DK168267B1 - Lægemiddel-adsorbat og fremgangsmåde til dets fremstilling - Google Patents

Description

DK 168267 Bl i

Den foreliggende opfindelse angår et lægemiddel-adsorbat og en fremgangsmåde til dets fremstilling.

Anvendelsen af komplekst magnisiumaluminiumsilicat er beskrevet i litteraturen som en fremgangsmåde til at gø-5 re de aktive bitterstoffer i lægemidler smagsløse i flydende dosisformer, tabletdosisformer og dosisformer, der kan tygges, og som bliver biotilgængelige, når adsorbatet når det sure miljø i maven med den lave pH-værdi.

I US-patentskrift nr. 3.337.402 er beskrevet dan-10 nelsen af et sedativt præparat ved anvendelse af 7-chlor-l--methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on, adsorberet på et sammensat magnesiumaluminiumsilicat.

Deri bemærkes, at når lægemidlet først er opløst i en monohydroxyaliphatisk alkohol med lavere molekylvægt 15 eller i en vandig alkoholblanding og derpå blandet med et komplekst magnesiumaluminiumsilicat, fjernes eller reduceres den bitre smag og bedøvende virkning på tungen, knyttet til lægemidlet. Deri er også beskrevet, at adsorbatet kan være blandet med andre ingredienser til dannelse af pastil-20 ler, tabletter, bolsjer, kapsler og suspensioner. I US-patentskrift nr. 3.567.819 er beskrevet dannelsen af et decon-gestion-præparat under anvendelse af phenylpropanolamin--hydrochlorid, adsorberet på et komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Den frastødende smag af phenylpropanolamin-hydro-25 chlorid reduceres eller fjernes,når lægemidlet først er anbragt i opløsning og derpå blandes med komplekst magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af et adsorbat. Adsorbatet· tørres derpå og anvendes til fremstilling af en flerlags tablet, der kan tygges.

30 Det har uventet vist sig, at der kan fremstilles et velsmagende lægemiddel-adsorbat, som kan indeholde op til ca. 35 vægtprocent lægemiddel forbindelse ved sorbering af en opløsning af lægemiddel og overfladeaktivt middel i et komplekst magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af en 35 masse, som, når den er tør, er et lægemiddel-adsorbat, som praktisk taget er uden smag.

DK 168267 B1 2

Opfindelsen angår således et lægemiddel-adsorbat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder et komplekst magnesiumaluminiumsilicat, som deri har sorberet en opløsning af et lægemiddel og et overfladeaktivt middel.

5 Især har det vist sig, at der fremstilles et læge middel-adsorbat, praktisk taget uden smag, ved sorbering af fra 1 til 35 vægtprocent af et lægemiddel og fra 0,05 til 4 vægtprocent af et overfladeaktivt middel fra en opløsning, som er blevet blandet med et komplekst magnesiumaluminium-10 silicat-sorbent til dannelsen af en masse. Massen tørres til dannelse af en adsorbat, praktisk taget uden smag.

Selv om opfindelsen ikke skal være begrænset til teoretiske betragtninger, mener man, at tilstedeværelsen af et overfladeaktivt middel i sorbatopløsningen tillader dy-15 bere og mere fuldstændigt penetrering af sorbatopløsningen ind i det sorterende middel. Det overfladeaktive middel virker ved at nedsætte overfladenspændingen af sorbatopløsningen, hvorved man tillader opløsningen at befugte og trænge ind i det sorterende middel. Det øger virkningsfuldt det 20 interstitielle overfladeareal i det sorberende middel i kontakt med lægemidlet. Det øgede overfladeareal og penetreringen af det sorberende middel af lægemidlet og den overfladeaktive opløsning resulterer i dannelsen af et lægemiddel-adsorbat, praktisk taget uden smag.

25 Lægemidlet og det overfladeaktive middel kan sæt tes til det sorberende middel som en enkelt opløsning eller som særskilte opløsninger. Det sorberende middel kan sættes til opløsningen af lægemidlet og det overfladeaktive middel eller til særskilte opløsninger af lægemiddel og overflade-30 aktive middel. Rækkefølgen af tilsætningen af komponenterne af adsorbatet er ikke kritisk. Det er imidlertid kritisk, at den fremkomne masse af sorberende middel, opløsningsmiddel, lægemiddel og overfladeaktivt middel blandes grundigt, indtil den er ensartet. Dette kan ske ved udhældning, sprøjte-35 forstøvning eller beslægtede kendte fremgangsmåder. Man mener, at sorptionen af opløsningen af lægemiddel og overfladeaktivt middel ind i den komplekse magnesiumaluminiums i li- DK 168267 B1 3 o cat gør lægemidlet utilgængeligtfor organoleptisk mundsmag forud for passage ind i fordøjelsesregionen og påfølgende desorption af mavevæsken og de gastriske enzymer. Smagsma-skerings-sorptionsvirkningen ifølge den foreliggende op-5 findelse er overlegen i forhold til den smagmaskering, der konstateres, når et lægemiddel adsorberes udelukkende fra vandige, organiske eller blandede opløsningsmidler på et komplekst magnesiumaluminiumsilicat.

Ved udøvelsen af den foreliggende opfindelse er 10 det komplekse magnesiumaluminiumsilicat en standardhandels-artikel. Den typiske gennemsnitlige kemiske analyse af komplekst magnesiumaluminiumsilicat, gængst udtrykt som oxider, kan være repræsenteret som følger: I forhold til 15 Vægtprocent aluminiumoxid

Siliciumdioxid 55 til 70 3,2 til 35

Magnesiumoxid 2,9 til 25 0,17 til 12,5

Aluminiumoxid 2,0 til 17 1

Ferrioxid 0,4 til 1,8 20 Calciumoxid 1,1 til 2,4

Natriumoxid 1,0 til 3,8

Kaliumoxid 0,2 til 1,9

Glødetab 5,5 til 12,6 25 I en foretrukken udførelsesform ifølge den fore liggende opfindelse har det komplekse magnesiumsilicat den følgende typiske kemiske analyse: I forhold til Vægtprocent aluminiumoxid 30 Siliciumdioxid 56 til 59 14,0 til 29,5

Magnesiumoxid 21 til 24 5,2 til 12,0

Aluminiumoxid 2,0 til 4,0 1

Ferrioxid 0,4 til 0,6

Calciumoxid 1,1 til 1,5 35 Natriumoxid 2,5 til 3,5

Kaliumoxid 0,5 til 1,0

Glødetab 5,5 til 12,6 DK 168267 B1 4

Det komplekse magnesiumaluminiumsilicat er ifølge den foreliggende opfindelse til stede i en mængde fra 70 til 90 vægtprocent af slutadsorbatkomplekset og især fra 75 til 85%.

5 Det har vist sig, at partikelstørrelsen af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat ikke er kritisk ved fremstilling af adsorbaterne ifølge den foreliggende opfindelse. Selv om det ikke er væsentligt, kan den gennemsnitlige partikelstørrelse af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat va-10 riere fra ca. 10 til ca. 150 ^im. Sådanne produkter har vist sig at være egnede til at sorbere tilstrækkelige mængder af opløsningen af lægemiddel og overfladeaktivt middel til fremstilling af et acceptabelt produkt.

Hvilket som helst opløsningsmiddel kan anvendes 15 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af adsorbatet, forudsat, at det er i stand til at opløse lægemidlet og det overfladeaktive middel. Typiske eksempler på opløsningsmidler omfatter vand, polyhalogenerede lavere car-bonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid og ethylen-20 chlorid, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol og butanol, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen og toluen, idet vand er det foretrukne opløsningsmiddel .

De i den foreliggende beskrivelse anvendte læge-25 midler kan vælges blandt mange forskellige lægemidler og deres syreadditionssalte. Neutrale forbindelser samt organiske og uorganiske salte kan anvendes, forudsat, at lægemidlet bevarer sin medicinske værdi og er opløselig i opløsningsmidlet. Typiske sure salte omfatter hydrochlorid, 30 hydrobromid, orthophosphat, benzoat, maleat, tartrat, suc-cinat, citrat, salicylat, sulfat og acetat.

Vægtprocenten af lægemidlet eller syreadditionssaltene deraf, baseret på vægten af adsorbatet, ligger fortrinsvis fra 1 til 30 procent, og især fra 5 til 25%, hvilke 35

O

DK 168267 B1 5 mængder varierer afhængigt af den tilladte terapeutiske dosis.

Lægemidlet kan vælges blandt et bredt udvalg af ubehageligt smagende terapeutiske midler og blandinger af 5 terapeutiske midler. Typiske kategorier og specifikke eksempler omfatter: a) analgetika, såsom acetaminophen, ibuprofen, phenacetin og salicylamid, b) antiastmatika, såsom aminophyllin, metaprotere-10 nol, epinephrin og theophyllin, c) hostestillende midler, såsom dextromethorphan, dextromethorphan-hydrobromid, noscapin, carbetapentancitrat og chlophedianol-hydrochlorid, d) antihistaminer, såsom chlorpheniraminmaleat, 15 phenindamintartrat, pyrilaminmaleat, doxylaminsuccinat, phenyltoloxamincitrat, diphenhydraminhydrochlorid, prome-thazin og triprolidin, e) kvalmestillende midler, såsom dimenhydrinat og meclizin, 20 f) decongestive midler, såsom phenylephrinhydro- chlorid, phenylpropanolaminhydrochlorid, pseudoephedrin-hydrochlorid, ephedrin, g) forskellige alkaloider, såsom codeinphosphat, codeinsulfat og morfin, 25 h) laxativer, såsom phenolphthalin, danthron, pamabrom og bisocadyl, i) anti-cholesterolemiske og anti-lipide midler, såsom gemfibrozil, j) appetitundertrykkende midler, såsom phenyl-30 propanolamin-hydrochlorid og coffein, k) centralnervesystemstimulerende midler, såsom nicotin, l) expectorantia, såsom guiafenesin, m) anti-inflammatoriske midler, såsom isoxicam, 35 meclophenaminsyre og naproxen, og n) ernæringstilskud, herunder vitaminer og mine- DK 168267 B1 6 ralerf såsom niacin/ pantothensyre, vitamin B6, thiamin--hydrochlorid, riboflavin, kaliumiodid, kaliumchlorid, cu-prisulfat og ferrosulfat.

5 Lægemidler kan anvendes alene eller i forening indenfor de områder, der er specificeret ovenfor, til dannelse af adsorbatet.

Ved en foretrukken udføreisesform er lægemidlet expectorantet guaifenesin.

10 Et overfladeaktivt middel er et overfladeaktivt stof, og som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, er det en organisk forbindelse, der består af to dele: en hydrofob del og en hydrofil del, som gør forbindelsen tilstrækkeligt opløselig eller dispergerbar i vand eller 15 et andet polært opløsningsmiddel. De forenede hydrofobe og hydrofile dele gør forbindelsen overfladeaktivt og således i stand til at koncentrere sig ved grænsefladen mellem en overfladeaktiv opløsning og en anden fase, såsom et fast sorberende middel. Overfladeaktive midler tjener til at til-20 lade opløsninger at'penetrere og befugte overflader.

Vægtprocenten af det overfladeaktive middel, beregnet på vægten af adsorbatet, ligger fortrinsvis fra 0,05 til 2,5% og især fra 0,05 til 0,5%, og disse mængder varierer afhængigt af det anvendte overfladeaktive middel.

25 Det overfladeaktive middel kan vælges blandt hvilke som helst af grupperne af overfladeaktive midler. Typiske kategorier og specifikke eksempler omfatter: A) ikke-ioniske forbindelser, som ikke dissocierer, men hvor deres hydrofile del almindeligvis er afledt af 30 polyhydroxy-eller polyethoxy-strukturer, såsom polyethylen-oxider, B) anioniske forbindelser, hvor den hydrofile del af molekylet har en negativ ladning: såsom natriumlauryl-sulfat og lineære alkylsulfater, og 35 C) kationiske forbindelser, hvor den hydrofile DK 168267 B1 7 del af molekylet har en positiv ladning, såsom cetylpyri-diniumchlorid.

Overfladeaktive midler kan anvendes alene eller i forening indenfor de områder, der er specificeret ovenfor, 5 til dannelse af adsorbatet.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddel-adsorbatet ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man: blander et komplekst magnesiumaluminiumsilicat 10 sammen med et lægemiddel, et overfladeaktivt middel og en tilstrækkelig mængde opløsningsmiddel til at opløse lægemidlet og det overfladeaktive middel til dannelse af en masse, der indeholder lægemidlet og det overfladeaktive middel i en adsorberet tilstand, hvorved man får lægemiddel-adsor-15 batet.

Ved en foretrukken udførelsesform fremstilles lægemiddel-adsorbatet ifølge opfindelsen ved: A) fremstilling af en opløsning ved opløsning af lægemidlet og et overfladeaktivt middel i et opløsningsmid- 20 del, B) sorbering af lægemidlet og det overfladeaktive middel i et komplekst magnesiumaluminiumcilicat ved blanding af opløsningen med det komplekse magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af en homogen masse, og 25 C) herved fås lægemiddel-adsorbatet.

Til dannelse af opløsningen af lægemiddel og overfladeaktivt middel blandes lægemidlet og det overfladeaktive middel med et opløsningsmiddel, indtil de er opløst. Opløsningsmidlet kan opvarmes til hjælp til opløsning. Opløsnings-30 midlet opvarmes fortrinsvis fra 65 til 99°C.

Mængden af opløsningsmiddel, anvendt til opløsning af lægemidlet og det overfladeaktive middel, varierer afhængigt af opløseligheden af det bestemte lægemiddel og overfladeaktive middel, der anvendes til dannelse af adsorbatet.

35 Vægtprocenten af opløsningsmidlet, anvendt til dannelse af opløsningen, beregnet’på lægemiddel-adsorbatet, ligger fra 10 til 60%, fortrinsvis fra 15 til 45%, og især fra 20 til 35%.

O

DK 168267 B1 8

Ved en anden foretrukken udførelsesfonn fremstilles lægemiddel-adsorbat ifølge opfindelsen ved:

Blanding af et komplekst magnesiumaluminiumsilicat med et lægemiddel, et overfladeaktivt middel og en tilstræk-5 kelig mængde opløsningsmiddel til opløsning af lægemidlet og hydratisering af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af en kvældet masse indeholdende lægemidlet og det overfladeaktive middel i en adsorberet tilstand, idet opløsningsmidlet har et vandindhold på mindst ca. 50 vægtprocent 10 af opløsningsmidlet, og fraskillelse af lægemiddel-adsorba-tet.

Ved en foretrukken udførelsesform fremstillet læge-middel-adsorbaret ifølge opfindelsen ved: A) fremstilling af en blanding ved blanding af 15 et komplekst magnesiumaluminiumsilicat med mindst den samme vægt opløsningsmiddel til dannelse af et kvældet komplekst magnesiumaluminiumsilicat, B) fremstilling af en opløsning ved opløsning af lægemidlet og et overfladeaktivt middel i et opløsningsmid- 20 del, G) sorption af lægemidlet og det overfladeaktive middel i det kvældede komplekse magnesiumaluminiumsilicat ved blanding af blandingen med opløsningen til dannelse af en kvældet masse med en homogen konsistens og et vandindhold 25 på mindst ca. 50 vægtprocent af hele indholdet af opløsningsmiddel , D) fraskillelse af lægemiddel-adsorbatet.

Til dannelse af lægemiddel-opløsningen blandes lægemidlet med et opløsningsmiddel, indtil det er opløst.

30 Opløsningsmidlet kan opvarmes til hjælp til opløsning. Fortrinsvis opvarmes opløsningsmidlet fra 65 til 99°C.

Mængden af opløsningsmiddel, der anvendes til opløsning af lægemidlet, varierer afhængigt af opløseligheden af det bestemte lægemiddel, der anvendes til dannelse af ad-35 sorbatet. Vægtprocenten af det opløsningsmiddel, der anvendes til dannelse af opløsningen, beregnet på lægemiddel-ad-

O

DK 168267 B1 9 sorbatet fra 10 til 60%, fortrinsvis fra 15 til 45%, og især fra 20 til 35%, når adsorbatet dannes med kvældet hy-dratiseret komplekst magnesiumaluminiumsilicat.

Når man anvender en blanding af komplekst magne-5 siumaluminiumsilicat og opløsningsmiddel ved fremgangsmåden, blandes det komplekse magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmidlet, indtil silicatet er kvældet, og blandingen er ensartet. Opløsningsmidlet kan opvarmes til hjælp til dannelsen af en ensartet kvældet blanding. Fortrinsvis opvarmes op-10 løsningsmidlet fra 35 til 99°C.

Mængden af opløsningsmiddel, der anvendes til fremstilling af blandingen af det kvældede komplekse magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmidlet, kan variere meget, men ligger almindeligvis fra 1 til 20 gange vægten af det 15 komplekse magnesiumaluminiumsilicat og fortrinsvis fra 5 til 10 gange vægten.

Ved en anden foretrukken udførelsesform fremstillet lægemiddel-adsorbatet ifølge opfindelsen ved: A) fremstilling af en opløsning ved opløsning af 20 lægemidlet og det overfladeaktive middel i en mængde opløsningsmiddel med mindst den sammen vægt som mængden af komplekst magnesiumaluminiumsilicat, idet opløsningsmidlet har et vandindhold på mindst ca. 50 vægtprocent af opløsningsmidlet .

25 B) sorption af lægemidlet og det overfladeaktive middel i et komplekst magnesiumaluminiumsilicat ved blanding af opløsningen med det komplekse magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af en kvældet homogen masse, og C) fraskillelse af lægemiddel-adsorbatet.

30 Når man anvender den foretrukne fremgangsmåde, be skrevet ovenfor, opløses lægemidlet i tilstrækkeligt opløsningsmiddel til hydratisering og kvældning af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat-sorptionsmiddel. Den anvendte mængde opløsningsmiddel kan varieres meget, men ligger alminde-35 ligvis fra 1 til 20 gange vægten af komplekst magnesiumalu- DK 168267 B1 10 o miniumsilicat og fortrinsvis fra 5 til 10 gange vægten. Opløsningsmidlet skal have et vandindhold på mindst ca. 50 vægtprocent af opløsningsmidlet. Et vandindhold på mindre end ca. 50% hydratiserer og kvælder ikke det komplekse mag-5 nesiumaluminiumsilicat tilstrækkeligt.

De ovennævnte fremgangsmåder indebærer et trin med opløsning af lægemidlet og det overfladeaktive middel i egnet indifferent opløsningsmiddel. Den fremkomne opløsning serberes derpå under blanding fra 5 til 45 minutter i det sam-10 mensatte magnesiumaluminiumsilicat eller i blandingen af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmiddel. Det fremkomne produkt kan anvendes, som det er, eller eventuelt fjernes og tørres til et på forhånd bestemt indhold af opløsningsmiddel på højst ca. 20 vægtprocent af lægemid-15 del-adsorbatet, og fortrinvis fra 2 til 15%.

Lægemiddel-adsorbatet, kan, når det en gang er fremstillet, opbevares til fremtidig brug eller præpareres med gængse additiver, dvs. farmaceutisk acceptable bærere, til fremstilling af medicinske præparater, som frembyder man-20 ge forskellige konsistenser for at passe til bestemte anvendelser. Sådanne præparater kan foreligge i form af en pastil, tablet, toffee, nougat, tyggebolsjer, tyggegummi og suspension. De farmaceutisk acceptable bærere kan fremstilles ud fra et stort materialeudvalg. Uden at være begrænset dertil omfat-25 ter sådanne materialer fortyndingsmidler, bindemidler og klæbestoffer, smøremidler, desintegrerende midler, farvestoffer, bulk-midler, smags- og aromastoffer, sødestoffer og forskellige materialer, såsom puffere og adsorbenter, til fremstilling af et bestemt medicinsk præparat. Fremstillin-30 gen af af konfekture- og tyggegummiprodukter er velkendt og udgør ikke et væsentligt aspekt af den foreliggende opfindelse.

Som udtrykket konfekture-materiale anvendes i den foreliggende beskrivelse, betyder det et produkt, der inde-35 holder et bulk-middel, valgt blandt mange forskellige materialer, såsom sukker, majssirup, og i tilfældet med sukker- DK 168267 B1 11 o fri bulk-midler, sukkeralkoholer, såsom sorbitol og mannitol og blandinger deraf. Konfekturematerialer kan omfatte sådanne typiske stoffer som pastiller, tabletter, toffee, nougat og tyggebolsjer. Almindeligvis omfatter bulk-midlet fra 5 til 5 99 vægtprocent af det medicinske konfektureprodukt, fortrins vis fra 20 til 95%.

Pastiller er smagssatte medicinske dosisformer, som er beregnede på at blive suget på og holdt i munden. De kan foreligge i form af forskellige faconer, idet de mest al-10 mindelige er flade, cirkulære, octagonale og bikonvekse former. Pastilbaserne foreligger almindeligvis i to former, hårde, kogte bolsjepastiller og komprimerede tabletpastil ler.

De hårde, kogte bolsjepastiller fremstilles ud 15 fra en blanding af sukker og andre carbohydrater, som holdes i en amorf eller glasagtig tilstand. Denne form kan anses som en fast sirup af sukkerarter, som almindeligvis har et fugtindhold fra 0,5 til 1,5%. Sådanne materialer indeholder normalt op til ca. 92% majssirup, op til ca.

20 70% sukker og fra 0,1 til 5,0% vand. Sirupbestanddelen fremstilles almindeligvis ud fra majssirupper med et højt dextroseindhold, men kan omfatte andre materialer. Yderligere bestanddele såsom smags- og aromastoffer, sødemidler, syrlige stoffer og farvestoffer kan ligeledes tilsættes.

25 Kogte bolsjepastiller kan ligeledes fremstilles ud fra ikke-fermenterbare sukkerarter såsom sorbitol, mannitol og hydrogeneret majsstivelse. Bolsjepastillerne kan indeholde op til ca. 95% sorbitol, en blanding af sorbitol og mannitol med et forhold fra 9,5 : 0,5 til 7,5 : 2,5, og 30 hydrogeneret majssirup på højst ca. 55% af sirupbestanddelen.

I modsætning hertil indeholder komprimerede tabletpastiller partikelformede materialer og formes til strukturer under tryk. De.indeholder almindeligvis sukkerarter i mængder på op til 95% og typiske tabletstrækkemidler, såsom 35 bindemidler og smøremidler samt eksempelvis smags- og aromastoffer og farvestoffer.

O

DK 168267 B1 12

Pastillerne kan fremstilles af bløde konfekture--materialer såsom de, der er indeholdt i nougat. Disse materialer indeholder to primære komponenter, nemlig en liøjtkog-ende sirup såsom majssirup eller lignende, og en frappé med 5 relativ let konsistens, almindeligvis fremstillet ud fra gelatine, æg-albumin, mælkeproteiner, såsom casein, og vegetabilske proteiner, såsom sojaprotein. Frappéen er almindeligvis relativt let og kan eksempelvis variere i densitet fra 0,5 til 0,7 g pr. cm^.

10 Ved sammenligning er den højtkogende sirup eller "bob syrup" relativt viskos og har en højere densitet og indeholder ofte en betydelig mængde sukker. Det endelige nougatpræparat fremstilles gængs ved at sætte "bob syrup" til frappéen under omrøring til dannelse af den basale 15 nougat-blanding. Yderligere ingredienser såsom smags- og aromastoffer, olier og yderligere sukker kan tilsættes derefter ligeledes under omrøring. En generel omtale af præparatet og fremstillingen af nougat-konfekture kan man se i B.W. Minifie, CHOCOLATE, COCOA AND CONFECTIONERY: Science 20 and Technology, 2. udgave, AVI Publishing Co., Inc., West-port, Connecticut, (1980), på side 424-425.

Farmaceutiske suspensioner ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved gængse fremgangsmåder, som længe har været etableret inden for farmaceutisk blan-25 ding. Suspensioner kan indeholde gængse hjælpematerialer, anvendt til præparering af de kendte suspensioner. Suspensionerne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde: a) konserverende stoffer såsom benzoesyre, sor-bensyre, methylparaben, propylparaben og ethylendiaminte-.

30 traeddikesyre (EDTA) . Konserverende stoffer er almindeligvis tilstede i mængder på højst ca. 1 vægtprocent af suspensionen, og fortrinsvis fra 0,05 til 0,5%.

b) puffere, såsom citronsyre-natriumcitrat, phos-phorsyre-natriumphosphat og eddikesyre-natriumacetat i mæng- 35 der på højst ca. 1 og fortrinsvis fra 0,05 til 0,5 vægtprocent af suspensionen,

O

DK 168267 B1 13 c) suspensionsmidler eller fortykkelsesmidler, såsom cellulosestoffer, såsom methylcellulose, carageenan-stoffer, såsom alginsyre og derivater deraf, xanthangummi-er, gelatine, acacia og mikrokrystallinsk cellulose i mæng- 5 der på højst ca. 20% og fortrinsvis fra 1 til 15 vægtprocent af suspensionen, d) skumdæmpende midler, såsom dimethylpolysilo-xan i mængder på højst ca. 0,2% og fortrinsvis fra 0,01 til 0,1 vægtprocent af suspensionen, 10 e) sødestoffer omfatter de kendte sødestoffer, både naturlige og syntetiske.

Sødestoffer såsom monosaccharider, disaccharider og polysaccharider såsom xylose, ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, destrose, saccharose, maltose, delvist 15 hydrolyseret stivelse eller faste stoffer i majssirup, og sukkeralkoholer, såsom sorbitol, xylitol, mannitol og blandinger deraf, kan anvendes i mængder fra 10 til 60 og fortrinvis fra 20 til 50 vægtprocent af suspensionen. Vandopløselige syntetiske sødestoffer, såsom saccharin og sac-20 charinsalte, såsom natrium- eller calcium-, cyclamatsalte, acesulfam-K og aspartam og blandinger deraf, kan anvendes i mængder fra 0,001 til 5 vægtprocent af suspensionen, f) smags- og aromastoffer omfatter både naturlige og.syntetiske aromastoffer, og mynter, såsom pebermynte, 25 menthol, vanille, syntetisk vanille, chokolade, syntetisk chokolade, kanel, forskellige frugt-aromastoffer, både særskilt og blandet, kan anvendes i mængder fra 0,5 til 5 vægtprocent af_ suspensionen.

g) farvestoffer, anvendelige ifølge den forelig-30 gende opfindelse, omfatter pigmenter, der kan være inkorporeret i mængder på højst ca. 6 vægtprocent af præparatet.

Et foretrukket pigment, titandioxid, kan inkorporeres i mængder på højst ca. 1%. Disse farvestoffer kan ligeledes

inkludere andre farvestoffer, der er egnede til levnedsmid-SS

del-, lægemiddel- og kosmetiske anvendelser, og som er kend-

O

DK 168267 B1 14 te som F.D. & C. og lignende. Sådanne farvestoffer er almindeligvis til stede i mængder på højst ca. 0,25 og fortrinsvis fra 0,05 til 0,2 vægtprocent af suspensionen.

h) Affarvningsmidler, såsom natriummetabisulfit 5 og ascorbinsyre, kan inkorporeres i suspensionen til hindring af farveændringer på grund af ældning. Almindeligvis anvender man mængder på højst ca. 0,25 og fortrinsvis fra 0,05 til 0,2 vægtprocent af suspensionen, i) opløseliggørende midler, såsom alkohol, propy-10 lenglycol og polyethylenglycol, kan anvendes til opløselig- gørelse af smags- og aromastofferne. Opløseliggørende midler er almindeligvis til stede i mængder på højst ca. 10, fortrinsvis fra 2 til 5 vægtprocent af suspensionen.

Farmaceutiske suspensioner ifølge den foreliggen-15 de opfindelse kan fremstilles som følger: A) Blanding af fortykkelsesmidlet med vand, opvarmet fra 40 til 95°C, fortrinsvis fra 40 til 70°C, til dannelse af en dispersion, hvis fortykkelsesmidlet ikke er vand-opløseligt, eller en opløsning, hvis fortykkelsesmidlet 20 er vand-opløseligt, B) blanding af sødestoffet med vand til dannelse af en opløsning, C) blanding af lægemiddel-adsorbatet med blandingen af fortykkelsesmidlet og vand til dannelse af et ensar- 25 tet fortykkelsesmiddel-adsorbat-præparat, D) forening af sødemiddel-opløsningen med for-tykkelsesmiddel-adsorbat-præparatet og blanding, indtil der foreligger en ensartet blanding.

E) Blanding af eventuelle bestanddele såsom far-30 vestoffer, smagsstoffer og aromastoffer, affarvende midler, opløseliggørende. midler, skumdæmpende, midler, puffere og yderligere vand, med blandingen fra trin b) til dannelse af suspensionen.

De adsorbater, der anvendes i suspensioner og an-35 dre væskepræparater, kan fremstilles in situ. Det vil sige,

O

DK 168267 B1 15 lægemidlet og det adsorberende middel uafhængigt sættes til suspensionen eller opløsningsblandingen til dannelse af slutproduktet. Det adsorberende middel sorberer derpå lægemidlet fra opløsningen til dannelse af det medicinske adsorbat.

5 Farmaceutiske tabletter ifølge den foreliggende opfindelse kan ligeledes foreligge i en form, der tygges. Denne form er især fordelagtig på grund af bekvemmelighed og patientens accept. For at opnå acceptabel stabilitet og kvalitet samt god smag og mundfornemmelse er forskellige 10 faktorer vigtige, nemlig mængden af aktivt stof pr. tablet, aromastof, komprimerbarhed og organoleptiske egenskaber af lægemidlet.

Fremstillingen af medicinske bolsjer, der kan tygges, sker ved fremgangsmåder, der ligner dem, som der an-15 vendes til fremstilling af bløde konfektureprodukter. Denne fremgangsmåde indebærer almindeligvis dannelsen af en kogt blanding af sukker og majssirup, hvortil der er sat en frappé-blanding. Den kogte blanding af sukker og majssirup kan fremstilles ud fra sukker og majssirup, blandet 20 i dele (vægtforhold) fra 90:10 til 10:100. Denne blanding opvarmes til temperaturer over 121*C til fjernelse af vand og til dannelse af en smeltet masse. Frappéen fremstilles almindeligvis fra gelatine, æg-albumin, mælkeproteiner, såsom casein, og vegetabilske proteiner, såsom sojaprotein, 25 som sættes til en gelatineopløsning og hurtigt blandes ved omgivelsernes temperatur til dannelse af en beluftet svampelignende masse. Frappéen sættes derpå til den smeltede bolsjebase og blandes, indtil der foreligger homogenitet, ved temperaturer mellem 65 og 121*C.

30 Det medicinske adsorbat kan derpå tilsættes, me dens temperaturen af blandingen sænkes til 65*C til 135*C, hvorefter man tilsætter yderligere bestanddele, såsom aromastoffer og farvestoffer. Præparatet afkøles yderligere og formes til stykker af ønskede dimensioner.

35 En generel omtale af konfekturepastilformerne og konfekturetabletformerne ,der kan tygges, kan man se i DK 168267 Bl 16

Lieberman og L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. på side 289-466.

Som udtrykket tyggegummiprodukt anvendes i den 5 foreliggende beskrivelse, betyder det et produkt indeholdende et tyggegummipræparat. Almindeligvis indeholder tyggegummipræparatet fra 5 til 99% og fortrinsvis fra 20 til 95 vægtprocent af det medicinske tyggegummiprodukt.

Med hensyn til et tyggegummipræparat indeholder 10 sådanne præparater en gummibase og forskellige additiver, såsom sødemidler og smags- og aromastoffer. Den anvendte gummibase varierer meget, afhængigt af forskellige faktorer, såsom den anvendte type base, den ønskede konsistens og andre komponenter, anvendt til fremstilling af slutpro-15 duktet. Almindeligvis er mængder fra 5 til 45 vægtprocent af sluttyggegummipræparatet acceptable til anvendelse i tyggegummipræparater med foretrukne mængder fra 15 til 25 vægtprocent. Gummibasen kan være en hvilken som helst vand-uopløselig gummibase, der tilhører den kendte teknik. Typiske 20 eksempler på egnede polymere i gummibaser omfatter både naturlige og syntetiske elastomere og kautsjukker. Eksempelvis omfatter de polymere, som er egnede i gummibaser, stoffer af vegetabilsk oprindelse, såsom chiclegummi, jelutong, guttapercha og Kronegummi. Syntetiske elastomere såsom bu-25 tadien-styrencopolymere, isobutylen-isoprencopolymere, po-lyethylen, polyisobutylen og polyvinylacetat og blandinger deraf, er især anvendelige.

Gummibasepræparatet kan indeholde elastomere opløsningsmidler til hjælp til blødgøring af den elastomere 30 komponent. Sådanne elastomere opløsningsmidler kan omfatte methyl-glycerol- eller penta-erythritol-estere af naturharpikser eller modificerede harpikser, såsom hydrogenerede, dimeriseredé eller polymeriserede natur harpikser eller blan- 35 DK 168267 B1 17 o dinger deraf. Eksempler på elastomere opløsningsmidler, der er egnede til anvendelse i den foreliggende beskrivelse, omfatter pentaerythritol-ester af delvis hydrogeneret træ-kolofonium, pentaerythritol-ester af trækolofonium, glyce-5 rolester af trækolofonium, glycerolester af delvis dimeri-seret naturharpiks, glycerolesteren af polymeriseret naturharpiks, glycerolesteren af tallolienaturharpiks, glycerolesteren af trækolofonium og delvis hydrogeneret trækolofonium og delvis hydrogeneret methylester af naturharpiks, såsom 10 polymere af α-penin og β-pinen, terpenharpikser, herunder polyterpen og blandinger deraf. Opløsningsmidlet kan anvendes i en mængde, der varierer fra 10 til 75 og fortrinsvis fra 45 til 70 vægtprocent af gummibasen.

Mange forskellige traditionelle bestanddele, som-15 så plastificerede midler eller blødgørende midler, såsom lanolin, sterinsyre, natriumstearat, kaliumstearat, glyceryl-triacetat og glycerol samt naturlige og syntetiske voksarter, jordolievoksarter, såsom polyurethanvoksarter, paraffinvoks-arter og mikrokrystallinske voksarter, kan ligeledes inkor-20 poreres i gummibasen til opnåelse af forskellige ønskelige teksturer og konsistensegenskaber. Disse forskellige supplerede materialer anvendes almindeligvis i mængder på højst ca. 30 og fortrinsvis fra 3 til 20 vægtprocent af slutgummi-basepræparatet.

25 Tyggegummipræparatet kan yderligere omfatte de gængse additiver af smags- og aromastoffer, farvestoffer, såsom titandioxid, emulgerende midler, såsom lecithin og glyceryl-monostearat, og yderligere fyldstoffer, såsom aluminiumhydroxid, aluminiumoxid, aluminiumsilicat, calcium-30 carbonat og talkum og kombinationer deraf. Disse fyldstoffer kan ligeledes anvendes i gummibasen i forskellige mæng der. Fortrinsvis varierer mængden af fyldstoffer, når de anvendes, fra 4 til 30 vægtprocent af sluttyggegummiet.

35 I det tilfælde, hvor man anvender hjælpe-sødestof fer, omfatter den foreliggende opfindelse inkluderingen af

O

DK 168267 B1 18 disse sødestoffer, der tilhører den kendte teknik, herunder både naturlige og syntetiske sødestoffer. Således kan man vælge supplerende sødestoffer ud fra den følgende liste; 5 A) Vand-opløselige sødestoffer, såsom monosaccha- rider, disaccharider og polysaccharider, såsom xylose, ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, dextrose, saccharose, maltose, delvis hydrolyseret stivelse, eller faste stoffer i majssirup, og sukkeralkoholer, såsom sorbitol, xy-10 litol, mannitol og blandinger deraf.

B) Vand-opløselige syntetiske sødestoffer, såsom de opløselige saccharinsalte, dvs. natrium- eller calcium-saccharinsalte, cyclamatsalte og acesulfam-K, og den fri syreform af saccharin.

15 C) Dipeptid-baserede sødestoffer, såsom L-aspartyl- -L-phenylalanin-methylester og materialer, beskrevet i US--patentskrift nr. 3.492.131.

Almindeligvis varierer mængden af sødestof med den ønskede mængde af sødestoffer, valgt til et bestemt 20 tyggegummi. Denne mængde ligger almindeligvis fra 0,001 til 90 vægtprocent, når man anvender et let ekstraherbart sødestof. De vand-opløselige sødestoffer beskrevet i kategori A ovenfor anvendes fortrinsvis i mængder fra 25 til 75, og især fra 50 til 65 vægtprocent af sluttyggegummipræparatet.

25 I modsætning hertil anvendes de syntetiske sødestoffer, der er beskrevet i kategorierne B og C, i mængder fra 0,005 til 5,0 og især fra 0,05 til 2,5 vægtprocent af sluttyggegummipræparatet. Disse mængder er almindeligvis nødvendige til opnåelse af et ønsket sødhedsniveau, uafhængigt af det smags-30 og aromaniveau, der fås fra aromaolier. Selv om vand kan tilsættes uafhængigt med tørre sødestoffer, tilsættes det almindeligvis som del af en majssirup eller majssirupblanding.

35 Egnede smags- og aromastoffer omfatter både na turlige og syntetiske aromastoffer, og mynter, såsom peber-

O

DK 168267 B1 19 mynter, grøn mynte, menthol, syntetisk vanille, vanille, syntetisk chokolade, chokolade, kanel, forskellige frugtaromastoffer, både særskilte og blandede. Smags- og aromastofferne anvendes almindeligvis i mængder, som varie-5 rer, afhængigt af den særkilte aroma, og kan eksempelvis varieres i mængder fra 0/5 til 3 vægtprocent af slutpræparatet.

De farvestoffer, der er anvendelige i den foreliggende opfindelse, omfatter pigmenterne, som kan inkor-10 poreres i mængder på højst ca. 6 vægtprocent af praqpara-tet. Et foretrukket pigment, titandioxid, kan inkorporeres i mængder på højst ca. 1 vægtprocent. Farvestofferne kan ligeledes omfatte andre farvestoffer, der er egnede til levnedsmiddel-, lægemiddel- og kosmetiske anvendelser, og 15 som er kendte som F.D. & C.-farvestoffer og lignende. De materialer, som accepteres til det ovennævnte anvendelsesspektrum, er fortrinsvis vand-opløselige. Typiske eksempler omfatter indigofarvestoffet, kendt som F.D. & C. Blue nr. 2, som er dinatriumsaltet af 5,5-indigotindisulfonsyre.

20 På lignende måde indeholder det farvestof, der er kendt som F.D. & C. Green nr. 1, et triphenylmethan-farvestof og er mononatriumsaltet af 4-[4-N-ethyl-p-sulfobenzylamino)-diphenylmethylen]-[1-(N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyc-lohexadienimin]. En fuldstændig opregning af alle F.D. & 25 C.- og D. & C.-farvestoffer og deres tilsvarende kemiske strukturer kan findes i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd edition, i bind 6, på side 561-595.

Egnede olier og fedtstoffer, som er anvendelige, omfatter delvis hydrogenerede vegetabilske eller animal-30 ske fedtstoffer, kokosnøddeolie, palmekerneolie, oksetalg og svinefedt. Disse bestanddele anvendes almindeligvis i mængder med hensyn til det spiselige produkt på op til ca.

7 vægtprocent.og fortrinsvis op til ca. 3,5 vægtprocent af slutproduktet.

35 Man mener almindeligvis, at eftersom den krævede mængde af aktivt stof pr. struktur bliver mindre og eller sma-

O

DK 168267 B1 20 ger mindre dårligt, bliver den opgave at nå til et acceptabelt præparat lettere på grund af det større antal tilgængelige præparater. Alternativt er yderst dårligt smagende lægemidler og/eller lægemidler med høj dosis vanskelige at 5 præparere til medicinske/tyggelige tabletter. De medicinske adsorbater ifølge den foreliggende opfindelse overvinder disse vanskeligheder.

Den anvendte mængde adsorbat kan variere bredt afhængigt af den bestemte lægemiddeldosis. Lægemiddelmæng-10 der fra 1,0 til 400 mg pr. medicinsk dosering er anvendelige afhængigt af det bestemte lægemiddel. Naturligvis vil mængder af anvendt lægemiddel-adsorbat variere afhængigt af den krævede terapeutiske dosis og den mængde af lægemiddel, som er sorberet på underlaget. Illustrative eksempler er be-15 skrevet nedenfor.

Den sædvanlige mængde dextromethorphan-hydrobro-mid ligger mellem 10 og 30 mg pr. tablet. Incorporeringen af adsorbatet i eksempelvis en bolsjebase er ikke vanskelig. Det er kompatibelt med de fleste smags- og aromastoffer og 20 stabilt over et bredt pH-område. Når dextronmetorphan HBr tilsættes som lægemiddel-adsorbatet, undgås dets bitre smag og vanskelighed med smagssætning.

Den sædvanlige dosis phenylpropanolamin-hydro-chlorid ligger fra 12,5 til 25 mg pr. tablet. Den sædvanlige 25 dosis guaifenesin er 100-400 mg pr. tablet. Den sædvanlige dosis pseudoephedrin-hydrochlorid er 15-60 mg pr. tablet.

Det sædvanlige dosisinterval af chlorpheniraminmaleat er 2-4 mg og lader sig med lethed bruge til inkorporering i en bolsjebase. Naturligvis varierer den nøjagtigt anvendte 30 mængde med den bestemte anvendelse og lægemidlet. Disse præparater er ikke vanskelige at smagssætte, fordi de adsorbater, der dannes med disse forbindelser, praktisk taget fjerner medicinsk eftersmag. Det medicinske adsorbat er almindeligvis til stede med den farmaceutisk acceptable 35 bærer i en mængde fra 1 til 60 vægtprocent af slutpræparatet. Den nøjagtige mængde vil være afhængig af det krævede bestemte lægemiddel og dosis.

O

DK 168267 B1 21

Den foreliggende opfindelse belyses yderligere med de følgende eksempler. Alle dele og procenter i eksemplerne og gennem hele beskrivelsen og kravene er i forhold 5 til den samlede vægt af det medicinske adsorbat, med mindre andet er angivet.

Det komplekse magnesiumaluminiumsilicat fra eksemplerne 1-5 har den følgende typiske kemiske analyse: I forhold til 10 Vægtprocent aluminiumoxid

Siliciumdioxid 56 til 59 14,0 til 29,5

Magnesiumoxid 21 til 24 5,2 til 12,0

Aluminiumoxid 2,0 til 4,0 1

Ferrioxid 0,4 til 0,6 15 Calciumoxid 1,1 til 1,5

Natriumoxid 2,5 til 3,5

Kaliumoxid 0,5 til 1,0

Glødetab 5,5 til 12,6 20 Eksempel 1 (Forsøg 1 ifølge opfindelsen) I dette eksempel er vist en fremgangsmåde til fremstilling af et guaifenesinadsorbat ifølge den her omhandlede fremgangsmåde.

25 Til 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en tempe ratur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen fortsættes i ca. 15 minutter, indtil der fremkommer en ensartet blanding.

Til 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en tempe-30 ratur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 270 g guaifenesin og 60 g natriumlaurylsulfat, indtil der dannes en opløsning.

Opløsningen af guaifenesin og natriumlaurylsulfat blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der fås en kvældet homogen masse. Massen 35 tørres derpå ved ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et frit- 22 DK 168267 B1 o strømmende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca. 100 μ.

Der udføres en organoleptisk evalueringstest på produktet til bestemmelse af nærværelsen af eller fraværet 5 af bitterhed. Pulver-produktet udviser ikke nogen frastødende bitterhed eller dårlig smag. Adsorbatet ifølge det foreliggende eksempel har en signifikant mindre bitterhed end sammenligningseksempel 2.

10 Eksempel 2 (Forsøg A, ikke ifølge opfindelsen) I dette eksempel vises et guaifenesin-adsorbat, fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 med den undtagelse, at der ikke er et overfladeaktivt stof 15 til stede i opløsningen sammen med guaifenesinen.

I 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en temperatur fra 85 til 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesium-aluminiumsilicat. Blandingen forsættes i ca. 15 minutter, indtil der fremkommer en ensartet blanding.

20 I 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en tempe- ruatur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 270 g guaifenesin, indtil der dannes en opløsning.

Guaifenesin-opløsningen blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der 25 fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved en temperatur på ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formåles derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca.

100 jx.

30 Man udfører en organoleptisk evalueringstest på produktet for at bestemme nærværet eller fraværet af bitterhed. Pulverproduktet har en acceptabel grad af bitterhed.

35

O

DK 168267 B1 23

Eksempel 3 (Forsøg 2 ifølge opfindelsen) I dette eksempel er vist en fremgangsmåde til fremstilling af et guaifenesin-adsorbat ifølge den her om-5 handlede fremgangsmåde.

I 1500 g opvarmet vand, der holdes ved 85°C, blandes 750 g guaifenesin og 60 g natriumlaurylsulfat, indtil der dannes en opløsning. Den fremkomne opløsning sættes derpå under omrøring til 3000 g komplekst magnesiumaluminium-10 silicat. Blandingen fortsættes i 10 minutter, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca. 75°C i 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmende partikel formi gt materiale med en partikelstørrelse på ca. 100 jx. Man udfører en organo-15 leptisk evalueringstest på produktet for at bestemme fravær eller nærvær af bitterhed. Pulverproduktet viser ikke nogen frastødende bitterhed eller dårlig smag. Adsorbatet ifølge dette eksempel har signifikant mindre bitterhed end sammenligningseksempel 4.

20

Eksempel 4 (Sammenligningsforsøg B, intet overfladeaktivt stof) I dette eksempel vises et guaifenesin-adsorbat, fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 3 med 25 den undtagelse, at der ikke er noget overfladeaktivt stof til stede i opløsning sammen med guaifenesinen.

I 1500 g opvarmet vand, der holdes ved 85°C, blandes 750 g guaifenesin, indtil da dannes en opløsning. Den fremkomne opløsning sættes derpå under omrøring til 3000 g 30 komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen fortsættes i 10 minutter, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca.

35 100 yu.

Der udføres en organoleptisk evalueringstest på

O

DK 168267 B1 24 produktet for at bestemme nærvær eller fravær af bitterhed. Pulverproduktet udviser en acceptabel grad af bitterhed.

Eksempel 5 5 (Forsøg 4 ifølge opfindelsen) I dette eksempel vises en fremgangsmåde til fremstilling af et forkølelses-/bihule-/astma-tabletpræparat ved anvendelsen af et adsorbat, fremstillet ifølge den her omhand-'lede fremgangsmåde, med pseudoephedrin HC1.

10 Adsorbatet kan fremstilles som følger: I 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en temperatur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen fortsættes i ca. 15 minutter, indtil der fremkommer en ensartet blanding.

15 I 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en tempe ratur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 120 g pseudoephedrin HC1 og 60 g natriumlaurylsulfat, indtil der dannes en opløsning.

Opløsningen af pseudoephedrin-HCl og natriumlauryl-20 sulfat blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmen-de partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca.

25 100 ^i. De følgende bestanddele blandes i den angivne orden:

Nr. Bestanddele mg/tablet 1. Chlorpheniraminmaleat 4,0 2. Pseudoephedrin-HCl-10% adsorbat 30 (60,0 mg lægemiddel/tablet) 600,0 3. Mikrokrystallinsk cellulose 37,3 4. Lactose 113,0 5. Modificeret cellulose gummi 2,2 6. Varmebehandlet siliciumdioxid 1,1 35 7. Stearinsyre 1,3 8. Magnesiumstearat 1,1 760,0

O

DK 168267 B1 25

Fremgangsmåde

Led nr. 2, 3 og 4 gennem en sigte på 0f42 mm. Materialet blandes i en V-blander i 3 minutter. Led nr. 1, 5, 6, 7 og 8 gennem en sigte på 0,42 mm. Sæt materialet til blan-5 dingen i V-blanderen og bland i 15 minutter. Komprimer pulverene under anvendelse af 12,7 mm stempler med plant hoved til en hårdhed på 5-7 S.C.-enheder.

Eksempel 6 10 (Forsøg 5 ifølge opfindelsen) I dette eksempel påvises en fremgangsmåde til fremstilling af et hostetabletpræparat, der kan tygges, uden anvendelse af et adsorbat, fremstillet med guaifenesin og fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden iføglé eksempel 1.

15 Bestanddelene blandes i den angivne orden:

Nr. Bestanddele mg/tablet 1. Guaifenesin - 18,4% adsorbat 545,0 (100 mg lægemiddel tablet) 20 2. Bolsjebase 3650,5 3. Frappé 130,0 4. Krystal-sorbitol 123,0 5. Vegetabilsk fedt (palmekerneolie) 265,0 6. Granuleret sukker 138,0 25 7. Aroma 88,5 4920,0

Fremgangsmåde

Bolsjebase, der koges ved en temperatur på 132°C, 30 afkøles i en keddel til en temperatur på 110-115°C. Frappéen og sorbitolkrystallerne blandes derpå i basen til dannelse af en ensartet masse. Blandingen fortsættes, indtil massen er afkølet til·73-80°C. Til den ensartede masse sættes under omrøring det vegetabilske fedt, farvestoffet og det medicin-35 ske adsorbat. Sukkeret og smags- og aromastoffet forenes under omrøring og sættes til den ovennævnte blanding. Blandin-

O

DK 168267 B1 26 gen fortsættes, indtil der fås en homogen masse. Produktet fjernes fra kedlen, afkøles og formes derpå i stykker på 5 g. Når tabletten tygges, udviser den ikke frastødende medicinsk eftersmag på grund af guaifenesins bitterhed.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (20)

1. Lægemiddel-adsorbat, kendetegnet ved, at det indeholder: 5 et komplekst magnesiumaluminiumsilicat, som deri har sorberet en opløsning af et lægemiddel og et overfladeaktivt middel.

2. Lægemiddel-adsorbat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet er til stede i en mængde fra 1 til 35 vægtprocent, beregnet på vægten af lægemiddel- 10 adsorbatet.

3. Lægemiddel-adsorbat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det komplekse magnesiumaluminiumsilicat er til stede i en mængde fra 70 til 90 vægtprocent, beregnet på vægten af lægemiddel-adsorbatet. 15

4. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det overfladeaktive middel er til stede i en mængde fra 0,05 til 4 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet.

5. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 20 1-4, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter et indhold af opløsningsmiddel på op til ca. 20 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet.

6. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter 25 et indhold af opløsningsmiddel, der ligger fra 2 til 15 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet.

7. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at det overfladeaktive middel er valgt blandt natriumlaurylsulfat, pluronics og 30 blandinger deraf.

8. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at det komplekse magnesium-aluminiumsilicat har den følgende typiske kemiske analyse: DK 168267 B1 X forhold til Vægtprocent aluminiumoxid Siliciumdioxid 55 til 70 3f2 til 35 Magnesiumoxid 2,9 til 25 0,17 til 12,5 5 Aluminiumoxid 2,0 til 17 1 Ferrioxid 0,4 til 1,8 Calciumoxid 1,1 til 2,4 Natriumoxid 1,0 til 3,8 Kaliumoxid 0,2 til 1,9 10 Glødetab 5,5 til 12,6

9. Lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at det komplekse magnesiumaluminiums il icat har den følgende typiske kemiske analyse: 15. forhold til Vægtprocent aluminiumoxid Siliciumdioxid 56 til 59 14,0 til 35 Magnesiumoxid 21 til 24 5,2 til 12,0

20 Aluminiumoxid 2,0 til 4,0 1 Ferrioxid 0,4 til 0,6 Calciumoxid 1,1 til 1,5 Natriumoxid 2,5 til 3,5 Kaliumoxid 0,5 til 1,0

25 Glødetab 5,5 til 12,6

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel-adsorbat, kendetegnet ved, at man: blander et komplekst magnesiumaluminiumsilicat sammen med 30 et lægemiddel, et overfladeaktivt middel og en tilstrækkelig mængde opløsningsmiddel til at opløse lægemidlet og det overfladeaktive middel til dannelse af en masse, der indeholder lægemidlet og det overfladeaktive middel i en adsorberet tilstand, hvorved man får lægemiddel-adsorbatet.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendeteg net ved, at opløsningsmidlet anvendes i mængder fra 10 DK 168267 B1 til 60 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller li, kendetegnet ved, at lægemidlet er til stede i en mængde fra 1 til 35 vægtprocent, beregnet på vægten af lægemiddel- 5 adsorbatet.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11, kendetegnet ved, at det komplekse magnesiumaluminium-silicat er til stede i en mængde fra 70 til 90 vægtprocent, beregnet på vægten af lægemiddel-adsorbatet.

14. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 10-13, kendetegnet ved, at det overfladeaktive middel er til stede i en mængde fra 0,05 til 4 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet .

15. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 10-14, 15 kendetegnet ved, at man endvidere tørrer massen til et slutindhold af opløsningsmidlet på op til ca. 20 vægtprocent af lægemiddel-adsorbatet.

16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 10-15, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet anvendes i 20 en mængde fra 1 til 20 gange vægten af det komplekse mag-nesiumaluminiumsilicat.

17. Medicinsk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en farmaceutisk acceptabel bærer og fra 1 til 60 vægtprocent af slutpræparatet af et lægemiddel- 25 -adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-9.

18. Medicinsk præparat ifølge krav 17, kendetegnet ved, at den farmaceutisk acceptable bærer er valgt blandt en pastil, en tablet, suspension, toffee, nougat, tyggebolsjer og tyggegummi.

19. Medicinsk konfektureprodukt, kendeteg net ved, at det indeholder: et bulk-middel på op til ca. 99%, en terapeutisk virkningsfuld mængde af et lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-9, 35 idet dette lægemiddel-adsorbat er tilblandet til konfektureproduktet , DK 168267 Bl og alle vægtprocenter heri er vægtprocenter af det medicinske konfektureprodukt.

20. Medicinsk tyggegummiprodukt, kendetegnet ved, at det indeholder en terapeutisk virkningsfuld 5 mængde af et lægemiddel, som omfatter; et tyggegummipræparat i en mængde på op til ca. 99%, der indeholder en gummibase og et sødestof, og en terapeutisk virkningsfuld mængde af et lægemiddel-adsorbat ifølge ethvert af kravene 1-9, 10 idet dette lægemiddel-adsorbat er tilblandet til tyggegummipræparatet, og alle procenter heri er vægtprocenter af det medicinske tyggegummiprodukt.