DK166725B1 - 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK166725B1 DK166725B1 DK226287A DK226287A DK166725B1 DK 166725 B1 DK166725 B1 DK 166725B1 DK 226287 A DK226287 A DK 226287A DK 226287 A DK226287 A DK 226287A DK 166725 B1 DK166725 B1 DK 166725B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- general formula
- threo
- furanone
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Water Treatment By Electricity Or Magnetism (AREA)
Description
Opfindelsen angår hidtil ukendte 5~arylalkyl—4-alkoxy- 2 (5H) -furanoner, som er ejendommelige ved, at de har den
almene formel I
i DK 166725 B1
5 r3 OR1 H
hvori 10 oxygenatomerne på C-5 og C-α står i threo-stilling i forhold til hinanden, n betyder 0, 1 eller 2, έΡ betyder hydrogen eller C^-C^-alkyl, R1 betyder ligekædet eller forgrenet C^-Cg-alkyl, 15 R2 betyder hydrogen, C^-C^-alkyl eller en gruppe OR5 -CH^ \6 20 hvori
C
R betyder C^-C^-alkyl, ethoxyethyl eller methoxyethyl, og R6 betyder hydrogen, C1“C5-alkyl eller methoxymethyl, og R3 og R4 betyder uafhængigt af hinanden hydrogen, fluor, 25 chlor, brom, C-^-C^-alkyl, C-j-C-j-perfluoralkyl, difluor- methoxy eller nitro, med undtagelse af de forbindelser med den almene formel I, hvori 2 R betyder hydrogen eller methyl, når 0 3 4 30 n betyder 0 eller 2, R , R og R betyder hydrogen, og R1 betyder methyl.
Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I samt lægemidler, der er ejendommelige ved det i krav 11's kendetegnende del an-35 givne.
O
DK 166725 B1 2
Da forbindelserne med den almene formel I med de asymmetriske carbonatomer C-5 og C-α indeholder to chi-ralitetscentre i molekylet, findes der to par diastereo-mere, nemlig de to threoenantiomere:
5 2 R1q H h ^1° H
«'CM., o
r3 / 20 R° R3,/ R
-o R<yo) “R'5s_thre° “s'5R‘thre° og de to erythro-enantiomere:
R20 r1°i /H , H r1°. ,H
15 (€η2)Ή<ο> ° (CH ° R3( 2" *° s3 Z' 2n R° ^4 / aR, 5R-erythro 4 aS, 5S-erythro 20 Opfindelsen angår udelukkende de to threo-enantio- mere, der kan foreligge i form af deres racemat eller de to venstre- og højredrejende optiske antipoder, samt fremgangsmåder, der stereoselektivt fører til de threoenantiomere - 25 De ved disclaimeren fra stofbeskyttelsen undtagne forbindelser er kendte: 4-methoxy-5-phenylhydroxymethyl-2(5H)-furanon er beskrevet af A.Pelter et al. i Tetrahedron Lett. 1979, s. 1627-1630, 30 4-methoxy-5- [methoxy-(phenyl)-methyl]-2(5H)-fura- non er beskrevet af A. Pelter et al. i Tetrahedron Lett.
1982, s. 5229-5232,og 4-methoxy-5-(a-hydroxy-γ-phenylpropyl)-2(5H)-fura-non og 4-methoxy-5-(a-methoxy-γ-phenylpropyl)-2(5H)-fura- 35
O
DK 166725 B1 3 non er beskrevet af R. Hansel et al. i Z. Naturforsch. 33b, s. 1020-1025 (1978).
Om en farmakologisk virkning eller endog terepeutisk anvendelighed af de kendte forbindelser beretter de nævnte 5 forfattere dog intet.
Til fremstilling af de kendte forbindelser foreslår R. Hånsel et al. i ovenstående artikel ud fra den i Mexico hjemmehørende art Piper sanctum at isolere 5,6-Z-piperolid, der ved photonbestråling kan omdannes til det stereoisomere 10 5,6-E-piperolid. Ved katalytisk hydrogenering kan 5,6-E-pi- perolid omsættes til 5,6-threo-tetrahydropiperolid (=4--methoxy-5-(a-methoxy-Y-phenylpropyl)-2(5H)-furanon). Udvindingen af udgangsmaterialet, dvs. naturstoffet 5,6-Z-pi-perolid og dets omdannelse til 5,6-E-piperolid er dog meget 15 dyr og derfor uegnet til kommerciel udnyttelse.
En anden kendt fremgangsmåde til fremstilling af de kendte forbindelser (jfr. A. Pelter et al., Tetrahedron Lett. 1979, s. 1627-1630) går ud fra methyltetronat, hvis fremstilling er kendt fra europæisk patentskrift nr.
20 10.288. Herved tilsættes der lithiumdiisopropylamid til me thyltetronat under dannelse af en carbanion, og derefter omsættes med benzaldehyd eller dihydrokanelaldehyd ved -78°C. Bortset fra, at reaktionsbetingelserne (-78°C!) er uegnede til en økonomisk fremstilling i stor målestok, op-25 står der ved denne fremgangsmåde altid blandinger af de threo- og erythro-diastereomere, således at kostbare rensningsoperationer er nødvendige til fraskillelse af threo--forbindelserne i ren form, hvis adskillelsen overhovedet lykkes. Desuden er den anvendte lithiumorganiske forbindel-30 se selvantændelig, og det som opløselighedsfremmende middel tilsatte hexamethylphosphorsyretriamid (HMPA) er cancerogent .
Der kendes endnu en række varianter af den af A.
Pelter et al. beskrevne fremgangsmåde. Disse er dog alle 35 behæftet med de samme principielle ulemper, da de ikke DK 166725 B1 4
O
stereoselektivt fører til et af de to diastereomerpar og på grund af den nødvendige lave temperatur er meget energikrævende. ·
Endelig kendes der også en lang række forbindelser 5 med vidt forskellig kemisk konstitution og med antikonvul- siv og antiepileptisk virkning, jfr. f.eks. Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, bd. 1, s. 177 ff.f Verlag Chemie, Weinheim, 1972. Til disse hører især de aktive forbindelser carb-amazepin, diazepam, diphenylhydantoin, ethosuximid, pheno-10 barbital og valproinsyre. Alle disse kendte anticonvulsi-va/antiepileptika udviser i forskellig målestok kronisk--toksiske bivirkninger, hvortil hører exanthemer, depressive forstemtheder, paranoia, megaloblast-anæmi, beskadir gelser af den bloddannende knoglemarv, leverbeskadigelser 15 og andre.
Der har derfor eksisteret et behov for tilvejebringelse af nye farmaceutiske midler med anticonvulsiv og antiepileptisk virkning, fordi lægen kun da bringes i stand til ud af et større lægemiddelforråd at udvælge midler, 20 hvis virknings- og bivirkningsspektre bedst svarer til patientens fysiske og psykiske behov.
Den til grund for opfindelsen liggende opgave består i at tilfredsstille dette behov ved tilvejebringelsen af hidtil ukendte forbindelser med antikonvulsiv/antiepi-25 leptisk virkning. Opfindelsen har yderligere den opgave at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser med anticonvulsiv/antiepileptisk virkning, ved hvilken det lykkes at syntetisere de threo-enan-tiomere stereoselektivt enten i form af deres racemater 30 eller i form af deres enkelte optiske antipoder.
Løsningen af denne opgave består i tilvejebringelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen med anticonvulsiv/antiepileptisk virkning, lægemidler, der indeholder disse forbindelser, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen 35 til fremstilling af disse hidtil ukendte stoffer.
DK 166725 Bl 5
Opfindelsens genstand er således først og fremmest de allerede nævnte 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5H)-furanoner med den almene formel I inden for krav l’s omfang, nemlig både i form af deres DL-racemater og i form af de to op-5 tiske antipoder, D- og L-formen, der kan fremstilles i optisk ren form ud fra racematerne ved fremgangsmåder til racematspaltning, der er sædvanlige for fagmanden.
Forbindelserne af threo-rækken ifølge opfindelsen frembyder en overraskende god anticonvulsiv/antiepileptisk 10 virkning, medens de tilsvarende forbindelser af erythro- -rækken er uvirksomme i sammenlignelig dosering. Forbindelserne ifølge opfindelsen er egnede til behandling af epilepsi hos mennesker.
Opfindelsens genstand er især:
15 4-methoxy-5-[methoxy-(phenyl)-methyl]-2(5H)-furanoner, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel III
\m~ l-B= °
R - Η H
hvori oxygenatomerne på C-5 og C-α står i threo-stilling i forhold til hinanden, og 25 R3 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, med undtagelse af de forbindelser med den almene formel III, hvori både R3 og R4 betyder hydrogen.
På grund af deres gode anticonvulsive/antiepilep-tiske virkning foretrækkes især følgende forbindelser 30 ifølge opfindelsen: threo-5- (2'-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-fura-non, threo-5-(2'-bromphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-fura-non, 35 threo-5-(2'-fluorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-fu-ranon, DK 166725 B1 6 threo-5- (2' -trifluormethyl-phenyl-hydroxyraethyl) -4-meth-oxy-2(5H)-furanon, threo-5- (2', 5' -dichlorphenylhydroxymethyl) -4-methoxy=-2 (5H) --furanon, 5 threo-5-(2',5 *-dichlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)--furanon, threo-5-(2',41-dichlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)--furanon, threo-4-methoxy-5- [methoxymethoxy- (2 ' -chlorphenyl) -methyl] -10 -2(5H)-furanon, threo-4-methoxy-5- [methoxymethoxy- (2' -bromphenyl) -methyl] --2(5H)-furanon, threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy-(21-fluorphenyl)-methyl]--2 (5H)-furanon, og 15 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2'-chlorphenyl)-methyl]-2(5H)--furanon.
3-Alkoxy-5-(substitueret)-phenyl-2(E),4(E)-pentadi-enoater med den almene formel IX
20 R1© .H
r3 H\ /-V p7 (Γχ)
\ \-X \— O-R
V ^ 25 hvori R°, R1, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, og R7 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet C1-C1o”a^-ky1 30 eller C7-C10-aralkyl, som er hidtil ukendte forbindelser, er reaktive mellemprodukter, der kan anvendes til fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindelsen.
Hos en foretrukken gruppe af de ovennævnte reaktive 35 mellemprodukter med den almene formel IX betyder R7 hydrogen, ligekædet eller forgrenet C3-C4-alkyl eller benzyl.
DK 166725 B1 7
Genstand for opfindelsen er endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de forbnindelser med den almene formel I, hvori n betyder O, og R°, R1, R2, R3 og R4 har den ved formlen I angivne betydning, hvilken fremgangsmåde er ejen-5 dommelig ved, at
a) et benzaldehyd med den almene formel VI
R4)®- cB=° <vi,
R
10 3 4
hvori R og R har de ved formlen I angivne betydninger, kondenseres med en 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylester med den almene formel VII
15 r1°n_/ (VXD
R°-H ,C ' —O-A
2 O
hvori R° og R·*· har de ved den almene formel I angivne betydnin-20 ger, og R betyder Cj-C^-alkyl,
stereoselektivt under hydrolytisk fraspaltning af gruppen R til den tilsvarende substituerede 2(E),4(E)-pentadiensy-re med den almene formel VIII
25 RX0 H
R \ >=< W —0H (VIII) __ 0 13 4 30 hvori R , R , R og R har de nævnte betydninger;
b) den således dannede pentadiensyre med den almene formel VIII omdannes til en ester med den almene formel IX
R10 H
35 r3 \ (IX)
30 \ \-/ >-O-R
DK 166725 B1 8 hvori R7 betyder ligekædet eller forgrenet Ci-C^ø-alkyl eller C7-C;Lo-aralkyl · °9 R°r R1, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, c) esteren med den almene formel IX omsættes ved
5 cis-dihydroxylering ved hjælp af katalytiske mængder Os04 og et oxidationsmiddel til den tilsvarende 3-alkoxy-4,5-(threo) -dihydroxy-5- (R3 ,R4-substitueret) phenyl-2 (E) -penten-syreester med den almene formel XI
10 3 R\ H
HO H0\ ^ . 3cs/f—r^v-o-R7 (XI) R —f-01 H RO o 15 hvori R°, R1, R3, R4 og R7 har de ovennævnte betydninger, d) ud fra hvilken den tilsvarende threo-4-alkoxy-5-[ (R3,R4) -substitueret)phenylhydroxymethyl]-2(5H)-furanon med den almene formel I, hvori R2 betyder hydrogen, og R°, 20 R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger, dannes ved 1,4-eliminering af alkoholen R7OH, hvor R7 har den ovennævnte bestydning, og e) den i trin d) dannede furanon endelig om ønsket omsættes med en reaktiv forbindelse med den almene formel 25 R2-X, hvori R2 har den ved formlen I nævnte betydning med undtagelse af hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, f.eks* halogen eller alkoxy, under fraspaltning af X-H, hvor X har den nævnte betydning, til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 er forskellig fra hydrogen, 30 og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger.
Fordelagtige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, - at kondensationen i trin a) udføres i et dipolært aprot opløsningsmiddel og i basisk miljø, 35 - at kondensationen udføres i dimethylsulfoxid/vand un der tilsætning af alkalimetalhydroxid, kvaternære ammoniumbaser eller deres blandinger, DK 166725 B1 9 - at kondensationen udføres under en atmosfære af indifferent gas ved en temperatur mellem ca. 70 og 140°C, - at der i trin c) anvendes alkylhydroperoxider, tertiære amin-N-oxider eller chlorater som oxidationsmiddel/ 5 til gennemførelse af cis-hydroxyleringen, og - at dihydroxyleringen udføres i nærværelse af en kvaternær ammoniumbase eller et kvaternært ammoniumsalt.
Opfindelsen angår også en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af de forbindelser med den almene formel 10 I, hvori n betyder 0, og R°, R1, R2, R3 og R4 har den ved formel I angivne betydning, hvilken fremgangsmåde ef ejendommelig ved, at! a) et benzaldehyd med den almene formel VI 15 3 CH=0 (vi) 20
hvori R3 og R4 har de ved formlen I angivne betydninger, kondenseres med en 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylester med den almene formel VII
25 1 n
R
r°-h2c'^/ ^”“0“r (VII) 30 hvori R° og R1 har de ved den almene formel I angivne betydninger, og R betyder ¢^-04-alkyl,
stereoselektivt under hydrolytisk fraspaltning af gruppen R 35 til den tilsvarende substituerede 2(E),4(E)-pentadiensyre med den almene formel VIII
DK 166725 B1 10
5 R10 H
JJ \ hvori R°, R1, R3 og R4 har de nævnte betydninger; b) den således dannede pentadiensyre med den almene 10 formel VIII omsættes ved cis-dihydroxylering ved hjælp af en
katalytisk mængde OSO4 og et oxidationsmiddel til déh tilsvarende 3-alkoxy-4,5-(threo)-dihydroxy-5- (R3,R4-substitue-ret) phenyl-2 (E) -pentensyreester med den almene formel XI
15
, Λ} H
RJ HO Η(Λ__/ , ο-r1 <xi> r —T H r° o 20 hvori R7 betyder hydrogen, og R°f R1, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, c) ud fra hvilken den tilsvarende threo-4-alkoxy-5- 25 [ (R3 ,R4-substitueret) phenylhydroxymethyl]-2 (5H) -furanon med den almene formel I, hvori R2 betyder hydrogen, og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger, og dannes ved 1,4-eliminering af vand, og d) den i trin c) dannede furanon endelig om ønsket 30 omsættes med en reaktiv forbindelse med den almene formel R2-X, hvori R2 har den ved formlen I nævnte betydning med undtagelse af hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, f.eks. halogen eller alkoxy, under fraspaltning af X-H, hvor X har den nævnte betydning, til den tilsvarende forbindelse med 35 den almene formel I, hvori R2 er forskellig fra hydrogen, og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger.
DK 166725 B1 11
Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af det følgende reaktionsskema og den til reaktionsskemaet hørende gennemgang af de enkelte trin.~I reaktionsskemaet og den efterfølgende gennemgang er de anvendte 5 symboler defineret som angivet ovenfor.
r3\7 \ i^o M a
<JØ y~ CH=0 + -> VIII
R4·^—' R°-H2Cy/ O-R
Δ o
VI VII
, RX0 H 3 H
R \ B R H\ /==% 7
^ VIII IX
1-
- RX0 H o^Q
R3 HoJoO r3 ho v *
Vob °~r1
X ^ XI
0-2% ^ rao h -βλΡ"
XII
I- r!o h
XIII
O
12 DK 166725 B1
Trin A
3 4
Til fremstillingen af 3-alkoxy-5-(R ,R -substitueret) phenyl-2 (E),4(E)-pentadiensyre med den almene formel VIII kondenseres benzaldehyder med den almene formel VI 5 med 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylestere med den almene formel VII, fortrinsvis i et dipolært, aprot opløsningsmiddel, især dimethylsulfoxid, ved forhøjet temperatur og under tilsætning af alkalimetalhydroxider og kvater-nære ammoniumbaser eller vandige opløsninger deraf, og 10 efter afsluttet kondensation og afkøling af reaktions- 3 4 blandingen udfældes 3-alkoxy-5-(R ,R -substitueret)phe-nyl-2(E),4(E)-pentadiensyrerne ved fortynding med vand og syrning.
Særlig gode udbytter fås ved overholdelse af føl-15 gende reaktionsbetingelser: til 1 mol aldehyd med formlen VI sættes 100 til 500 ml dimethylsulfoxid og 0,5 til 2 mol 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylester med formlen VII og 0,01 til 1 mol kvaternær ammoniumbase eller kvaternært ammoniumsalt, eventuelt i form af en vandig opløsning.
20 Under en atmosfære af indifferent gas, f.eks. nitrogen eller argon, opvarmes reaktionsblandingen til en temperatur mellem 70 og 140°C, fortrinsvis ca. 90 til 110°C, og der tilsættes mindst en til mængden af den anvendte ester med formlen VII ækvimolær mængde alkalime- 25 talhydroxid, eventuelt i form af en koncentreret vandig opløsning, og blandingen omrøres fortrinsvis i 2-12 timer ved den nævnte temperatur. Efter afkøling til stuetemperatur udfældes pentadiensyren med formlen VHI ved fortynding med vand og syrnes til en pH-værdi på ca. 1 til 4, 30 frafiltreres, vaskes med vand og derefter med en lavere alkohol og tørres om ønsket. Som benzaldehyder med den 3 4 almene formel VI, hvori R og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, C-^-C^-alkyl, c1~ -C^-perfluoralkyl, difluormethoxy eller nitro, kan der 35 f.eks. anvendes følgende forbindelser: DK 166725 B1 13 o benzaldehyd, i 2-, 3- eller 4-stillingen med fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethoxy eller nitro substituerede benzaldehyder, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-eller 3,5-dichlorbenzaldehyd, 2,4- eller 2,5-dibrombenzal-5 dehyd, 2,4-, 2,5- eller 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzaldehyd, 2-chlor-4-brombenzaldehyd, 2-chlor-5-brombenzaldehyd, 2- chlor-4-trifluormethylbenzaldehyd, 2-chlor-5-trifluorme thylbenz aldehyd, 2-brom-5-trifluormethylbenzaldehyd, 2--trifluormethyl-4-chlorbenzaldehyd, 2-trifluormethyl-5- 10 -chlorbenzaldehyd, 2-fluor-4-chlorbenzaldehyd, 2-fluor-5- -trifluormethylbenzaldehyd osv.
Fortrinsvis anvendes benzaldehyd og sådanne monosubstituerede benzaldehyder, der i 2-stillingen har en af 3 4 substituenterne R og R . Endvidere anvendes fortrinsvis 15 sådanne disubstituerede benzaldehyder, der i 2-stillingen er substitueret med fluor, chlor, brom eller perfluoralkyl og i 4- eller 5-stillingen med chlor, brom eller trifluormethyl .
Benzaldehyderne med den almene formel VI er kendte 20 eller kan fremstilles ved kendte metoder, jfr. Methodicum chimicum, bd. 5, s. 203-336, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1975.
3-Alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylestrene med den almene formel VII, hvori alkyl betyder C^-C^-alkyl, og R^ be-25 tyder ligekædet eller forgrenet C^-C^-alkyl, er ligeledes kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Foretrukne estere med den almene formel VII er de methyl- eller ethylestere, i hvilke betyder C^-C^-alkyl, altså f.eks.
3- methoxy-2(E)-butensyremethyl- eller -ethylester, 3-ethoxy- 30 -2(E)-butensyremethyl- eller -ethylester, 3-propoxy-2(E)- -butensyremethyl- eller -ethylester, 3-isopropoxy-2(E)-butensyremethyl- eller -ethylester samt de homologe 3-alk-oxy-2(E)-penten-, -hexen- eller -heptensyreester. Særlig foretrukne er 3-methoxy-2(E)-butensyreethylester og 3-eth-35 oxy-2(E)-butensyreethylester.
DK 166725 Bl 14 o
Til opnåelse af høje udbytter tilsættes der ved kondensationen i trin a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kvaternære ammoniumbaser, eventuelt i form af vandige opløsninger, som katalysatorer. Hertil egner sig især de som 5 faseoverføringskatalysatorer kendte kvaternære tetraalkyl-, trialkylphenyl- eller trialkylbenzylammoniumhydroxider, f.eks. tetraethyl- eller tetrabutylammoniumhydroxid, ben-zyltriethyl- eller -trimethylammoniumhydroxid eller dode-cyltrimethylammoniumhydroxid. I stedet for de kvaternære 10 ammoniumbaser kan deres salte med mineralsyrer, f.eks.
deres chlorider, sulfater, hydrogensulfater eller bromider, også anvendes under tilsætning af ækvivalente mængder koncentreret kalium- eller natriumhydroxid.
Kondensationen i trin A af fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen fører under samtidig esterhydrolyse altid til pentadiensyrederivater med den almene formel VIII med 4,5--trans-konfiguration, hvilket har kunnet påvises ved hjælp af gængse fysiske metoder. Når R° betyder hydrogen, udgør f.eks. koblingskonstanten mellem H-4- og H-5-protonerne i 20 ^H-NMR-spektret ca. 15 til 17 Hz.
Trin B
Pentadiensyrederivaterne med den almene formel VIII omdannes på i og for sig kendt måde til esterne med den al- 7 25 mene formel IX, hvori R betyder C^-C^-alkyl eller C^-C^q--arylalkyl, jfr. f.eks. Methodicum chimicum, ovennævnte sted, bind 5, side 637-677 (1975).
Trin C-l 30 Til selektiv cis-dihydroxylering af C-4/C-5-dobbelt bindingen omsættes pentadiensyreesterne med den almene for- . mel IX med et oxidationsmiddel i nærværelse af katalytiske mængder osmiumtetroxid i et passende indifferent opløsningsmiddel. En oversigt over sådanne, i og for sig kendte oxi-35 dationsfremgangsmåder findes hos M. Schroder, Chem. Rev. 80,
O
15 DK 166725 B1 s. 187-213 (1980).
Som oxidationsmiddel anvendes fortrinsvis et alkyl-hydroperoxid eller et aliphatisk, cycloaliphatisk eller heterocycloaliphatisk amin-N-oxidf f.eks. N-methylmorpho-5 lin-N-oxid, fortrinsvis i form af en koncentreret vandig opløsning. Som indifferente opløsningsmidler til oxidationsreaktionsreaktionen kan der anvendes tertiære alka-noler, lavere alkanoner, lavere alkylalkanoater eller lavere chlorcarbonhydrider.
10
Trin D-l
Ud fra de i trin C-l opnåede forbindelser med den almene formel XI kan threo-4-alkoxy-5-(phenylhydroxyme- thyl)-2(5H)-furanonerne med den almene formel XII, hvori 15 ΐΡ, r\ og R^ har de nævnte betydninger, fremstilles ved intramolekylær γ-lactondannelse under fraspaltning af 7 7 alkoholen R OH, hvori R har den ovennævnte betydning. Af- 7 hængigt af reaktionsbetingelserne og arten af gruppen R kan lactondannelsen også ske helt eller delvis allerede 20 under reaktionen i trin C-l eller ved oparbejdningen af reaktionsblandingen i trin C-l. I svagt surt miljø sker ringslutningen til lacton under eliminering af alkoholen 7 R OH særlig let.
25 Trin C-2 I stedet for esterne med den almene formel IX kan også syrerne med den almene formel VIII direkte underkastes den af osmiumtetroxid katalyserede cis-dihydroxyle-ring. Reaktionen fører så direkte til 4,5(threo)-dihy-30 droxy-2(E)-pentensyrederivaterne med den almene formel X, hvori R^, r\ R^ og R^ har de nævnte betydninger. Som oxidationsmidler kan de i trin C-l beskrevne forbindelser anvendes.
Også i dette tilfælde udføres oxidationsreaktionen
QC
fortrinsvis med alkylhydroperoxid i nærværelse af kvater-
O
16 DK 166725 B1 nære ammoniumbaser, f.eks. i nærværelse af tetraethyl-eller tetrabutylammoniumhydroxid; de kvaternære ammoniumbaser forhøjer opløseligheden af de i sig selv tungtoplø-selige pentadiensyrer med den almene formel VIII i vandigt 5 medium og forstærker osmiumtetroxidets katalytiske virkning.
Ligesom i trin C-l fås 4,5-(threo)-dihydroxy-for-bindelserne også altid stereoselektivt i trin 02.
10 Trin D-2
Analogt med γ-lactondannelsen i trin D-l sker den intramolekylære ringslutning af de i trin 02 opnåede 4,5 (threo)-dihydroxysyrer med den almene formel X under vandfraspaltning til de tilsvarende 2(5H)-furanon-deriva-15 ter med den almene formel XII i det mindste delvis allerede under forløbet af oxidationsreaktionen i trin 02, især når oparbejdningen af reaktionsblandingen fra trin 02 sker i neutralt eller surt miljø.
20 Trin E
Til fremstilling af de forbindelser med den almene 2 formel I ifølge opfindelsen, hvori n betyder O, og R er forskellig fra hydrogen, omsættes de i trin D-l eller D-2 opnåede threo-4-alkoxy-5-phenylhydroxymethyl-2(5H)-furano- 25 ner med den almene formel XII, hvori R^, R^, R^ og R^ har de nævnte betydninger, på i og for sig kendt måde til de 2 tilsvarende substituerede R -derivater med den almene formel XIII, der er ethere eller acetaler.
30 a) Ether-derivater med den almene formel XIII
2
Til fremstilling af etherne, i hvilke R betyder C-^-C^-alkyl, omsættes forbindelserne med den almene formel XII i en lavere alkanon, fortrinsvis acetone eller butanon ved en temperatur mellem ca. 50 og 100°C eller 35 under tilbagesvaling med et Ci-C^-alkyliodid, fortrins-
O
DK 166725 B1 17 vis methyliodid, i nærværelse af mindst en ækvimolær mængde sølv(I)oxid.
b) Acetal-derivater med den almene formel XIII
2 5 Til fremstilling af acetalerne, i hvilke R bety der OR5
,0 V
5
hvori R betyder C^-C^-alkyl, ethoxyethyl eller methoxy-ethyl, og R^ betyder hydrogen, C^-C^-alkyl eller methoxy-methyl, omsættes forbindelserne med den almene formel 15 XII med en forbindelse med den almene formel XIV
,0R5 x - C\ . (XIV) XR6 c 6 20 hvori R og R har de nævnte betydninger, og X betyder methoxy eller ethoxy, i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre og i nærværelse af 0,1 til 1 ækvivalenter lithiumbromid i forhold til mængden af XII. Denne metode er i princippet beskrevet hos J.-L. Gras et al., 25 Synthesis 1985, s. 74.
De acetalderivater med den almene formel XIII fo-2 retrækkes, i hvilke R betyder methoxyethyl, ethoxyme-thyl, methoxyethoxymethyl, α-ethoxypropyl eller α,β-di-methoxyethyl.
30 De til fremstilling af etherne og acetalerne i trin E beskrevne fremgangsmåder udgør kun eksempler på metoder? enhver anden, for fagmanden velkendt metode til etherificering eller acetalisering kan selvfølgelig også anvendes hertil.
35 Til fremstilling af de forbindelser med den airae-
O
18 DK 166725 B1 ne formel I ifølge opfindelsen, hvori n betyder O, 1 eller 2 anvendes den af A. Pelter et al. i Tetrahedron Lett. 1979, s. 1627-1630, beskrevne fremgangsmåde analogt. Hertil omdannes 4-alkoxy-5(2H)-furanonerne, der, som af-5 ledet af tetronsyre, også kan betegnes som alkyltetrona-ter, og som svarer til den almene formel XVII, hvori R° og R^ har de ovenfor nævnte betydninger, ved hjælp af egnede lithiumorganiske forbindelser til lithium-derivater-ne med den almene formel XVIII:
10 R10 H R10 H
R - RP
XVII XVIII
15 der omsættes med aldehyder med den almene formel XIX
^O^>-'CH2>n-CH=0 (XIX) 3 4 20 hvori R og R har de ovenfor nævnte betydninger, og n betyder 0, 1 eller 2, til forbindelserne med den almene formel I, hvori n, R°, R^, R^ og R^ har de ovenfor nævnte be-2 tydninger, og R betyder hydrogen.
Ved denne analogifremgangsmåde opstår der åltid 25 blandinger af de threo- og erythro-diastereomere, hvorfor threo-forbindelsen derefter må isoleres på en i og for sig kendt, kostbar måde, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller chromatografiske fremgangsmåder. Derved fås 2 threo-forbindeiserne med den almene formel I, hvori R be-30 tyder hydrogen, der eventuelt derefter kan underkastes etherificering eller acetalisering ifølge trin E.
Alkyltetronaterne med den almene formel XVII er enten kendte fra litteraturen eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, jfr. f.eks. europæisk patentskrift 35 nr. 10.288, J. Org. Chem. 4^9, 927-928 (1984) , Tetrahedron DK 166725 B1 19 35, 2181-2185 (1979), Tetrahedron 34, 1453-1455 (1978),
Synth. Commun. 10, 805-811 (1980) og Angew. Chem. 94, 651-652 (1982).
Som endnu en metode til fremstilling af de ved den-5 ne fremgangsmåde som udgangsmaterialer anvendte alkyl-tetronater med den almene formel XVII er den basekatalyserede omalkoxylering af 4-methoxy-2(5H)-furanoner opfun det. Herved omsættes methoxyfuranonerne med den almene formel XVII, hvori betyder CH«>, med overskud af alka- 11 ^ 10 noler R OH, hvori R betyder C2-Cg-alkyl, under tilsætning af katalytiske mængder af det tilsvarende alkaltme-talalkoholat R^ONa eller R^OK ved kogepunktet, hvorved de ønskede 4-alkoxy-2(5H)-furanoner med den almene formel XVII, i hvilke R^ betyder C2_C^-alkyl, dannes under 15 fraspaltning af methanol.
Genstand for opfindelsen er endelig lægemidler, der indeholder en eller flere forbindelser med den almene formel I, eventuelt sammen med et farmaceutisk indifferent excipient.
20 Disse lægemidler og farmaceutiske præparater kan anvendes som anticonvulsiva i human- og veterinærmedicinen og som antiepileptica i humanmedicinen. Den effektive dosis, i hvilken forbindelserne kan indgives, ligger både i humanmedicinen og i veterinærmedicinen 25 mellem ca. 0,05 og 3 mg/kg. Der kan indgives 5-200 mg af det aktive stof en eller flere gange dagligt p.o.
Som farmakologisk indifferente, gængse bære-og tilsætningsstoffer kan der f.eks. anvendes vand, vegetabilske olier, polyethylenglycoler, glycerineste-30 re, gelatine, kulhydrater såsom lactose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, Vaseline & , konserveringsmidler, stabilisatorer, glidemidler, befugtnings- 35 DK 166725 B1 20 midler, emulgatorer, fysiologisk uskadelige salte, puffersubstanser, farvestoffer, smagsstoffer og aromastoffer.
Valget af det farmakologisk indifferente excipient afhænger af, om de aktive forbindelser skal administreres en-5 teralt, parenteralt eller topisk. De nye forbindelser med den almene formel I kan også indgives i blanding med andre aktive forbindelser, f.eks. vitaminer eller andre kendte anticonvulsiva eller antiepileptika.
De følgende eksempler 1-63 og 91-92 beskriver frem-10 stillingen af mellemprodukter, og eksemplerne 64-90 og 93-124 beskriver fremstillingen af slutprodukter.
I eksemplerne anvendes følgende forkortelser: snip. = smeltepunkt (ukorrigeret) kp. = kogepunkt (ukorrigeret) 15 (d) = dekomponering.
Temperaturer er angivet i °C.
Tryk er angivet i bar (mbar), idet 1 bar (mbar) = ΙΟ5 (102) Pa.
1 13 300 MHz- H- og 75,46 MHz- C-kerneresonansspektre- 20 ne optoges på NMR-spektrometeret WH 300 fra firmaet Bru-ker. Som opløsningsmiddel anvendtes hertil, forsåvidt ikke andet er angivet, DMS0-Dg. De kemiske forskydninger t er angivet i ppm i forhold tetramethylsilan-signalet (indre standard).
25
Eksempel 1
Ethyl-3-methoxy-2(E)-butenoat
En blanding af 520 g (4 mol) ethylacetoacetat, 400 ml methanol og 2 ml 36%'s saltsyre (eller 1 ml koncen-30 y 0 treret svovlsyre) opvarmes til 50 C. Under omrøring til- dryppes 425 g (4 mol) trimethylorthoformiat således, at blandingen holdes på ca. 50°C. Derefter destilleres dannet methylformiat og overskud af methanol fra, og rema- 35 DK 166725 B1
O
21 nensen fraktioneres gennem en Vigreux-kolonne. Mellem 184 og 186°C destillerer 548 g (3,8 mol) rent ethyl-3-methoxy--2(E)-butenoat over. Udbytte: 95%.
5 Eksempel 2
Ethyl-3-ethoxy-2(E)-butenoat
Fremstilling analogt med eksempel 1 ved omsætning af ethylacetoacetat med triethylorthoformiat i ethanol med saltsyre som katalysator. Udbytte: 84,5%. Kp. 191-10 -195°C. Smp. 31-33°C.
Eksempel 3
Methyl-3-methoxy-2(E)-pentenoat
Fremstilling analogt med eksempel 1 ved omsætning 15 af methyl-3-oxopentanoat med trimethylorthoformiat i me thanol med svovlsyre som katalysator. Udbytte: 87,7%.
Kp. 76-78°C (20 mbar).
Eksempel 4 20 Ethyl-3-methoxy-2(E)-hexenoat
Fremstilling analogt med eksempel 1 ved omsætning af ethyl-3-oxohexanoat med trimethylorthoformiat i methanol med svovlsyre som katalysator. Udbytte: 95,8%. Kp.
87-89°C (20 mbar).
25
Eksempel 5
Ethyl-3-methoxy-5-methyl-2(E)-hexenoat
Fremstilling analogt med eksempel 1 ved omsætning af ethyl-5-methyl-3-oxohexanoat med trimethylorthoformiat 30 i methanol og svovlsyre som katalysator. Udbytte: ca. 50%.
Kp. 91-97°C (16-19 mbar).
35 DK 166725 B1 22 o
Eksempel 6 3-Methoxy-5-phenyl-2(E),4(E)-pentadiensyre Metode a:
Under omrøring og nitrogenatmosfære sættes 11,6 g 5 (0,05 mol) benzyltriethylammoniumchlorid til en blanding af 53 g (0,5 mol) benzaldehyd, 100 ml dimethylsulfoxid og 72 g (0,5 mol) ethyl-3-methoxy-2(E)-butenoat, og derefter tildryppes en opløsning af 33,6 g (0,6 mol) kaliumhydroxid i 35 ml vand. Der opvarmes i 16 timer til 110°C, 10 opløsningen inddampes, remanensen opløses i 400 ml vand, og udgangs- og biprodukter ekstraheres med 100 ml methy-lenchlorid. Af den vandige fase udfældes efter syrning med 70 ml 10 M saltsyre råproduktet, der frafiltreres ved sugning, vaskes syrefrit med vand, omkrystalliseres 15 fra ethanol og tørres ved 100°C i vakuum, hvilket giver 34,9 g (0,171 mol) rent produkt med smp. 154-155°C. Udbytte 34,2%. Litteratur-smp. 157,5-158°C, jfr. E.E.
Smissman og A.N. Voldeng. J. Org. Chem. 2i), 3161 (1964) . Analyse, beregnet for C^2H12°3 (204,23) : 20 C = 70,57%, H = 5,92% fundet: C = 70,49%, H = 6,16%.
Metode b:
Under omrøring og nitrogenatmosfære dryppes der 25 efter hinanden 2653 g (25 mol) benzaldehyd og 926 ml (2,5 mol) 40%'s vandigt tetraethylammoniumhydroxid til en opløsning af 3785 g (26,25 mol) ethyl-3-methoxy-2(E)--butenoat i 6 liter dimethylsulfoxid. Efter opvarmning til 100°C tildryppes en opløsning af 1470 g (26,25 mol) 30 kaliumhydroxid i 1500 ml vand, og der omrøres i 4 timer ved 100°C. Efter afkøling til ca. 20°C udhældes blandingen i 50 liter vand, og urenheder ekstraheres med 10 liter methylenchlorid. Vandfasen syrnes under kraftig omrøring med ca. 3 liter 33%'s saltsyre til pH = 2, og det 35 udfældede råprodukt frafiltreres på et trykfilter, va-
O
23 DK 166725 B1 skes chloridfrit med vand og blæses tørt med nitrogen. Filterkagen suspenderes i 6 liter ethanol, filtreres igen og tørres efter tørblæsning i vakuum, indtil en sluttempe-ratur på 85°C. Der fås 3071 g (15,04 mol) rent produkt med 5 smp. 159-160°C. Udbytte: 60,1%.
Eksempel 7 5-(2-Chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre 3785 g (26,25 mol) ethyl-3-methoxy-2(E)-butenoat 10 omsættes analogt med eksempel 6b i 6 liter dimethylsulf-oxid med 3515 g (25 mol) 2-chlorbenzaldehyd, 926 ml (2,5 mol) 40%'s tetraethylammoniumhydroxid og 2940 g (26,25 mol) 50%'s kaliumhydroxid og omrøres videre i 4 timer ved 100°C. Efter afkøling fortyndes der med 10 liter vand, og bipro-15 dukter ekstraheres med 10 liter methylenchlorid. Vandfasen udrøres i en blanding af 3 liter 33%'s saltsyre og 50 liter vand, hvorefter pH-værdien er 3,5 til 4. Det udfældede råprodukt filtreres, vaskes chloridfrit med vand og blæses tørt. Derefter suspenderes det i 20 liter etha-20 nol, frafiltreres igen ved sugning, blæses tørt og tørres til en sluttemperatur på 85°C ved 20 mbar. Der fås 5045 g (21,14 mol) rent produkt med smp. 202°C. Udbytte: 84,55%.
Analyse, beregnet for ^12^11^^3 (238,67): C = 60,39%, H = 4,65%, Cl = 14,85% 25 fundet: C = 60,33%, H = 4,85%, Cl = 14,72%.
300 MHZ-1H-NMR: 11,8-12,2 (1 H, br.m, COOH), 8,08 (1 H, d, = 16 Hz, H—5) , 7,54 (1 H, d, ^4^/5 ” 16 Hz, H-4), 5,29 (1 H, s, H-2), 3,785 30 (3 h, s, 0CH3), 7,35-7,75 (4 H, m, aroma tiske protoner).
Analogt med de i eksemplerne nr. 6a, 6b og 7 anvendte syntesemetoder fremstilles de i tabel I nedenfor 35 anførte 3-alkoxy-5-(substitueret)phenyl-2(E),4(E)-penta-
O
24 DK 166725 B1 diensyrerved kondensation af benzaldehyd eller substituerede benzaldehyder med de i eksemplerne 1-5 beskrevne 3- -alkoxy-2(E)-alkenoater. I tabellerne II og III er de analytiske og ^H-NMR-spektroskopiske data anført.
5
Tabel I
3-Alkoxy-5-phenylpentadiensyrer
Smp. (°C)
Eks. Udbytte (omkrystal- 10 nr. Betegnelse_(%) +) liseret fra) 8 5-(2-chlorphenyl)-3-ethoxy- 41 179-181 -2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 9 5-(2-chlorphenyl)-3-methoxy- 24 126-128 -4-methyl-2(E),4(E)-pentadi- (methanol) ensyre 15 10 5-(2-chlorphenyl)-4-ethyl-3- 8,3 131-132 -methoxy-2(E),4(E)-pentadien- (ethanol) syre 11 5-(2-chlorphenyl)-4-isopropyl- -3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre 20 12 5-(4-chlorphenyl)-3-methoxy- 36 200 -2 (E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 13 5-(2-bromphenyl)-3-methoxy- 71 206-207 -2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 14 5- (3-bromphenyl)-3-methoxy- 14 161-163 -2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 25 15 5-(2-fluorphenyl)-3-methoxy- 66 188-190 -2 (E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 16 5-(2-trifluormethylphenyl)-3- 15 173-174 -methoxy-2(E),4(E)-pentadien- (ether) -syre 17 5-(3-trifluormethylphenyl)-3- 41 152-153 30 -methoxy-2(E),4(E)-pentadien- (ethanol) syre 18 '5-(4-trifluormethylphenyl)-3- 32 181-183 -methoxy-2(E),4(E)-pentadien- (methanol) syre 19 3-methoxy-5-(2-nitrophenyl)- 209-211 -2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 35 DK 166725 B1
O
Tabel I (fortsat) 25
Smp. (°C)
Eks. Udbytte (omkrystal- nr. Betegnelse_(%) +) liseret fra) 5 20 3-methoxy-5-(3-nitrophenyl)- 9 198-199 -2(E),4(E)-pentadiensyre 21 3-methoxy-5-(2,5-dimethyl- 49 161-162 phenyl)-2(E),4(E)-pentadien- (ether) syre 22 5-(2-chlor-5-methylphenyl)-3- 48 179-181 10 -methoxy-2(E),4(E)-pentadien- (methanol) syre 23 5-(2,3-dichlorphenyl)-3-meth- 10 215-216 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 24 5-(2,4-dichlorphenyl)-3-meth- 73 196-197 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 15 25 5-(2,4-dichlorphenyl)-3-eth- 50 198-200 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 26 5-(2,5-dichlorphenyl)-3-meth- 55 198-199 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 27 5-(2,5-dichlorphenyl)-3-eth- 49 213-215 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 20 28 5-(3,4-dichlorphenyl)-3-meth- 46 188-190 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (ethanol) 29 5-(3,5-dichlorphenyl)-3-meth- 38 211-213 oxy-2(E),4(E)-pentadiensyre (2-propanol) 30 5-[3,5-bis-(trifluormethyl)- 6 217-219 -phenyl]-3-methoxy-2(E),4(E)- (chloroform) -pentadiensyre 31 5-(2-chlor-5-trifluormethyl- 40 188-192 -phenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) -pentadiensyre 32 5-(4-chlor-2-trifluormethyl- 22 190-193 phenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) -pentadiensyre 30 33 5-(4-brom-2-chlorphenyl)-3- 66 192-194 -methoxy-2(E), 4 (E)-pentadien- (acetone) syre +)
Ved udbytter under 50% er reaktions-, oparbejdnings-og omkrystallisationsbetingelserne endnu ikke optime- 35 ret.
Tabel II
O
26 DK 166725 B1
Elementaranalyser 5 E^g Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr._Molvægt_% Fundet C_H_"_ 8 ; C, 3H^CK^ 61,79 5,18 Cl (14^,03) 252.69 61,91 5,51 14-,3 9 i C13E,3C103 61,79 5/18 Cl (14,03) 10 252,69 61,46 5/15 15,7 10 C^H^ClOj : 63,05 5,67 01^13,29) - 266,75 63,16 6,00 13,5 12 C^H^ClOj 60,39 4,65 Cl(14,85)' 238,67 59,80 4,42 15,.5 15 15 C, 2 E,, Br03 50,91 3,92 Br (28,22) 283.15 51,01 3,58 28,0 14 C, 2 E,, Br03 50,91 3,92 Br (28,22) 283.15 50,06 3,90 30,5 15 0,2E,, F03 64,86 4,99 F ( 8,55) 20 222,22 64,56 j 4,88 7/9 16 C13H11F303 57,56 4,07 F (20,94) 272.23 57,40 4,13 20j6 17 C13H11F303 57,56 4,07 F (20,94) * 272,23 56,99 5,90 25 18 ' C, 3 H,, F3 03 57,56 4,07 F (20,94) 272.23 57,15 5,91 19 C12E11N05 57,83 4,45 N ( 5,62) 249.23 57,97 4,33 5,35 20 C^H^HOj 57,83 4,45 N ( 5,62) 30 249,23 58,15 4,66 5,73 21 C1%E,603 72,39 6,94 232,29 72,27 7,32 22 C13E,3C103 61,79 5,18 Cl (14,03) 252.69 62/11 5,15 14,5 35 DK 166725 B1
O
Tabel II (fortsat) 27
Elementaxanalyser 5 Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr._Mol vægt_% Fundet C_H_"_ 23 C^H^Cl.Oj i 52,77 3,69 Cl (25,96) 273,12 : 52,78 3,65 25,7 24 C12H10C1203 i 52,77 3,69 Cl (25,96) 10 273,12 52,81 3,76 26,2 25 C, j H| 2 C12 O, 54,38 4,21 Cl (24,69) 287,15 · 54,40 4,19 ' 24,9 26 C12H10C12 03 52,77 3;69 Cl (25,96) 273,12 52,90 3,75 26,2 15 2? Ο,,Η^Ο^Ο, 54,38 4,21 Cl (24,69) 287-,15 53,98 3,98 24,9 28 C12H10Cl2O3 52,77 3,69 Cl (25,96) .. 273,12 52,95 3,84 26,2 29 0,2 E, o Cl2 0, 52,77 3,69 Cl (25,96) 20 273,12 52,64 3,87 26,2 30 ^Η,ο^Ο, 49,43 2,96 F (33,50) 340,23 48,90 2,88 31 ο, 3Ej oci]?3 O3 50,91 3,29 Cl (11,56) 306.67 49,96 3,11 11,2 25 32 C, 3H, oCiy3 03 50,91 3,29 Cl (11,56) 306.67 50,74 2,99 11,5 33 C^KtoBrClOj 45,39 3,17 Cl (11,16) 317,57 45,35 3,00 10,8 i 30 35 DK 166725 B1
O
28
Tabel III
300 MHz - - NMR spektroskopi <f - Værdier (ppm) for J„ ,lAj ,
Eks. ,. H-4/H-5 (bred) 5 nr.
__-C00H K-2(s) 5-OCH, (s') H-4ftn Η-5(άΊ ΓΗζΙ (3-00¾-) 8 11,96 5,25 3,99(q) 7,55 8,08 16,2 (-0¾-0 10 10 11,46 5,17 5,7 ' 2;34(q)6,44 12 11,7 5,22 3,73 7,20 8,01 , 16,1 14 11,95 5,23 3,75 7,23 8,03 16,4 15 11,75 5,24 3,74 7,30 8,11 16,6 16 11,8 5,29 3,76 7,5 8,05 16,1 15 17 11,78 5,25 3,75 7,30 8,09 16,6 18 11,8 5,26 3,75 7,28 8,12 16,6 19 11,99 5; 3 3,77 7,51 8,02 16,2 20 12,02 5,29 3,77 7,39 8,16 16,4 21 11,65 5,21 3,74 7,42 7,90 16,1 20 22 11,5 5,26 3,77 7,49 8,01 16,4 23 12 5,31 3,78 7,52 8,06 16,4 24 .12,0 5,29 3,77 7,46 8,07 15,8 (3-OCHg-) 25 12 5,26 3,99(q) 7,47 8,06 16,4 25 26 12,04 5,31 3,78 7,43 8,05 16,2 (3-00¾ -) 27 5,27 3,99(q) 7,44 8,04 15,8 28 12 5,25 3,75 7,22 8,03 16,4 29 11,8 5,27 3,74 7,19 8,11 16,1 30 31 12 5,32 3,78 7,50 8,11 16,4 32 11,9 5,31 3,77 7,42 8,06 16,4 33 11,9 5,29 3,78 7,44 8,06 16,4 35 DK 166725 B1 29 o
Eksempel 34
Benzyl-5-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat
Til en blanding af 48 g (0,2 mol) 5-(2-chlorphenyl)--3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 600 ml acetone og 5 60 g (0,43 mol) kaliumcarbonat dryppes der under omrøring 34,2 g (0,2 mol) benzylbromid og opvarmes i 16 timer til tilbagesvaling. Efter frafiltrering af uorganiske rester, inddampning af filtratet og omkrystallisation fra tert.-butylmethylether fås 56,1 g (0,17 mol) ren benzylester med 10 smp. 83-86°C. Udbytte: 85%.
Analyse, beregnet for cigHi7C103 (328,80) : C = 69,41%, H = 5,21%, Cl = 10,781 fundet: C = 69,42%, H = 5,08%, Cl = 10,9%.
15 Eksempel 35
Ethyl-5-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat a) En blanding af 31 g (0,13 mol) 5-(2-chlorphenyl) -3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 400 ml acetone, 36 g (0,26 mol) kaliumcarbonat og 20,8 g (0,13 mol) ethyl-20 iodid opvarmes i 18 timer til kogning under tilbagesvaling. Efter afkøling, filtrering og inddampning af filtratet optages det olieagtige råprodukt i 100 ml n-pentan, uopløseligt kaliumiodid frafiltreres, og filtratet inddampes og tørres efter ved 45°C og 20 mbar. Der fås 25 33,3 g (0,125 mol) ren ethylester med smp. 49-51°C. Ud bytte: 96%.
Analyse, beregnet for C^H^ClOg (266,73): C = 63,05%, H = 5,67%, Cl = 13,29% fundet: C = 63,37%, H = 5,69%, Cl = 13,3%.
30
b) Under omrøring tildryppes der til en blanding af 35 liter butanon, 2386 g (10 mol) 5-(2-chlorphenyl)--3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 2073 g (15 mol) kaliumcarbonat og 16,6 g (0,1 mol) kaliumiodid ved 56°C
35 1635 g (15 mol) ethylbromid, og der omrøres videre i DK 166725 B1 30 o 24 timer ved 56°C. Efter afkøling og frafiltrering af u-organiske bestanddele vaskes filtratet med 2 x 10 liter vand, og butanonfasen inddampes. Der fås 2348 g (8,80 mol) ethylester, der krystalliserer ved afkøling. Tyndtlagschro-5 matografi og infrarød-spektrum viser identitet med det ovenfor beskrevne produkt (35 a). Smp. 45°C. Udbytte: 88%.
Eksempel 36
Methyl-5-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat 10 Til en blanding af 23,9 g (0,1 mol) 5-(2-chlorphe- nyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 500 ml acetone og 30,4 g (0,22 mol) kaliumcarbonat sættes under omrøring 9,5 g (0,1 mol) dimethylsulfat, og der opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling og filtrering inddampes fil-15 tratet, råproduktet opløses i 100 ml chloroform, der vaskes med 2 x 30 ml vand, chloroformfasen inddampes, og der omkrystalliseres fra isopropanol/vand. Efter tørring ved 50°C og 20 mbar fås 22,18 g (87,8 mmol) ren methylester med smp. 50-52°C. Udbytte: 87,8%.
20 Analyse, beregnet for ^3^3^103 (252,69) : C = 61,79%, H = 5,18%, Cl = 14,03% fundet: C = 61,30%, H = 5,07%, Cl = 13,7%.
Analogt med de i eksemplerne 34-36 beskrevne meto-25 der fremstilles de i tabel IV anførte 3-alkoxy-5-phenyl--2(E),4(E)-pentadiensyreestere. Resultater af elementar-analyserne er sammenfattet i tabel V.
30 35
O
31 DK 166725 B1
Tabel IV
3-Alkoxy-5-phenylpentadienoater
Smp. (°C)
Eks. Udbytte (omkrystal- nr. Betegnelse_ (%)_liseret fra) 37 isopropyl-5-(2-chlorphenyl)- 95 55-58 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (pentan) dienoat 38 sek.buty1.5.(2-chlorphenyl)- 85 41-42 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (isopropa- 10 dienoat nol/vand) 39 tert.butyl-5-(2-chlorphenyl)- 30 olie -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (inddampet) dienoat 40 ethyl-3-methoxy-5-phenyl- 96 34 -2(E),4(E)-pentadienoat (inddampet) 15 41 ethyl-5-(2-chlorphenyl)-3- 85 79-81 -ethoxy-2(E),4(E)-penta- (methanol) dienoat 42 ethyl-5-(4-chlorphenyl)-3- 94 52-53 -methoxy-2(E),4(E)-penta- (isopropa- dienoat nol/pentån) 20 43 ethyl-5-(2-bromphenyl)-3- 98 45-46 -methoxy-2(E),4 (E)-penta- (pentan) dienoat 44 ethyl-5-(2-fluorphenyl)-3- 99 46-48 -methoxy-2(E),4(E)-penta- (isopro- dienoat panol) 45 ethyl-5-(2-trifluormethyl- 99 75 25 phenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) -pentadienoat 46 ethyl-5-(3-trifluormethyl- 92 56-57 phenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) -pentadienoat 47 ethyl-5-(4-trifluormethyl- 52 42-44 30 phenyl)-3-methoxy-2(E),4 (E)— (ethanol) -pentadienoat 48 ethyl-3-methoxy-5-(2,5-dime- 94 53-54 thylphenyl)-2(E),4(E)-penta- (ethanol) dienoat 49 ethyl-5-(2-chlor-5-methylphe- 95 76-78 nyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pen- (ethanol) 35 tadienoat DK 166725 B1
O
Tabel IV (fortsat) 32
Smp. (°C)
Eks. Udbytte (omkrystal- nr. Betegnelse_(_%)_liseret fra) 5 50 ethyl-5-(2,3-dichlorphenyl)- 78 110-111 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (ethanol) dienoat 51 ethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)- 92 81-83 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (isopropanol) dienoat 10 52 ethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)- 92 64-67 -3-ethoxy-2(E),4(E)-penta- (isopropanol) dienoat 53 ethyl-5-(2,5-dichlorphenyl)- 92 97-98 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (ethanol) dienoat 54 ethyl-5-(2,5-dichlorphenyl)- 64 87-90 15 -3-ethoxy-2(E),4(E)-penta- (isopropanol) dienoat 55 ethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)- 89 76-78 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (ethanol) dienoat 56 ethyl-5-(3,5-dichlorphenyl)- 93 89-91 20 -3-methoxy-2(E),4(E)-penta- (ethanol) dienoat 57 ethyl-5-[3,5-bis-(trifluor- 88 86-88 methyl)-phenyl]-3-methoxy- (inddampet) -2(E),4(E)-pentadienoat 58 ethyl-5-(2-chlor-5-trifluor- 76 47-50 methylphenyl)-3-methoxy-2(E),- (ethanol) 4(E)-pentadienoat 59 ethyl-5-(4-chlor-2-trifluor- 92 79-80 methylphenyl)-3-methoxy-2(E),- (ethanol/ 4(E)-pentadienoat vand) 60 ethyl-5-(4-brom-2-chlorphe- 91 91-93 nyl)-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) 30 -pentadienoat 61 ethyl-5-(2-chlorphenyl)-3- 98 olie -methoxy-4-methyl-2(E),4(E)- (inddampet) -pentadienoat 62 ethyl-5-(2-chlorphenyl)-4- 92 49 -ethyl-3-methoxy-2(E),4(E)- (ethanol) 35 -pentadienoat
Tabel IV (fortsat)
O
33 DK 166725 B1
Smp. (°C)
Eks. Udbytte (omkrystal- nr. Betegnelse_(%]_liseret fra) 5 63 ethyl-5-(2-chlorphenyl)-4- -isopropyl-3-methoxy-2(E) 4(E)-pentadienoat 10 15 20 25 30 35
Tabel V
O
34 DK 166725 B1
Elementaranalyser 5 Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr._Molvægt_% Fundet C_H_"_ 37 C15H17C103 : 64,17 6,10 01(12,63) 280.76 64,38 6,13 12;3 38 C16H,9C103 65,19 6,50 01(12,03) io 294,78 64,88 6,68 11,7 40 C1VH,603 72,39 6,94 232.29 72,85 6,78 41 (^Η,,ΟΙΟ, 64,17 6,10 01(12,63) 280.76 64,12 6,38 13,0 15 42 0,^5 CIO, 63,05 5,67 01(13,29) 266,73 62,99 5,98 13,5 43 01%Η,5Βγ05 I 54,04 4,86 Br(25,86) 311,19 53,70 4,83 25,0 44 C1%H,5F03 67,19 6,04 F (7,59) so 250,28 66,78 5,61 7,3 45 C15H15F303 60,00 5,04 F (18,98) 300.29 60,35 5,32 17,9 46 \ C, 5 H, 5 F3 Oj 60,00 5,04 F (18,98) I 300,29 60,19 5,35 18,3 25 47 ;C15H,5F303 60,00 5,04 F (18,98) 300.29 60,11 5,28 17,6 4-8 C16 ^2 o Oj j 73,82 · 7,74 260,34 74,45 7/81 49 015Η,70103 I 64,17 6,10 01(12,63) 30 280,76 63,90 6,03 13,0 50 C^H^ClgO, 55,83 4,68 01(23,54) 301.18 56,06 4,57 23,2 51 CnH^ClgOj j 55,83 4,68 01(23,54) 301.18 55,80 4,81 23,8 35
Tabel V (fortsat) DK 166725 B1
O
35
Elementaranalyser 5 E^s Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr._Mol vægt_% Fundet C_H_"__ 52 C-ι 5 H, 6Cl2 03 57,16 5,12 01(22,50) 315.21 56,85 5,08 22,7 53 C^H^cigO, 53,85 4,68 Cl(25,54) io 501,18 55,49 4,75 25,7 54 C15H16C1203 57,16 5,12 01(22,50) 515.21 56,73 5,21 21,5 55 .0,*Η,*0Ϊ* 03 55,85 4,68 01(25,54) 501,18 55,52 4,57 25,7 15 56 C-, *K, *C12 03 55,85 4,68 01(25,54) - 501,18 55,48 4,85 25,7 58 Ο^Η^Ου,Ο, 53,85 . 4,22 01(10,59) 334,73 53,45 ' 4,14 ll;7 60 0,*Η,*Βγ0103 48,65 4,08 01(10,26) 20 345,65 48,72 5,95 10,5 62 C16H19C103 65,19 6,50 01(12,05) 294,78 66,29 6,85 12,2 25 30 35
O
36 DK 166725 B1
Eksempel 64
Threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)- -furanon_
Ved hjælp af syntesen af denne tilstræbte forbin-5 delse illustreres de forskellige udførelsesformer for den af osmiumtetroxid katalyserede oxidation af 3-alkoxy-5--phenyl-2(E),4(E)-pentadiensyre-derivaterne til threo-4--alkoxy-5-phenylhydroxymethyl-2(5H)-furanonerne, jfr. reaktionsskema 1, trin C-l, C-2, D-l og D-2.
10
Fremgangsmådevariant a:
Til en blanding af 48,0 g (201 mmol) 5-(2-chlorphe-nyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 400 ml vand og 400 ml (566 mmol) 20%'s vandigt tetraethylammoniumhydroxid 15 sættes under omrøring og afkøling til 0°C 50 ml 0,02 M oxmiumtetroxidopløsning i acetone eller tert.butanol og 56 ml (403 mmol) 70%'s vandigt tert.butylhydroperoxid.
Efter 6 timers omrøring ved 0°C henstilles reaktionsblandingen i 8 dage ved 0-5°C, hvorefter overskud af hydro-20 peroxid reduceres ved udrøring med 10%'s vandig natrium-sulfitopløsning. Ved tilsætning af 1 M svovlsyre indstilles pH på 2, hvorved uomsat udgangsmateriale udkrystalliserer. Dette frafiltreres ved sugning (10,1 g = 42,3 mmol). Filtratet ekstraheres med 3 x 100 ml chloroform, og eks-25 trakten vaskes fri for kvaternære ammoniumsalte med 50 ml 1 M saltsyre. Ekstrakten indeholder en blanding af threo--5-(2-chlorphenyl)-4,5-dihydroxy-3-methoxy-2(E)-pentensy-re og threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)--furanon. Ved inddampning fuldstændiggøres ringslutningen, 30 og efter omkrystallisation fra ethylacetat fås 18,12 g (71,2 mmol) rent threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4--methoxy-2(5H)-furanon med smp. 149-151°C. Udbytte i forhold til omsat udgangsmateriale: 45,1%.
Analyse, beregnet for ci2HllC104 i254/67): 35 C = 56,59%, H = 4,35%, Cl = 13,92% fundet: C = 56,27%, H = 4,35%, Cl = 14,0%.
O
37 DK 166725 B1 300 MHz-^H-NMR: 7/3-7,7 (4 H, m, aromatiske protoner), 5,96 (IH, d, J0H/Ha = 5,5 Hz, a-OH), 5,440 (IH, d, JH_3/H_5 = 1/3 Hz, H-3) , 5,225 (IH, dd, JHa/H.5 = 2 Hz, Ha), 5 5,008 (IH, s, H-5), 3,923 (3H, s, 0CH3).
75,46 MHz-^C-NMR (bredbåndsafkoblet) : C-2 (172,530), C-3 (90,268), C-4 (180,229) C-5 (79,872), C-a (66,721), C^-l' 10 (138,409), CAr-2' til 6'(130,650, 129,571), 129,421, 129,032 og 127,265), 0CH3 (60,071).
13
Tilordningen af C-signalerne sikredes ved offreso-nans- og gated-spektrum samt SFORD-eksperimenter.
15
Fremgangsmåde b;
Til en opløsning af 26,7 g (100 mmol) ethyl-5-(2--chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat i 450 ml acetone sættes 6,5 g (25 mmol) tetraethylammoniumacetat-20 -tetrahydrat, og der tildryppes under omrøring og afkøling til 0°C efter hinanden 25 ml 0,02 M osmiumtetroxidopløsning i tert.butanol og 23,6 ml (170 mmol) 70%'s vandigt tert.butylhydroperoxid. Reaktionsblandingen henstilles i 12 dage ved 4°C, der tilsættes 200 ml methylenchlo-25 rid og 140 ml 10%'s vandig natriumsulfitopløsning og omrøres, indtil der ikke mere kan påvises hydroperoxid, den organiske fase skilles fra, den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml methylenchlorid, og de samlede organiske faser vaskes med vandig natriumchloridopløsning. Den or-30 ganiske fase indeholder en blanding af threo-ethyl-5-(2--chlorphenyl)-4,5-dihydroxy-3-methoxy-2(E)-pentenoat og threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-fu-ranon. Ved inddampning fuldstændiggøres ringslutningen, og efter omkrystallisering fra tert.butylmethylether fås 35 19,4 g (76,2 mmol) rent produkt med smp. 149-151°C, der DK 166725 B1 38 o tyndtlagschromatografisk og IR-spektroskopisk er identisk med det i eksempel 63 a fremstillede produkt. Udbytte: 72,6%.
5 Fremgangsmådevariant c:
Som ved variant b, dog anvendes i stedet for ethyl-esteren benzyl-5-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pen-tadienoat. Udbytte af threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)--4-methoxy-2(5H)-furanon efter omkrystallisering fra etha-10 nol: 67.,5%. Smp. 149-151°C.
Fremgangsmådevariant d:
Til en opløsning af 26,7 g (100 inmol) ethyl-5-(2--chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat i 360 ml 15 acetone sættes under omrøring 10 ml 0,02 M osmiumtetroxid-opløsning i tert.butanol og en opløsning af 14,9 g (110 mmol) N-methylmorpholin-N-oxid-hydrat i 30 ml vand, og der omrøres i 4 dage ved stuetemperatur. Ved udrøring med 5,2 g (50 mmol) natriumbisulfit opløst i 50 ml vand 20 reduceres overskud af N-oxid, pH indstilles på 4 med 1 M svovlsyre, acetonen afdampes i vakuum, og den resterende vandige blanding ekstraheres med 2 x 200 ml methy-lenchlorid. Ekstrakten vaskes fri for N-methylmorpholin med fortyndet svovlsyre og vand og inddampes i vakuum ef-25 ter tørring med vandfrit natriumsulfat. Der udkrystalliserer 18,13 g threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4--methoxy-2(5H)-furanon. Inddampning af filtratet og omkrystallisering fra ethylacetat giver yderligere 1,20 g rent produkt. Udbytte: 19,33 g (75,9 mmol, 75,9%).
30
Fremgangsmådevariant e:
Som ved variant d, dog udføres reaktionen i tofa-sesystemet butanon/vand i stedet for acetone, og der anvendes 160 mmol N-methylmorpholin-N-oxid i stedet for 35 110 mmol. Udbytte: 76,2%.
O
DK 166725 Bl 39
Fremgangsmådevariant f:
Som ved variant d, men i tofasesysternet methylen-chlorid/vand. Udbytte: 66,7%.
5 Fremgangsmådevariant g:
En blanding af 23,6 g (80 mmol) sek.butyl-5-(2--chlorphenyl)-3-methoxy-2(E),4(E)-pentadienoat, 200 ml bu-tanon, 15 ml 0,02 M osmiumtetroxidopløsning i tert.butanol, 17,6 g (160 mmol) N-methylmorpholin-N-oxid-hydrat og 10 50 ml vand omrøres i 7 dage ved stuetemperatur. Efter til sætning af 100 ml methylenchlorid udrøres der med 100 ml 2%'s vandig natriumbisulfitopløsning, og den organiske fase skilles fra og vaskes to gange med 100 ml 0,5 M saltsyre og fem gange med 100 ml vand. Den organiske fase in-15 deholder en blanding af threo-sek.butyl-5-(2-chlorphenyl)- -4,5-dihydroxy-3-methoxy-2(E)-pentenoat og threo-5-(2--chlorphenylhydroxymethyl) -4-methoxy-2(5H)-furanon. Ved tilsætning af 0,1 ml 32%'s saltsyre og inddampning af den organiske fase fuldstændiggøres ringslutningen, og efter 20 omkrystallisering fra ether fås 10,66 g (41,9 mmol) threo--5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon. Udbytte: 52,3%.
På samme måde kan de tilsvarende methyl-, isopropyl- og tert.butylestere anvendes i stedet for sek.butyl-25 estere. Analogt med de i eksempel 64 beskrevne fremgangsmådevarianter a til g fremstilles ved oxidation af de i eksemplerne 6-63 beskrevne 3-alkoxy-5-phenyl-2(E),4(E)--pentadiensyre-derivater følgende threo-4-alkoxy-5-phe-nylhydroxymethyl-2(5H)-furanon-derivater, jfr. tabel VI.
30 Tabel VII indeholder resultaterne af elementarana- lyserne, og tabel VIII indeholder de ^H-NMR-spektroskopi-ske data.
35 0 DK 166725 B1 40
Tabel VI
Threo-4-alkoxy-5-phenylhydroxymethyl-2(5H)- furanon
Smp. (°C) 5 (omkry-
Eks. Vari- Udb. stallise- nr. Betegnelse_ant (%)_ret fra) 65 threo-4 -methoxy-5 -pheny lhy- a 46 157 droxymethyl-2 (5H) -furanon b 49 (methylen- d 59 chlorid) 66 threo-5-(2-chlorphenylhy- a 24 114-116 10 droxymethyl)-4-ethoxy-2(5H)- (isopro- furanon panol) 67 threo-5-(4-chlorphenylhy- b 47 148-150 droxymethyl)-4-methoxy- (methylen- -2(5H)-furanon chlorid) 68 threo-5-(2-bromphenylhy- d 85 162-164 15 droxymethyl)-4-methoxy- (methylen- -2(5E)-furanon chlorid) 69 threo-5-(3-bromphenylhy- b 50 167-168 droxymethyl)-4-methoxy- (acetone/ -2(5H)-furanon ethanol) 70 threo-5-(2-fluorphenylhy- d 87 130-133 droxymethyl) -4-methoxy- (methylen- -2(5H)-furanon chlorid) 71 threo-4-methoxy-5(2-tri- b 62 166-167 fluormethylphenylhydroxy- (ethanol/ methyl)-2(5H)-furanon vand 72 threo-4-methoxy-5-(3-tri- b 27 128-129 fluormethylphenylhydroxy- (ethanol/ 25 methyl)-2 (5H)-furanon vand) 73 threo-4-methoxy-5-(4-tri- b 28 171 fluormethylphenylhydroxy- (methanol) methyl)-2(5H)-furanon 74 threo-4-methoxy-5-(2-nitro- a 10 170-172 phenylhydroxymethyl)-2(5H)- (ethylace- 3Q -furanon tat) 75 threo-4-methoxy-5-(3-nitro- a 21 149-151 phenylhydroxymethyl)-2(5H)- (ethylace- -furanon tat) 76 threo-5-(2,5-dimethylphe- b 47 171-173 nylhydroxymethyl)-4-meth- (ethanol) oxy-2(5H)-furanon 35 o
Tabel VI (fortsat) 41
Smp. (°C) (omkry-
Eks. Vari- Udb. stallise- nr. Betegnelse_ant (%)_ret fra) 5 77 threo-5-[(2-chlor-5-methyl- b 71 174-175 phenyl)-hydroxymethyl]-4- (methanol) -methoxy-2(5H)-furanon 78 threo-5-(2,3-dichlorphenyl- e 75 161-162 hydroxymethyl)-4-methoxy- (methanol) -2(5H)-furanon 10 79 threo-5-(2,4-dichlorphenyl- a 38 174 hydroxymethyl)-4-methoxy- b 87 (methylen- -2(5H)-furanon e 55 chlorid) 80 threo-5-(2,4-dichlorphenyl- b 72 133 hydroxymethyl)-4-ethoxy- (isopro- -2(5H)-furanon panol) 81 threo-5-(2,5-dichlorphenyl- a 15 187 15 hydroxymethyl)-4-methoxy- b 70 (methylen- -2(5H)-furanon chlorid) 82 threo-5-(2,5-dichlorphenyl- b 70 175-178 hydroxymethyl)-4-ethoxy- (isopro- -2(5H)-furanon panol) 83 threo-5-(3,4-dichlorphenyl- b 53 158-159 20 hydroxymethyl)-4-methoxy- (ethyl- -2(5H)-furanon acetat) 84 threo-5-(3,5-dichlorphenyl- b 62 177-179 hydroxymethyl)-4-methoxy- (ethanol) -2(5H)-furanon 85 threo-5-[3,5-bis-(tri-fluor- e 52 191-194 methyl)-phenylhydroxymethyl]- (ethylace- -4-methoxy-2(5H)-furanon tat) 86 threo-5-[(2-chlor-5-trifluor- e 69 196-199 methylphenyl)-hydroxymethyl]- (ethylace- -4-methoxy-2(5H)-furanon tat) 1 2 35 threo-5-[(4-chlor-2-trifluor- e 76 166-172 methylphenyl)-hydroxymethyl]- (ethylace- 30 -4-methoxy-2(5H)-furanon tat) 2 threo-5-[(4-brom-2-chlorphe- e 84 173-176 nyl)-hydroxymethyl]-4-meth- (methanol) oxy-2 (5H.) -furanon
Tabel VII
O
DK 166725 B1 42
Elementaranalyser 5 E^s Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr._Mol vægt_% Fundet C_H_"_ 65 C12H,20* 65,45 5,^-9 220;23 65,59 5,59 66 C13H13C10,, 58,11 4,88 Cl (13,19) io 268j 69 58,03 4,93 13,5 67 C, CIO* 56,59 4,35 Cl C13,92) 254,67 56,26 4,14 14,1 68 C, 2 H,, BrO* 48,18 3,71 Br (26,71) 299.13 48,18 3,65 27)2 15 69 C12H11BrO% 48,18 5,71 Br (26,71) 299.13 48,24 3,81 27,5 70 C12H,nE0* 60,50 4,66 E (7,98) 238.22 60,22 4,29 7,6 71 Ο,,Η,,Ε,Ο* 54,17 3,85 ί1 (19,78) 20 288,23 54,37 4,02 72 C^HmEjO, 54,17 3,85 E (19,78) . 288,23 54,25 4,09 20,0 73 . --CuHnEjO* 54,17 3,85 E (19,78) 288.23 54,92 4,02 19,0 25 74 Ο^Η,,ΝΟβ 54,34 4,18 H (5,28) 265.23 54,48 4,29 5,15 75 C, 2 E,, N06 54,34 4,18 H (5,28) 265.23 54,26 4,28 5,45 76 C,*H,60* 67,73 6,50 30 248,29 67,78 6,88 77 C13Ht3ClO* 58,11 4,88 Cl (13,19) 268,69 58,00 4,90 13,8 78 Cn g E, oCl2 0* 49,85 3,49 Cl (24,53) 289,12 49,86 3,46 24^8 35
O
. 43
Tabel VII (fortsat) DK Ίόό/Ζό b l
Elementaranalyser
Sumformel % Bereqnet C H Øvrige 5 Eks. ----— -“ nr._Mol vægt_% Fundet C_H_"__ 79 c, 2 Ej 0Cl2 04 49,85 3,49 Cl (24,53) 289.12 49,89 3,46 24,6 80 C, jH, g Cl2 0^ 51,31 3,99 Cl (25,39) 10 305,15 51,25 3,94 25,0 ; 81 C, 2 Hi o Cl2 0* 49,85 3,49 Cl (24,55) 289.12 49,62 3,35 24,6 82 CuH^ClgO* 51,51 3*99 Cl (25,39) 305,15 51,99 3,84 23,0 15 83 C, 2 H, o C12 0^ 49,85 3,49 Cl (24,53) 289.12 49,62 = 3,36 24,3 84 012Η,β01*0% 49,85 3,49 Cl (24,53) 289.12 49,82 3,70 24,6 85 C^HtoFfiO* 47,21 2,83 F (32,00) 20 356,23 47,16 2,90 86 C, 3 E, o CIF, O* 48,39 3,12 Cl (10,99) 322.67 47,88 3,00 10,8 87 C13H10ClF3O% 48,39 3,12 Cl (10;99) 322.67 48,34 3,05 11,3 25 88 CigHtoBrClO* 43,21 3,02 Br (23,96) 333,57 43,12 2,95 23,5
Cl (10,63) 10,2 30 35 DK 166725 B1 44
O
Tabel VIII
300 MHz-1H-NMR-spektre, d (ppm)
4-OCHj (s) H-3 H-5 H-oc a-OH
llilCS · .
J5/5 [HZ] J5/aCHZ] Ja/0HCHZ] 65 3,88 5}369 (s) 57091(d) 4^03 (t) 5,740 (d) V 5,75 66 4,149(111) 5,364 (d) 41960(dd)5^218(dd) 5,866 (d) 10 (4-0-0¾-) 1,17 ' . 2,35 5,28 67 3,88 5,378 (s)-5,095(d) 4,92 (t) 5{864 (d) — 08., 1· 5 5,3 68 3,992 5,4-37 (s) 5,000(d) 5,181(t) 5,972 (d) 1,47 5,28 15 69 3,898 5,393 (d) 5,137(d) 4^928(dd) 5,877 (d) 0,89 1,33 5,73 70 3,904 5,4-12 (d) 4,993(d) 5,159(dd) 5,877 (d) 0,89 1,3 5,75 71 3,898 5,452 (s) 4?861(s) 5,1670«) 6,099 (d) 20 “ - 5; 31 72 3,89 5,344 (d) 5,150(dd)5,028(dd) 5,869 (d) 0,89 2,21 5,31 73 3,90 5,353 (d) 5,130(dd)5,015(dd) 5,849 (d) 0,89 2,21 5,75 25 75 3,917 5,419(d) 5,230(dd)5,108(dd) 6,107 (d) 0,88 2,21 5,75 76 3,90 5,380 (d) 4,987(t>s)5,031(dd) 5,551 (d) 0,89 1,77 4,87 77 3,910 5,387 (d) 4,966(dd)5,191(dd) 5,798 (d) so 0,88 1,77 : 5,75 78 3,92 5,407 (d) 5,022(dd) 5,259(dd) 5,993 (d) 1 ,17 2,34 5,29 79 3,92 5,446 (s) 5,0050>s)5,186(dd) 6^064 (d) 1,77 5,75 35
Tabel VIII (fortsat) 45
O
Eks. 4-OCH, (s) H-3 H-5 H-α a-OH
5 nr> J3/3[HZ] J3/a[Hz~ V0H[Hz] 80 4,15 (rn) 5,336 (d^ 5,958 (d) (4—o-ch2 -) o, 89 ^2, 65 5,75 81 3,925 5,4-58 (s) 5,0350>s)5,l?5(dd) 6,131 (d) 1,77 5,75 10 82 4,160 (m)5,380 (d) 4,989(dd)[5,174(dd) [6,035 (d) (4—0—CH2 —) 0,89 2,65 5,75 83 3,901 5,400(s) 5;153(d) 4,96 (dd) 5,976 (d) 1,77 5,75 is 84 3,897 5,363(d) 5,l52(t) 4,952(t) 5,941 (d) 0,89 2,21 5,75 86 j 3,93 5,428(d) 5,060(t) 5,276 (dd) 6,134 (d) j 1,33 1,77 5,75 88 |3,91 5,399(d) 4,977(d) 5,179(dd) 5^951 (d) 20 I 1,17 2,34 5,87 25 Forkortelser: s = singlet, bs = bred singlet, d = dublet, dd = dobbelt dublet, t = triplet, m = multiplet.
30 35
O
DK 166725 B1 46
Eksempel 89
Threo-5- (2-chlorphenylhydroxymethyl) -4-methoxy-5-methyl- -2 (5H) -furanon_·_
Fremgangsmåde A: 5 Til en blanding af 28 g ethyl-5-(2-chlorphenyl)- -3-methoxy-4-methyl-2(E),4(E)-pentadienoat (råprodukt fra eksempel 61), 250 ml tetrahydrofuran og 50 ml vand sættes 25 ml 0,02 M osmiumtetroxid-opløsning i tert.butanol og 10,7 g natriumchlorat, og der opvarmes til tilbagesvaling 10 i 4 dage under omrøring. Der tilsættes atter 25 ml 0,02 M osmiumtetroxidopløsning og 10,7 g natriumchlorat, og der koges i yderligere 3 dage under tilbagesvaling. Trods u-fuldstændig oxidation foretages der oparbejdning. Efter afkøling og tilsætning af 100 ml methylenchlorid udva-15 skes de uorganiske bestanddele med vand, methylenchlorid-fasen tørres med natriumsulfat og inddampes, og der omkrystalliseres fra ethylacetat. Der fås 1,463 g rent threo--5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-5-methy1-2(5H)--furanon med smp. 181-184°C. TLC på kiselgel F 254 med 20 chloroform/methanol 95:5 giver Rf = 0,37.
Analyse, beregnet for C]_3H]_3C1°4: (268,69): C = 58,11%, H = 4,88%, Cl = 13,19% fundet: C = 57,52%, H = 4,67%, Cl = 12,9%.
25 Fremgangsmåde B:
Under omrøring, afkøling til -77°C og nitrogenatmosfære dryppes der til en opløsning af 8,30 g (82 mmol) diisopropylamin i 150 ml tetrahydrofuran 50 ml 1,64 M η-butyllithium-opløsning i hexan og 10,52 g (82 mmol) 30 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon (DMPU).
Derefter tildryppes en opløsning af 10,5 g (82 mmol) 4--methoxy-5-methyl-2(5H)-furanon i 80 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 30 minutter og tildryppes en opløsning af 11,84 g (82 mmol) 2-chlorbenzaldehyd i 50 ml tetrahy-35 - drofuran. Under omrøring tillades reaktionsblandingen at
O
47 indstille sig på 0°C i løbet af 16 timer, og den hydrolyseres ved tildrypning af 50 ml vand, og dens pH-værdi indstilles på 5,5 med 2 M saltsyre. Den organiske fase skilles fra og inddampes, og den vandige fase ekstraheres tre 5 gange med 100 ml ether. Inddampningsrest og etherfaser samles, vaskes frie for DMPU med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen adskilles søjlechromatogra-fisk på 400 g kiselgel med chloroform/methanol 98:2 som elueringsmiddel. Fraktionerne med Rf (chloroform/methanol 10 95:5) = 0,37 giver efter inddampning og omkrystallisering fra tert.butylmethylether/methylenchlorid 5,3 g (19,7 mmol) rent threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-5-me-thyl-2(5H)-furanon med smp. 192-194°C, der tyndtlagschro-matografisk og IR-spektroskopisk er identisk med det ved 15 fremgangsmåde A fremstillede produkt.
Analyse, beregnet for C-^H^CIO^ (268,69): C = 58,11%, H = 4,88%, Cl = 13,19% fundet: C = 58,05%, H = 4,81%, Cl = 13,2%.
20 Fraktionerne med Rf = 0,48 giver efter inddampning og omkrystallisering fra toluen 2,64 g (9,84 mmol) rent erythro-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-5-methyl--2(5H)-furanon med smp. 153-155°C.
Analyse, beregnet for C-j^xjCIO^ (258,69) : 25 C = 58,11%, H = 4,88%, Cl = 13,19% fundet: C = 58,02%, H = 4,87%, Cl = 13,3%.
Eksempel 90
Threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)- 30 -furanon_
Under afkøling til -70°C, omrøring og nitrogenatmosfære dryppes der til en opløsning af 49,9 ml (327 mmol) diisopropylamin i 500 ml vandfrit tetrahy-drofuran 200 ml 1,64 M n-butyllithium-opløsning i hexan, 35 84 g (655 mmol) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)- o DK 166725 B1 48 -pyrimidinon og en opløsning af 37,4 g (327 mmol) 4-meth-oxy-2(5H)-furanon i 300 ml tetrahydrofuran. Der omrøres videre i 30 minutter ved -55°C, tildryppes en opløsning af 46 g (327 mmol) 2-chlorbenzaldehyd og 5,8 ml vand i 5 100 ml tetrahydrofuran og røres videre i 16 timer under gradvis opvarmning til 0°C. Efter hydrolyse med 200 ml vand, indstilling af pH på 5,5 med 2 M saltsyre og faseadskillelse inddampes den organiske fase, den vandige fase ekstraheres med 2 x 300 ml ether, og inddampnings-10 rest og etherfaser samles, vaskes med 3 x 300 ml vand og inddampes. Det olieagtige råprodukt, der består af en blanding af threo- og erythro-isomei; bliver krystallinsk efter udrivning med tetrachlormethan. Ved flere ganges fraktioneret omkrystallisation fra ethylacetat fås 41,5 g 15 (163 mmol) rent threo-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4- -methoxy-2(5H)-furanon med smp. 140-145°C og Rf = 0,35 (TLC, kiselgel F 254; chloroform/methanol 95:5). Produktet er tyndtlagschromatografisk og NMR- og IR-spektrosko-pisk identisk med det i eksempel 64 fremstillede. Ud fra 20 moderludene fra krystallisationen fås 5,0 g (20 mmol) rent erythro-5-(2-chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy--2(5H)-furanon med smp. 159-161°C (ethylacetat) og Rf = 0,45.
Analyse, beregnet for ci2HllC104 (254,67) 25 C = 56,59%, H = 4,35%, Cl = 13,92% fundet: C = 56,80%, H = 4,50%, Cl = 13,9%.
300 MHz-^H-NMR: 7,27-7,67 (4 H, m, aromat.protoner), 6,205 (1 H, d, J0H/Ha = 5,0 Hz, a-0H) 5,310 (1 H, s, H-3), 5,292 (1 H, dd, 30 JHa/H-5 = 2,7 HZ' Ha)' 5,113 (1 H' åf H-5), 3,73 (3 H, s, 0CH3)
Yderligere koncentrering af moderludene giver endnu 18,7 g (73 mmol) krystallinsk blanding af threo- og 35 erythro-isomer, der ikke længere adskiltes.
DK 166725 Bl
O
49
Eksempel 91 4-Ethoxy-2(5H)-furanon
En blanding af 34,2 g (300 mmol) 4-methoxy-2(5H)--furanon, 200 ml ethanol og 30 mmol natriumethanolat om-5 røres i autoklav under nitrogenatmosfære i 24 timer ved 120°C. Efter afkøling filtreres gennem 100 g kiselgel, og filtratet inddampes og destilleres to gange ved 10 mbar gennem en Vigreux-kolonne. Der fås 21,6 g (169 mmol) 4-ethoxy“2(5H)-furanon med kp. = 135-137°C (10 mbar). Ud-10 bytte: 56%.
Eksempel 92 4-Propoxy-2(5H)-furanon
Fremstilling analogt med eksempel 91 ud fra 4-meth-15 oxy-2(5H)-furanon og propanol. Kp1Q = 143-145°C. Udbytte: 39%,
Analyse, beregnet for C^H^qO^ (142,16): C = 59,14%, H = 7,09% fundet: C = 59,18% H = 7,36%.
20
Eksempler 93-105
Analogt med de i eksemplerne 89 B og 90 angivne fremgangsmåder fremstilles yderligere threo-4-alkoxy-5--[oc-hydroxy-w- (substitueret)phenylalkyl]-2(5H)-furanoner 25 og adskilles fra de dem ledsagende erythro-isomere.
Betegnelser, smeltepunkter og tyndtlagschromatogra-fisk på kiselgel F 254 bestemte Rf-værdier er anført i tabel XX, analytiske data i tabel X og ^H-NMR-spektroskopi-ske data i tabel XI. De erythro-isomeres data er, for så 30 vidt de kendes, ligeledes anført.
35 0 DK 166725 B1 50
Tabel IX
Threo-4-alkoxy-5- [α-hydroxy-tø- (substitueret) --phenylalkyl] -2 (5H) -furanoner 5 Rf Smp. (°C)
Eks. (Eluerings- (omkrystal- nr. Betegnelse_middel) liseret fra) 93 threo-4-methoxy-5-(2-methylphe- 0,45 174-176 nylhydroxymethyl)-2(5H)-furanon (acetone/ (isopropanol) toluen 1:1) 10 94 threo-4-methoxy-5-(3-methylphe- 0,39 127-130 nylhydroxymethyl)-2 (5H)-furanon (toluen/ (methylen- isopropanol chlorid/- 5:1) pentan) [erythro-isomer: 0,45 139-141] (toluen) 95 threo-4~methoxy-5-(4-methylphe- 0,45 148-151,5 15 nylhydroxymethyl)-2(5H)-furanon (toluen/ (isopropa- acetone 1:1) nol/pentan) [erythro-isomer: 0,47 143-147] (isopropanol) 96 threo-5-(3-fluorphenylhydroxy- 0,30 123-126 methyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon (CHCl^/CH^OH (methylen- 20 95:5) chlorid/pentan) 97 threo-5-(4-fluorphenylhydroxy- 0,26 141 methyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon (CHC1^/CH_0H (toluen/ 98:2)S tert.butyl- methylether) [erythro-isomer: 0,26 141-143] (toluen/ 25 r tert.butyl- methylether 98 threo-5-(3-chlorphenylhydroxy- 0,41 150-152 methyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon (toluen/ (chloroform acetone 1:1) /pentan) [erythro-isomer: 0,45 121-126] 30 (chloroform /pentan) 99 threo-5-(2-chlorphenylhydroxy- 0,39 103-105 methyl)-4-propoxy-2(5H)-furanon (CHCl./CH^OH (CC1.) 98:2) [erythro-isomer: 0,39 147-149] (ethylacetat) 35
Tabel IX (fortsat)
O
51
Rf Smp. (°C)
Eks. (Eluerings- (omkrystal- nr. Betegnelse _middel)_liseret fra) 5 100 threo-5-(4-bromphenylhydroxy- 0,46 157-158 methyl)-4~methoxy-2(5H)-furanon (toluen/ace- (CCl4/ethyl- tone 1:1) acetat) [erythro-isomer: 0,49 149-150] (ethylacetat) 101 threo-4-methoxy-5-(4-nitrophe- 0,42 226-228 10 nylhydroxymethyl)-2(5H)-furanon (toluen/ace- (isopropanol) tone 1:1) [erythro-isomer: 0,45 180-184] (ethylacetat) 102 threo-5-(2-chlor-6-fluorphenyl- 0,58 129-133 hydroxymethyl)4-methoxy-2(5H)- (CHCl./CH^OH (CCl^/pentan) -furanon 95:5} [erythro-isomer: - 0,54 151-155] (CCl^/isopropanol) 103 threo-5-(2,6-dichlorphenylhy- 0,54 176-180 droxymethyl)-4-methoxy-2(5H)- (CHCl*/CHgOH (toluen/ -furanon 95:5) acetone) 20 [erythro-isomer: 0,63 153-158] (ethylacetat) 104 threo-4~methoxy-5-(ct-hydroxy-|3- 0,8 79-84 -phenylethyl)-2(5H)-furanon (CHCl^/CH^OH (benzen) (forurenet med erythro-isomer) 7:3) 105 threo-4-methoxy-5-(a-hydroxy-γ- 0,45 179-181 25 -phenylpropyl)-2(5H)-furanon (acetone/to- (CH,0H/ luen 1:1) acetone 30 35
O
DK 166725 B1 52
Tabel X
Elementaranalyser 5 E^s Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr. Molvægt % Fundet C H " 93 C13H,*0* 66,66 6,02 234.25 66,91 6,42 94 C, 51^*0* 66,66 6,02 to 234,25 66,62 6,43 (erythro: 66,87 6,03 ) 95 CnEnA 66,66 6,02 234.25 66,54 6,38 (erythro: 66,92 6,10 ) 15 96 C^H^FO* 60,50 4,66 F (7,98) 238.22 60,55 4,90 7,50 97 C^H^FO* 60,50 4,66 F (7,98) 238.22 60,31 4,59 7,6 (erythro: 60,39 4,75 7,6 ) 2° · 98 C^H^CIO* 56,59 4,35 Cl (13,92) 254,67 56,11 4,33 14,6 (erythro: 56,50 4,32 14,3 ) 99 0^5 CIO* 59,48 5,35 Cl (12,54) 282,73 59,36 5,44 25 (erythro: 59,80 5,52 12,5 ) 100 Ο^Η,,ΒγΟ* 48,18 3,71 Br (26,71) 299,13 47,92 3,80 26,8 (erythro: 47,28 3,67 26,6) 101 0.,2¾ ^Og 54,34 4,18 N (5,28) 30 265,23 54,77 4,15 5,13 (erythro: 54,27 4,24 5;08 ) 102 C^oClFO* 52,86 3,70 01 (13,00) 272,66 52,71 3,60 13,1 (erythro: 52,02 3,63 13,5) 35
Tabel X
0 53
Ul\ 100/^3 Dl
Elementaranalyser 5 E^s Sumformel_% Beregnet C_H_Øvrige nr,_Mol vægt_% Fundet C_H_"_ 103 C18Ht0Cl2O4 49,85 3^9 Cl (24,55) 289,12 49,78 3,^5 24,4 (erythro: 49,77 3,57 24,4 ) 10 ... : 104 Ο,,Η,^Ο 66,66 6,02 234,25 66,06 6,16 105 Cn * H, 6 0* 67,75 6,50 248,29 68,11 6,70 15 20 25 30 35 DK 166725 B1
O
54
Tabel XI
300 MHz-1H-NMR-spektre/ £ [ppm]
:4-00¾ (s)I H-3 H-5 Ha a-OH
n - I. . I.
5 nr. J5/aCH2] Ja/0H[Hz] 93 3,904 5,390 (d) 5,015(bs; 5,07(dd) 5,599(d) 0,88 1,77 5,31 94 3,89 5,36 (d) 5,07 (d) 4,86(dd) 5,68 (d) 10 0,8 2 6 [e ryt hr o: 3,75 5,15 (s) 5,14 (d) 4;89(dd) 5,88 (d)] 3,0 4,9 95 3,89 5,35 (d) 5,04 (d) 4;86(dd) 5,65 (d) 0j8 2,2 5,6 is Cerythro: 5,75 5,144- (s) 5,138 (d) 4,89(dd) 5,87 (d)3 3 4;9 96 3,90 5,39 (d) 5,½ (dd} 4;94(dd) 5,87 <d) 0,9 2 5,6 97 3,90 5,36 (d) 5;07 (dd) 4,91(dd) 5,78 (d) 20 0,89 2,21 5,31 [erythro: 3,77 5,18 (d) 5,16 (d) 4,96(dd) 6,02 (d)] 0,89 3,10 4,87 98 3,87 5,39 (d) 5,½ (dd] 4;94(dd) 5,86 (d) 0,88 2,2 5,75 25 [erythro: 3,76 5,23 (d) 5,20 (d) 4,98(dd) 6,14 (d)] 0,88 2,7 5,3 99 4,06 (m) 5,42 (d) 4,99 (dd: 5,22(dd) 5,97 (d) (4-0-0¾ -) 1 2,5 5,8 [erythro: 3,88 (t) 5,29 (s) 5,10 (d) 5,30(dd) 6,21 (d)3 30 - 2 5.
100 3,89 5,37 (d) 5,09 (d) 4;90(dd) 5,83 (d) 0,88 1,7 5,31 [erythro: 3,76 5,19 (s) 5,17 (d) 4,94(dd) 6,05 (d)] 2,21 5,15 35
O
55
Tabel XI (fortsat) 300 MHz-1H-NMR-spektre, 6 [ppm]
4-0CH3 (s) H-3 H-5 ! Ha a-OH
5 Eks.---- nr J3/5CHz] J5/aCHz] Ja/OH^Hz^ 101 5,91 5,41 (d) 5,20 (ddj 5,08(dd) 6;07 (d) 0,89 1,77 5,75 10 Cerythro: 3,77 5,25 (s) 5,26 (d) 5,14(dd) 6^32 (d)] 2,65 5,31 102 3,73 5,^5 (s) 5,12 (d) 5,16(t) 6,19 (d) 6,19 4,87
Cerythro: 3,86 5,38 (s) 5,15 (d) 5,24(t) 6,21 (d)] 15 6,19 5,75 1°3 3,99 5,41 (s) 5,32 (d) 5,37(dd) 6,22 (d) 7,96 4,87
Cerythro: 3,64 5,44 (s) 5,35 (d) 5,27(dd) 6,27 (d)] 7,08 5,31 ΟΛ 1 * 105 3,85 5,33 (d) 4,85 (t) 3,67(m) 5 (m) 0,9 ca,l,8 25
Forkortelser som i tabel VIII.
30 35 o DK 166725 B1 56
Eksempel 106
Threo-4-ethoxy-5-[methoxy-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]- -2 (5H) -furanon______
En blanding af 3,0 g (9,9 mol) threo-5-(2-(2.,.4-5 -dichlorphenylhydroxymethyl)-4-ethoxy-2(5H)-furanon, 50 ml butanon, 9,23 g (39,8 mmol) sølv(I)oxid og 5 ml (80 mmol) methyliodid opvarmes i 24 timer under omrøring til kogning under tilbagesvaling. Der filtreres, filtratet inddampes, og det olieagtige råproduktet omkrystalliseres to gange 10 fra ether/petroleumsether. Der fås 2,03 g (6,4 mmol) threo--4-ethoxy-5-[methoxy-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-2(5H)-furanon med smp. 110-114°C. Udbytte: 64,6%.
Analyse, beregnet for C]_4Hi4C12°4 (317,18) : C = 53,02%, H = 4,45%, Cl = 22,35% 15 fundet: C = 53,16%, H = 4,60%, Cl = 22,4%.
300 MHz-^H-NHR: 7,45-7,7 (3 H, m, aromat.protoner) 5,40 (1 H, d, JH_3/H_5 = Of88 Hz, H-3), 5,05 (1 H, dd, JH_5/Hct = 3,10 Hz; H-5) , 20 4,86 (1 H, d, Ha) , 4,17 (2 H, ABX3-system, 4-OCH2-), 3,20 (3 H, s, a-0CH3), 1,30 (3 H, JCH /0CH = 7,07 Hz, CH3).
3 2 25 Eksempel 107
Threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy-(2-chlorphenyl)-methyl]- -2(5H)-furanon_
En blanding af 12,7 g (50 mmol) threo-5-(2-chlor-phenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon, 100 ml di-30 methoxymethan, 1,7 g (20 mmol) lithiumbromid og 0,95 g (5 mmol) p-toluensulfonsyre-hydrat opvarmes i 4 dage under omrøring til kogning under tilbagesvaling. Der inddampes, tilsættes 50 ml methylenchlorid og vaskes frit. for lithiumbromid og p-toluensulfonsyre med vand, den 35 organiske fase inddampes, og råproduktet omkrystalliseres DK 166725 Bl
O
57 to gange fra methanol. Der fås 10,68 g (35,75 mmol) af methoxymethyletheren med smp. 141-143°C. Udbytte: 71,7%. Analyse, beregnet for C^H^tjClOij (298,73): C = 56,29%, H = 5,06%, Cl = 11,87% 5 fundet: C = 56,52%, H = 5,10%, Cl = 11,9%.
300 MHz-^NMR: 7,3-7,6 (4 H, m, aromat. protoner), 5,47 (1 H, d, JH_3/H_5 = 0.88 Hz, H-3), 5,32 (1 H, d, JHa/H_5 = 2,65 Hz, Ha), 10 5,09 Hz (1 H, dd, H-5), 4,55 og 4,42 (2 H, AB-system, JAB = 7,08 Hz, 0-CH2-0), 3,94 (3 H, s, 4-OCH3), 3,20 (3 H, s, uj-0CH3) .
15
Eksempel 108
Threo-4-methoxy-5-[methoxyethoxymethoxy-(2-chlorphenyl)- -methyl]-2(5H)-furanon_
Til en opløsning af 10,2 g (40 mmol) threo-5-(2-20 -chlorphenylhydroxymethyl)-4-methoxy-2(5H)-furanon i 250 ml methylenchlorid sættes efter hinanden 27 ml (238 mmol) methoxyethoxymethylchlorid og 40 ml (234 mmol) N-ethyldi-isopropylamin, og der opvarmes i 30 timer til kogning under tilbagesvaling. Efter afkøling vaskes der med i alt 25 260 ml 1 M saltsyre og 2 x 50 ml vand, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes, og det olieagtige råprodukt omkrystalliseres to gange fra ethanol. Der fås '9,86 g (28,8 mmol) af methoxyethoxymethyletheren med smp. 102--104°C. Udbytte: 72%.
30 Analyse, beregnet for C-^gH^gClOg (342,78) : C = 56,07%, H = 5,59%, Cl = 10,34% fundet: C = 55,72%, H = 5,60%, Cl = 10,2%.
35
O
DK 166725 B1 58
Eksempler 109 til 124
Ved de i eksemplerne 106 til 108 beskrevne metoder til etherificering og omacetalisering fremstilles de i tabel XII anførter ether- og acetal-derivater af de allerede 5 beskrevne threo-4-alkoxy-5-[(substitueret)phenylhydroxyme-thyl]-2(5H)-furanoner. De analytiske data er anført i tabel XIII.
10 15 20 25 30 35
O
Tabel XII
59
Ether- og acetal-derivater ' Smp. (°C)
Eks. (omkrystal- nr. Betegnelse_liseret fra) 109 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(phe- 91-95 nyl)-methyl]-2(5H)-furanon (ether/heptan) 110 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2- 118-120 -chlorphenyl)-methyl]-2(5H)-furanon (ether/pentan) 111 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2,4- 124-125 1Q -dichlorphenyl)-methyl]-2(5H)-fu- (ether/petro- ranon leumsether) 112 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2,5- 95 -dichlorphenyl)-methyl]-2(5H)-fu- (ether/petro- ranon leumsether) 113 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 93-96 -(phenyl)-methyl]-2(5H)-furanon (methanol) 15 114 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 142-145 -(2,4-dichlorphenyl) -methyl] -2 (5H) - (methanol) -furanon 115 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 102-104 -(2-fluorphenyl)-methyl]-2(5H)- (methanol) -furanon 20 116 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 141-144 -(2-methylphenyl)-methyl]-2(5H)- (ethyl- -furanon acetat) 117 threo-4-methoxy-5-(methoxymethoxy- 144-146 -(4-bromphenyl)-methyl]-2(5H)- (ethanol) -furanon 25 118 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 160-161 -(2-bromphenyl)-methyl]-2(5H)-fu- (ethanol) ranon 119 threo-4-methoxy-5-[methoxymethoxy- 130 -(4-chlorphenyl)-methyl]-2(5H)- (methanol) -furanon 120 threo-4-methoxy-5-[methoxyethoxy- 104-107 30 methoxy-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]- (ethanol) -2(5H)-furanon 121 threo-5-[11,2'-dimethoxyethoxy- 131-134 -(2-chlorphenyl)-methyl]-4-methoxy- (ethanol) -2(5H)-furanon 122 threo-5-[l'-ethoxypropoxy-(2-chlor- 106-108 35 phenyl)-methyl]-4-methoxy-2(5H)-fu- (ether/pentan) ranon 0 DK 166725 B1 60
Tabel XII (fortsat)
Smp. (°C)
Eks. (omkrystal- nr._Betegnelse_liseret fra) 5 123 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2- 106-108 -fluorphenyl)-methyl]-2(5H)-fu- (ether) ranon 124 threo-4-methoxy-5-[methoxy-(2- 123-125 -bromphenyl)-methyl]-2(5H)-fu- (ether/- ranon methano1) 10 15 20 25 30 35 61
Tabel XIII
o
Elementaranalyser _ S uroformel_% Beregnet C_H_Øvrige ^ £j]CS * nr._Mol vægt_% Fundet C_H_"_ 109 C, 3 H, *0,, 66,66 6,02 23^,25 66,84 6,25 110 C^H^ClOj 58,11 4,88 Cl (13,19) 10 268,69 58,02 5,01 13,5 111 C13H12C1205 51,50 3,99 Cl (23^39) 303.15 51,56 3,97 23,5 112 c^H^Cl*^ 51,50 3,99 Cl (23,39) 303.15 52,02 4,16 23,4 15 113 C14H,6C^ 63,63 6,10 264,29 63,65 6,09 114 C^E^ClgOj 50,47 4,23 Cl (21,28) 333.18 50,36 4,22 20,9 115 C^H^FOj 59,57 5,36 F (6,7) 20 282,28 59,32 5,49 7,3 116 0,5 Hj gO5 64,74 . 6,52 .278,31 64,71 6,71 117 ·· C^H^BrO^ 49,00 4,41 Br (23,28) 343.19 48,44 4,36 22,3 25 118 CnH^BrOj 49,00 4,41 Br (23,28) 343.19 48,38 4,27 23,2 119 C^H^CIO, 56,29 5,06 Cl (11,87) 298,73 55,47 5,00 11,8 120 C^gCljO* 50,95 4,81 Cl (18,20) 30 377,23 50,62 4,76 18,2 121 C, g H, 9 ClOfc 56,07 5,59 Cl (10,34) 342,78 55,81 5,47 10,3 .122 C17H21C105 59,91 6,21 Cl (10,40) 340,81 59,62 6,10 10,6 35 123 C13H13F04 61,90 5,19 F (7,53) 252,24 61,75 5,16 124 C13H13Br04 49,86 4,18 Br (25,52) 313.15 49;84 4,18 25,2 o DK 166725 B1 62
Til bestemmelse af den anticonvulsive/antiepilep-tiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes den E.A. Swinyard et al., J. Pharmacol, exp. The-rapeut. 106, 319-330 (1952) og af L.A. Woodbury et al., 5 Arch. int. Pharacodyn. 92_, 97-107 (1952) beskrevne metodik. Til hanlige mus (NMRI) med en legemsvægt på 20-25 g påføres i 0,2 sekund gennem corneal-elektroder en vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA (HSE-Schock-Reizgeråt; type 207). Maksimal-elektrochok-krampen (MES) består af en tonisk 10 strækning af bagekstremiteterne, kloniske trækninger og bevisthedstab. Som virkningskriterium betragtes hæmningen af extensorkrampen ved hjælp af forbindelserne ifølge opfindelsen. Musene havde før eksperimenterne fri adgang til foder og vand. Forsøgsstofferne indgives som suspension 15 i 0,2% agar peroralt gennem svælgsonde; kontroldyrene fik tilsvarende rumfang agar. 1 time efter indgivelsen udføres forsøget med hensyn til beskyttelsesvirkning mod MES.
I tabel XIV er resultaterne af MES-forsøget ved doseringer fra 50-150 mg forbindelse ifølge opfindelsen 20 pr. kg legemsvægt anført i sammenligning med gængse an-tiepileptika. Som procentisk virkning er den procentvise andel af dyrene angivet, der beskyttes 100% mod extensorkrampen ved MES-forsøget.
I tabel XV er der som ED^-værdier anført de dose-25 ringer af forbindelser ifølge opfindelsen og af gængse antiepileptika, der i MES-forsøget 1 time efter indgivelsen fuldstændigt kan beskytte 50% af dyrene mod extensorkrampen. Bestemmelsen af ED^-værdierne og pålide-lighedsgrænserne (5% fejlsandsynlighed) sker efter 30 Lichtfield og Wilcoxon [J. Pharmacol, exp. Therapeut.
96, 99 (1949)] i hvert tilfælde med 4-5 dyregrupper på 8-10 dyr pr. dosistrin.
Under de ovenfor beskrevne forsøg iagttages dyrene under hele forsøgets varighed (indtil 4 timer) med 35 · hensyn til tegn på stofbetingede adfærdsændringer og neu- UK ΙΟΟ/^ϋ Dl 63 rotoksicitet (motilitet, muskeltonus, åndedrætsfrekvens, legemstemperatur og generelle forhold). Indtil en dosering på 100 mg/kg har der ved alle de afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen ikke kunnet fastslås nogen neu-5 rotoksicitets-symptomer. Til sammenligning hermed er de nedre grænsedoseringer for gængse anticonvulsiva, der efter peroral indgivelse frembringer neurotoksicitetssymptomer hos mus, anført i tabel XVI.
Ved samtlige afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen 10 har der ikke kunnet fastslås nogen mortalitet hos musene ved doseringer indtil 300 mg/kg peroralt. Orienterende toksikologiske undersøgelser af forbindelserne ifølge eksemplerne 64, 65, 79 og 81 på rotter viser ingen mortalitet hos dyrene indtil en dosering på 1000 mg/kg peroralt.
15 De foreliggende undersøgelser viser i resultatet en god anticonvulsiv virkning og fremragende terapeutisk bredde af forbindelserne ifølge opfindelsen.
20 25 30 35
O
DK 166725 B1 64
Tabel XIV
Resultater af MES-forsøget Forb. Bosis ifølge Antal dyr Beskyttel'sesvirk- eks. nr. [mg/kg] i forsøget ning (%) efter 1 time 5 --——_-________ 64- 100 8 100 65 100 24 79 66 100 10 100 67 100 8 75 10 88 100 10 100 69 100 10 70 70 100 10 100 71 100 10 100 72 100 10 80 15 73 100 10 60 74 100 ‘ 10 100 79 100 10 60 80 100 10 90 81 100 10 100 20 82 150 10 90 83 100 » 18 50 84 100 10 70 86 50 10 100 87 100 10 40 25 88 100 10 80 89 100 j 10 100 93 100 8 37?5 96 100 8 62y5 98 100 8 25 30 99 100 10 90 100 100 10 100 102 100 8 62 T 5 103 100 8 100 104 100 8 37 5 35 105 100 8 12j 5 106 100 10 30 107 100 10 100 UIV I OD / u i 0 65
Tabel XIV (fortsat)
Forb. Dosis ifølge Antal dyr Beskyttelsesvirk- eks. nr. [mg/kg] i forsøget ning (%) efter 1 time 5---j—--— 108 100 10 70 109 100 10 40 110 100 10 100 10 111 100 10 100 112 100 10 100 113 100 10 100 114 100 10 10 115 100 10 100 15 116 100 10 70 118 100 10 100 121 50 10 70 122 50 10 100 123 50 10 100 20 124 50 10 100 25 Carbamazepin 50 10 100
Diazepam 50 10 100
Dipbenyl- bydantoin 50 10 100
Ethosuximid 100 10 0
Phenobarbi- 30 tal 100 10 100
Valproin- syre 100 10 0 35 DK 166725 B1 66
O
Tabel XV
ED 50-værdier i MES-forsøget ifølge ED-50 pålidelighedsgrænse 5 eks. nr. Antal dyr [mg / kg] (mg/kg) 64 50 19,75 (17,10 - 22,81) 65 60 69,0 (63,07 - 75,49) 67 60 75,5 (63,86 - 84,60) 10 68 60 23,5 (23,38 - 27,10) 69 50 93 (84,69 - 102,10) 70 60 22,0 (19,08 - 23,37) 79 60 82,5 (75,61 - 90,01) 81 40 19,5 (13,47 “ 28,24) 15 96 60 74,0 (63,46 - 86,28) 98 60 84,5 (78,24 - 91,26) 100 60 * 67,0 (60,31 - 74,44) 103 60 37,0 (28,70 - 47,50) 107 60 24,5 (22,15 - 27,10) 20 110 60 27,5 (25,45 - 29,71)
Carbamazepin 60 14,6 (12,36 - 17,24)
Diazepam 40 13,8 ( 9,93 - 19;18)
Diphenylhy- 25 dantoin(4 h) 40 9,1 ( 7,23 - 11,47)
Ethosuximid 50 250
Pentobarbital (s.c.) 60 35,2 ^31,9-38,8)
Phenobarbital 50 19,2 j (16,29 - 22,61) 30 Valproin- : j syre (i.p.) 50 205 | (169 - 248) 35 0
UK 100/^9 D I
67
Tabel XVI
Neurotoksisk grænsedosis hos mus
Forbindelse Dosis P*°* CmS / k6^ 5_____
Carbamazepin 100
Diazepam 40
Diphenylhydantoin 100 10 Ethosuximid 500
Pentobarbital 60
Phenobarbetal 60
Valproinsyre 350 15 Forbindelser ifølge opfindelsen ifølge eksemp- allp 100 lerne 64-124 20 25 30 35
O
DK 166725 B1 68
Eksempler på fremstillingen af farmaceutiske præparater af forbindelserne ifølge opfindelsen.
A. Tabletter 5 Til fremstilling af tabletter med en vægt på 250 mg, der afhængigt af den ønskede virkningsstyrke indeholder 5-100 mg aktivt stof, anvendes forbindelse ifølge opfindelsen 200 til 4.000 g cellulosepulver 2.000 g 10 majsstivelse 1.200 g kolloid kiselsyre 80 g magnesiumstearat 20 g mælkesukker indtil 10.000 g
Den aktive forbindelse og hjælpestofferne blandes 15 homogent og presses på sædvanlig måde til tabletter med en vægt på 250 mg og en diameter på 9 mm. Om ønsket kan tabletterne forsynes med et filmovertræk.
B. Kapsler 20
Til fremstilling af kapsler, der afhængigt af den ønskede virkningsstyrke indeholder 5-100 mg aktivt stof, anvendes forbindelse ifælge opfindelsen 500 til 10.000 g majsstivelse 2.000 g 25 kolloid kiselsyre 300 g magnesiumstearat 50 g cellulosepulver indtil 20.000 g
De fintpulveriserede stoffer blandes homogent og fyldes i en mængde på 200 mg/kapsel i hårde gelatinekap-30 sier ’størrelse 2.
C. Saft
Til fremstilling af en saft med et indhold på 0,035 til 0,7 vægt% aktivt stof, afhængigt af den ønskede virkningsstyrke, anvendes
O
69 forbindelse ifølge opfindelsen 35 til 700 g propylenglycol 20.000 g glycerin 20.000 g methylcellulose 1.000 g 5 natriumcyclamat 500 g saccharin-natrium 50 g demineraliseret vand indtil 100.000 g
Den aktive forbindelse males fint og røres homogent sammen med opløsningen af hjælpestoffer.
10 D. Stikpiller
Til fremstilling af stikpiller med en vægt på 3 g indeholdende 5-100 mg aktivt stof pr. stikpille, afhængigt af den ønskede virkningsstyrke, anvendes 15 forbindelse ifølge opfindelsen 50 til 1.000 g kolloid kiselsyre 60 g lecithin 150 g hårdt fedt indtil 30.000 g
Den finmalede aktive forbindelse røres homogent 20 sammen med de smeltede hjælpestoffer og støbes til stikpiller med en vægt på 3 g.
25 30 35
Claims (16)
- 70 DK 166725 B1 Patentkrav. 1. 5-Arylalkyl-4-alkoxy-2(5H)-furanoner, kende-g tegnet ved , at de har den almene formel I R 10 hvori oxygenatomerne på C-5 og C-α står i threo-stilling i forhold til hinanden, n betyder O, 1 eller 2, betyder hydrogen eller C -C3-alkyl, 1 ·* 15. betyder ligekædet eller forgrenet C,-C5-alkyl, 2 x 3 R betyder hydrogen, <2^-03-alkyl eller en gruppe OR5 -CH\ 20 ^R6 hvori 5 R betyder C^-C^-alkyl, ethoxyethyl eller methoxyethyl, og R^ betyder hydrogen, C-i-Ce-alkyl eller methoxymethyl, og 3 4 x 3 25. og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, C^-C3-alkyl, C-^-C^-perfluoralkyl, difluor-methoxy eller nitro, med undtagelse af de forbindelser med den almene formel I, hvori O
- 30 R^ betyder hydrogen eller methyl, når n betyder 0 eller 2, R^ betyder hydrogen, R^ betyder 3 4 methyl, R betyder hydrogen, og R betyder hydrogen. 2. 4-Methoxy-5-[methoxy-(phenyl)methyl]-2(5H)-furanoner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har 35. den almene formel III O 71
- 3 H3C OCH3 H R - Η H 5 hvori oxygenatomerne på C-5 og C-a står i threo-stilling i forhold til hinanden, og 3 4 R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med undtagelse af de forbindelser med den almene formel 3 4
- 10 III, hvori både R og R betyder hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er threo-5- (21 -chlorphenylhydroxymethyl) -4-methoxy-15 -2(5H)-furanon, threo-5- (2' -bromphenylhydroxymethyl) -4-methoxy-2 (5H) --furanon, threo-5- (2'-fluorphenylhydroxymethyl) -4-methoxy--2(5H)-furanon, 20 threo-5- (2 ' -trifluormethyl-phenyl-hydroxymethyl) -4- -methoxy-2(5H)-furanon, threo-5- (21,5' -dichlorphenylhydroxymethyl) -4-meth-oxy-2(5H)-furanon, threo-5- (21,4' -dichlorphenylhydroxymethyl) -4-meth-25 oxy-2(5H)-furanon, threo-4-methoxy-5- [methoxymethoxy- (2' -chlorphenyl) --methyl]-2(5H)-furanon, threo-4-methoxy-5- [methoxymethoxy- (2' -bromphenyl) --methyl]-2(5H)-furanon, 30 threo-4 -methoxy-5- [methoxymethoxy- (2' -f luorphenyl) - -methyl]-2(5H)-furanon, eller threo-4-methoxy-5- [raethoxy- (2' -chlorphenyl) -methyl]-2 (5H)-furanon. 35 DK 166725 B1 72
- 4, Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel I, hvori n betyder 0 og R°, R1, R2, R3, R4 har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at: 5 a) et benzaldehyd med den almene formel VI CH=° (VI' 10 hvori R^ og har de ved formlen I angivne betydninger, kondenseres med en 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylester med den almene formel VII r1°^ 15 ^; r°-h2c/A_^-“0-r (VII) hvori R° og R^har de ved den almene formel I angivne betydnin-20 ger, og R betyder C^-C^-alkyl, stereoselektivt under hydrolytisk fraspaltning af gruppen R til den tilsvarende substituerede 2(E),4(E)-pentadiensy-re med den almene formel VIII
- 25 R1«) H R \_>=< „•-gf-v s~“ 30 hvori R^, R^, R^ og har de nævnte betydninger; b) den således dannede pentadiensyre med den almene formel VIII omdannes til en ester med den almene formel IX 35 73 U1V 100/^9 Dl
- 3 Rl\_/H (IX) 7 hvori R betyder ligekædet eller forgrenet C^-C-^-alkyl eller Cy-Cio-aralkyl, og R°, R1, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, 10 c) esteren med den almene formel IX omsættes ved cis-dihydroxylering ved hjælp af en katalytisk mængde OsO, og et oxidationsmiddel til den tilsvarende 3-alkoxy-4 3 4 -4,5-(threo)-dihydroxy-5-(R ,R -substitueret)phenyl-2(E)--pentensyreester med den almene formel XI 15 , r19 h r3 HO HOV.__^ . 0-R7 <XI> rI^Oj h r° O 20 hvori R°, R1, R3, R4 og R7 har de ovennævnte betydninger, d) ud fra hvilken den tilsvarende threo-4-alkoxy-5-[ (R3, R4-substitueret) phenylhydroxymethyl ] -2 (5H) -furanon med den almene formel I, hvori R2 betyder hydrogen, og R°,
- 25 R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger, dannes ved 1,4-eliminering af alkoholen R70H, hvor R7 har den ovennævnte betydning, og e) den i trin d) dannede furanon endelig om ønsket omsættes med en reaktiv forbindelse med den almene formel
- 30 R2-X, hvori R2 har den ved formlen I nævnte betydning med undtagelse af hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, f.eks. halogen eller alkoxy, under fraspaltning af X-H, hvor X har den nævnte betydning, til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 er forskellig fra hydrogen, 35 og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser DK 166725 B1 74 ifølge krav 1 med den almene formel If hvori n betyder 0, og R°, R1, R2, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at: a) et benzaldehyd med den almene formel VI 5 i®- CH=0 (VI) 10 hvori R3 og R4 har de ved formlen I angivne betydninger, kondenseres med en 3-alkoxy-2(E)-alkensyre-alkylester med den almene formel VII R °\_/H 15. y—V (VII) R -H-CT O-R 0 hvori R° og R1 har de ved den almene formel I angivne betydninger, °g 20. betyder C^-C^-alkyl, stereoselektivt under hydrolytisk fraspaltning af gruppen R til den tilsvarende substituerede 2(E),4(E)-pentadiensyre med den almene formel VIII
- 25. R10^_ 30 hvori R°, R1, R3 og R4 har de nævnte betydninger; b) den således dannede pentadiensyre med den almene formel VIII omsættes ved cis-dihydroxylering ved hjælp af en katalytisk mængde OSO4 og et oxidationsmiddel til den tilsvarende 3-alkoxy-4,5-(threo)-dihydroxy-5-(R3 ,R4-sub- 35 stitueret)phenyl-2(E)-pentensyreester med den almene formel XI DK 166725 Bl 75 r!o h R3 H0 ^ ^ ^ 5 rI^ThrO hvori R7 betyder hydrogen, og R°, R1, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, c) ud fra hvilken den tilsvarende threo-4-alkoxy-5- 10 [ (R3, R4-substitueret) phenylhydroxymethyl ] -2 (5H) -furanon med den almene formel I, hvori R2 betyder hydrogen, og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger, dannes ved 1,4-eliminering af vand, og d) den i trin c) dannede furanon endelig om ønsket 15 omsættes med en reaktiv forbindelse med den almene formel R2-X, hvori R2 har den ved formlen I nævnte betydning med undtagelse af hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, f.eks. halogen eller alkoxy, under fraspaltning af X-H, hvor X har den nævnte betydning, til den tilsvarende forbindelse med 20 den almene formel I, hvori R2 er forskellig fra hydrogen, og R°, R1, R3, R4 og n har de ovennævnte betydninger. 6# Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at kondensationen i trin a) udføres i et 25 dipolært aprot opløsningsmiddel i basisk miljø.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at kondensationen udføres i dimethylsulfoxid under tilsætning af alkalimetalhydroxid, kvaternære ammo- 30 niumbaser eller blandinger deraf. 1 Fremgangsmåde ifølge et af kravene 4-7, kendetegnet ved, at kondensationen udføres under en atmosfære af indifferent gas ved en temperatur mellem ca. 35 70 og 140°C. DK 166725 Bl 76
- 9. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 4-8, kendetegnet ved, at der anvendes alkylhydroperoxider, tertiære amin-N-oxider eller chlorater som oxidationsmiddel til gennemførelse af cis-dihydroxyleringen.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg net ved, at dihydroxyleringen udføres i nærværelse af en kvaternær ammoniumbase eller et kvaternært ammoniumsalt
- 11. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder én eller flere forbindelser med den i krav 1 10 angivne almene formel I, eventuelt sammen med en farmakologisk indifferent excipient. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3615157 | 1986-05-05 | ||
DE19863615157 DE3615157A1 (de) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK226287D0 DK226287D0 (da) | 1987-05-04 |
DK226287A DK226287A (da) | 1987-11-06 |
DK166725B1 true DK166725B1 (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=6300199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK226287A DK166725B1 (da) | 1986-05-05 | 1987-05-04 | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4855320A (da) |
EP (1) | EP0247320B1 (da) |
JP (1) | JPH0764835B2 (da) |
KR (1) | KR950001790B1 (da) |
CN (1) | CN1016868B (da) |
AR (1) | AR247203A1 (da) |
AT (1) | ATE59386T1 (da) |
AU (1) | AU596175B2 (da) |
CA (1) | CA1270256A (da) |
CS (1) | CS274728B2 (da) |
DD (1) | DD260699A5 (da) |
DE (2) | DE3615157A1 (da) |
DK (1) | DK166725B1 (da) |
EG (1) | EG18151A (da) |
ES (1) | ES2003293A6 (da) |
FI (1) | FI871946A (da) |
HU (1) | HU206105B (da) |
MX (1) | MX27046A (da) |
NO (1) | NO171273C (da) |
NZ (1) | NZ220188A (da) |
PT (1) | PT84824B (da) |
SU (1) | SU1650009A3 (da) |
YU (1) | YU46422B (da) |
ZA (1) | ZA872867B (da) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5059611A (en) * | 1988-11-18 | 1991-10-22 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory 5-hydroxy-2-furanones |
US5081147A (en) * | 1990-03-15 | 1992-01-14 | Allergan, Inc. | 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents |
US5134128A (en) * | 1987-06-08 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory furanones |
US5089485A (en) * | 1988-11-18 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory furanones |
US5037811A (en) * | 1990-04-17 | 1991-08-06 | Allergan, Inc. | 4-(oxygen, sulfur or nitrogen substituted)-methyl 5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents |
US5043457A (en) * | 1990-04-17 | 1991-08-27 | Allergan, Inc. | 2(5H)-furanones substituted in the 3 position, as Ca2+ channel antagonists and anti-inflammatory agents |
US5171863A (en) * | 1987-06-08 | 1992-12-15 | Allergan, Inc. | Intermediates for preparing 4-substituted 2-5(H)-furanones as anti-inflammatory agents |
US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
DE3737399A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
KR0139216B1 (ko) * | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
US5231113A (en) * | 1988-04-11 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
US5045564A (en) * | 1988-12-07 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory 2-furanones |
JP2844868B2 (ja) * | 1989-07-20 | 1999-01-13 | ロンザ リミテッド | テトロン酸アルキルエステルの製造方法 |
US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5258400A (en) * | 1989-11-20 | 1993-11-02 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory furanone compounds |
US5112853A (en) * | 1989-11-20 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory furanone compounds |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
US5081261A (en) * | 1990-03-23 | 1992-01-14 | Allergan, Inc. | 4-(1-hydroxy-2-N-substituted sulfonamido) ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones and 4-(N-substituted sulfonamido)-2-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents |
US5013850A (en) * | 1990-03-30 | 1991-05-07 | Allergan, Inc. | 4-ethyl and 4-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones substituted on alpha carbon of the ethyl or ethenyl side chain with a long chain alkyl group and on the beta carbon with a polar group, as anti-inflammatory agents |
DE59108615D1 (de) * | 1990-12-20 | 1997-04-17 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von threo-4-Alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5H)-furanonen |
CA2101160A1 (en) * | 1991-02-13 | 1992-08-14 | Roshantha A. Chandraratna | Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
EP0577737A1 (en) * | 1991-03-26 | 1994-01-12 | Allergan, Inc. | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
US5225571A (en) * | 1991-04-30 | 1993-07-06 | Allergan, Inc. | Substituted dihydroxy-bis-[5-hydroxy-2(5H)-furanone-4-yl]-alkanes as anti-inflammatory agents |
US5183906A (en) * | 1991-04-30 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | 2- and 5-alkyl and phenyl substituted 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy or 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2 (5h)-furanones as anti-inflammatory agents |
US5169963A (en) * | 1991-08-30 | 1992-12-08 | Allergan, Inc. | Di-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega alkanedioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents |
US5171864A (en) * | 1991-08-30 | 1992-12-15 | Allergan, Inc. | Di-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega alkane-dioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents |
CA2129831A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Roshantha A. S. Chandraratna | Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
US5268387A (en) * | 1992-04-24 | 1993-12-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions and method for administering 3 and 4-substituted 2(5H)-furanones to a mammal for inhibiting bone loss |
US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5451686A (en) * | 1994-04-15 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 3 and 5 alkyl and phenyl 4-(hydroxy or acyloxy)-alkyl substituted 2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
GB9615867D0 (en) * | 1996-07-03 | 1996-09-11 | Merck & Co Inc | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6756414B2 (en) * | 1999-07-30 | 2004-06-29 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | Polymer polyol composition, process for producing the same, and process for producing polyurethane resin |
CN1182127C (zh) * | 2000-06-28 | 2004-12-29 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物 |
US6387951B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6369261B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
CN1106393C (zh) * | 2000-12-19 | 2003-04-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种具有光学活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮及其合成方法 |
FR2845087B1 (fr) * | 2002-10-01 | 2004-12-24 | Merck Sante Sas | Nouveaux acides arylhexadienoiques substitues et leurs esters,utilisables dans le traitement et la prevention du diabete, des dyslipidemies,de l'atherosclerose, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1920176A1 (de) * | 1969-04-21 | 1970-10-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen |
JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
JPS6058973A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 |
-
1986
- 1986-05-05 DE DE19863615157 patent/DE3615157A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-25 EP EP87104404A patent/EP0247320B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 AT AT87104404T patent/ATE59386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 DE DE8787104404T patent/DE3767029D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-23 ZA ZA872867A patent/ZA872867B/xx unknown
- 1987-04-29 YU YU77687A patent/YU46422B/sh unknown
- 1987-04-30 DD DD87302294A patent/DD260699A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-01 JP JP62108751A patent/JPH0764835B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-03 EG EG256/87A patent/EG18151A/xx active
- 1987-05-04 AU AU72466/87A patent/AU596175B2/en not_active Ceased
- 1987-05-04 CA CA000536318A patent/CA1270256A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-04 CS CS313687A patent/CS274728B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 HU HU871995A patent/HU206105B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 DK DK226287A patent/DK166725B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 SU SU874202523A patent/SU1650009A3/ru active
- 1987-05-04 CN CN87103274A patent/CN1016868B/zh not_active Expired
- 1987-05-04 FI FI871946A patent/FI871946A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-05-04 KR KR1019870004376A patent/KR950001790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 NO NO871845A patent/NO171273C/no unknown
- 1987-05-04 ES ES8701330A patent/ES2003293A6/es not_active Expired
- 1987-05-04 MX MX2704687A patent/MX27046A/es unknown
- 1987-05-04 US US07/046,586 patent/US4855320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NZ NZ220188A patent/NZ220188A/xx unknown
- 1987-05-05 PT PT84824A patent/PT84824B/pt unknown
- 1987-05-05 AR AR87307464A patent/AR247203A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166725B1 (da) | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
HU188098B (en) | Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives | |
DE2816785C2 (da) | ||
NO834188L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye aryl-fenyleterderivater | |
CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
CS197248B2 (en) | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane | |
EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
FR2649612A1 (fr) | Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation | |
NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
HU193891B (en) | Process for production of new derivatives of 1,2,4-triasole | |
CA1059525A (en) | Benzofuran derivatives | |
DD283602A5 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung | |
JPS61210071A (ja) | 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 | |
DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
KR20000051143A (ko) | 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPS6030673B2 (ja) | 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法 | |
NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
FR2462432A2 (fr) | Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FR2495614A1 (fr) | Procede de preparation de composes de 1-benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme fongicides et pour le traitement antimycose des etres humains ou des animaux | |
CA1107735A (en) | Pyridin-3-ols | |
FR2478640A1 (fr) | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique | |
Budak et al. | Preparation of diethyl malonate adducts from chalcone analogs containing a thienyl ring | |
EP0594036A1 (de) | Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
JP2588193B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 | |
FR2465724A1 (fr) | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |