DK170684B1 - Salte af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin og aminoforbindelser, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Salte af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin og aminoforbindelser, deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK170684B1 DK170684B1 DK254885A DK254885A DK170684B1 DK 170684 B1 DK170684 B1 DK 170684B1 DK 254885 A DK254885 A DK 254885A DK 254885 A DK254885 A DK 254885A DK 170684 B1 DK170684 B1 DK 170684B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- hoobt
- salt
- salt according
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 170684 B1
Opfindelsen angår et salt af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) og en aminoforbindelse, en fremgangsmåde til fremstilling af saltet samt dets anvendelse.
5 Aminer isoleres og renses for det meste i form af deres salte. For det meste fremstilles der hydrochlorider, tosylater og af vanskeligt krystalliserende baser også f.eks. picrater. Såfremt disse salte skal acyleres eller alkyleres, må baserne igen frigøres fra disse salte. For det meste 10 løses dette problem f.eks. ved tilsætning af baser såsom tertiære aminer til reaktionsblandingen. Disse baser indfører ofte yderligere urenheder i blandingerne, skal efterfølgende atter fjernes og kan føre til biprodukter. Disse ulemper har salte med 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) ikke, jf. Int.
15 J. Peptide Protein Res. 20., 387-395 (1982), da disse salte med aktiverede estere eller med carboxylsyrer under tilsætning af dicyclohexylcarbodiimid (DCC) afreagerer til de tilsvarende amider. Herved udnytter man også yderligere den katalyserende effekt af HOBt, som fremskynder acyleringen 20 af aminerne med aktive estere, jf. Chem. Ber. 106, 3626-3635 (1973) , og nedsætter racemiseringen ved peptidsyntesen under anvendelse af DCC, jf. Chem. Ber. 103, 788-789 (1970).
Der findes imidlertid en række aminer, f.eks. L-threoninol eller L-leucinol, hvis rensning frembyder van-25 skeligheder. Således fremstilles threoninol ud fra threonin-methylester og leucinol ud fra leucin med reduktionsmidler såsom LiAlH4. Aminerne fremkommer herved som uensartede olier, hvis rensning via de gængse salte ikke er mulig. Heller ikke med HOBt giver disse aminer krystalliserende 30 salte.
Overraskende nok krystalliserer disse baser derimod med 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzothriazin (HOObt). Baserne kan på denne måde isoleres og renses på enkel vis ud fra blandinger. Også andre aminoforbindelser, f.eks.
35 aminosyreestere, kan renses på denne måde. Ejendommeligt nok krystalliserer en del af de anvendte aminoforbindelser, DK 170684 B1 2 f.eks. threoninol, kun når der er to ækvivalenter HOObt til rådighed. Andre, f.eks. leucinol eller Η-Ser (Bu^-) -OBu*-, lader sig derimod nøje med ét molækvivalent HOObt. Amorfe HOObt-salte, der ligeledes kan anvendes til rensning af baser, 5 udviser for det meste et svingende indhold af HOObt (mellem * 1 og 2 molækvivalenter).
Opfindelsen angår således et salt af 3-hydroxy-4-oxo--3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) og en primær alipha-tisk alkylamin, en C(1-6)-alkyl- eller benzylester af en 10 ar-aminosyre, et amid af en ar-aminosyre eller en or-aminoalko-hol dannet ud fra en ar-aminosyre ved reduktion af carboxyl-funktionen til -CH2OH. Disse salte kan foreligge som krystallinske eller amorfe faste stoffer. Molforholdet mellem HOObt og aminoforbindelse andrager fortrinsvis 1:1-2:1 pr. NH2-15 gruppe.
