DK168765B1 - Hidtil ukendte 1,4-bis-substituerede-2,6,7-trioxabicyclo(2.2.2)octaner, pesticid omfattende en sådan octan, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige organismer samt fremgangsmåde til fremstilling af octanerne - Google Patents

Description

i DK 168765 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-bis-substitue-rede-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner, pesticid omfattende en sådan octan, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige organismer samt fremgangsmåde til fremstilling af octanerne.

5

Pesticider er kemiske forbindelser, som bekæmper angreb af forskellige skadelige organismer på afgrøder, kvæg, mennesker og disses omgivelser. Pesticider omfatter således insekticider, fungicider, herbicider (eller ukrudtsbekæmpelsesmidler), nematicider, mollusci-der, acaricider og parasiticider.

Det er velkendt, at mange forskellige kemiske forbindelser udviser pesticidaktivitet. Uheldigvis kan de kendte pesticider blive mindre effektive med tiden som følge af udviklingen af resistens hos de ^ arter, som de anvendes imod. Der er derfor et konstant behov for nye pesticider.

Et ideelt pesticid har en stor effektivitet med hensyn til at kontrollere skadelige organismer og er bionedbrydeligt.

20

Fra Chemical Abstracts 85, 73049η (1976) kendes eksempelvis 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2Joctaner, der er disubstituerede i 1,4-positio-nerne med alkyl i 1-stillingen og med ethyl, n-propyl, iso-propyl eller n-butyl i 4-stillingen, hvilke octaner angives at fremkalde ^ kramper og død hos mus ved intraperitoneal indgivelse i disse.

Tilsvarende kendes der fra Chemical Abstracts 91, 69413h (1979) 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner, der er disubstituerede i 1,4-positionerne med alkyl, benzyl eller phenyl i l-stillingen og med 30 alkyl i 4-stillingen, hvilke octaner også angives at fremkalde kramper og død hos mus ved intraperitoneal indgivelse.

Endelig findes der i Chemical Abstracts 92, 174215 (1980) en henvisning til en strukturundersøgelse af toxiciteten (LD50-værdier) af 35 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner, der er disubstituerede i 1,4-po-sitionerne med hydrogen, butyl, methyl, propyl, iso-propyl, ethyl og chlormethyl i 1-stillingen og med propyl, iso-propyl, ethyl, butyl, methyl, bromethyl og hexyl i 4-stillingen.

2 DK 168765 B1 I forhold til ovennævnte kendte 1,4-disubstituerede 2,6,7-trioxabi-cyclo[2.2.2]octaner med biotoxisk virkning er der med den foreliggende opfindelse nu blevet tilvejebragt hidtil ukendte 1,4-disub-stituerede 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner med overraskende større 5 biotoxisk virkning.

De hidtil ukendte 1,4-disubstituerede 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]oc-taner har den almene formel R-CiCl^OJC-X, og de er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

10 I forbindelserne ifølge opfindelsen kan substituenterne R og X med de i krav 1 angivne begrænsninger f.eks. være som følger: R = n-propyl, iso-propyl, n-butyl, s-butyl, tert-butyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl eller phenyl, og X = ethynyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohex-3-enyl, 2-bicyclo[2.2.1]heptyl, 3- chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 4-fl uorphenyl, 4-bromphenyl, 20 3,4-di chlorphenyl, 4-trif1uormethylphenyl, 4- azidophenyl, 4-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, eller 2,3,4,5,6-pentafluorphenyl, eller X = 4-chlorphenyl, og R = n-propyl, iso-propyl, n-butyl, s-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller phenyl, eller 25 X = cyclohexyl, og R - cyclohexyl eller phenyl, eller R = cyclohexyl, og X = 4-bromphenyl, 4-cyanophenyl, 3,4-dichlorphenyl eller cycloheptyl, eller R = tert-butyl, og X = 3-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-cyanophenyl, 4-azidophenyl, 3,4-dichlorphenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorphenyl, 30 n-pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl eller ethynyl, eller R = iso-propyl, og X = cycloheptyl, eller R = n-propyl, og X = 2-bicyclo[2.2.1]heptyl eller cyclohex-3-enyl.

Opfindelsen angår også et pesticid, der er ejendommeligt ved, at det 33 omfatter en octanforbindelse ifølge opfindelsen i blanding med en inert bærer.

Opfindelsen angår endvidere en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige organismer, hvilken fremgangsmåde er 3 DK 168765 B1 ejendommelig ved, at organismerne eller deres omgivelser bringes i kontakt med en for bekæmpelse af de skadelige organismer effektiv mængde af en octanforbindelse ifølge opfindelsen.

5 Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en 1,4-di substi tueret-2,6,7-tri oxabi cycl o[2.2.2]-octan i følge opfi ndel -sen og med den almene formel R-CiCHgO^C-X, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 12's kendetegnende del angivne.

10 De foretrukne pesticidforbindelser ifølge opfindelsen er bionedbrydelige og har navnlig stor pesticidvirkning, når de anvendes sammen med en synergist. De har vist sig at udøve en betydelig pesticidvirkning mod så forskellige insekter som almindelig husflue, amerikansk og tysk kakerlak, bladlus, "milkweed"-tæge (Oncopeltus 15 facsiatus Dallas, et sugende insekt tilhørende familien ascle-piadaceae) og moskitolarver.

Som nævnt udviser forbindeisene ifølge den foreliggende opfindelse med formlen R-C(CH20)3C-X, hvori R og X hver betegner organiske 20 substituenter med den ovenfor angivne betydning i 4- henholdsvis l-stil1 ingen i forbindelsen, overraskende væsentlig pesticidvirkning. I tabellerne 1 og 2, der senere vil blive omtalt nærmere, er pesticideffektiviteten ved bekæmpelse af husfluer og amerikansk kakerlak for en række forbindelser med ovennævnte almene formel 25 anført, både for forbindelserne alene og sammen med synergisten piperonylbutoxid (PB). De anvendte forkortelser er følgende: Pr = propyl, Bu = butyl, Pen = pentyl, Hex = hexyl, Hept = heptyl, Ph = phenyl, n = normal, i = iso, s - sekundær, t = tertiær og c = cyclo.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en pesticidaktivitet mod Musca domestica bestemt som LD5Q i mikrogram forbindelse pr. gram legemsvægt af dette insekt på højst ca. 400, som det er beskrevet nærmere i det følgende.

35 Pesticiderne ifølge opfindelsen udviser i kombination med en synergist fortrinsvis en yderligere pesticidvirkning mod Musca domestica udtrykt som LD5Q i mikrogram pesticid pr. gram legemsvægt af dette insekt på højst ca. 60 mikrogram, mere fortrinsvis højst ca. 20 mikrogram, som det er beskrevet nærmere i det følgende.

4 DK 168765 B1

Anvendelsen af synergister sammen med pesticider er velkendt og er diskuteret detaljeret i publikationen "Mixed-Function Oxidase Involvement in the Biochemistry of Insecticide Synergists", J. E. Casida, J. Agric. Food Chem., 18, 753-772 (1970). Forbindelserne 5 ifølge opfindelsen bliver endnu mere effektive sammen med synergis-ter, der har den funktion at hæmme mi krosomal cytochrom P-450 oxidaser, som afgifter pesticidet, hvorved der fremkommer en længere periode for pesticidvirkningen og som følge heraf en højere toxici-tet. Sådanne synergister omfatter de synergister, der er anført i ovennævnte publikation, samt andre synergister, der fungerer på den angivne måde.

Pesticidforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i kombination med et inert bærestof, der tjener som fortyndings-15 middel eller vehikel for de aktive pesticider. Giftstoffet kan således opløses i jordoliecarbonhydrider, tetrahydrofuran, acetone, cellosolver eller andre hensigtsmæssige inerte bærestoffer forud for anvendelsen. Giftstoffet kan også adsorberes på et fast, inert bærestof, såsom talkum, ler, findelt siliciumoxid eller lignende.

20

Pesticiderne ifølge opfindelsen kan bringes i kontakt med de organismer, der skal bekæmpes ved enhver effektiv og hensigtsmæssig metode, herunder en hvilken som helst af de forskellige kontaktmetoder, der kendes og anvendes til at overføre kendte pesticider til 25 insekter eller andre skadelige organismer. Pesticidet kan f.eks. anvendes som en spray, en aerosol, pulver eller granuler eller kan være imprægneret i eller belagt på en struktur, hvormed insektet eller en anden skadelig organisme kan komme i kontakt. Det kan også blandes med eller imprægneres i lokkemad, inkorporeres i et stof 50 eller en struktur, som langsomt frigør det i et område, der normalt frekventeres af den skadelige organisme, eller kan inkorporeres i og/eller med andre sammensætninger, som bringes i kontakt med den skadelige organisme, eller placeres, hvor den skadelige organisme formodes at komme i kontakt med sådanne sammensætninger. Pestici: 55 derne kan blandes med en inaktiv bærer for at lette overførslen af pesticiderne til de skadelige organismer.

Toxiciteten over for husfluer afhænger af såvel R- som X-substitu-enterne, således som det fremgår af tabel 1, der angiver det første 5 DK 168765 B1 definitive bevis for effektivitet og yderligere bearbejdede evalueringer. De omhandlede l,4-bis-substituerede-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2]octaner blev afprøvet både alene og sammen med piperonyl- butoxid.

5

Toxiciteten over for amerikansk kakerlak ved topisk påføring af de omhandlede l,4-bis-substituerede-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner blev bestemt både alene og sammen med piperonylbutoxid. Tabel 2 angiver resultaterne af denne afprøvning.

10 15 20 25 30 35 6 DK 168765 B1

Tabel 1. Sammenlignende bekæmpelse af husfluer ved hjælp af de ifølge opfindelsen omhandlede 1,4-bis-substituerede- 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner alene og sammen med synergisten piperonylbutoxid henholdsvis kendte sådanne 5 forbindelser.

R-C(CH20)3C-X LDgQ, /xg/g, med R X Forbindelse nr.a PB (og alene) 10 n-Pr 4-ClPh 2 2,5(23)[2(10)]b i-Pr 4-ClPh 3 8,3(140)(12(100)] n-Bu 4-ClPh 4 3,5(17)(4(23)] s-Bu 4-ClPh 5 2,7(58) t-Bu 4-ClPh 6 1,5(10)(1(15)] 15 c-Pen 4-ClPh 7 2,0(21) c-Hex 4-ClPh 8 0,53(10)(0.4(37)]

Ph 4-ClPh 9 2,5(41)(7(400)]* c-Hex c-Hex 13 0,63(8.5)(1(13)]

Ph c-Hex 14 7,0(375)(5(225)] 20 t-Bu Ph 17s 23(>500)[23(>500)] c-Hex Ph 18e 13{>500)[5(>500)] t-Bu 2-FPh 19e 30(>500)(25(>500)] t-Bu 3-ClPh 21 6,3(375)(4(125)] t-Bu 4-FPh 23e 5,5(>500)[3(>500)] 25 c-Hex 4-FPh 24e 1,9(>500)[2(>500)] t-Bu 4-BrPH 25 0,83(3.5)(0.4(4)] c-Hex 4-BrPh 26 0,25(6.5) t-Bu 4-CF3Ph 27e 53(>500) i-Pr 4-N02Ph 28e 11(>500) 30 t-Bu 4-N02Ph 29e 5,0(>500) t-Bu 4-CNPh 30 0,23(4.8) c-Hex 4-CNPh 31 0,65(115) t-Bu 4-N3Ph 32 13(160) t-Bu 3,4-C1gPh 38 0,88(4.3)(1(5)] 35 c-Hex 3,4-Cl2Ph 39 2,5(30) t-Bu 2,3,4,5,6-FgPh 43 18(240) t-Bu n-Bu 51s 55(450)(50(450)] t-Bu n-Pen 53 33(365) i-Pr c-Hex 59e 14(>500)[8(>500)] 7 DK 168765 B1 t-Bu c-Hex 50 3,5(165)[2(40)] i-Pr c-Hept 61 8,5(300) t-Bu c-Hept 62 2,0(44) t-Bu ethynyl 65 90(175)£125(150)] 5 n-Pr 2-bicyclo- 71 10(160) [2.2.1]-heptyl n-Pr cyclohex-3-enyl 72 19(110) c-Hex c-Hept 74 2,0(13) ^ * Værdi baseret på en suspension i acetone med kun delvis opløs ning, a

Numrene på forbindelserne er tildelt vilkårligt, b

Data uden for de kantede parenteser er præcise evalueringer 15 baseret på afprøvning på ca. 200 fluer, hvorimod data i de kantede parenteser er det første afgørende bevis for effektivitet.

e Forbindelse som ikke er ifølge den foreliggende opfindelse. s Kendt sammenligningsforbindelse.

20 25 30 35 8 DK 168765 B1

Tabel 2. Toxicitet over for amerikansk kakerlak af topisk påført l,4-bis-substituerede-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octaner ifølge opfindelsen 5 R-CfCHgOJgC-X Forbindelse LDgQ, /A/9»

R X nr. med PB

n-Pr 4-ClPh 2 2 n-Bu 4-ClPh 4 3 10 t-Bu 4-ClPh 6 la c-Pen 4-ClPh 7 2 c-Hex 4-ClPh 8 la

Ph 4-ClPh 9 7 c-Hex c-Hex 13 >8 15 t-Bu 4-BrPh 25 la c-Hex 4-BrPh 26 1 t-Bu 3,4-Cl2Ph 38 >10 t-Bu c-Hex 60 2a 2^ a Mindst 20-folds synergisme med PB.

Ovenstående data viser, at de omhandlede forbindelser med formlen R-C(CH20)3C-X er effektive pesticider.

25 Når R er propyl eller butyl, kan den være normal eller forgrenet. Antallet af carbonatomer i R er på fra tre til ti, når R er cycloalkyl. R er særligt hensigtsmæssigt n-propyl, t-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl, iso-propyl, n-butyl, s-butyl eller phenyl.

X er fortrinsvis Cg_10-cycloalkyl eller Cg.10-cycloalkenyl, alkynyl 30 eller phenyl substitueret med de i krav 1 angivne substituenter. Effektive pesticider opnås med cyclohexyl- og cycloheptylsubstituenter. Andre anvendelige substituenter er n-pentyl, cyclohex-3-enyl og 2-bicyclo[2.2.1]heptyl. Når X er phenyl gruppen, er substituen-terne på phenyl gruppen fortrinsvis halogener, cyano-, nitro- eller 3^ åzidogrupper.

Svntesemetoder

Fremgangsmåder til fremstilling af lignende forbindelser er 9 DK 168765 B1 beskrevet i følgende publikationer: "Structure-Toxicity Relationships of l-Substituted-4-alkyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octanes", D.S. Milbrath, J.L. Engel, J.G. Verkade og J.E. Casida, Toxicology and Applied Pharmacology, 47, 287-293 (1979), "Structure-Toxicity 5 Relationships of 2,6,7-Trioxabicyclo[2.2.2]octanes and Related Compounds", J.E. Casida, M. Eto, A.O. Moscioni, J.L. Engel, D.S. Milbrath og J.G. Verkade, Toxicology and Applied Pharmacology, 36, 261-279 (1976), "Nuclear Magnetic Resonance in Polycyclic Compounds.

II. Long-Range H1-^ and H1-?1 2 3 4 5 6 Coupling in Some Adamantane and Bicyclo[2.2.2]octane Derivatives", E.J. Boros, K.J. Coskran, R.W. King og J.G. Verkade, JACS, 88, 1140-1143 (1966), "Unusual Behaviour of Hexaf1uorobenzene and Benzene in the Aromatic Nuclear Magnetic Resonance Shift Effect", R.D. Bertrand, R.D. Compton og J.G. Verkade, JACS, 92, 2702-2709 (1970), og "A New General Synthetic Route to Bridged Carboxylic Ortho Esters", E.J. Corey og N. Raju, Tetrahydron Letters, 24» 5571-5574 (1983).

Mellemprodukter til disse reaktioner er beskrevet i "Ketene Acetals. XXXIV. Tetra- and Pentamethylene Ketene Acetals", S.M. McElvain og 20 R.E. Starn, Jr., JACS, 77, 4571-4577 (1955), "Preparation of Trimethylolisobutane by Condensation of Isovaleraldehyde with Formaldehyde", Μ.M. Ketslakh, D.M. Rudkovskii og F.A. Eppel, Oksosintez, Poluchenie Metodom Oksosinteza Al'degidov, Spritov i Vtorichnykh Produktov na ikh Osnove, Vses. Nauchn.-Issled., Inst.

25 Neftekhim Protsessov, 156-163 (1963), "Extensions of Tollens Condensation", O.C. Dermer og P.W. Solomon, JACS, 76, 1697-1699 (1954), og "Cyclic Ethers Made by Pyrolysis of Carbonate Esters", D.B. Pattison, JACS, 79, 3455-3456 (1957).

To specifikke metoder (A og B) anvendtes til fremstilling af de 2 omhandlede trioxabicyclooctaner (tabel 3). Ved hver procedure gik 3 man ud fra en triol syntetiseret ud fra det tilsvarende 4 substituerede acetaldehyd ved hydroxymethylering og efterfølgende 5 crossed-Cannizzaro reaktion (Dermer og Solomon, 1954; Ketslakh et 6 al, 1963). Reaktionsforløbet var følgende: 10 DK 168765 B1 ch2o RCHgCHO-► RC(CH20H)3

NaOH, vandig ® Hver trioxabicyclooctan gav korrekte protonkernemagnetisk resonans (nmr)- og massespektrometri (MS)-karakteristika (tabel 3). De forkortelser, der er anvendt i nmr-data, er s = singlet, d = dublet, 2xd = to dubletter, t = triplet, q = kvartet og m = multiplet.

10 15 20 25 30 35 11 DK 168765 B1 xi + I "1 + σ> σ> co £2

X co to oo SS

i_i C\J cm cm 00 aj 1-t CO «d* O 00 £= CO --1 ^ ^ rtJ r-l I—I ^ ^ , jj · i i I 1 * o 0.0 cn M- ·-; £) i? O E O CM -"· |-H r-J t^j ,—I tO — 1-1 f-» --1 ^

CM

• »V ^ _ . I-I 1—1 i ro i · - co ryj r' ro ^ - ro CM * * " ** LL ae - ε cm e -coo

O CM i—i r—i O X O *—1 - - CM

Jz I_I 3C S- OS- O 3:

(j "Μ- V) O ro ro - CM O

- .r- π I ^ O r- 4-> - - - - ro o £ - to E O B O ?= w * _ XI E-E ° ^ Ί2 ftl I1 1 -1 O ~ «Ν ^ Λ * "*·

x -COS. 3=3=1—I 3= 3= - v> v> -M

0 =E—>tO ι—I CM ID CM JC 4-5 ·” ZC -r- O 1 1 1 1 1/1 1—1 1—1 1/1 -4-5 W +> S_ i—i CM - CO CO -r- lO«0--r- ~ 3= g ' 2 4j «-<- ~i~ -ro - - O - - +-> 3=cOE '—1 £= — O i—i S ro i—i N rO CO 1—1 O — p r-L r-i ϋ - E < g ΪΤ* ^ ^ £ „ i χ --ocM-ocn-to <o CD CM - CM >—i i—' S- - i~~i S- - *3” -

- -mi—i o ro to >—icoto o - TT-T

CM T-H CO CM r—* ZT~ ** Έ Ηπ Έ

cu - X CO CM "O r—i CM Ό r-ι X CM

-S i—ico 3=3= co 3= ro o ro a> co CO·—5 - O o - jn o - S —Γ 5 rc

S- 3=LOi—i wwm O - 3= O X =C C-> =C

φ tO C_5 r-t -X CM CM O'M- —

+j £= - «3· >r- -OCOLO +JMCO "O - CO -LO

-T- C= +J 4J - · P - ^ " . ·. -ttj - - r·^ - - r-- - r-~ 1 ' Μ X -i—i E XX XX — -rT — _Q i-η X CM O coco - COCO - co X ϋ> 3= _ CO X i_i i_i i—i i—< i—i i—i 1—1 CO o σ> o μ i i o«o id in ^ in LO -si uj 1—1 ^—·

1 σ') CM CT) i—I C/) Π> rH to co co co en CO

to — x - - — -i— ---r- --- - - 00"0 ΟΜ-4-» OM-4-5 O 1—< I— ΟΓ-» X) M- i 4t - tu -o et) tu S- ^3 "o <C <£ ^ *1

O C 4J

et- >> CU

to E ro 4-5 to •o </> c s_ S_ =s =5 =1

.jr o- O. CO CQ CO

i. il·11,

φ CC C ·Γ- C <Λ 4-J

t/1 |— S- tu 4-> "to x: x *c= x: S_ ο. O. O- O- Q- 5 O O O o o I I 1 · ' X <0- Μ- Μ- Μ- M- .

CO

I—

CD

x>

^ X CM CO M- LO CO

12 DK 168765 B1 os ph © σ> © t—· ο co Ν» k1· c- «ο

co CSI CSJ CM CM CSJ

cocooesiiooco©

i—I CSI CSJ CSJ i—( r—I »—1 i—I

I I I I I I I

oinoiomco·— r-.pHco«3-cninco^t·

pHCsJCsJCSJpHpHpHpH

m »—» ^ ^ 00 </) 11 -r— r—i

(/) -i- (/) -p I—I -X

p ta 1· m v) <s> #i «i» P P t O ^ f·'" 1 ► ·»— I "1

m E m o in - .x .x m -p -X

ΙΟ Ο © S- - -—- JZ (/) (/) © Π3 (/) i l_ l_i (0 X CSJ ID ·γ— ·ι— u-J E ·γ· mm in cn m i—< -p - .p © o </> -p r—I iH f I—I O CSJ (0 V) (0 pH S- Πί p. p p Ό OS -—’ p £ E - (0 ·> ε *3- -o «3· χ - «3-0 - o 13- mo x csj n. D) s-ms- » so t- +» «k I Ο λ (¾ CD (0 ^ S fu r-^ m #1 CM r—π ·—1 r“i Li) x 2 3 4 x x ·» χ x^i-h^x^1-«2 om o hs- n. ο ο E - E o m ·>£ «3- «a- m <—i m in «4- in in «3- U LO #1 «-s Λ Λ ^k UJ Λ csj in csj id i“—i csj i—i csj m p m csjoo 1 m m m co m co mm i—> m m —> 13· o ν. ο ρ— <·«1 o —> o i—1 o i—i or-» o<—< -— ·—' o O —1 «31 CO ID -- I CO Γ-.

cn cn csj csj - h— co —· « ο ·>ο m « m » n con «-1. co r- E e o e o e I m> Er-m· co 1 —' —' o o co oo «k «k «k «k #k 1k «k W Λ 1» 1k 5 Λ i- i-. me- - m-mr- i-> mi—· i— OS 1—1(/) i—1 CSI (/) I—I p ·—1 CO ·> L_I » pH · JC CSJ i—I «> </) « 1—I ·--- (/) ·>

in 1—1 i i 1—1 p (/) i—i Λ i—I I—I i—i I—i O C~I

i-, co ©co m -i- om cn co ~ co ©esi - co p p— #- p-— © ·ρ — © λ p- m /— p m m '—' ph o csj o i—i ig csj i—i i—i o cn O CSJ o cn o i esi i csj © ε i in i csj i—i csj i '— i—i csj ph m cn m ©o co cn cn m cn m co cn m

p y p cJ P P P P (_) P o p p /- O

1-H --- O—' kd-ce pH CO ©—' O'— o«o O —-

deteCCeCeCCC

C X X x

0)Q) 0) 3 Φ O

o_ m m co m co

i -C i -C I i I

(j CJOu 00--P U-P

J= -C Æ _ ίο ο. ο. ο- x x -e p P— p— p- CD (1) O· 2 s_ ο ο o m m p- 3 o i < 1 .c -σ i ii_ rj- kj· hj- ο o O- a. csj co 4 0) xa (/) ω cu 5 co co »3· r-. co cn

I—, OO OS pH pH I—I PH pH

13 DK 168765 B1 t- ro o ιο σι J®

CM CM CM

to σι co co lo cm jo jo (£> «3· CM cn CM f-H <£>

r-l r-I CM >-l CM CM r-i CM

III I I li 1

,3· oo tn lo co σ> 52 SM

to *3- CM O'* CM O JO CM

r-H i—I CM I CM CM >-< CM

fN

X

CM

1—· * irr1 μ - x „r

ρη ρη f, ·ρ. ft W

•i£ Μ* X -P X X *—1 CO CO CO CO CO o CM - - -r- -i— i—I £ - r—i i—I * rT7

M4J *>+J LO O CO-ii LO i—i i—? «-CO

fO CO CO r-l S- VI i-* Zt «Λ VI VI

r. £ E - Π3 - ·-- - CO CO Di -J- x o »o «s· x -p ·μ- ·γ- ··- _T° _T "ti CO S- x s- - CO (B -P - P 31 til ro CO CO - E ·—· B - JH r*. ti Si lo i_i r—i lo o i—i ε εξ t—* r·^ irf? ,-1 CM X - r-Ht- X O _rp 10 " *. E - £ O X -ni OS- x s- - LT) *3- LO fO Ή »—i ^ ^ - X - X *"cM 00 - V) CM - CM - - r—i - Ό —1,3· i—X - <— X CO - CT jo (O 77 „ O >—' O 1—1 O f- O - O «d· C) ^ <-2 -

CO CO CO O '— I CO X —- - - - CM C) ^ CO X

,—s «. Λ Oi .—> M- x I—i X —· CM CM

co f— co oo - - CO tt = S Ηλ s T? -r° ίο -T- i xi E CO X LO E —CO 1—1 X O X “* ocmocm o^t· lo >—> r— o - vi o r— . - — ·. ► « — «· - co - '— ,r“ w . r ~ r- r— x r-i r- xr- Xf- - ·£ ^ .52 - - i—i to - ·—< O - 00 2 ,Γ ΓΙ

co to — »-H^·- co —i —' - T3 g 00 X

l—l I—IL-1 O t > * · C-1 -S P 7L 2 -CO -CO O CM - CO Oi CO - CO _T SP o x^- X—S -X X - —· X — X CO co X ~ p ο! o σ» o cm o Oi o »-ίο oo o co >—< co o s- 1_1 ro 1 I CM I —' i—J CM I CM c—i CM ' lO - CM ni cnx σ> x cn cr> x cr> x cn x cn--3-D enx -o -o » - -o - o - o - - >c - - o —i· o ·— o VI O '—' O '—' O — O «o- CM O — Ό 00 3 rs CU D 0J D S- 3 tin co x ca x co o- “ 4JJ+J(j+j(j+J·'- ·Ρ

xx JZ

, X X SI o. es. Q- w έ x: .£= O. O. CO CM cm 4J_ft.Q.S-S-l-l_0 o i.O LL- U_ CO CO O X x ol ' ' ' ' «1 -L -j.

il·- co <3- »i- '«f — ^

CO

r~ X O) φ <D ω ω fOr-ι CO *3- LO ΙΟ Γ— CO Oi

I_ csj CM CM CM CM CM CM CM

14 DK 168765 B1 «a· o r«. σ> cn

h-, CTi r—i ΓΟ CM

CM CM ΓΟ ΓΟ CM

00 «—I CM LD Lf)

O »tf· CM l"« O-« ID CO O

CM CM ft r—li—li—I CO CO

I I I I I I I I

r- cn cm o cm ro r«· cn

0 CO CM I— CT> ΙΟ CO CM

CM CM I—I I—I ·—< I—1 r—i ^ i—i - ΙΛ .X - CO r—i -r- CO - i—i

.X 4-1 I—I -I— I—1 CO

Λ co ns -X +> CO 3= x ·ι- e co -to x - o -

CO +J o -i- X E O 00 CO

—I i—i to - S- 4-> ID O - - ^ V t—Η E CO fO t' to I I S— CO — — 4-* — CO CO — Q CO E 1—I fO 4-* X 3=

*a* a is O — t* C O ^ CO

- 4J <o χ -σ - S- «a- - x - i—i χι—i XCO - CD X X to E CO X O CO cn CD E ro — i—i CM CD λ i—i CO f *—* Λ

1 _I o x O· ID I—i Λ r—i - in i—I «0- LO CO

CM S- O <—I — i—I E X X r-1 cn CO

et CO LO *« ** ** O CO * et *» *s e *a- x «a- *a- «o· mi—> *a- o i—> o r—i - CM *a- «—1 x —- i-^ co e (3* 1" U e> tp «\ OO CNJ e e> ft e

I—I o W I—I - r—i i—i x I—. r—i i—I CM r—i CM

o - —or-« o r«. o o o x ox.

co X - CO ro - '—' LD CO COU CO CJ

.—« »a- - r- -—- o» «—« r~ co -—- -—- « ro w—i e i ro o ro i - - co ro ro x ld in x x t n E r— x x _r 3: -

0 co -in o O o ro o OE O E

i— i—i r« r« r-« x i—> - - - rH — — iH CO — — ΠΙ — —1— CO - U—l - V) - V) - i—I ---- V) V} CO CO 00 i—i CO i-1 r—i r—i I—I O i—i " 1—1 I I t—11 1 1 - co -co - ro -co co cm - co - σ> co - r» co X « -1 X —« X —* -X X x-^- x-^~« cn o i o σ» o cn o -4 o cn o cn i—i o 01 -i o

1 _I CM in CM <_> CM I—I CM 1 '—- i—i CM <—' I CM '—ι I CM

cr> x cn x cn x cn x cn cn x cn r-ι χ 00--1X

-C_) -o -o - o -- -o — - o - - o o —- o "— O '—- o -— © M O w O ·—i ·—' o I—I -—'

m χ χ et e£ CD <£. X

X X

3 Φ 3 3 CD 33 3 35

CQ X CD CD X CD CD CD

III I I I I I

4-> u 44 4J U +4 4J 4J

X X

Q. O.

CM CM

• X X X r— ΓΙΟ D_ O- Q. C_> O S3 4J X x CO I I X = CL)

s-ooX'S-^ro-oQ

O I t I e. et LO I I

q- *a· *a- «a- ro ro o- c s=

CO

'φ f~> C/) nJOftCMCOCnCOr-i to I— ro ro co ro ro *a- m in 15 DK 168765 B1 *—i tn «a· in σι CM CM “* m co »™t n σ cm in o co σ> cm 2 .—I r-4 i—I r-H i—I OO in *"· i i i i i i i * oo«a-iocomoin cg r-π lo o r— σι co m co i—I i—( i—l r-I I—I 1 1

•V

I—I <—> - - - 3:

Bi-· ΕΓ-.Ε O <J>

co ro III r^_ _JL

„ „ „ .—. „ O CO X

X O X i—I 1 O X JT ° CM CM r-l CO »3- CM CO - B O " _i -r t-H «—«* r-H 3C r—< 1—1 CO CVJ f* Γ—I *· _ ZZi ώ u-ι o i—i o 1—100 * ΙΠ E CO E r—i O “ o cm o ϋ αι A - x o σ> co „ „nr „ „ O 31 ΐη·—^ - CM - O r« CM — CM O CM - r< CM r-ι H III n-°co

I r/\ I ***,✓ irΛ I 2C 1—i 1—J ^ U Csl «C vNJ

° o ~ *m5 in co* - - “ ^ ^ ^ ^ ~ ^ X - E « „ „ „ i_i „ (/) - in io i 3i- r—1 o r—1 I I—ι ΟΙ i—i r—li—i O '—1 r-i- - <—> V)

O - OlO o - CJ - O CO - σ> - 30 r—i W

CM ·Μ- C0>—' CM CO col CO-- <-* J' ^ P. JP „ -rT

s o *s KO <-“·ν o co 1—' ^ -Γ S

00 * CO r» CO ~ CO I—· CO CVJ * * CM o E

3:1—1 X M- X r-i 3: in 3:3: r—1- r-n - CM i—i o 3: o 03: ocn 00 co >—' oo ^ g -Γ °J.

_ . O ___ „ «— O w „ ·— 3:3: X > o X-

1—I co ooor-— ^-CO

-n> -x - σ> - - - x * o« -a o ΙΛΟ Ό O 00 W M -CO „Γ-l - 1_I- in i—· ·*·> +» ^ ΰ i?

„3; „ -—- -x -x -- cn - σ» X

XO X CM XO XO XX - ° _r 'Γί,-Γ Hn

io in cn x io io cn 10 cn o x Έ S ^ JP

. 1_| (i L—i 1—1 1—1 i—j CO CVJ CO IC VO * <-*> lo cm in — m cm m cm in in 1—1 x —1 cj ·σ cm

co x co co x 00 3: co o σι o σ cm cn co X

-O „ -O -O -- -X -X- " CJ

o O E O — O --- O M- OlO o O CO O "— o <3; e£ ca co *£ co ^ co

X

r> CQ a. £0 CO Cx. IC

III·1'· Λ

•r- 4J T- +-> 4-» c 1— c U

4-> I O.

o a? 1 1— x: x

r— U r—1 <D

. +-> 4J >> ?? 1-1 ‘S "o </)X X O. Cl C υ ' S. P m

+-> <u ω α» ω >) τ: CM 71 m X

r -r- -Γ* ^ "T XT CQ * U u) -ί-

Ο i I I I +j i CVJ >> I

O CJ u o ijJ Cvl > O CO o

CO

r— a> jCj GJ _ _ fØ Ch O pH CVJ LO »“1 Csl ^ KO CO IO C"* C-'* 16 DK 168765 B1

C

O

> S- c Γΰ nj Οϊ > C S- -r- S- O S-

O Ό O

C C E

O 3 0 •r- S-

4J +J XI

CB · O O

i. i— S- cn s- i— to o $-·>->> fJ o +> J= c i— co cu

Μ £ X

CO V

• ». S- r— ε o 4-0 o 4->

4- C -P C

O CO rO O) s- x: > > o -P t- J»£ i— O S- O r-c x: E o co O -O >—

O X I— X O

5- CU >> O JO

o ε x: > « 4- » 4-> · +->

3 > 0) 0) O

O CU ε c CO -r- X O S- ΙΟ s- <u ω σι

-r- CO JO 4-5 -o C

CM r CO C t-

+J r-C > ·ι- C

CO X ·«- 4- > CSC CU CU S- o. o.

r— > ό eu o ία. CO Cl o σι o i— cu 4—

C S- >) XI (O

s- V- cO Æ C

cu s- > ·ρ cu cu

> cu co cu cu X

o co r- ε σ> c

5- -r— 1r- O 1J— CU

Q_ C -P V- I— C

s- o .o <u σ> S. cu "I- 4->·ι- i. ΤΟ en cu x o r—

<4- c Js? χ ι 4- C

•I- CO CM CU

CM I— T- CO C ε • ic cu s s- ·—i o ε

S- S X cu <4- X CO

o i— j«; σι co 4- O T- X O cu C 0 4-1 X 3 · CU i— o co cu i σι i— T-

> eu > co i— c x +J

o S- i— CU >> -Γ- 4— CU r— 4-> X C S- T- 4-5

4-> i— CU CU CU ·>- CU CU

CU i— S- «O I— > E S- 4-»

> 03 Ci— O O 4J

-I- 4-> Q. -i— CO S- >> σι O JnC O 4> T Ό o c c σι 3 co > o o (O s- C E S- ^ X 4-> O CU X T- E o CO -i— S- c >5 o o > 4- x ε co CO X S- O O O r—

4->0 Ε ΙΛ X X CO O

CU CU E I— CO O X

X ·Ιβ >» 4-) CU 1 C

O CO JxC OOO O T-

4-> O. +J o COE CO XI

O O C I— I— CU i— S-

ε O O O 4- C O O

O C04J Ε X CO V- X 4- CO S- CO I C S- c o 4-) T- .1-0 0 T- 4-»

co co XJCOE XI X

C OC co S-r— O S- c

>, 0.0 3 O OS- O O

OO . CO J1i O' U_ X JD ϋ—

CO -Q U O CO

17 DK 168765 B1

Procedure A. Svrekatalvseret kondensation af en triol med et ortho-carboxvlat (Boros et al, 1966, Bertrand et al, 1970). Ligningen for reaktionen er:

5 /—OH (ieo)3c-x y—O

R-^/OH ; * R—(v^O-V-X

'—OH H '—O7 10 hvori R' kan være al kyl eller aryl, fortrinsvis methyl eller ethyl.

En blanding af 2-t-butyl-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (R = t-Bu) (0,4 g, 2,5 mmol), trimethylorthocyclohexancarboxylat (X = c-Hex, R' = CH3) (0,5 g, 2,5 mmol) og 4-toluensul fonsyre (10 mg) opvarmedes f.eks. til 160°C, indtil methanol en var destilleret over. Inddamp-ningsresten vakuumtørredes (ved 1 mm Hg) og førtes derpå ned i en kort basisk aluminiumoxidkolonne til dannelse af trioxabicyclooctan nr. 60 (X = c-Hex, R = t-Bu) (0,6 g, 95%). Direkte analoge metoder anvendtes til fremstilling af forbindelserne med numrene 2-9, 13, 20 14, 17-19, 21, 23-27, 38, 39, 51, 59 og 65.

De intermediære trimethyl orthocarboxyl ater var i handelen værende stoffer og syntetiseredes ved en af de to procedurer, der er illustreret i forbindelse med methyl esterne. Ved den første proce-2^ dure underkastedes det tilsvarende benzotrichlorid eller benzotribromid (fra bromering af den tilsvarende toluen med N-bromsuccinimid (NBS)) hal idfortrængning med methoxid (McElvain og Venerable, 1950). Disse metoder forløb som følger: 30 35 18 DK 168765 B1 O-™* ΓοίϊΙ"·> Øø™* 5

NqOCH3

CH3OH

hvori Y betegner halogen, cyano, azido, nitro eller C-^-alkyl, hvorhos C, «-alkylgruppen er substitueret med 1 til 3 halogenatomer.

15

Ved den anden procedure behandledes det tilsvarende nitril med methanol og saltsyre til dannelse af iminoesterhydrochloridet og til sidst trimethylorthocarboxylatet (McElvain og Starn, 1955). Denne reaktion forløb som følger: 20

NH,CI

HCI // CI-hOH

XCN---—» XC-^-=» XC(OCH, CH3OH N)ch, 33 25 d

Procedure B. Oml e.i ring af en acvleret hvdroxvmethvloxethan (Corey og Rju, 1983). Acylering af 3-substituerede-3-hydroxymethyloxetaner (fremstillet ud fra den tilsvarende triol via pyrolyse af carbonatesteren) (Pattison, 1957) giver de tilsvarende oxetanestere, som kan omlejres under tilstedeværelse af bortrifluoridetherat til dannelse af trioxabicyclooctaner. Ligningen for reaktionen er: 35 DK 168765 Bl 19 5

,Τ~0Η (Eto)2CO —O CICOX

R~V0H ~~KOH R_ i pyridin —*

'—OH R V

'—OH

10 ^ BFq, etherat / . R—i—1 —3—> Rvrx 15 'f - ^07

O

λχ o 20 F.eks. sattes 4-nitrobenzoylchlorid (2,28 g, 12,3 iranol) i tør dichlormethan (4 ml) til 3-isopropyl-3-hydroxymethyloxetan (1,6 g, 12,3 mmol) i tør dichlormethan (15 ml) og tør pyridin (2 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Opløsningen omrørtes natten over, ekstraheredes derpå med vand, tørredes (natriumsulfat), filtreredes og inddampedes til dannelse af 4-nitrobenzoylesteren (3,4 g, 99%) j som en rest, der ikke rensedes yderligere. H NMR (CDC13), 61,0 [6H, d, (CH3)2C], 2,3 [IH, m, C-CH], 4,55 [2H, s, CHgOCO], 4,6 [4H, dd, CHpOCHJ, 8,3 [4H, q, aromatisk]. Resten opløstes i tør dichlor- OA L L· .

methan (15 ml) under en nitrogenatmosfære, afkøledes til -55°C, og bortrifluoridetherat (2 ml) tilsattes. Blandingens temperatur fik lov til at stige til stuetemperatur, og blandingen blev derpå bratkølet med triethylamin, inddampet til tørhed og fordelt mellem dichlormethan og vand. Det organiske lag fraskiltes, tørredes (na-35 triumcarbonat) og inddampedes. Inddampningsresten rensedes ved at blive ført gennem en kort basisk aluminiumoxidkolonne til dannelse af trioxabicyclooctan nr. 28 (X = 4-N02Ph, R = i-Pr) (1,7 g, 50%). Direkte analoge metoder anvendtes til fremstilling af forbindelserne med numrene 29-32, 43, 53, 61, 62, 71, 72 og 74.

20 DK 168765 B1

Biologisk aktivitetsbestemmelse Eksempel 1: LD^q for Musca domestica

Forbindelserne, der er anført i tabel 1, undersøgtes for 5 insekticidaktivitet ved at opløse dem i acetone eller i tetrahydrofuran, hvis de var uopløselige i acetone. Efterfølgende fortyndinger fremstilledes under anvendelse af samme opløsningsmiddel. Opløsningerne af forbindelsen (0,5 microliter) påførtes topisk på bugen af anesthiserede voksne hun-husfluer (Musca 10 domestica L, SCR-stamme, 3-5 dage efter klækning som voksne fluer, hver på 20 mg). Toxicitetsstudierne varieredes ved at behandle husfluerne topisk med PB i en mængde på 250 microgram pr. gram to til tre timer forud for tilførslen af giftmidlet. De behandlede husfluer forsynedes med sukker og vand, og dødeligheden bestemtes efter 24 timer ved 25°C. Resultaterne i tabel 1 er angivet som den lethal -dosis i mikrogram gift pr. gram af insektets vægt, der kræves til at dræbe 50% af fluepopulationen og betegnes som LDgg-værdierne.

Tabel 1 angiver forholdet mellem struktur og aktiviteten for de 20 undersøgte forbindelser på husfluer og husfluer, der forud var behandlet med PB.

Som det fremgår af tabel 1, blev der konstateret en signifikant insekticidaktivitet mod almindelig husflue ved visse kombinationer 25 af følgende R- og X-substituenter: R = n-propyl, iso-propyl, n-butyl, s-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller phenyl, og X = n-pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 4-cyanophenyl, 30 3,4-dichlorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-fIuorphenyl, 4-nitrophenyl, 4-azidophenyl, pentafluorphenyl, 2-bicyclo[2.2.1]heptyl, 2-fluorphenyl, 4-trifluormethylphenyl, ethynyl eller cyclohex-3-enyl.

35 Eksempler på forbindelser med pesticidvirkning er sådanne, hvori R er en normal eller forgrenet propyl- eller butyl gruppe, phenyl gruppe eller cycloal kylgruppe indeholdende 5 eller 6 carbonatomer, og X er en cyclohexyl-, cycloheptyl-, cyclohexenyl-, ethynyl- eller phenyl-gruppe substitueret med halogen, cyano, azido, nitro eller 21 DK 168765 B1 C^-alkyi > idet Cjg-al kyl gruppen er substitueret med 1 til 3 halogenatomer. Yderligere en gruppe af aktive forbindelser er sådanne, hvori R er n-propyl, normal eller forgrenet butyl, cyclopentyl eller cyclohexyl, og X er cyclohexyl, cycloheptyl eller phenyl substitu-5 eret i 3- eller 4-stillingen med et eller flere halogenatomer, cyano, azido eller nitro. Yderligere en gruppe af aktive forbindelser er sådanne, hvori R er phenyl, og X er phenyl substitueret i 3- og/eller 4-stillingen med chlor og/eller brom.

10 Forbindelser, der er blevet fremstillet og undersøgt for insekticidaktivitet, og som udviser en meget stor aktivitet (almindeligvis en LD^Q-værdi på mindre end eller lig med ca. 5,5 /ig/g, når forbindelsen anvendes sammen med PB), er sådanne, hvori: ^ X er 4-chlorphenyl, og R er n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller phenyl,

Rer t-butyl, og X er cyclohexyl, cycloheptyl, 4-bromphenyl, 4-cyanophenyl eller 3,4-dichlorphenyl, og R er cyclohexyl, og X er cyclohexyl, cycloheptyl, 4-bromphenyl, ^ 4-cyanophenyl eller 3,4-dichlorphenyl.

Eksempel 2: Undersøge!ser med andre insekter

Forbindelserne, der er angivet i tabel 2, blev undersøgt for toxi-^ citet over for voksne hanner af amerikansk kakerlak (Periolaneta americanal ved at påføre prøveopløsninger som i eksempel 1 på brystet under anvendelse af 1,0 μλ bæreopløsningsmiddel pr. insekt.

I hvert tilfælde undersøgtes kakerlakkerne også efter topisk forbehandling med PB i en mængde på 250 /ig/g 2 timer før påføringen af trioxabicyclooctanen. LDgg-værdier bestemtes efter 24 timer ved 25°C. Der opnåedes en stærkt synergi sti sk virkning med de undersøgte forbindelser og PB, hvorved der fremkom en aktivitet, der svarer til den, der opnåedes med PB-behandlede husfluer, dog ikke med to forbindelser (13 og 38), som er mere end 10 gange mere toxiske over 35 for husfluer end over for kakerlakker. Andre forsøg viste, at forbindelse 6 også var toxisk over for moskitolarver, sortbønne-bladlus, tysk kakerlak og milkweed-tæger. Det brede anvendelsesområde for den ny gruppe af de heri beskrevne pesticider er således blevet dokumenteret.

22 DK 168765 B1

Eksempel 3: Forsøg med andre svnergister

Andre synergister, som vides at virke som inhibitorer mod oxidativ detoxifikation, kan anvendes i stedet for PB. Dette er blevet 5 bekræftet med forsøg på husfluer med en forbindelse, hvori R er tert-butyl, og X er 4-chlorphenyl. Synergismefaktoren, der opnås med PB ved 250 mikrogram pr. gram, opnås også, når denne synergist erstattes af enten 0-(2-methylpropyl)-, 0-(2-propynyl)-phenyl -phosphonat i en mængde på 125 mikrogram pr. gram eller 0,0-diethyl-, 10 O-phenylphosphorthioat i en mængde på 50 mikrogram pr. gram. Ved disse forsøg påførtes synergisten og insekticidet samtidigt for nærmere at simulere aktuelle brugssituationer. Disse synergister er relativt billige og har en ringe toxicitet over for pattedyr. Ovennævnte forbindelser er derfor anvendelige og økonomisk fordelle agtige som synergister til forbedring af insektvirkningen hos de omhandlede insekticide trioxabicyclooctaner.

Eksempel 4: Undersøgelse af toxicitet hos pattedyr ^ Toxiciteten over for pattedyr af to af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse bestemtes ved individuelt at opløse hver forbindelse i olivenolie og ved intraperitonealt at administrere hver opløsning i mus for at bestemme dødeligheden 24 timer senere. Forbindelserne var sådanne, hvori R er tert-butyl, og X er pc w cyclohexyl (60), R er isopropyl, og X er cyclohexyl (59). De ved injektion opnåede LDg0-værdier for tert-butyl- og iso-propylforbindelserne er større end 200 henholdsvis 500 milligram pr. kilogram legemsvægt. 1 2 3 4 5 6 2

Det er således klart, at i hvert fald nogle af forbindelserne ifølge 3 opfindelsen har en relativt lav toxicitet over for pattedyr, nærmere bestemt en ved injektion bestemt LD^-værdi på over 200 milligram 4 forbindelse pr. kilogram legemsvægt. Toxiciteten over for pattedyr 5 kan variere betydeligt afhængigt af opløsningsmiddel bærernej 6 administrationsformen og arten af pattedyret.

Claims (10)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner propyl, butyl, C5_g-cycloalkyl eller phenyl, og X betegner cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, ethynyl eller phenyl substitueret med halogen, en cyano-, azido-, nitro- eller C2_2_alkylgrup- 20 pe, idet C j_2"al kyl gruppen er substitueret med 1 til 3 halogenatomer.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R betegner n-propyl, butyl, cyclopentyl eller cyclohexyl, og X 25 betegner cyclohexyl, cycloheptyl eller phenyl substitueret i 3-og/eller 4-stillingen med substituenter, der uafhængigt er udvalgt blandt halogenatomer, cyano-, azido- og nitrogrupper.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R betegner phenyl, og X betegner phenyl, der er substitueret i 3-og/eller 4-stillingen med en substituent udvalgt blandt chlor og brom.
4. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til 35 bekæmpelse af skadelige organismer.
5. 6. Pesticid, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse udvalgt blandt forbindelserne ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 i blanding med en inert bærer. DK 168765 B1
6. 7. Pesticid ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter en synergist af typen, som hæmmer oxidativ detoxifikation.
7. 8. Pesticid ifølge krav 7, kendetegnet ved, at synergisten er udvalgt blandt piperonylbutoxid, 0-(2-methylpropyl)-og 0-(2-propynyl)phenylphosphonat og 0,0-diethyl- og 0-phenylphos-phorthioat.
8. 9. Pesticid ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at kombinationen af forbindelse og synergist udviser en LD^-værdi for pesticidaktivitet mod Musca domestica på højst 60 mikrogram pr. gram fluel egemsvægt. ^ 10. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige organismer, kendetegnet ved, at organismerne eller deres omgivelser bringes i kontakt med en for bekæmpelse af de skadelige organismer effektiv mængde af en forbindelse ifølge et af kravene 1-4. 20
9. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 10 til bekæmpelse af insekter, kendetegnet ved, at insekterne eller disses omgivelser også bringes i kontakt med en synergist. ^ 12. Fremgangsmåde til fremstilling af en l,4-disubstitueret-2,6,7- trioxabicyclo[2.2.2]octan med formlen R-CiCHgOJgC-X ifølge krav 1, kendetegnet ved, a) at en triol med formlen R-C(CH,0H),, hvori R har den i krav 1 angivne betydning, ved syrekatalyse kondenseres med et orthocarboxylat med formlen (R'0)3C-X, hvori X har den i krav 1 angivne betydning, og R' betegner aryl eller alkyl, navnlig methyl eller ethyl, til dannelse af forbindelsen R-C(CH90),C-X, hvori R og X har de tilsvarende betydninger, 35 eller b) at en acyleret hydroxymethyloxetan med formlen: DK 168765 B1
10. 25 I—O V* o 10 hvori R og X har den i krav 1 angivne betydning, omlejres i nærvær af et bortrifluoridetherat til dannelse af forbindelsen R-CiCHgOJjC-X, hvori R og X har de tilsvarende betydninger. 15 20 30 35