DK169762B1 - Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK169762B1 DK169762B1 DK147392A DK147392A DK169762B1 DK 169762 B1 DK169762 B1 DK 169762B1 DK 147392 A DK147392 A DK 147392A DK 147392 A DK147392 A DK 147392A DK 169762 B1 DK169762 B1 DK 169762B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- xii
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Magnetic Record Carriers (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
i DK 169762 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dioxothiacyclo-alkenopyridinforbindelser samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Disse forbindelser er dels nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formel (I) i DK 167.021 Bl, dels i sig selv nyttige 5 som calcium-kanal antagonister med cardiovaskulær, antiastmatisk, anti-bronkospastisk, gastrisk antisekretorisk, cytoprotektiv og blodplade-aggregegeringsinhibitorisk aktivitet. Ydermere er forbindelserne nyttige til behandling af hypermotilitet af fordøjelsessystemet og til behandling af diarré. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater 10 indeholdende disse forbindelser.
US-patentskrift nr. 4.285.955 og US-patentskrift nr. 4.483.985 omhandler acyklisk sulfonsubstitution på enkle dihydropyridiner, der udviser calcium-kanalantagonistaktivitet. De pågældende forbindelser er imidlertid kemisk forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen.
15 I G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7(1974) omhandles 10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]quinoliner. Disse forbindelser er imidlertid ikke calcium-kanalantagonister.
US-patentskrift nr. 4.532.248 omhandler et bredt udvalg af dihydropyridiner omfattende cykliske sulfoner, der er kondenseret med en di-20 hydropyridinkerne. Hele gruppen tilskrives cardiotonisk aktivitet. I modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse stærke calciumantagonister med en farmakologisk aktivitet, der er modsat den i US-patentskrift nr. 4.532.248 beskrevne.
Fra DE-A-2616.995, EP-A-207.345 og CA, 1986, 105, 191050k kendes 25 nært beslægtede forbindelser med nyttig vasodilatorisk aktivitet, ligesom det er kendt at lignende dihyropyridinderivater som Ni fedi pi n, har vasodilatorisk aktivitet, som skyldes calciumantagonisme.
På den anden side kendes lige så nært beslægtet kendt teknik, jf. f.eks.
30 1) F. Bossart, W. Vater, Med. Res. Rev. 9 (1989) 291-324.
2) T. Beyer, P. Gjorstrup, U. Ravens, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 330 (1985) R34.
3) H. Nakaya, Nakaya, Y. Hattori, N. Tohse, M. Kanno, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 333 (1986) 421-430.
35 4) R.P. Hof, U.T. Ruegg, A. Hof, A. Vogel. J. Cardiovasc.
Pharmacol. 7 (1985) 689.
5) L. Patmore, G.P. Duncan, B. Clarke, A.J. Anderson, 2 DK 169762 B1 R. Greenhouse, J.R. Phister, Br. J. Pharmacol. 99 (1990) 687-694.
6) P. Erne, E. Burgisser, F.R. Buhier, B. Dubach, H. Kuhnis, M. Meier, H. Rogg, Biochem. Biophys. Res. Commun. 118 (1984) 842-847.
7) U. Rose, Arch. Pharm. 323 (1990) 281.
5 8) S. Goldman, J. Stoltefuss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) 1569-1575, der giver grundlag for den antagelse, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan udvise vasokonstriktorisk aktivitet eller er inaktive.
Virkningen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan 10 således ikke forudsiges ud fra kendskab til den kendte teknik.
De substituerede thiacycloalkeno[3,2-b]pyridiner ifølge DK patent 167.021 Bl har følgende almene formel 0, J> «3
r'fC
H I
hvori n er et heltal fra 2-6, Rj er alkyl, Rg er ligekædet eller forgrenet al kyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-20 atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R^ og Rg er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, al kyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, eller R^, Rg og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et 25 oxygen- eller svovlatom eller et yderligere nitrogenatom, eller den heterocykliske ring kan være kondenseret med en benzenring, Rg er 3-py-ridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en eller flere grupper udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, al kylthio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller alkylsul-30 fonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-stillingen med en eller flere grupper udvalgt blandt al kyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, al kyl sulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne og har et asymmetrisk carbonatom i pyri-dinri ngen, hvor Rg er bundet til ringen, og eksisterer således som op- DK 169762 B1 3 tiske antipoder, der som sådanne er omfattet af den foreliggende opfindelse. Antipoderne kan adskilles ved for fagmanden kendte metoder såsom fx. fraktioneret omkrystalli sering af diastereomere salte af enan-tiomerisk rene syrer. Alternativt kan antipoderne adskilles ved kroma-5 tografi på en Pirkle-kolonne.