Saltet kan ifølge opfindelsen være dannet af HOObt og amider eller C(1-6)-alkyl- eller benzylestere af naturligt forekommende ar-aminosyrer, og det kan være dannet af HOObt og en ar-aminoalkohol dannet ud fra en ar-aminosyre ved reduk-20 tion af carboxylfunktionen til -CH2OH. Specielt er saltet dannet af HOObt og H-Leu-ol, H-Thr-ol, H-Ile-ol, H-Phe-ol eller H-Thr (Bu*-) -ol, især af HOObt og H-Thr-OMe eller H-Ser-(But)-OBut.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil-25 ling af et salt ifølge ethvert af kravene 1-7, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser HOObt sammen med alkylaminen eller C(1-6)-alkyl- eller benzyleste-ren af en ar-aminosyre, amidet af en ar-aminosyre eller or-aminoalkoholen dannet ud fra en ar-aminosyre ved reduktion 30 af carboxylfunktionen til -CH20H i et egnet opløsningsmiddel og » a) udfælder saltet fra denne opløsning ved tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel, i hvilket saltet er mindre , opløseligt, 35 b) udskiller saltet ved inddampning eller c) udskiller saltet ved afkøling af den mættede op- 3 DK 170684 B1 løsning.
Saltene fremstilles fortrinsvis på følgende måde: først opløses aminoforbindelsen sammen med den tilsvarende mængde (1 til 2 ækvivalenter pr. 1¾¾-gruppe) HOObt f.eks. i 5 alkoholer, fortrinsvis i methanol.
Fra disse opløsninger udfældes saltene ved tilsætning af ethere, f.eks. diethylether eller diisopropylether, eller opløsningerne inddampes og/eller afkøles, og remanensen krystalliseres fra ethere, f.eks. diethylether eller tert.-10 butyl-methylether. Urenhederne bliver herved i reglen tilbage i moderluden. Bestemmelsen af HOObt-indholdet foretages ved hjælp af et NMR-spektrum.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af de ovennævnte salte ved rensningen af de tilsvarende alkylaminfor-15 bindeiser eller C(1-6)-alkyl- eller benzylesteme af a-amino-syrer, amiderne af of-aminosyrer eller ou-aminoalkoholerne dannet ud fra a-aminosyrer ved reduktion af carboxylfunktio-nen til -CH20H under anvendelse af fremgangsmåden ifølge krav 8 og eventuelt efterfølgende frigørelse af aminen.
20 Saltene kan, ligesom HOBt-saltene, anvendes direkte til acylering. Herved har HOObt i forhold til HOBt yderligere den fordel, at racemeriseringen ved acyleringen af baserne med peptider nedsættes kraftigere, jf. Chem. Ber. 103, 2034-2040 (1970), Chem. Ber. 103/ 2024-2033 (1970), K. Brun-25 feldt (Hrsg.): Peptides 1980, side 174-179, Scriptor, København, 1981 og Int. J. Peptide Protein Res. 17, 197-204 (1981) .
Med carboxylsyre-aktivestere, f.eks. 2,4,5-trichlor-phenylesterne eller 2- eller 4-nitrophenylesteme, afreagerer 30 HOObt-saltene ligeledes hurtigt som med HOBt-saltene. Til acyleringen med carboxylsyrer anvender man i almindelighed carbodiimider. Særlig foretrukkent er DCC. Som opløsningsmiddel til acyleringen af disse salte er stærkt polære opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid eller dimethylacetamid, 35 bedst egnede. HOObt kan efter omsætningen fjernes ved ekstraktion med NaHC03-opløsninger.
4 DK 170684 B1
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 5 L-Leucinol'HOObt (H-Leu-ol-HOObt)
Til 250 ml til -5°C afkølet tetrahydrofuran sættes der under omrøring 11,4 g LiAlH^. Til den fremkomne suspension sættes der under omrøring i løbet af 45 minutter 28,86 g (0,22 mol) L-leucin. Derefter koges der i 4 timer under 10 tilbagesvaling, hvorefter der afkøles til 0°C, tilsættes 250 ml diethylether og langsomt tildryppes 50 ml vand under omrøring. Fældningen skilles fra ved sugning, og remanensen udkoges to gange med 150 ml methanol pr. gang og skilles fra ved sugning i varm tilstand. De forenede filtrater inddampes.
15 Remanensen optages i 100 ml absolut ethanol, og der tilsættes 200 ml ether. Der henstilles natten over ved 4°C, fældningen skilles fra ved sugning, og filtratet inddampes. Den fremkomne olie (26,1 g) opløses i 150 ml methanol. Hertil sættes der 3 6 g (0,22 mol) HOObt og 200 ml diethylether, og man 20 lader saltet udkrystallisere ved 4°C. Fældningen skilles fra ved sugning og vaskes med ether.
Udbytte: 44,5 g bleggule krystaller (72%) med smp. 158-160°C (under sønderdeling), [a]^3 = +6,5° (c = 1, methanol) .
25 På analog måde fremstilles der følgende salte, idet der i de tilfælde, hvor aminoforbindelserne krystalliserer med 2 mol HOObt, tilsættes den dobbelte mængde HOObt: [a]£3 (c-1, 30 Smp. i methanol) H-Thr(But)-ol* 2H00bt (ud fra H-Thr(Bu^)-OH) 147°C -8,2° H-Ile-ol*HOObt (ud fra H-Ile- -0H) 178-179°C +8,8° 35 H-Thr-ol* 2H00bt (ud fra H-Thr- -QMe) 157°C -5,7° H-Phe-ol‘HOObt (ud fra H-Phe- -0H) 150“152°C -0,5° 5 DK 170684 B1
Eksempel 2 10 mmol af en aminoforbindelse opløses sammen med 1,63 g (10 mmol) HOObt i 20 ml methanol. Til denne opløsning sættes der 40 ml diethylether. Man lader saltet udkrystal-5 lisere ved 4°C, skiller fra ved sugning, eftervasker med ether og tørrer i vakuum.
[o]^3 (0=1,
Smp. methanol) Udbytte H-Thr-OMe·HOObt 169-170°C -4,7° 90% Η-Ser(But)-0But*HOObt 128°C 0°C 85%
Claims (9)
1. Salt af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzo-triazin (HOObt) og en primær aliphatisk alkylamin, en C(l-6)--alkyl- eller benzylester af en a-aminosyre, et amid af en 5 α-aminosyre eller en a-aminoalkohol dannet ud fra en a-amino- i syre ved reduktion af carboxylfunktionen til -CH2OH.
2. Salt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger som fast stof.
3. Salt ifølge krav 1 og/eller 2, kendete g- 10 net ved, at molforholdet HOObt:aminoforbindelse andrager 1:1-2:1 pr. NH2-gruppe.
4. Salt ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det er dannet af HOObt og amider eller C^-Cg-alkyl- eller benzylestere af naturligt forekom- 15 mende a-aminosyrer.
5. Salt ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det er dannet af HOObt og en ot-aminoalkohol dannet ud fra en a-aminosyre ved reduktion af carboxylfunktionen til -CH2OH.
6. Salt ifølge et eller flere af kravene 1-3 og 5, kendetegnet ved, at det er dannet af HOObt og H-Leu-ol, H-Thr-ol, H-Ile-ol, H-Phe-ol eller H-Thr(But)-ol.
7. Salt ifølge et eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det er dannet af HOObt og H-Thr-OMe 25 eller Η-Ser(But)-OBut.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et salt ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at man opløser HOObt sammen med alkylaminen eller C(1-6)-alkyl-eller benzylesteren af en a-aminosyre, amidet af en a-amino- 30 syre eller a-aminoalkoholen dannet ud fra en a-aminosyre ved reduktion af carboxylfunktionen til -CH2OH i et egnet opløsningsmiddel og a) udfælder saltet fra denne opløsning ved tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel, i hvilket saltet er mindre 35 opløseligt, b) udskiller saltet ved inddampning eller c) udskiller saltet ved afkøling af den mættede op- r DK 170684 B1 løsning.
9. Anvendelse af et salt ifølge et eller flere af kravene 1-7 ved rensningen af de tilsvarende alkylaminfor- bindeiser eller C (1-6)-alkyl- eller benzylesteme af a-amino-5 syrer, amiderne af a-aminosyrer eller o;-aminoalkoholerne dannet ud fra α-aminosyrer ved reduktion af carboxyl funkt ionen til -CH20H under anvendelse af fremgangsmåden ifølge krav 8 og eventuelt efterfølgende frigørelse af aminen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843421303 DE3421303A1 (de) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | Salze aus 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin und amino-verbindungen |
DE3421303 | 1984-06-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK254885D0 DK254885D0 (da) | 1985-06-06 |
DK254885A DK254885A (da) | 1985-12-09 |
DK170684B1 true DK170684B1 (da) | 1995-12-04 |
Family
ID=6237888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK254885A DK170684B1 (da) | 1984-06-08 | 1985-06-06 | Salte af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin og aminoforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4806641A (da) |
EP (1) | EP0164070B1 (da) |
JP (1) | JPH0635453B2 (da) |
AT (1) | ATE56710T1 (da) |
CA (1) | CA1282548C (da) |
DE (2) | DE3421303A1 (da) |
DK (1) | DK170684B1 (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3618218A1 (de) * | 1986-05-30 | 1987-12-03 | Hoechst Ag | Aminosaeure-oobt-ester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
AT388918B (de) * | 1987-10-08 | 1989-09-25 | Hoechst Ag | Aminosaeure-oobt-ester |
DD290658A5 (de) * | 1989-07-07 | 1991-06-06 | ��������@�K@�����������������@���@���k�� | Mittel und verfahren zur schnellen peptidkupplung |
ES2364982T3 (es) | 2006-02-08 | 2011-09-20 | Lonza Ag | Síntesis de péptidos similares a glucagón. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2905502C2 (de) * | 1979-02-14 | 1982-07-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N↑i↑m↑-dinitrophenyl-histidin |
DE3117985A1 (de) * | 1981-05-07 | 1982-11-25 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur phlegmatisierung von hydroxy-benzotriazolen und hydroxy-oxo-dihydro-benzotriazinen" |
ZA823240B (en) * | 1981-07-29 | 1983-04-27 | Allied Corp | Producing solvent-grade methyl-naphthalene |
-
1984
- 1984-06-08 DE DE19843421303 patent/DE3421303A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-30 EP EP85106650A patent/EP0164070B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 DE DE8585106650T patent/DE3579746D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 AT AT85106650T patent/ATE56710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 US US06/741,866 patent/US4806641A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-06 DK DK254885A patent/DK170684B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 JP JP60122857A patent/JPH0635453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 CA CA000483499A patent/CA1282548C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1282548C (en) | 1991-04-02 |
DE3421303A1 (de) | 1985-12-12 |
EP0164070A1 (de) | 1985-12-11 |
DK254885D0 (da) | 1985-06-06 |
DK254885A (da) | 1985-12-09 |
JPH0635453B2 (ja) | 1994-05-11 |
US4806641A (en) | 1989-02-21 |
DE3579746D1 (de) | 1990-10-25 |
EP0164070B1 (de) | 1990-09-19 |
ATE56710T1 (de) | 1990-10-15 |
JPS6110568A (ja) | 1986-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Paul et al. | N, N'-Carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent1 | |
Dakin | On amino-acids | |
Ressler et al. | The Synthesis of the Tetrapeptide Amide S-Benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucylglycinamide | |
JPS6388166A (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
DK170684B1 (da) | Salte af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin og aminoforbindelser, deres fremstilling og anvendelse | |
EP0052870A1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
Connors et al. | 428. Some derivatives of 1-aminocyclopentanecarboxylic acid and related compounds | |
EP0168769A2 (en) | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides | |
US2900375A (en) | Method of making glutathione | |
US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
IE42785B1 (en) | L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
CN106565771B (zh) | 一种含有双氨基的磷酰胆碱化合物Lys-PC及其制备方法 | |
JPS58203982A (ja) | ビタミンe−アミノ酸エステル類およびその製造方法 | |
CA2276598C (en) | Method for synthesis of rhizoferrin | |
JP2010275229A (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
EP0309971A2 (en) | New spergualin-related compound and pharmaceutical composition | |
US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
US4283328A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
US4705892A (en) | Process for preparing alpha,omega-diamino acids | |
US4350628A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
Tesser et al. | Synthesis of a completely protected pentapeptide found in bacterial cell walls | |
Ariyoshi et al. | Studies of Hydroxy Amino Acids. II. The Separation of Diastereoisomers of Hydroxy Amino Acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |