel 52 a) blev titelforbindelsen fremstillet ud fra racemisk 2-[(diethylamino)methyl]pi-peridin og D-(-)-vinsyre. Ditartratet smeltede ved 191 - 192,5°C. Det ved omsætning med (S)-(-)-1-phenylethyl-25 isocyanat og efterfølgende HPLC-undersøgelse bestemte indhold i basen med kogepunkt 17 mm Hg 94°C af (+) enantiomer var 98,5%; [a]20 + 64° (Ethanol).
b) (-)-ll-[[2-[( Diethylamino) methyl ]- 1-piper idinyl ]- 30 acetyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[l, 2-b][l,4]-benzo- diazepin-6-on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og ( + )-2-[(diethyl-35 amino)methyljpiperidin i et udbytte på 71% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 210.- 75 DK 171023 B1 211,5°C (n-propanol/aktivt kul). |_α1ο° “12° (fortyn det vandig saltsyre).
5 Eksempel 54 11-[[3-(Diethylamino)-hexahydro-lH-azepin-l-yl]acetyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-bll 1,4 lbenzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-10 rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 3-(diethylamino)-hexahydro-lH-azepin i et udbytte på 53% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 222 - 224°C (n-propanol).
15
Eksempel 55 4-[ [2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][l, 5 jbenzodiazepin- 10-on._ 20 Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-3-me-thyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5 ]benzodiazepin-10-on og 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin i et udbytte på 26% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp.
25 147-149°C (Cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1 v/v) .
Eksempel 56 4,9-Dihydro-4-[[2-[ (dime thyl amino) me thyl ]-l-piperidinyl ] 30 -acetyl ]3-methyl-10H-thieno[3,4-b][l, 5 ]benzodiazepin-10--on._
Analogt med Eksempel 2 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][l» 5 ]benzodiazepin-10-on og 2-[(dime-35 thylamino)methyljpiperidin i et udbytte på 22% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 172 - 76 DK 171023 B1 173,5°C (Cyclohexan/eddikesyreethylester 4:1 v/v).
Eksempel 57 5 ll-[ [2“i (Diethylcimino) methyl ]-l-piperidinyl Jacetyl ]-5, - ll-dihydro-6H-pyrido| 2,3-bH 1,41benzodiazepin-6-on.
En suspension af 276 g (0,959 mol) ll-(chlorace-tyl)-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3 —b][1,4]benzodiazepin-6-on, 244,95 g (1,007 mol) 2-[(diethylamino) methyljpiperi-10 din-dihydrochlorid, 223,9 g (2,112 mol) natriumcarbonat og 1,92 1 acetonitril blev omrørt i seks timer ved en reaktionstemperatur på 70°C. Derefter var 95-97% af 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4 ]ben-zodiazepin-6-onen omsat (tyndtlagskromatografi). Der 15 blev henstillet natten over ved stuetemperatur, filtreret, og filtratet blev grundigt gennemvasket tre gange med acetonitril, hver gang med 60 ml. Det mørkfarvede filtrat blev bortkastet. Det tilbageblevne faste stof blev omrørt i to timer med 1,5 1 vand, igen filtreret og 20 vasket med yderligere 300 ml vand og til sidst tørret i gennemluftningstørreskab ved 40°C. Det således opnåede råprodukt (390 g) blev overført til en 10-liter kolbe, optaget i 5,14 1 1-propanol og efter tilsætning af 13,5 g (0,0555 mol) 2-[(diethylamino)methyl]piperidin-dihy-25 drochlorid og 11,8 g (0,1113 mol) vandfri natriumcarbonat kogt under tilbagesvaling i 16 timer. Efter tilsætning af 39 g aktivt kul blev der igen opvarmet til kogning i 30 minutter og den kogende varme blanding blev derefter filtreret gennem SEITZ-filter. Klaringen blev 30 gentaget på tilsvarende måde to gange, hver gang under anvendelse af 20 g aktivt kul. Filtratet blev henstillet ved stuetemperatur i 12 timer, og de udfældede krystaller blev frafiltreret og vasket to gange, hver gang med 50 ml 1-pro-panol. Produktet blev igen udrørt i 0,5 35 1 kold 1-propanol, filtreret og igen vasket to gange, 77 DK 171023 B1 hver gang med 50 ml 1-propanol. Der blev tørret i udluftningstørreskab ved 40°C og opnået 263 g (65% af det teoretiske udbytte) af næsten farveløse krystaller med smp. 226 - 227°C.
5
Eksempel 58 5-[[3-[[(Cyclohexyl) (methyl)amino]methyl]-l-piperidinyl] -acetyl ]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b, e ][l, 4 ]diazepin-ll-on.
Ί 0 -
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen
fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 3-[[(cyclohexyl) (methyl) aminojmethyl jpiperidin i et udbytte på 62% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 15 195 - 196°C
(Eddikesyreethylester/1,2-dichlorethan/diisopropylether 1:1:1 v/v/v).
20 Eksempel 59 ll-[[3-[[ (Cyclohexyl) (methyl)amino]methyl ]-l-piperidi-nyl ]-acetyl]5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b ][1,4 Jbenzodia-zepin-6-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen 25 fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-on og 3-[[(cyclohexyl)-(methyl) aminojmethyl jpiperidin i et udbytte på 65% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 199-200°C (Diisopropylether).
30
Eksempel 60 5,10-Dihydro-5-[ [3- [ (d imethy lami no) methyl ]-l-piperidi-ny 11-acety 11-1 lH-dibenzo 1 b, e 111,4 ]diazepin-l 1 -on ♦_ 35 Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 3-[ [dimethylamino)me- 5 78 DK 171023 B1 thyljpiperidin i et udbytte på 81% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 148-150°C (Diisopropylether).
Eksempel 61 5, ll-Dihydro-ll-[[3-L (dimethylmamino)methyl ]-l-piperidi-nyll-acetyll-6H-pyrido| 2,3-bll 1,41benzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen 10 fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-[(dimethylami-no)methyl]piperidin i et udbytte på 75% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 189 - 190°C (Diisopropylether).
1 5
Eksempel 62 5,10-Dihydro-5- [ [3- [ (1-pyrrolidinyl )methyl ]-l-piperidi-nyl1-acetyll-llH-dibenzolb,eH l,4]diazepin-ll-on._ 20 Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b,e][ 1,4]diazepin-ll-on og 3-[[l-pyrrolidinyl)-methyl]piperidin i et udbytte på 69% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 145-146°C 25 (Eddikesyreethylester/diisopropylether 1:1 v/v).
Eksempel 63 5, ll-Dihydro-ll-[[3-[(1-pyrrolidinyl]methyl]-l-piperidi-30 nyl 1-acetyl l-6H-pyridol 2,3-b Ί11,41benzodiazepin-6-on.
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-[(1-pyrrolidinyl )methyl]piperidin i et udbytte på 98% af det teoreti-35 ske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 174 -176°C (Diisopropylether).
79 DK 171023 B1
Eksempel 64 5,11-Dihydro-ll-l(1-piperidinyl)methyl]-l-piperidinyl ]-acetyl 1-6H-pyrido| 1,2-b 111,4 Tbenzodiazepin-6-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen 5 fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-[(1-piperidinyl )methyl]piperidin i et udbytte på 81% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 188 -190°C (Eddikesyreethylester/diisopropylether 1:1 v/v).
1 0
Eksempel 65 5,10-Dihydro-5-[[3-[ (1-piperidinyl )methyl ]-l-piperidi-nyl 1-acetyl ]-llH-dibenzo| b, e 111,4]diazepin-ll-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen 15 fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b,e][l, 4]diazepin-ll-on og 3-[ (1-piperidinyl)methyl jpiperidin i et udbytte på 69% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 150-152°C (Eddikesyreethylester).
20
Eksempel 66 11-[[ 2-[ (Di ethyl amino) methyl ]-hexahydro-lH-azepin-l-yl ]-acetyl ]5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 Jbenzodiazepin-2 5 6-on._
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py-rido[2,3-b][l ,4] benzodiazepin-6-on og 2-[(diethylami-no)methyl]-hexahydro-lH-azepin i et udbytte på 4% af det 30 teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på 151-153°C (Diisopropylether/eddikesyreethylester 98:2 v/v) .
80 DK 171023 B1
Eksempel 67 5-[ [2-[(Diethylamino)methyl]-hexahydro-lH-azepin-l-yl]-acetyl 1-5,10-dihydro-llH-dibenzo|b, e 111,41diazepin-ll-on
Analogt med Eksempel 35 blev titelforbindelsen 5 fremstillet ud fra 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-di-benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll-on og 2-[(diethylamino)me-thyl]-hexahydro-lH-azepin i et udbytte på 6% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med et smp. på. 118-120°C (Diisopropylether).
10
Eksempel 68 5, ll-Dihydro-ll-[[2-[ (dimethylamino-N-oxid)methyl]-l-pi-peridinyl ]acetyl ]-6H-pyridoL2,3-b][l, 4 ]benzodiazepin-6- on._ 1 ^ En opløsning af 1,5 g (3,81 mmol) 5,11-dihydro- 11 —[[2 —[(dimethylamino)methyl]-l-piperidinyl ]acetyl]-6H-pyrido[ 2,3-b] [l, 4]benzodiazepin-6-on i 10 ml methanol blev dråbevis tilsat 1 ml 35% perhydrol og omrørt i seks timer ved en temperatur på 30°C. Overskydende hydrogen-20 peroxyd blev sønderdelt ved tilsætning af spor af pla-tinmohr, opløsningen blev inddampet efter filtrering, og resten blev renset kromatografisk på 100 g silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol/cyclohexan/kon-centreret ammoniak i volumenforholdet 68:15:15:2 til 25 eluering. Efter inddampning af de ønskede eluater og omkrystallisation fra eddikesyreethylester og derefter acetonitril opnåedes 0,6 g (38% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med et smp. på 171-172°C.
30
Eksempel 69 ll-[[2-[(Diethylamin-N-oxid)methyl ]-l-piperidinyl ]ace-tyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4 ]benzodiazepin-6- on._ 35 Analogt med Eksempel 70 blev titelforbindelsen fremstillet ud fra ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-pi-peridinyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4 jbenzodiaze- DK 171023 B1 ei pin-6-on og hydrogenperoxid i et udbytte på 30% af det teoretiske udbytte. Farveløse krystaller med smp. 186 -187°C (Acetonitril).
I de følgende eksempler beskrives fremstillingen 5 af farmaceutiske præparater:
Eksempel I
Tabletter med 5 mg ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-pipe-ridinyl jacetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2, 3-b][l, 4 jbenzo-1 o diazepin-6-on._
Sammensætning: 1 tablet indeholder:
Aktivt stof 5,0 mg 15 Mælkesukker 148,0 mg
Kartoffelstivelse 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg 20 Fremstillingsmetode:
Ud fra kartoffelstivelse fremstilles ved opvarmning en 10% suppe. Det aktive stof, mælkesukker og den resterende mængde kartoffelstivelse, iblandes og granuleres med den ovennævnte suppe gennem en sigte med ma-25 skevidde 1,5 mm. Granulatet tørres ved 45°C, males endnu en gang gennem den ovennævnte sigte, blandes med magnesiumstearat og presses til tabletter.
Tabletvægt: 220 mg
Stempel: 9 mm 30
Eksempel II
Dragéer med 5 mg 11-[[2-[(diethylamino)methyl ]-l-piperi-dinyl]acetyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodi-azepin-6-on._ 35 De ifølge Eksempel I fremstillede tabletter over trækkes ved kendte fremgangsmåder med en skal, som i det væsentlige består af sukker og talkum. De færdige dragéer poleres ved hjøælp af bivoks.
Dragéevægt: 300 mg 82 DK 171023 B1
Eksempel III
Ampuller med 1 mg ll-[[2-[(Diethylaraino)methyl]-l-pipe-ridinyl ]acetyl]-5, ll-dihydro-6H—pyrido[2,3-b][l, 4 ]ben-5 zodiazepin-6-on._
Sammensætning; 1 ampul indeholder:
Aktivt stof 1,0 mg
Natriumchlorid 8,0 mg 10 Destilleret vand ad 1 ml
Fremstillingsmetode:
Det aktive stof og natriumchlorid opløses i destilleret vand, hvorefter der fyldes op til det angivne 15 volumen. Opløsningen sterilfiltreres og fyldes i 1 ml ampuller.
Sterilisation: 20 minutter ved 120°C.
Eksempel IV
20 Suppositorier med 5 mg ll-[[2-[(diethylamino)me- thyl]-l-piperidinyl]acetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b 111,4]-benzodiazepin-6-on._
Sammensætning: 1 stikpille indeholder: 25 Aktivt stof 5,0 mg
Stikpillemasse (f.eks. Witepsol W45 ) 1.695,0 mg 1.700,0 mg
Fremstillingsmetode: 30 Det finpulveriserede aktive stof suspenderes i den smeltede stikpillemasse, som er afkølet til 40°C. Massen udhældes ved 37°C i stikpilleforme, som er svagt forud afkølede.
Stikpillevægt: 1,7 g.
35 83 DK 171023 B1
Eksempel V
Dråber med 4,9-dihydro-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l“ piperidinyl ]acetyl ]-5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on._ 5 Sammensætning: 100 ml Dråbeopløsning indeholder: p-Hydroxybenzoesyremethylester 0,035 g p-Hydroxybenzoesyrepropylester 0,015 g
Anisolie 0,05 g 10 Menthol 0,06 g
Ren ethanol 10,0 g
Aktivt stof 0,5 g
Natriumcyclamat 15,0 g
Glycerol 15,0 g 15 Destilleret vand ad 100,0 ml
Fremstillingsmetode:
Det aktive stof og natriumcyclamat opløses i ca.
70 ml vand, og der tilsættes glycerol. p-Hydroxybenzoe-20 syreester, anisolie samt methanol opløses i ethanol, og denne opløsning sættes under omrøring til den vandige opløsning. Derefter fyldes op til 100 ml med vand, og partikler frafiltreres.
25 30 35

Claims (13)

  1. 84 DK 171023 B1
  2. 1. Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I H O ! ii 5. n— c. C x© e-c A O L· hvori 15 betegner en af de divalente grupper 20 CE r X) X\ X/ 25 ' R. D og X, Ax, A2, Ri til R5 og Z har følgende betydninger: X betegner en =CH-gruppe eller, hvis ^}(©) betegner en 30 ortho-phenylengruppe, eventuelt et nitrogenatom; A2 betegner en alkylengruppe med 1 til 2 carbonatomer, A2 betegner enten en alkylengruppe med 1 til 2 carbonatomer, hvis den befinder sig i 2-stilling til nitrogenatomet i den mættede heterocykliske ring, el 85 DK 171023 B1 ler, hvis den befinder sig i 3- eller 4-stilling, en enkeltbinding eller en methylengruppe, betegner en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer,
  3. 5 R2 betegner en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 7 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3 til 7 carbonatomer i ringen, idet cycloalkyl-ringen eventuelt er substitueret med en hydroxy-gruppe, eller 10. og R2 danner sammen med det mellemliggende nitrogenatom en 4-7-leddet, mættet, monocyklisk, heterocyklisk ring, som eventuelt er afbrudt af et oxygenatom eller af en ^NCH^-gruppe, 1 5 R2 betegner et hydrogen- eller chloratom eller en me-thylgruppe, R4 og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 20. betegner enten en enkeltbinding eller et oxygenatom eller en methylengruppe, samt deres NR1R2-N-oxider, diastereomere og enantiomere heraf samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 25 organiske syrer.
  4. 2. Diazepinoner med den almene formel I ifølge krav l, kendetegnet ved, at Ri til Rg og X har de i krav 1 angivne betydninger, Z betegner en enkeltbinding eller en methylengruppe, og
  5. 30 A2 og A2 hver især betegner en methylengruppe, og deres NR^ R2-N-oxider, diastereomere og enantiomere heraf og fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf med uorganiske eller organiske syrer.
  6. 3. Diazepinoner med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X har den i krav l angivne betydning, Z betegner en enkeltbinding eller en methylengruppe, 86 DK 171023 B1 )© betegner en orthophenylengruppe eller en 3,4-til-knyttet thienogruppe, betegner en methylengruppe, A2 betegner en methylengruppe i 2-stilling til nitrogenatomet i den mættede heterocykliske ring, 5 betegner en methyl- eller ethylgruppe, og betegner en methyl-, ethyl- eller 4-hydroxycyclo- hexylgruppe, og deres NR1R2-N-oxider, diastereomere og enantiomere heraf og fysiologisk accep-10 table syreadditionssalte heraf med uorganiske eller organiske syrer.
  7. 4. Diazepinon ifølge krav l, kendeteg net ved, at den er ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3—b][1,4]— 15 benzodiazepin-6-on.
  8. 5. Diazepinon ifølge krav l, kendeteg net ved, at den er trans-5,ll-dihydro-ll-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)aminojmethyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.
  9. 6. Diazepinon ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er 5,ll-dihydro-ll-[[2-(dimethylami-no)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on.
  10. 7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at 25 det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 til 6 sammen med et eller flere indifferente bærerstoffer og/eller fortyndingsmidler.
  11. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede tricykliske diazepinoner ifølge krav 1 til 6, 30 kendetegnet ved, at man a) til fremstilling af basisk substituerede tricykliske diazepinoner med den almene formel Ib DK 171023 B1
  12. 87 K 0 O©"©) A A O c> © hvori R^, R2, X, Z, A·^ og A2 har de i krav l til 6 angivne betydninger, og 1* D© betegner en af de divalente grupper © © A v eller N-JyJ S 25 '1/ *5 idet R4 og Rg kan antage de i krav l til 6 angivne betydninger, og R3’ betegner en methylgruppe eller et chloratom, 30 omsætter halogenacylforbindelser med den almene for-ro®1 II h o /W II Ϊ1 0 Hal 35 88 DK 171023 B1 hvori X, JkD og Ahar de angivne betydninger, og Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, med sekundære aminer med den almene formel III Qr"< 10 hvori , R2, A2 og Z har de angivne betydninger, eller b) til fremstilling af forbindelser med den ovenfor angivne almene formel Ib acylerer tricykliske for-15 bindeiser med den almene formel IV H I 0 .. n_ϋ CC J© H hvori D© og X har de ovenfor angivne betydninger, med carboxylsyrederivater med den almene formel 25 v C II c / \ Ku A, r
  13. 30. K. R V c> »<.; hvori Rj, R2, Aj^ , A2 og Z har de i krav l til 6 an-35 givne betydninger, og Nu betegner en nukleofug gruppe eller en forladende gruppe, eller 89 DK 171023 B1 c) til fremstilling af pyrrolobenzodiazepinoner med den almene formel Ic H 0 9'-'3 N 11 · CCXX J\A 10 i1 v R o *<, L — hvori Rj, R2, A2, A2 og Z har de i krav 1 til 6 an-15 givne betydninger, og R3 betegner et hydrogenatom, hydrogenolyserer forbindelser med den almene formel Ic, hvori R3 betegner et chloratom, og om ønsket, oxiderer en således opnået forbindelse med den almene formel I til dens NR1R2-N-oxid og/eller op-20 spalter den i dens diastereomere og/eller enantiomere og/eller overfører den til dens fysiologisk acceptable syre-additionssalte med uorganiske eller organiske syrer .
DK114985A 1984-03-14 1985-03-13 Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser DK171023B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409237 DE3409237A1 (de) 1984-03-14 1984-03-14 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3409237 1984-03-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK114985D0 DK114985D0 (da) 1985-03-13
DK114985A DK114985A (da) 1985-09-15
DK171023B1 true DK171023B1 (da) 1996-04-22

Family

ID=6230402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK114985A DK171023B1 (da) 1984-03-14 1985-03-13 Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4550107A (da)
EP (1) EP0156191B1 (da)
JP (1) JPS60215683A (da)
KR (1) KR920003980B1 (da)
AT (1) ATE44744T1 (da)
AU (1) AU571315B2 (da)
CA (1) CA1244016A (da)
CS (1) CS409691A3 (da)
DD (1) DD235260A5 (da)
DE (2) DE3409237A1 (da)
DK (1) DK171023B1 (da)
ES (3) ES8607282A1 (da)
FI (1) FI81342C (da)
GR (1) GR850612B (da)
HU (1) HU192272B (da)
IE (1) IE58237B1 (da)
IL (1) IL74573A (da)
MX (1) MX9202791A (da)
NO (1) NO161371C (da)
NZ (1) NZ211425A (da)
PH (1) PH21031A (da)
PT (1) PT80097B (da)
ZA (1) ZA851871B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213293B1 (de) * 1985-06-27 1992-01-02 Dr. Karl Thomae GmbH In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3531682A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Thomae Gmbh Dr K (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel
JPS62107216A (ja) * 1985-11-05 1987-05-18 Ngk Insulators Ltd バルブシートインサート及びその製造法並びにそれを使用してなるシリンダーヘッド
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
DE3819444A1 (de) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US4931436A (en) * 1988-08-09 1990-06-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DD293582A5 (de) * 1989-07-31 1991-09-05 Arzneimittelwerk Dresden,De Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5179090A (en) * 1989-09-11 1993-01-12 Klaus Rudolf Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
WO1991017116A1 (en) * 1990-04-28 1991-11-14 Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DE4117123A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Dresden Arzneimittel Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
WO2023190663A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 参天製薬株式会社 高純度化合物の製造方法および精製方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0057428B1 (de) * 1981-02-02 1985-04-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3204153A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204158A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel"
EP0086591A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-24 George Patrick Allnutt Apparatus for dispensing particulate materials
US4558132A (en) * 1982-07-02 1985-12-10 A. H. Robins Company, Incorporated Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
NO161371B (no) 1989-05-02
EP0156191B1 (de) 1989-07-19
JPS60215683A (ja) 1985-10-29
ES8702908A1 (es) 1987-01-16
FI81342B (fi) 1990-06-29
DK114985A (da) 1985-09-15
MX9202791A (es) 1992-06-30
NO161371C (no) 1989-08-09
DK114985D0 (da) 1985-03-13
FI81342C (fi) 1990-10-10
AU3981585A (en) 1985-09-19
DE3571620D1 (en) 1989-08-24
IE850645L (en) 1985-09-14
FI850991L (fi) 1985-09-15
NZ211425A (en) 1988-03-30
IE58237B1 (en) 1993-08-11
KR850006403A (ko) 1985-10-05
AU571315B2 (en) 1988-04-14
KR920003980B1 (ko) 1992-05-21
GR850612B (da) 1985-07-11
ES551276A0 (es) 1986-12-01
JPH0568474B2 (da) 1993-09-29
US4550107A (en) 1985-10-29
ES551277A0 (es) 1987-01-16
ATE44744T1 (de) 1989-08-15
PT80097A (de) 1985-04-01
ES8701750A1 (es) 1986-12-01
IL74573A0 (en) 1985-06-30
EP0156191A2 (de) 1985-10-02
EP0156191A3 (en) 1986-12-30
IL74573A (en) 1988-05-31
PT80097B (pt) 1987-10-20
ES541212A0 (es) 1986-05-16
DD235260A5 (de) 1986-04-30
FI850991A0 (fi) 1985-03-13
NO850992L (no) 1985-09-16
ES8607282A1 (es) 1986-05-16
CA1244016A (en) 1988-11-01
CS409691A3 (en) 1992-09-16
DE3409237A1 (de) 1985-09-19
PH21031A (en) 1987-06-30
HUT37611A (en) 1986-01-23
ZA851871B (en) 1986-11-26
HU192272B (en) 1987-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171023B1 (da) Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser
US9969743B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
Liegeois et al. New pyridobenzodiazepine derivatives as potential antipsychotics: synthesis and neurochemical study
JPH01132567A (ja) 新規アミジノ三環誘導体
CS202600B2 (en) Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one
DK169722B1 (da) Substituerede pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
DK170670B1 (da) Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler
FI97470C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso.....
NO168477B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner.
NZ229409A (en) Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions
NZ227758A (en) Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
NO168586B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-forbindelser
NO872271L (no) (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.
NZ229523A (en) Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed