DK167138B1 - Farmaceutiske praeparater indeholdende ergotalkaloider - Google Patents

Description

DK 167138 Bl

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater, der indeholder 9,10-dihydro-ergotalkaloider.

9,10-Dihydro-ergotalkaloider omfatter 9,10-dihydroderivaterne af naturlige ergotalkaloider samt ergotalkaloider, der kan 5 dannes ved fermentering eller ved kemisk syntese. De kan fx have substituenter, fx som normalt kendt inden for ergot-alkaloidkemien, og de kan forekomme i form af isomerer, fx som 8R- og 8S-isomerer, fx som beskrevet i "Ergot alkaloids and related compounds", redigeret af B. Berde og H.D. Schild, 10 Springer Verlag, Berlin. Heidelberg. New York. 1978, herefter kaldt "Berde og Schild".

Fra henholdsvis EP 95 123 og US 3 147 187 kendes orale formuleringer med forlænget frigivelse, hvilke formuleringer som aktive stoffer indeholder henholdsvis diethylpropion-HCl samt 15 amphetamin og amobarbital.

Ifølge EP 95 123 opnås der under anvendelse af vinsyre som stabilisator frigivelse over en periode på 8 timer.

Systemet, der er beskrevet i US 3.147.187, virker ligeledes i 8 timer (se tabel 1, 2 og 3 i dette skrift), idet anvendelsen 20 af majsstivelse udgør en uvis faktor med hensyn til frigivelseshastigheden af aktivstoffet, og idet majsstivelsen bliver medforarbejdet, når der fremstilles tabletter i stedet for kapsler.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan man imidlertid med et 25 lignende præparat, men uden anvendelse af vinsyre, opnå frigivelse over 24 timer af de omhandlede aktivstoffer, især hydergin (jf. tabellerne nedenfor).

De mest foretrukne forbindelser er dihydroergocornin, di-hydroergocristin, dihydro-æ-ergocryptin, dihydro-/S-ergocryp-30 tin og co-dergocrin og dihydroergotamin.

DK 167138 B1 2

Co-dergocrin er det generiske navn for en molær 3:3:2riblanding af dihydroergocomin, dihydroergocristin, dihydro-a-ergocryptin og dihydro-/3-ergocryptin (jf. Berde og Schild, s. 58) .

5 Til farmaceutisk anvendelse kan co-dergocrin anvendes i form af et syreadditionssalt, fx som ethansulfonatet, maleatet, fumaratet, tartratet, hydrochloridet eller fortrinsvis mesy-latet. De udviser samme aktivitetsgrad som den frie baseform og fremstilles på i og for sig kendt måde.

10 Methansulfonatsaltet er angivet i Merck Index. 1983, under handelsnavnet HYDERGIN, jf. reference 3596 på s. 525-527.

Denne forbindelse er også kendt som ergolid-mesylat.

De farmakologiske og kliniske egenskaber er blevet udtømmende beskrevet i Berde og Schild.

15 Co-dergocrin modificerer cerebral neurotransmission og forbedrer læderet cerebral metabolisk funktion. Det har yderligere en stabiliserende virkning på kranieblodåremes tonus og har antihypertensiv virkning.

Co-dergocrin er derfor indiceret til behandling af cerebral 20 insuffiens hos ældre og til behandling af cerebrovasculære lidelser, især når de er knyttet til hypertension, samt til forebyggelse af migræne.

Sædvanlige orale daglige doser er 3-6 mg. En anbefalet oral daglig dosis er 4,5 mg, fortrinsvis delt i mindre doser på 25 1,5 mg tre gange dagligt.

Dihydroergocomin, dihydroergocristin, dihydro-a-ergocryptin og dihydro-j8-ergocryptin kan anvendes individuelt til samme indikationer med dosis i samme størrelsesorden.

De farmakologiske og kliniske egenskaber af dihydroergotamin 30 er ligeledes beskrevet i Berde og Schild.

DK 167138 B1 3

Forbindelsen kan administreres i form af den frie base eller som et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt. Sådanne syreadditionssalte er kendte. En typisk syreadditionssaltform er methansulfonatsaltet (mesylatet), som er beskrevet i Merck 5 Index 1983, reference 3151, og markedsført under handelsesnavnet DIHYDERGOT.

Dihydroergotamin er indiceret til anvendelse til behandling af hypertension og orthostatiske cirkulationsforstyrrelser, til behandling af akutte migræneanfald og beslægtede vascu-10 lære hovedpiner samt til invervalbehandling af migræne og andre vasculære hovedpiner.

Dihydroergotamin er endvidere indiceret som værende aktiv ved behandling af Herpes Zoster.

Medikamentet administreres normalt oralt i daglige doser på 15 ca. 1-10 mg.

Den foreliggende opfindelse angår et præparat med reguleret frigørelse til oral administration indeholdende et 9,10-dihydro-ergotalkaloid et farmaceutisk tolerabelt hydrofilt opkvældende stof og 20 et farmaceutisk tolerabelt inert fedtstof.

Opfindelsen angår især et præparat med reguleret frigørelse, i hvilket præparat 9,10-dihydroergotalkaloidet er et peptidalkaloid.

Foretrukne hydrofile opkvældende stoffer omfatter ét eller 25 flere naturlige, helt eller delvist syntetiske, anioniske eller fortrinsvis non-ioniske hydrofile gummiarter, modificerede cellulosestoffer og proteinagtige stoffer såsom aca-ciegummi, traganthgummi, j ohannesbrødgummi, guargummi, kara-yagummi, agar, peptin, carragenin, opløselige og uopløselige 30 alginater, methyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, DK 167138 B1 4 hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, natriumcar-boxymethylcellulose, carboxypolymethylen og gelatine.

Der foretrækkes cellulosehydrokolloider, som omfatter methyl-cellulose, hydroxypropylcellulose og især hydroxypropyl-5 methylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose.

Egnede farmaceutisk tolerable inerte fedtstoffer omfatter bivoks; fedtsyrer? langkædede fedtalkoholer såsom ætylalkohol, myristylalkohol og stearylalkohol, estere såsom gly-cerider, fx glycerylestere af fedtsyrer eller hydrogenerede 10 aliphatiske syrer såsom glyceryl-monostearat, glyceryl-di-stearat, glycerylestere af hydrogeneret ricinusolie, etc.; samt olier såsom mineralolie, etc. Fedtstoffer er fortrinsvis sådanne, som har smeltepunkter på mellem 30 og 90°C.

Særlig foretrukne fedtstoffer har et smeltepunkt på mellem 45 15 og 65°C og omfatter glycerider såsom glycerylpalmitater og -stearater og fedtsyrer såsom hydrogeneret ricinusolie og fedtsyreestere såsom cetylpalmitat.

Præparatet indeholder fortrinsvis både hydroxypropylmethyl-cellulose som opkvældningsmiddel og cetylpalmitat som fedt-20 stof.

Det er også bekvemt i præparatet at inkorporere mindst én yderligere opløselig eller uopløselig farmaceutisk excipiens såsom calciumsulfat, calciumphosphat, lactose, mannitol, saccharose, sorbitol, kolloidt siliciumdioxid og magnesium-25 stearat. En opløselig excipiens, især lactose, foretrækkes.’ Forholdet mellem hydrokolloid og yderligere excipiens kan fx ligge på mellem 1:0,5 og 1:2.

Præparatet kan fremstilles på sædvanlig måde ved at blande ingredienserne sammen, fortrinsvis ved at smelte fedtstoffet.

30 Den resulterende blanding er i pulverform. Pulveret kan presses til en tablet, men fyldes fortrinsvis i en kapsel.

DK 167138 B1 5

Hvis fedtstoffet smeltes, kan medikamentet og yderligere excipienser såsom lactose, siliciumdioxid, calciumsulfat eller calciumphosphat optages i det smeltede fedtstof. Blandingen lades derefter størkne, hvorefter den deles i små 5 partikler (granuler).

Det resulterende granulat kan blandes med et, fortrinsvis partikulært, hydrofilt opkvældende stof og yderligere excipienser, fx magnesiumstearat, og blandingen kan presses til en tablet eller kan fortrinsvis fyldes i en kapsel.

10 Ved et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse er der således tilvejebragt et præparat, der indeholder et 9,10-dihydro-ergotalkaloid i et matrixgranulat af et fedtstof, hvilke granulatpartikler er i kontakt med et hydrofilt opkvældende stof.

15 Det opkvældende stof forekommer fortrinsvis i partikulær form.

Det har overraskende nok vist sig, at præparatet har fremragende stabilitet på trods af det faktum, at alkaloiderne er følsomme over for mange kemiske reagenser. Desuden har præ-20 paraterne tilfredsstillende farmakodynamisk og farmakokine-tisk profil.

De resulterende præparater med forsinket frigørelse har generelt sammenlignelig biotilgængelighed i standardiserede kliniske forsøg i forhold til sædvanlige ikke-retarderede 25 præparater, der indeholder samme alkaloidmængder. Præparaterne ifølge opfindelsen kan, selv om de administreres én gang dagligt, fremkalde en terapeutisk effekt i mindst 24 timer og endog så lang tid som 35 timer. Præparaterne kan således administreres kun én gang dagligt ved kendte indikationer for 30 alkaloider i omtrentlig de samme daglige dosismængder, som anvendes ved sædvanlige ikke-retarderede former.

DK 167138 Bl 6

9.10- Dihydro-ergotalkaloiderne omfatter især 9,10-dihydro-peptidergotalkaloider med den almene formel I

(XjsC1 o>—"n^JLo j.

CH3 K*R2

Hi-5 hvor symbolerne % og R2 kan have samme eller forskellig 5 betydning, fx

Ri = CX-4-alkyl, og R2 = ci.4-alkyl eller benzyl og X = CH2 eller S.

9.10- Dihydro-ergotalkaloider omfatter 9,10-dihydro-peptid--lO ergotalkaloider med den almene formel I, hvor carbonatomet i 9' - stillingen er erstattet med et svovlatom, som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.109.795 B. Forbindelserne kan fortrinsvis anvendes i farmaceutisk form som syreadditions-salte.

15 Den foretrukne forbindelse med den almene formel I, hvor X = S, er 9'-thia-9,10-dihydroergotamin. Denne forbindelse anvendes fortrinsvis i form af hydrogenmalonatet. Den foretrukne indikation er til forebyggelse og behandling af vascu-lære hovedpiner og til behandling af orthostatisk syndrom.

20 Der er intet publiceret om den kliniske anvendelse af dette aktive stof, og der er ikke beskrevet nogen specifikke former af dette middel med forlænget frigørelse.

Epicryptin er det generiske navn for en forbindelse med den almene formel I, hvor Rx = isopropyl, R2 = 2R-butyl og X = DK 167138 B1 7 CH2, hvilken forbindelse er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.114.980 B. Forbindelsens kemiske navn er: (5R,8R,10R)-N- [ (2R,5S, 11S, 12S) -5- (2R-butyl) octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl -3,6-dioxo-8H-oxazolo [3, 2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazinyl] -6-5 methylergolin-8-carboxylsyreamid. Epicryptin kendes også som epicriptin.

Forbindelsen kan administreres i form af et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt. Der anvendes fortrinsvis den frie base.

10 Forbindelsen er indiceret til anvendelse til behandling af lactation, galactorrhoea, hyperprolactinæmisk hypergonadisme, akromegalli eller prolactinoma.

Epicryptin er også indiceret til anvendelse til behandling af cerebral insufficiens, fx til senil demens, især i de tid- 15 ligere former deraf, og til forøget vigilans.

Epicryptin er endvidere nyttigt til behandling af hypertoni, især i geriatrien, og ved slagtilfælde. Den foretrukne indikation er hypertension. Forbindelsen administreres i en daglig dosis på mellem ca. 0,1 og 15 mg, fortrinsvis 2-5 mg.

20 Administrationen af ergo talkal oiderne kan lejlighedsvis ledsages af ugunstige bivirkninger, fx virkninger på hjertet, vasculære virkninger, virkninger på centralnervesystemet, på det autonomiske og perifere nervesystem og endocrinvirknin-ger. Jf. Berde og Schild, s. 815-820.

25 Koncentrationen af ergotalkaloiderne holdes fortrinsvis på et terapeutisk aktivt niveau, men inden for snævre grænser, og den medikament-"storm" undgås, som kan forekomme lige efter administration af præparater, der ikke har reguleret frigørelse. Dette fører til temporært høje blodniveauer og 30 forholdsmæssigt kraftige bivirkninger.

DK 167138 B1 8

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse tolereres godt.

De foreliggende præparater giver endvidere lignende aktivitetsprofil ved studier af vekselvirkning med føden, fx før og 5 efter administration af morgenmad til fastende patienter.

Den foreliggende opfindelse angår især præparater med reguleret frigørelse til oral administration indeholdende co-dergocrin, dihydroergotamin eller epicryptin som aktive midler i enhedsdosisformer.

10 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis 1-15 mg 9,10-dihydro-ergotalkaloid.

Foretrukne forhold mellem 9,10-dihydro-ergotalkaloid og opkvældende stof ligger på mellem ca. 1:4 og 1:50, fx på 1:4-1:25.

15 Foretrukne forhold mellem 9,10-dihydro-ergotalkaloid og fedtstof ligger på mellem 1:0,5 og 1:10.

Foretrukne mængder co-dergocrin i enhedsdosisform ligger på mellem 2 og 10 mg, især på 3-6, fx 4,5 eller 3 mg. Co-dergocrin er fortrinsvis i mesylatform.

20 Fortrinsvis ligger forholdet mellem co-dergocrin og opkvældende stof på mellem 1:50 og 1:10, især på mellem 1:10 og 1:30, fx på 1:15-1:25.

Forholdet mellem co-dergocrin og fedtstoffet ligger fortrinsvis på mellem 1:1 og 1:10, især på mellem 1:1 og 1:5.

25 Hvis der forekommer andre excipienser såsom lactose eller magnesiumstearat, ligger vægtforholdet mellem co-dergocrin og de øvrige excipienser fortrinsvis bekvemt på mellem 1:5 og 1:40, især på 1:15-1:40.

DK 167138 B1 9

Foretrukne dihydroergotaminmængder i enhedsdosisform ligger på mellem 4 og 15 mg, fx 5 mg, især på 8-12 mg, fx på 10 eller 7,5 mg. Dihydroergotaminet er fortrinsvis også i mesy-latform.

5 Forholdet mellem dihydroergotamin og opkvældende stof ligger fortrinsvis på mellem 1:4 og 1:20, fx på 1:5-1:20, især på mellem 1:4 og 1:12, fx på 1:5-1:12.

Forholdet mellem dihydroergotamin og fedtstoffet ligger fortrinsvis på mellem 1:0,5 og 1:2, især på mellem 1:0,5 og 10 1:1,5, fx på 1:0,8-1:1,5.

Hvis der forekommer andre excipienser såsom lactose, sili-ciumdioxid, magnesiumstearat eller vinsyre, er vægtforholdet mellem dihydroergotamin og de øvrige excipienser fortrinsvis bekvemt 1:3-1:20, især 1:4-1:15.

15 Epicryptin kan også forekomme som et syreadditionssalt, men denne forbindelse anvendes fortrinsvis i præparaterne med reguleret frigørelse som den frie base.

Enhedsdosisformen indeholder fortrinsvis en mængde på 2-7 mg, især 5 mg, medikament.

20 Ifølge den foreliggende opfindelse er der for første gang tilvejebragt et oralt farmaceutisk præparat indeholdende 9'-thia-9,10-dihydroergocryptin eller epicryptin til administration én gang daglig.

Præparater til én gang daglig administration kan formuleres 25 på sædvanlig made, fx som en kapsel eller tablet, og kan indeholde 1-15 mg aktivt middel. De har fortrinsvis samme frigørelsesprofil som bestemt ved in vivo eller in vitro opløselighedstests som for præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, fx en frigørelse på ca. 50-90, fx 50-60, 30 70-80 eller 80-90% i løbet af 7 timer ved 0,1N HC1, fx som de i eksempel 2 beskrevne forsøgsbetingelser.

DK 167138 B1 10

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke alle temperaturangivelser er ukorrigerede.

Yderligere information angående egenskaber, etc. for de farmaceutiske hjælpestoffer, som er anført herefter, kan fås 5 hos de nedenfor anførte fabrikanter, fra fabrikanternes brochurer eller andre kilder, især H.P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. udgave, 1981, Edito Cantor, Aulendorf, Vesttyskland.

Siliciumdioxid (silica) er fx mærket Aerosil® 200 fra Deut-10 sche-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt, Vesttyskland.

Glycerol-ditripalmitostearat er fx mærket Precirol Ato 5 fra ETS Gattefossé 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankrig.

Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps og 4000 cps er fx mærkerne Methocel® K15M og Methocel® 4EM fra Dow Chemical 15 Company, Michigan 48640, USA.

Cetylpalmitat er fx mærket Cutina® CPA fra Henkel 4000, Dusseldorf, Vesttyskland, eller fra Gattefossé eller fra A/S Johan C. Martens and Company, Bergen, Norge.

EKSEMPEL 1 20 Sammensætning af hver kapsel

Bestanddel mg a) Co-dergocrin (i mesylatform) 4,5 b) Lactose (200 mesh) 124,265 25 c) Siliciumdioxid 10 d) Glycerol-ditripalmitostearat 40 e) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110

Kapsel (hård gelatine) 78 DK 167138 B1 11

Fremstilling (batch med 6000 kapsler)

Bestanddelene a), b) og c) sigtes og blandes. Bestanddel d) smeltes ved opvarmning til 56°C (smeltepunkt 54°C) og sættes til blandingen, som opvarmes til 55°C. Massen omrøres i 2 5 minutter, eller indtil der er dannet en homogen blanding, og afkøles natten over. Den afkølede masse brydes op og sigtes (gennem åbninger på 250 μαi) . Bestanddel e) sigtes (gennem åbninger på 360 μαι) og blandes i i løbet af 10 minutter. Derefter indkapsles blandingen.

10 EKSEMPEL 2-5

Sammensætning af hver kapsel

Eks. 2 Eks. 3 Eks. 4 Eks. 5 Bestanddel mg mg mg mg 15 a) Co-dergocrin (i mesylatform) 4,5 4,5 3,0 3,0 b) Lactose (200 mesh) 165,5 c) Cetylpalmitat 10,0 8,0 8,0 8,0 dl) Hydroxypropylmethyl - 20 cellulose (15000 cps) 90,0 70,0 70,0 d2) Hydroxypropylmethyl- cellulose (4000 cps) 90,0 e) Magnesiumstearat 1,0 1,0

Kapsel (hård gelatine, 78 mg) 25 _

Fremstilling

Bestanddelene blandes analogt med det i eksempel 1 beskrevne, bortset fra, at bestanddel d) erstattes med en ækvivalent mængde cetylpalmitat, at siliciumdioxid c) udelades, og at 30 hydroxypropylmethylcellulose d) blandes med magnesiumstearat.

Frigørelse in vitro DK 167138 B1 12

Ved in vitro-forsøg (USP XXI, s. 1243-1244, apparatur 1, 1000 ml 0,1N HC1, 100 omdr./min.) blev følgende frigørelsesresultater opnået: 5 Tid Frigørelse af co- Tid (timer) Frigørelse af co- (timer) dergocrin dergocrin

Eks. 2 Eks. 3 Eks. 4 Eks. 5 1 15% 16% 1 19% 20% 10 3 32% 37% 2 32% 37% 5 50% 52% 4 48% 49% 7 66% 64% 7 67% 73% 24 99% 86% 24 100% 101% 15 EKSEMPEL 6

Sammensætning af hver kapsel

Bestanddel mg a) Dihydroergotamin (i mesylatform) 10,0 20 b) Lactose (200 mesh) 88,0 c) Siliciumdioxid 1,0 d) Glycerol-ditripalmitostearat 10,0 e) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 90,0 f) Magnesiumstearat 1,0 25 Kapsel (hård gelatine) 62,0

Fremstilling (batch med 6000 kapsler)

Bestanddelene a), b) og c) sigtes og blandes. Bestanddel d) smeltes ved opvarmning til 56°C (smeltepunkt 54°C) og sættes 30 til blandingen, som opvarmes til 55°C. Blandingen omrøres i 2 minutter, eller indtil der er dannet en homogen blanding, og DK 167138 B1 13 afkøles natten over. Den afkølede masse brydes op og sigtes (gennem åbninger på 800 /mi). Bestanddelene e) og f) sigtes (gennem åbninger på 500 /im) og blandes i i løbet af 10 minutter. Derefter indkapsles blandingen.

5 Frigørelse in vitro (forsøgsbetingelser: jf. eksempel 2)

Tid (timer) Frigørelse af dihydroergotamin 1 9% 2 17% 10 4 29% 6 41% 24 96% EKSEMPEL 7 15 Sammensætning af hver kapsel

Bestanddel mg a) Dihydroergotamin (i mesylatform) 10,0 b) Lactose (200 mesh) 107,0 20 c) Cetylpalmitat 10,0 d) Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps) 70,0 e) Siliciumdioxid 1,0 f) Magnesiumstearat 2,0

Kapsel (hård gelatine) 62,0 25 _

Fremstilling

Bestanddelene blandes analogt med det i eksempel 6 beskrevne, bortset fra, at bestanddel d) erstattes med en ækvivalent mængde cetylpalmitat.

Frigørelse in vitro (forsøgsbetingelser: jf. eksempel 2) DK 167138 B1 14

Tid (timer) Frigørelse af dihydroergotamin 1 24% 5 2 41% 4 65% 6 80% 8 100% 10 EKSEMPEL 8-10

Sammensætning af hver kapsel

Eks. 8 Eks. 9 Eks. 10

Bestanddel mg mg mg 15 a) Dihydroergotamin (i mesylatform) 7,5 7,5 7,5 b) Vinsyre 0,18 0,2 0,18 c) Lactose 81,32 144,3 81,32 d) Cetylpalmitat 8,0 5,0 8,0 e) Hydroxypropylmethyl- 20 cellulose (4000 cps) 80,0 40,0 80,0

Alle bestanddele blandes analogt med det i eksempel 6 beskrevne :

Bestanddelene a), b) og c) inkorporeres i bestanddel d), den 25 størknede blanding granuleres og blandes med bestanddel e).

Frigørelse in vitro (forsøgsbetingelser: jf. eksempel 2) DK 167138 B1 15

Tid (timer) Frigørelse af dihydroergotamin

Eks. 8 Eks. 9 Eks. 10 5 1 10% 14% 10% 2 19% 26% 22% 4 33% 49% 41% 6 46% 67% 56% 24 96% 99% 101% 10 ______

Komparativ klinisk test

Formål: At undersøge biotilgængeligheden (hos sunde frivillige forsøgspersoner) af co-dergocrin i en oral kapsel A med reguleret frigørelse (ifølge eksempel 2) sammenlignet med co-15 dergocrin i en sædvanlig tablet B.

Sædvanlig sammensætning i tabletform

Bestanddel mg 1. Co-dergocrin (i mesylatform) 1,0 20 2. Stearinsyre 2,0 3. Talkum 4,0 4. Polyvinylpyrrolidon 4,0 5. Stivelse 8,0 6. Lactose 141,0 25 _

Bestanddelene 1-6 blandes, granuleres med en blanding af alkohol og vand, tørres og presses til en tablet.

Én dosis af to 4,5 mg co-dergocrin-mesylat-holdige kapsler A (= 9 mg) blev sammenlignet med én dosis på 4 sædvanlige 30 tabletter B indeholdende 1 mg co-dergocrin-mesylat (= 4 mg).

Den lavere dosis for tabletten blev valgt for at undgå for- DK 167138 B1 16 ventede bivirkninger på grund af de høje spidsniveauer for de sædvanlige tabletter uden reguleret frigørelse.

Undersøgelsesmodellen var en åben mærkning, 2 perioders model for hver forsøgsperson tilfældigt tildelt én af to behand-5 lingssekvenser efterfulgt af en tredje behandlingsperiode, i hvilken alle forsøgspersonerne fik den identiske tredje behandling.

Ti sunde mandlige forsøgspersoner fik på fastende mave begge behandlinger i den første times periode efterfulgt af én 10 dosis retardkapsel A sammen med mad i periode tre.

Der blev indsamlet blodprøver fra de 10 forsøgspersoner fra en indlagt kanyle på bestemte tidspunkter op til 24 timer efter administration af kapslerne.

Co-dergocrin-koncentrationerne, målt efter administration af 15 kapsel A og tablet B blev afbildet grafisk som vist på fig. 1 som tilsvarende middelkurver A.l (uden mad) , A.2 (med mad) og B (uden mad) i picogram/ml, tiden T (i timer) .

Fra de målte co-dergocrin-koncentrationer fik man følgende parametre (som aritmetiske middeltal).

20 Retardkap- Retardkap- Oraltablet

sel A sel B B

med mad uden mad uden mad

AUC

25 (Areal under kurven, 0-24 timer) 2066 2066 2242*

Spids (i picogram/ml) 172 162 511*

Tid (i timer) 5,9 3,9 0,9 30 * Ekstrapoleret fra 4 mg til 9 mg DK 167138 B1 17

Dette er berettiget, eftersom co-dergocrin-mesylat viser lineær dosisproportionalitet for AUC i dosisområdet 0-9 mg.

Retardkapslen A viste et AUC i lighed med det for den sædvanlige tablet B (korrigeret for dosis) indgivet på tom mave 5 eller med et måltid. Sammenlignet med tablet B viste retardkapslen A et statistisk signifikant lavere spidsniveau og forlænget tidsrum hen til spids (fra mindre end 1 time til 3,9 time på fastende mave efter 5,9 time ved indgivelse sammen med et måltid). Generelt var profilen for forbindelse 10 A efter indgivelse på fastende mave imidlertid i lighed med den, som man fik efter indgivelse efter et måltid, bortset fra forsinkelsen i absorption af medikamentet på fuld mave (sandsynligvis forårsaget af en forsinkelse i mavetømningen).

Retardkapslen A indgivet på fastende mave eller sammen med et 15 måltid giver forlænget frigørelse af medikament uden dosis-dumping og, hvad der er særlig bemærkelsesværdigt, uden signifikant tab af biotilgængelighed, sammenlignet med den orale referencetablet B.

Bivirkninger såsom hovedpine og gastrointestinalt ubehag var 20 forbigående og milde til moderate i grad.

Enkeltdosis af retardkapsel A administreret som 2 x 4,5 mg retardkapsler A er sikre og tolereres godt.

EKSEMPEL 11

Co-dergocrinet og dihydroergotaminet i de ovennævnte ek-25 sempler kan erstattes med en ækvivalent mængde epicryptin eller 9'-thia-9,10-dihydroergotamin.

Claims (14)

1. Præparat til oral administration og med reguleret frigørelse indeholdende et 9,10-dihydro-ergotalkaloid som medikament, 5 et farmaceutisk tolerabelt hydrofilt opkvældende stof og et farmaceutisk tolerabelt inert fedtstof.

2. Præparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at medikamentet er et peptidalkaloid.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det opkvældende stof er hy-droxypropylme thyl cellulose.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at fedtstoffet er en fedtsyre- 15 ester.

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det indeholder 1-15 mg ergot-alkaloid pr. enhedsdosisform.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, 20 kendetegnet ved, at det indeholder 2-10 mg co- dergocrin.

7. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at det indeholder 4-15 mg dihy-droergotamin.

8. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem co-dergo-crin og det opkvældende stof ligger på fra 1:10 til 1:50. 19 DK 167138 B1

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 og 7, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem dihydro-ergotamin og det opkvældende stof ligger på mellem 1:4 og 1:20.

10. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 og 8, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem co-dergo-crin og fedtstoffet ligger på mellem 1:1 og 1:10.

11. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 og 7 og 9, 10 kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem dihydro-ergotamin og fedtstoffet ligger på mellem 1:0,5 og 1:2.

12. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene l-ll, kendetegnet ved, at det indeholder 9,10-dihydro-ergotalkaloidet i et matrixgranulat af et fedtstof, hvilke 15 granulatpartikler er i kontakt med et hydrofilt opkvældende stof.

13. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det indeholder epicryptin.

14. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, 20 kendetegnet ved, at det indeholder 9'-thia-9,10-dihydroergotamin.