Den foreliggende opfindelse omfatter endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel XII, hvilken fremgangsmåde vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af cal-10 ciumionoptagelse i glat muskelvæv og har den virkning, at de afslapper eller modvirker sammentrækning af væv medieret ved calciummekanismer. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan finde terapeutisk anvendelse ved behandlingen af cardiovaskulære sygdomme, herunder hypertension, iskæmi, angina, arrhytmi, kongestiv hjertelammelse, perifere vaskulære sygdomme 15 såsom claudicatio intermittens, migræneanfald, myocardial infarkt, blod-pladeaggregering og slagtilfælde. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden anvendes over for andre sygdomme såsom hypersensitivitet, allergi, astma, dysmenorrhea, bronkokonstriktion, oesophageal spasme, præmature veer samt urinvejslidelser, gastrisk hypersekretion og forstyrrel-20 ser i membranintegriteten. Forbindelsen, præparatet og fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.
De i det foreliggende anvendte udtryk har følgende betydninger:
Medmindre andet er anført, betegner udtrykket "alkyl" en mættet, ligekædet eller forgrenet substituent, der kun består af carbon og 25 hydrogen og indeholder fra 1-8 carbonatomer. Udtrykket "lavere alkoxy" refererer til en lavere al kyl kæde som ovenfor beskrevet med ikke flere end 4 carbonatomer. Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom og i od.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" betegner salte af den fri 30 base, der udviser den ønskede farmakologiske aktivitet af den frie base og hverken er biologisk eller på anden måde uønsket. Disse salte kan afledes fra uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, salpetersyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phosphor-syre. Eksempler på organiske syrer er eddikesyre, propionsyre, glycol-35 syre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanel syre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre o.l.
4 DK 169762 B1
Farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk bærer, kan fremstilles iht. konventionelle farmaceutiske fremstillingsteknikker. Bæreren kan antage et stort antal former i afhængighed af den 5 til administrering ønskede præparatform, fx. aerosol, intravenøs, sublingual, oral eller topisk administrering. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan et hvilket som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer, aromamidler, konserveringsmidler, farvestoffer o.l. i tilfælde af orale 10 flydende præparater såsom fx. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere såsom stivelser, sukkerarter, fortyndingsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af orale faste præparater såsom fx. pulvere, kapsler og tabletter.
P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den 15 mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Om ønsket kan tabletter suk-ker-overtrækkes eller overtrækkes enterisk ved standardmetoder. Til parenteral administrering omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, selvom andre bestanddele, fx. for at fremme opløselighed eller til kon-20 serveringsformål, kan inkluderes. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspenderingsmidler o.l. kan anvendes. Til aerosol brug kan der anvendes suspensioner eller opløsninger. De farmaceutiske præparater indeholder almindeligvis per dosisenhed, fx. tablet, kapsel, pulver, injektion, teske-25 fuld o.l., fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg og fortrinsvis fra ca. 0,001 til ca. 20 mg/kg aktiv bestanddel.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan syntetiseres iht. følgende reaktionsskema, hvor Rj, R2, R3, R^ og Rg har de ovenfor anførte betydninger, MCPBA betyder m-chlorperoxybenzoesyre og Y betegner 30 p-methylphenyl eller al kyl.
35 5 DK 169762 B1
Sul fonsyntese (n^ = 3) s "1 I NaBH. s — „,(CH )-i -1 HCPBA— 5 1 2 Ό n (CH-M ^
ni 2 ' III
II HO
\*° <\n<°
S —T CrO-.-W.-S0, S “I
10 I —L1 > j
n,(CH2)—\ n/CHZ^““K
1 c OH 1 0 IV Va
15 Syntese af dioxothiacycloalkeno[3,2-blpyridiner med formel XII
og deres videre anvendelse til fremstilling af forbindelserne med formel I i dansk patentansøgning nr. 1804/87
2° 0S
NS- Ov /0 ?3 rnno I R CHO VII PstJ^/C00R2 n(CH2)-^ -^ (CH,)T XI1 rC00R2 n-1
v A /H
h2N R1 toluen /
/A
VI / 0^° COOR, * zTim n(CH2) Ν"\
H
6 DK 169762 B1
Under henvisning til det ovenfor anførte reaktionsskema syntetiseres forbindelserne ifølge opfindelsen som følger:
De cykliske 3-ketosulfoner med formel V kan fremstilles iht. den i B. Listert, P. Kiiffner og T.J. Arackel, Chem. Ber. 110, 1069-1085 (1977) 5 beskrevne fremgangsmåde.
I henhold til den foreliggende opfindelse har det vist sig, at forbindelserne med formel Va, hvor n er 3, kan opnås i højt udbytte på ukompliceret måde ud fra de respektive 3-cykliske sulfider med formel II. Forbindelserne med formel II kan fremstilles iht. den i E.A. Fehnel, 10 J. Amer. Chem. Soc., 74, 1569-74 (1952) beskrevne fremgangsmåde.
3-keto-delen af forbindelse II reduceres til en alkohol (forbindelse III), fortrinsvis med natriumborhydrid, selvom et antal andre reduktionsmidler såsom diboran, lithiumaluminiumhydrid eller natriumcyano-borhydrid kan anvendes. Derefter oxideres forbindelse III til forbindel-15 se IV, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre. Andre egnede oxideringsmidler er hydrogenperoxid eller natriumperiodat. Endelig reoxideres hy-droxydelen af forbindelse IV til den tilsvarende keto-del af forbindelse Va, fortrinsvis under anvendelse af Jones-reagens (kromsyreanhydrid i fortyndet svovlsyre, der sættes til en opløsning af alkoholen i aceto-20 ne). Andre egnede oxidationsmidler er kaliumdichromat eller Collins reagens (kromsyreanhydrid i pyridin).
Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelsen med formel (XII) opnås ved tilbagesvaling af en omrørt ethanolisk blanding af ækvimolære mængder af keto-sulfonen med formel V, aldehydet med formel VII og den substitue-25 rede 3-aminoester med formel VI i ca. 16 timer iht. fremgangsmåden i eksempel 1. Den hidtil ukendte forbindelse med formel XII ifølge opfindelsen kan omdannes til forbindelsen med formel Ib ifølge dansk patentansøgning nr. 1804/87 ved opvarmning med ethanolisk hydrogenchlorid eller toluen.
30 De forskellige, ovenfor beskrevne reaktionsskemaer omhandles yderligere i følgende referencer: G.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7 (1974), K.G.
Mason, M.A. Smith og E.S. Stern, J. Chem. Soc. (C) 2171-76 (1967), samt japansk patentskrift nr. 58201764 (1984, Maruko Seiyaku).
35 Følgende eksempel skal tjene til belysning, men ikke til begræns ning af den foreliggende opfindelse.
DK 169762 B1 7
Eksempel 1
Ethyl -3,4,5,7,10,10a-hexah.ydro-8-meth.y1 -10-(3-nitrophenyl) -1,1-di oxo-2H-thiacyclooctenor3,2-b1pyridin-9-carbox,ylat
En opløsning af thiacyclooctan-3-on-l,l-dioxid (0,35 g, 0,002 mol), 5 3-nitrobenzaldehyd (0,30 g, 0,002 mol), ethyl-3-aminocrotonat (0,26 g, 0,002 mol) og ethanol (30 ml) til bagesval edes i 16 timer. Efter afkøling til stuetemperatur dannedes en gul udføldning, der i soleredes ved filtrering, vaskedes med di ethyl ether og tørredes i vakuum til opnåelse af produktet (0,56 g), smp. 211-214°C.
10
De biologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen undersøgtes. Herved viste det sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen påvirkede calcium-medierede processer inklusive inhibering af kontraktionen af den glatte muskulatur i luftrørs- og karvæv. Den til bedømmelse 15 af disse forbindelser anvendte screeningssystemmodel viste følgende: 1) Inhibering af nitrendipinbinding til calciumkanaler.
2) Evne til at modulere aktiviteten af væv, der er afhængige af calciumudnyttelse, som i tilfælde af luftrørs- og karvæv.
3) Anvendelse af forbindelserne som anti hypertensive og/eller 20 bronkodilatoriske midler til pattedyr.
På basis af de ovenfor anførte resultater antages det, at forbindelserne vil kunne anvendes ved hypertension, myocardiale sygdomme, iskæ-mia, angina, kongestiv hjertelammelse, migræne, myocardial infarkt, blodpladeaggrering, slagtilfælde, hypersensitivitet, allergi, astma, 25 gastrisk sekretorisk dysmenorrhea, oesophageal spasme, præmature veer og urinvejslidelser.
Forsøget til inhibering af nitrendipinbinding gennemføres som følger:
Hvide New Zealand hun-kaniner (1-2 kg) aflives ved cervikal dislo-30 kation og hjertet fjernes øjeblikkeligt, renses og hakkes i småstykker.
Vævet homogeniseres i 5X volumen 0,05M Hepes-puffer, pH 7,4, Homogenisa-tet centrifugeres ved 4000 xg i 10 minutter, supernatanten recentri fugeres ved 42.000 xg i 90 minutter. Den resulterende membranpellet resus-penderes (0,7 ml/g vægt) i 0,05M Hepes, pH 7,4, og opbevares ved -70°C, 35 indtil den skal anvendes. Hvert bindingsprøveglas indeholder H-nitren-dipin (0,05-0,50 nM), puffer, membraner (0,10 ml) og testforbindelse i et samlet volumen på 1,0 ml. Efter 90 minutter ved 4°C fraskilles den DK 169762 Bl 8 bundne nitrendipin fra den ubundne ved filtrering på "Whatman GF/C"-fibre. Efter skylning tørres filtrene og tælles i en væske-scintilla-tionstæller.
Ikke-specifik binding af H-nitrendipin (mængde? der bindes i nær-5 vær af overskydende ikke-mærket nitrendipin) trækkes fra den samlede binding til opnåelse af specifikt bundet radiomærket nitrendipin. Mængden af specifikt bundet nitrendipin i nærvær af en testforbindelse sammenlignes med den i fravær af en forbindelse bundne mængde. Herefter kan den procentvise fortrængning (eller inhibering) opnås.
10 Testen for inhibering af calcium-afhængig kontraktion af glat mus kulatur gennemføres på følgende måde:
Trachea fra hunde, der blev aflivet ved injektion af en overdosis KC1, opbevares natten over ved 4°C i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer. Tracheal ringe med en bredde på ét brusksegment (5-10 mm) udskæres fra 15 bronkialenden. Efter udskæring af brusken suspenderes trachealmuskelvævet i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer ved 37°C i et 25 ml vævsbad.
Efter en ækvilibreringstid på 60 minutter behandles vævet med 10 βM carbachol. Efter 5 minutter skylles vævet og henstår i 50 minutter. Vævet behandles dernæst med 50 mM KC1 og efter 30 minutter vurderes kon-20 traktionsomfanget. Dernæst skylles vævet og re-ækvilibreres i 50 minutter. Derpå tilsættes testforbindelser i 10 minutter og vævet behandles atter med 50 mM KC1. Efter 30 minutter registreres kontraktionen og anvendes til bestemmelse af den procentvise kontrolinhibering.
Den procentvise inhibering af kontraktionen af den glatte muskula-25 tur beregnes ud fra reaktionsdata før og efter lægemiddelbehandling.
% inhibering = 100-100 (maksitna1 reaktion efter lægemiddelbehandling) (maksimal reaktion før lægemiddelbehandling) 30 Forbindelsen klassificeres i afhængighed af den opnåede procentvise inhibering.
Den efterfølgende tabel I viser inhibering af nitrendipinbinding samt inhibering af calcium-afhængig kontraktion i den glatte muskulatur udtrykt som procent inhibering for en repræsentativ forbindelse ifølge 35 opfindelsen.
9 DK 169762 B1 C I O i
4- > I
5- I -P I
C I o ω i n o i csi
X c I
=3. O I
V—' I
I I i C 1 1 O i +· ·*“ »
Osl +-> I
<ϋ j O ctf i
S- ί— I
tf- 4-> Φ »
<0 C ' CJ) I
o co er i
D> Π v- I
c es-» •r- en ω i £-·-+-> JD , - o en *r— i -Q er 1— -Ci co •r- fy en c i lo
-C -C ·Γ- I
C ^ ^ i m nj «5 ^ « i tf- »
(¾ I I
C I
O* ·*— I
c Cl — » •r~ *i— b»' i S- T3 en i
H-I 0) C C "— I
_Q O) -i— i
r— ·ι— S- “O O I CSJ
0> -C +J C LO ( «η er -i- -i- o » o
etf »—i c -C ·—< I
I— » t i O t <j- O I f—i
« CM
• I i CL i i-h E »
to * CM
t t
i (O
I X
I O
i CM
I X
1 O
1 cv, CM
Q) i & O ™ 00 1 5 o jr
1— i O
1 ! €<·- o ! U- . " i 1 1
0 W
Claims (3)
1. Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelse med den almene formel (XII) 5 H(CWs, H 1 XI I 10 hvori n er et heltal fra 3-6, Rj er alkyl, R2 er ligekædet eller forgrenet al kyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR4R5, hvori R^ og Rg er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, al kyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, 15 phenylethyl, eller R^, R5 og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovl atom eller et yderligere nitrogenatom, eller den heterocykliske ring kan være kondenseret med en benzenring, R^ er 3-py-ridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en el-20 ler flere grupper eller atomer udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, al kyl thio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller alkylsulfonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-stillingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt al kyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, al kyl thi o, difluormethoxy, difluormethylthio, 25 alkylsulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, de optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseadditionssalte deraf.
2 O hvor n2 er 3-6, fremstilles på i og for sig kendt måde, hvorefter 30 c) forbindelsen med formel (Va) eller (Vb) omsættes med en forbindelse med formel (VI) >-COOR2
35. S VI 12 DK 169762 B1 og en forbindelse med formlen R3CH0 (VII), til fremstilling af en forbindelse med formel (XII) „ 1 (CH2j X jC H ‘ XII 10 hvor n er 3-6, hvorefter om ønsket en opnået forbindelse med formel (XII) opspaltes i optiske antipoder deraf eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (XII) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 30 a) en forbindelse med formel (II) nl ^ hvor n^ er 3, reduceres med NaBH^, til fremstilling af en forbindelse med formel (III) 35 11 DK 169762 B1 s — n,(CH2K 5 1 * HO hvor nj er 3, efterfulgt af oxidation af forbindelse (III) med m-chlor-benzoesyre til fremstilling af en forbindelse med formel (IV) 0 /0
10 X* n, ^21 '0H iv hvor nj er 3, hvorefter forbindelse (IV) reoxideres med Jones-reagens 15 til fremstilling af forbindelse (Va) xL I ' n.^Hj Va 20 1 hvor nj er 3, eller at b) en forbindelse med formel (Vb) 25 0='° Π Vb n (CH2)—js,
3. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det som aktiv be-15 standdel indeholder en forbindelse med formel (XII) ifølge krav 1 foruden en konventionel farmaceutisk bærer. 20 25
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199400044A DK174189B1 (da) | 1986-04-09 | 1994-01-11 | Dioxothiacycloalkenohydroxypyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84964786 | 1986-04-09 | ||
| US06/849,647 US4705785A (en) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use |
| US1085887 | 1987-02-04 | ||
| US07/010,858 US4777167A (en) | 1986-04-09 | 1987-02-04 | Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147392A DK147392A (da) | 1992-12-08 |
| DK147392D0 DK147392D0 (da) | 1992-12-08 |
| DK169762B1 true DK169762B1 (da) | 1995-02-20 |
Family
ID=26681670
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK180487A DK167021B1 (da) | 1986-04-09 | 1987-04-08 | Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse |
| DK147392A DK169762B1 (da) | 1986-04-09 | 1992-12-08 | Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK180487A DK167021B1 (da) | 1986-04-09 | 1987-04-08 | Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777167A (da) |
| EP (1) | EP0241281B1 (da) |
| JP (2) | JP2613757B2 (da) |
| KR (1) | KR950014868B1 (da) |
| CN (2) | CN1028759C (da) |
| AT (1) | ATE109151T1 (da) |
| CA (1) | CA1310967C (da) |
| DE (1) | DE3750271T2 (da) |
| DK (2) | DK167021B1 (da) |
| ES (1) | ES2060597T3 (da) |
| FI (1) | FI93454C (da) |
| HK (1) | HK32395A (da) |
| HU (1) | HU199480B (da) |
| IE (1) | IE63854B1 (da) |
| IL (1) | IL82145A0 (da) |
| MY (1) | MY100499A (da) |
| NO (1) | NO169072C (da) |
| NZ (1) | NZ219761A (da) |
| PH (1) | PH26673A (da) |
| PT (1) | PT84648B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308371A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-22 | Ciba-Geigy Ag | 4-Azasaccharine, 4-Aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| DE4424678A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Bayer Ag | Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate |
| US6265417B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| US6593335B1 (en) * | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| DE69823227T2 (de) * | 1997-12-18 | 2005-03-10 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Kaliumkanalöffner |
| EP1200446B1 (en) * | 1999-07-12 | 2005-08-17 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | OXATHIEPINO 6,5- i b /i ]DIHYDROPYRIDINES, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
| US6472530B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2616995A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-02-04 US US07/010,858 patent/US4777167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 NZ NZ219761A patent/NZ219761A/xx unknown
- 1987-03-25 MY MYPI87000377A patent/MY100499A/en unknown
- 1987-04-07 CA CA000534050A patent/CA1310967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 HU HU871517A patent/HU199480B/hu unknown
- 1987-04-08 AT AT87303064T patent/ATE109151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 EP EP87303064A patent/EP0241281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 IE IE91387A patent/IE63854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 IL IL8782145A patent/IL82145A0/xx unknown
- 1987-04-08 FI FI871535A patent/FI93454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 ES ES87303064T patent/ES2060597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 DK DK180487A patent/DK167021B1/da active IP Right Grant
- 1987-04-08 NO NO87871481A patent/NO169072C/no unknown
- 1987-04-08 KR KR1019870003323A patent/KR950014868B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 DE DE3750271T patent/DE3750271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-09 CN CN87102761A patent/CN1028759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-09 PT PT84648A patent/PT84648B/pt unknown
- 1987-04-09 PH PH35117A patent/PH26673A/en unknown
-
1992
- 1992-12-08 DK DK147392A patent/DK169762B1/da active IP Right Grant
-
1994
- 1994-05-18 CN CN94105615A patent/CN1067076C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-09 HK HK32395A patent/HK32395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP7317062A patent/JP2613757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 JP JP7317073A patent/JP2613758B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011486B1 (ko) | 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| DK169762B1 (da) | Dioxothiacycloalkenopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| SK106595A3 (en) | Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use | |
| JPH05506216A (ja) | 医薬としてのピリジン | |
| KR100195345B1 (ko) | 신규 피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 및 피리도[3,2-b][1,5]벤조티아제핀 | |
| US4879384A (en) | Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines | |
| US4845225A (en) | Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines | |
| JPH03503525A (ja) | 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 | |
| JP2561269B2 (ja) | 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類 | |
| JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| EP0177965B1 (en) | Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use | |
| EP0163238B1 (en) | Substituted and bridged pyridines useful as pharmaceutical agents | |
| DK174189B1 (da) | Dioxothiacycloalkenohydroxypyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| AU2001247320B2 (en) | Thiepino (3,2-b) dihydropyridines and related compositions and methods | |
| DK162982B (da) | 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS60139679A (ja) | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 | |
| NZ220022A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO1996005174A1 (fr) | Nouveau derive amine, procede pour le preparer et son utilisation comme antiarythmique | |
| KR950002154B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법 | |
| US6410552B1 (en) | Benzoether and related compositions and methods | |
| SK47994A3 (en) | 2-amino-4-heteroaryle-1,4-dihydropyridine, method of their production, treatments containing these matters, method of their production and using of this compounds | |
| MXPA02000436A (es) | Oxatiepino[6,5-b]dihidropiridinas y composiciones y metodos relacionados. | |
| PH26186A (en) | Substituted thiacycloalkeno (3,2-B) pyridine intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |