DK166582B1 - Pyridylmethoxyderivater og farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende samme - Google Patents
Pyridylmethoxyderivater og farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK166582B1 DK166582B1 DK096986A DK96986A DK166582B1 DK 166582 B1 DK166582 B1 DK 166582B1 DK 096986 A DK096986 A DK 096986A DK 96986 A DK96986 A DK 96986A DK 166582 B1 DK166582 B1 DK 166582B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridylmethoxy
- compound
- aniline
- quinolylmethoxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 166582 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridylmethoxyderivater, som er værdifulde i den humane og veterinære behandling, farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf, fremgangsmåder til fremstil-5 ling af nævnte nye forbindelser, samt farmaceutiske præparater indeholdende de nye forbindelser.
Det har for nylig vist sig, at leukotriener, som dannes af arachidonsyre ved påvirkning af 5-lipoxygenase, er involverede i en række pathofysiologiske funktioner, såsom 10 bronchokonstriktion, plasmaeksudation, coronararteriespas-me, leukocytkemotaxis og neutrofil degranulation (se J.L.
Marx, Science 215 (1982), 1380-83). Det er derfor af betydelig interesse at udvikle forbindelser, som hæmmer 5-lip-oxygenaser og derved produktionen af leukotriener. Det har 15 overraskende vist sig, at de foreliggende forbindelser udviser en udtalt lipoxygenasehæmmende effekt, som nedenfor beskrevet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen 20 R6 R5 R? /r5 .
Y><
Ί " CH2CI l" ,Β1 I
V
1 2 25 i hvilken R og R , som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen, lige eller forgrenet C-^-Cg-alkyl, phenyl eller phenyl-C^-C^-alkyl, hvor en phenyl- og/eller en alk-ylgruppe kan være substitueret med en eller flere af følgende substituenter: halogen, amino, carboxy, hydroxy og 30 alkoxy, medens en phenylgruppe yderligere kan være substi- 1 2 tueret med alkyl, idet dog R og R ikke begge er hydrogen; DK 166582 B1 2 . 1 2 ring, som er kondenseret med pyridinringen, og -NR R - og *5-f\ R N 2 grupperne er placeret i metastilling i for-5 hold til hinanden. Af særlig betydning blandt forbindelser med disse karakteristika er de forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R3—-{£ lU-'CH-O- er en 2-quinolylmethoxygruppe, og R1 er hydrogen.
10 De foreliggende salte af forbindelserne af formel I
kan dannes med farmaceutisk acceptable, uorganiske eller organiske syrer valgt blandt saltsyre, brombrintesyre og jodbrintesyre, fosforsyre, svovlsyre, salpetersyre, p-tolu-ensulfonsyre, metansulfonsyre, myresyre, eddikesyre, pro-15 pionsyre, citronsyre, vinsyre og maleinsyre.
I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at fremstille prodrugs af forbindelser ifølge opfindelsen, fortrinsvis derivater, hvis fysisk-kemiske egenskaber fører til forbedret opløselighed ved fysiologisk pH og/eller ab-20 sorption af den pågældende forbindelse.
Sådanne derivater er fx lethydrolyserbare estre, såsom estre af N-hydroxymethylderivater af forbindelserne i-følge opfindelsen, som fremstilles ved omsætning af den sekundære amin-gruppe i forbindelserne ifølge opfindelsen 25 med formaldehyd (1,2,3,4) efterfulgt af omsætning med en 30 (1) R.G. Kallen and W.P. Jencks, J. Biol. Chem., 241, 5864, (1966) .
(2) C.J. Martin and M.A. Marini, J. Biol. Chem., 242, 5736 (1967) .
35 (3) M. Levy and D.E. Silberman, J. Biol. Chem., 118, 723 (1937).
(4) S. Levjin and D.A. Humphany, J. Chem. Soc. B, 1966, 210.
DK 166582 B1 3 egnet sur forbindelse eller aktiverede derivater af sådanne forbindelser, fx med bisulfit (5), Ν,Ν-dimethylglycin, N,N-diethyl-p-alanin eller fosforsyre (6).
EP 110405 beskriver lipoxygenase-inhibitorer, som 5 minder om de foreliggende, men hvis kemiske struktur og biologiske virkning adskiller sig klart fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Ifølge EP 110405, tabel I og II er de fire mest aktive forbindelser dem, der er betegnet som 33, 38, 41 og 42 10 ("Musser-forbindelserne"). Aktiviteten af disse fire for bindelser samt af en aminoaminoalkylsubstitueret forbindelse (nr. 19) er anført i følgende tabel, som også anfører de tilsvarende værdier for en af de foreliggende forbindelser, kode nr. SR 2640, afprøvet i systemer, svarende til dem, 15 som er anvendt i EP 110405.
20 25 30 (5) B.C. Jain, B.H. Iyer, and P.C. Guha (Indian Inst. Sci. , 35 Bangalore). Science and Culture 11, $68-9 (1946).
(6) S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan and V.J. Stella, J. Pharm. Sci., 73(8), 1068-1073 (1985) og følgende afhandlinger.
DK 166582 B1 4
Aktvitet
Forbin- Struktur -- delse nr. 5-lipoxygenase SRS-A receptor inhibering antagonisme ___IC50 (PM) IC50 ΐμΜ) 5 rNHz 19 Ingen Ingen data \0) aktivitet 33 0’3 3 10_____ 38 °*15 Ιη9βη data __0__’__ 15 41 7 __OH___ 42 n./o') 0,3 Ingen data 20___;__ SR 2640 @^ο-β.Νΐε> 10 °·002 __H COQH__ 25 Heraf fremgår, at forbindelserne 33 og 41 begge in- hiberer 5-lipoxygenaseenzymet og antagoniserer SRS-A-recep-toren, men udviser en mere udtalt inhibering af 5-lipoxy-genaseenzymet.
Af tabellen fremgår det endvidere, at man ved ami-30 noalkylsubstitution (forbindelse 19 i EP 110405) oplever et bortfald af 5-lipoxygenaseaktiviteten. Dette viser, at den farmakologiske effekt afhænger nøje af forbindelsens kemiske struktur, og at en substitution med fx en amino-indeholdende substituent ikke kan ske uden risiko for tab af 35 aktivitet.
Endvidere ses det, at en af de foreliggende forbindelser, SR 2640, har en helt anden farmakologisk aktivitetsprofil end Musser-forbindelserne, idet SR 2640 er 5.000 DK 166582 B1 5 gange mere potenti antagonisering af SRS-A-receptoren end i inhiberingen af 5-lipoxygenase-aktiviteten.
Arachidonsyrens metabolitter omfatter prostaglandiner og leukotriener. Begge disse metabolitgrupper er af betyd-5 ning i patofysiologien ved inflammatoriske og allergiske reaktioner. Mange hæmmere af prostaglandinsyntesen er kendte og anvendes som anti-inflammatoriske stoffer (7), men relativt få hæmmere af leukotriensyntesen er hidtil kendte (8), og de er generelt klinisk uacceptable. Det første trin i den biokemiske syntese af alle leukotriener er peroxyderingen ved S-karbonatomet i arachidonsyren. Denne reaktion katalyseres af enzymet 5-1ipoxygenase, som hovedsageligt findes i leukocytter. Leukotrien er et af de stærkeste kemotaxiske stoffer for polymorfkærnede leukocytter, og som 15 på samme tid forårsager aggregering og degranulering af disse inflammatoriske celler. Det er således et stærkt pro-inflammatorisk hormon. Leukotrien C^, D^ og udgør sammen det middel, som hidtil er kendt som anafylaksens "slow-react-ing substance" (SRS-A), som er af størrelsesorden 1000 gange ^ så stærk igangsætter af broncho-konstriktion.som histamin, og som også regulerer de mikrovaskulære glatte muskelcellers kontraktabilitet og permeabilitet. Den er derfor en mediator af astmatiske, allergiske og inflammatoriske reaktioner.
25 Hæmning af 5-lipoxygenase fører således til en for mindsket dannelse af alle disse inflammations- og allergi-mediatorer. Dette har stor klinisk betydning, idet specifikke 5-lipoxygenase-inhibitorer er af potentiel interesse i behandling af astma, allergi, rheumatoid arthritis, 5° atherosclerosis, psoriasis og andre proliferative hudlidel- (7) R.J. Flower, S.Moncada and J.R. Vane, i The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ed. A.G. Gilman, L.S. Goodmann and A. Gilman), p. 682-728, Macmillan, New York (1980).
(8) M.A. Bray, A.W. Ford-Hutchinson and M.J.H. Smith i SRS-A and Leukotrienes (Ed. P.J. Piper), p. 253, Wiley, New York (1981) DK 166582 B1 6 ser, colitis ulcerosa og andre kroniske inflammatoriske tilstande, vasospasme i forbindelse med angina pectoris, osv- Identifikationen af specifikke 5-1ipoxygenase-hæmmere er således en ny indfaldsvinkel til behandlingen af en række 5 forskellige sygdomme.
Som ovenfor nævnt, udøver de foreliggende forbindelser overraskende nok en sådan specifik 5-lipoxygenase-hæm-ning.
De foreliggende forbindelsers biologiske aktivitet 10 bestemtes både in vitro og in vivo. Følgende metode anvendtes ved bestemmelse af 5-lipoxygenaseaktiviteten in vitro: peritoneale celler fra rotter udtoges ved intraperitoneal injektion af 10 ml af Hank's afbalancerede saltopløsning (GIBCO), kat. nr. 4025, U.S.A.) indeholdende"12,5 U/ml 15 natriumheparin (Leo, Danmark) i bedøvede rotter. Den resulterende cellesuspension, som hovedsageligt indeholdt makrofager, overførtes til et reagensglas og blev vasket to gange ved centrifugering (200 g, 10 minutter) og resuspenderet i Hank's afbalancerede saltopløsning indeholdende 0.5¾ 20 okseserumalbumin (Sigma Chem. Co., USA). Celler fra 6 rotter blev endelig resuspenderet i Hank's afbalancerede saltopløsning indeholdende 5μ0ΐ (l-^C) arachidonsyre (The Radiochemical Centre, Amersham, U.K.) og inkuberet i 90 minutter ved 30°C. Dette gav en mærkning af cellemembranens 25 fosfolipider, idet radioaktiv arachidonsyre inkorporeredes i glyceroldelens 2-stilling. Overskud af arachidonsyre fjernedes ved to gange vask af cellerne som beskrevet ovenfor. Cellerne resuspenderedes endelig i den samme opløsning med 107 celler/ml. 475 μΐ af cellesuspensionen præinkubere-30 des ved 37°C i 5 minutter med enten 5μ1 DMS0 (kontrolglas) eller 5μ1 af en opløsning af den foreliggende forbindelse i DMS0. Derefter tilsattes en blanding af lige dele calcium ionophore A 23187, 10-^M i ethanol (Calbiochem, USA) og 0.4 M CaCl? i vand. Den endelige koncentration af A 23187 var 35 således 2 x 10” M og af Ca++ 8mM. Efter 5 minutters inkubation blev glasset overført til et isbad og centrifugeret i 10 minutter ved 3.000 g (4°C). En prøve af supernatanterne DK 166582 B1 7 taltes ved flydende scintillationsspektrometri for at beregne den frigjorte radioaktivitet fremkaldt af A 23187 i nærværelse af den pågældende forbindelse ifølge opfindelsen.
En reduktion af den radioaktive frigørelse betragtedes som 5 et tegn på fosfolipase A^-hæmning. Supernatanter ekstrahe-redes derefter to gange med ethylacetat (2 ml), indstilledes på pH 3 med 1 N HC1 og ekstraheredes yderligere med 2 x 2 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter inddampedes til tørhed i vakuum, remanensen opløstes i et lille volumen 10 methanol og blev påført en silicagel-betrukken tyndtlags- plade med en polær koncentrationszone (Merck Art. 11798,
TM
Darmstadt) ved hjælp af en Desage Autospotter . Pladerne fremkaldtes i opløsningsblandingens organiske lag (ethyl-acetat/eddikesyre/isooctan/vand, 55:10:25:50). Radioaktive 15 pletter påvistes ved autoradiografi (AGFA-GEVAERT, Osray-RPI røntgenfilm, Belgien), og forandringer forårsaget af den foreliggende forbindelse i arachidonsyrens metabolitmønster bestemtes kvantitativt med et laserdensitometer (LKB, Ultra-TM
scan 2202, Bromma, Sverige) i kombination med en integre-20 rende computer (SP 4100, Spectra-Physics, San José, Ca., U.S.A.).
Disse celler producerede målelige mængder af radioaktivt 6-keto-prostaglandin F^, thromboxan Bprostaglandin D^, hydroxyheptadecatrienoinsyre (HHT) (alle cyclooxy-25 genaseprodukter), 5-hydroxyeicosatetranoinsyre (5-HETE) og leukotrien B^ (begge 5-lipoxygenaseprodukter).
Når 0T 3447 (eksempel 2C) ved endelige koncentrationer fra 10~^M og derover tilsattes den ovenfor beskrevne reaktionsblanding, indtrådte en signifikant og specifik nedgang 50 i produktionen af leukotrien B^ og 5-HETE. Samtidig blev syntesen af cyclooxygenaseprodukterne HHT, prostaglandin D2 og thromboxan B2 og 6-keto-prostaglandin F^ ikke berørt, og syntesen af 6-ketoprostaglandin , den stabile meta-bolit af prostacyclin, blev øget. Dette mønster i forbin-55 delsens aktivitet er tegn på en ægte specifik 5-lipoxygen-asehæmning.
To ij2 vivo metoder anvendtes til at vurdere virkningen DK 166582 B1 8 på frigivelse af leukotriener efter enten oral eller parenteral indgift af forbindelserne i forsøgsdyr. Ved den første metode blev calcium A 23187 injiceret i bughulen hos adrenalektomiserede og bedøvede rotter. 5 minutter 5 senere blev bughulen vasket, og leukotrienerne ekstraheredes med ethanol og genopløstes i vand eller puffer. Mængden af leukotrien som var blevet frigjort som følge af A 23187 bestemtes ved bioassay udfra sammentrækning i en isoleret strimmel marsvine-ileum som indikator. Leukotrien og 10 måltes ved de kommercielt tilgængelige radioimmunassays (hhv. New England Nuclear, Dreieich, Vesttyskland og The Radiochemical Centre, Amersham, England). Ved alle tre assays sås en betragtelig hæmning af leukotriendannelsen efter indgift af OT 3447 (Eksempel 2C) før intraperitoneal 15 injektion af A 23187.
Den anden metode anvendtes til måling af én fysiologisk virkning af leukotrienfrigivelse i lungerne, et astmaanfald. Forsøgsdyr, som er overfølsomme for ovalbumin, blev bedøvet og mekanisk ventileret med en konstant luftstrøm 20 ajl modum Konzett-Rossler. Dyrene var præmedikerede med mepyramin, indomethacin og propranolol for at undgå forstyrrelser på grund af endogen produktion af hhv. histamin, prostaglandiner og β-adrenerge mekanismer. De blev derefter udsat for en intravenøs injektion af ovalbumin, og forøgel-25 sen af luftvejsmodstanden måltes ved det formindskede åndingsvolumen. Præmedikeringen af dyrene med OT 3447 (eksempel 2C) reducerede signifikant den astmatiske reaktion, hvilket viser, at indgift af disse forbindelser har en klinisk gavnlig effekt, idet de hæmmer frigivelsen af 30 endogent leukotrien.
Antagonisme af leukotrieners virkning på receptor-niveau, i tilgift til hæmningen af leukotriensyntesen, er en yderligere virkningsmåde af nogle af de foreliggende forbindelser. Denne dobbeltmekanisme er naturligvis af stor 35 potentiel interesse for forebyggelsen af reaktioner, hvor leukotriener er involverede.
Leukotrienantagonister kan identificeres ved at obser- DK 166582 B1 9 vere kontraktioner i præparerede marsvine-ileum-strimler som suspenderes i fysiologiske puffere efter tilsætning af ren leukotrien D^. Ileum-strimlerne forbindes til en iso-tonisk transducer, og kontraktionerne registreres fortlø-5 bende på en flersporskriver.
Før tilsætningen af leukotrien sættes atropin og indomethacin til pufferen for at blokere de kontraktile virkninger, som har cholinerge årsager eller skyldes prostaglandin. Test forbindelser, som skal studeres med henblik 10 på at bestemme leukotrienantagonismen, opløses i dimethyl-sulfoxid (DMSO) og sættes til organbadet 2 minutter inden tilsætning af leukotrien D, i en endelig koncentration på -9 = 4 10 M, saledes at den endelige koncentration, som har vist ikke at afficere ileum's reaktion på leukotrien , er 0,1¾.
15 Test forbindelserne kan tilsættes i forskellige koncentrationer, ofte begyndende ved 10 idet koncentrationen derefter nedsættes i tilfælde af antagonisme.
Når forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse sattes til den præparerede ileum før tilsætning af leuko-20 trien indtraf en signifikant hæmning af d.en specifikke leukotrien D^-inducerede kontraktion. I adskillige tifælde indtraf denne hæmning ved koncentrationer i det submikro-molære område, fx for forbindelserne ifølge eksempel 39, 11 (del A), 11 (del C), 18, 23, 22 og 69 (C).
25 Derimod blev kontraktioner fremkaldt af histamin ved 10 ikke hæmmet af disse forbindelser, selv ved mikro-molære koncentrationer.
Produkter, som dannes ved det enzym, som er ansvarlig for det første trin af leukotriensyntesen, nemlig 5-lipoxy-30 genase, som formentlig er målenzymet for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, spiller en rolle som igangsætter af mastcelledegranulation. En af virkningerne af mastcelledegranulation er frigørelsen af histamin. 5--lipoxygenasehæmmere kan således undertrykke histaminfri-35 giveisen fra mastcellerne.
For at undersøge denne mulighed studeredes celler, som blev udtaget ved vaskninger af bughulen hos rotter.
DK 166582 B1
iO
Disse bughule-udskylninger indeholder hovedsageligt makrofager og mastceller. Mastcellerne blev passivt sensibiliseret med IgE-antistoffer overfor ovalbumin, og dernæst udsat for antigenet, ovalbumin, for at fremkalde histamin-5 frigivelse. Alternativt blev usensibiliserede mastceller udsat for en ionophor, "stof 48/80" 1, som fremkalder histaminfrigivelse uafhængigt af immunologiske mekanismer.
Mængden af histamin afgivet til mediet efter degranulation af de peritonæale mastceller måltes ved en fluormetrisk 10 metode.
Adskillige af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse hæmmede histaminafgivelsen fra mastcellerne (se følgende Tabel I) 15 Tabel I: Effekten af forbindelser ifølge opfindelsen på histaminfrigivelse af peritonæale mastceller hos rotter a Hæmning (¾) af histamin- 2q Forbindelse frigivelse fremkaldt af ifølge Eksempel
Antigen Stof 48/80
Eks. 10, del C 51 19
Eks. 39 100 95 25 Eks. 38 91 85
Eks. 22 100 75
Eks. 59 45· 17
Eks. 69, del C 96 95
Eks. 70, del C 100 95 30 Eks. 61 100 45
Eks. 68 100 92
Eks. 57 100 65 _I_i_ a: Forbindelserne undersøgtes ved 10μΜ koncentra-^ tioner.
(kondensationsproduktet af N-methyl-p-methoxyphenethyl-amin med formaldehyd) DK 166582 B1 n
Der var en tendens til stærkere hæmning af antigeninduceret end af stof 48/80-induceret histaminfrigivelse, i overensstemmelse med 5-lipoxygenase-produkternes forventede rolle i immunologisk betinget mastcelledegranulation. Den 5 foreliggende iagttagelse viser desuden hvor effektive forbindelserne ifølge opfindelsen er i undertrykkelsen af an-afylaktiske reaktioner.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de foreliggende forbindelser, hvil-10 ken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.
Ued en udførelses form omsættes en amin af formel II R6 R5 R4 -R3 fW w.
15 “tj- CH 0-1- II
^nh2
hvori R3, R4, R5 og R6 har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse af formel III
20
R2Y III
2 hvori R har de ovenfor anførte betydninger undtagen hydrogen, og Y er en letfraspaltelig gruppe, hvor Y således betyder fx et halogenatom, såsom chlor, brom eller jod, eller 25 en alkyl- eller arylsulfonyloxygruppe, men andre letfra-spaltelige grupper kan også bruges, såsom en alkylsulfat-gruppe, en chlorsulfonyloxygruppe, en alkylsulfitgruppe, en mono- eller dialkylfosfatgruppe eller en nitratgruppe, hvorved der dannes en forbindelse af formel I, hvor er 30 hydrogen.
Reaktionen udføres i et egnet inert organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, dimethylformamid eller hexamethy1fosfortriamid, men andre opløsningsmidler kan også anvendes; reaktionen udføres ved en temperatur omkring eller 35 over stuetemperatur, op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. I nogle tilfælde kan det imidlertid være fordelagtigt at afkøle reaktionsblandingen til under stuetemperatur, afhængigt af beskaffenheden af den anvendte for- DK 166582 B1 12 bindelse af formel III. Reaktionen kan også passende udføres i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin, triethyl-amin, natriummethanolat eller natriumethanolat eller i nærværelse af en egnet uorganisk base, såsom et alkalimetal-5 hydroxid, et alkalimetalkarbonat eller et alkalimetalhydro-genkarbonat, idet andre baser også kan anvendes. De rå reaktionsprodukter af formel I frafiltreres, om ønsket efter fortynding med fx vand, eller ekstraheres fra reaktionsblandingen med et egnet opløsningsmiddel, såsom diethylæter, 10 ethylacetat, dichlormetan eller chloroform. Produkterne renses fx ved omkrystallisation eller ved kromatografi, om ønsket efter omdannelse til salte med egnede uorganiske eller organiske syrer, som ovenfor defineret.
Ifølge en anden udførelsesform omdannes en amin af 15 formel II til en forbindelse af formel I, hvori R^ betyder hydrogen ved reduktiv alkylering, fx ved omsætning med en karbonylforbindelse af formel IV
R* C-0 11/ «8/ ; 7 8 hvori R , R og karbonylfunktionen sammen er i stand til 2 at danne en substituent R med de ovenfor nævnte betydninger, efterfulgt af en hydrogenering i nærværelse af en egnet 25 katalysator, eller ved en reduktion fx med et alkalimetal-borhydrid.Hydrogeneringen eller reduktionen kan om ønsket udføres samtidigt med omsætningen med karbonylforbindelsen, dvs - uden isolering af mellemproduktet, en såkaldt Schiff-base.
30 Omsætningen udføres i et egnet organisk opløsnings middel, fx methanol eller ethanol, men andre opløsningsmidler kan også anvendes. Omsætningen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur, men i nogle tilfælde er det passende at afkøle reaktionsblandingen til under stuetemperatur eller at 35 opvarme denne, op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, afhængigt af beskaffenheden af reaktanterne af formel II og IV. Isolering og rensning af produkterne kan udføres som ovenfor beskrevet.
DK 166582 B1 13
Hvis der ønskes fremstillet en forbindelse af formel I, hvori R·*· er forskellig fra hydrogen, kan de ovennævnte forbindelser af formel I, hvori R betyder hydrogen, yderligere alkyleres ved omsætning med en forbindelse af formel 5 V
RXY (V) hvori R^ og Y har de ovenfor anførte betydninger, bortset fra at R"*- ikke kan være hydrogen. De anvendte opløsnings-10 midler og reaktionsbetingelser er fortrinsvis som ovenfor beskrevet.
1 2
Indsættelsen af substituenterne R og R kan udføres <. 1 2 o o 1 2 samtidigt, fx når R = R , men også når R . og R er forskellige, kan omsætningen udføres uden isolering af det monoal-15 kylerede mellemprodukt.
Ifølge en tredje udførelsesform omsættes en forbindelse af formel VII
R4 R3 20 H0—/r1 m N2 12 3 4 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger,
25 med en forbindelse af formel VIII
R6 R5 >o<
-f-CH2Y VIII
30 hvori R^, R^ og Y har de ovenfor beskrevne betydninger, til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I.
Det anvendte opløsningsmiddel og reaktionsbetingelserne kan være som ovenfor beskrevet for alkyleringen af 35 aminer af formel II, men også andre opløsningsmidler og/eller reaktionsbetingelser kan anvendes, afhængigt af beskaffenheden af forbindelserne af formlerne VII og VIII, som omsættes .
DK 166582 Bl 14
Hvis r\ R^, R3, R4, R5 eller R^ er eller indeholder substituenter, som kan omsættes under de ovennævnte betingelser, beskyttes sådanne R^, R^, R3, R4, R3 eller R6 på sædvanlig måde før omsætningen, og beskyttelsesgruppen 5 fjernes bagefter.
De foreliggende forbindelser skal anvendes i farmaceutiske præparater, som er anvendelige i behandlingen af astma, allergi, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, psoriasis og andre proliferative hudlidelser, colitis 10 ulcerosa og andre inflammatoriske tilstande, vasospasmer, osv.
Den mængde af en forbindelse af formel I (herefter omtalt som den aktive bestanddel), som er nødvendig for at opnå en terapeutisk virkning, vil naturligvis afhænge både 15 af, hvilken forbindelse der er tale om, indgivelsesvejen og hvilket individ, som er under behandling. En passende dosis af en forbindelse af formel I til en patient, som lider af fx af en inflammatorisk tilstand som ovenfor defineret, er 0,5 til 100 mg pr. kg kropsvægt, idet den mest 20 foretrukne dosis er 0,5 til 50 mg/kg kropsvægt, fx 5 til 25 mg/kg, indgivet en eller to gange dagligt.
I tilfælde af behandling eller profylaktisk behandling af inflammatoriske luftvejslidelser er en passende anti-asthmatisk dosis af en forbindelse af formel I fra lug 25 til 50 mg af forbindelsen pr. kg kropsvægt, fx fra lug til 5 mg/kg.
Medens det er muligt at indgive den aktive bestanddel alene i form af det helt ubehandlede kemikalie, foretrækkes det dog at give den i form af et farmaceutisk præparat.
30 Hensigtsmæssigt udgør den aktive bestanddel således 0,1¾ til 100¾ af præparatets vægt. Dosisenheder af et præparat skal helst indeholde mellem 0,1 mg og 1 g aktiv bestanddel. Ved topisk indgift udgør den aktive bestanddel fortrinsvis fra 1 til 2 vægtprocent af præparatet, idet den aktive be-35 standdel dog kan udgøre op til 10¾ w/w. Præparatet til nasal eller bukkal indgift, (sådanne selv-drevne pulver-dispenserende præparater er beskrevet senere), kan indeholde 0,1 DK 166582 B1 15 til 20?0 w/w, fx ca. 2% vægt/vægt af den aktive bestanddel.
Ved udtrykket "dosisenhed" forstås en enhed, dvs. en enkelt dosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver en fysisk og 5 kemisk stabil enhedsdosis, og som indeholder enten det aktive materiale som sådant eller en blanding deraf med faste eller flydende farmaceutiske fortyndings- eller bære-midler.
Præparaterne, til såvel veterinær- som humanmedicinsk 10 brug, ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved det i krav 8's kendetegnende del angivne. De omfatter en aktiv bestanddel i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel herfor samt eventuelt andre terapeutiske bestanddel(e). Bæremidlerne må være "acceptable" i den for-15 stand, at de kompatible med de andre bestanddele i midlet og ikke skadelige for patienten.
Præparaterne omfatter former til oral, øjen-, rektal, parenteral (inklusiv subkutan, intramuskulær eller intravenøs), intra-artikulær, topisk, nasal eller bukkal indgift.
20 Præparaterne kan passende gives i form.af dosis enheder og kan fremstilles på en hvilken som helst velkendt metode i apotekerkunsten. Alle fremgangsmåder omfatter det trin at bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren, som består af et eller flere hjælpestoffer. I alminde-25 lighed fremstilles præparaterne ved at bringe den aktive bestanddel i en ensartet og nær forbindelse med en flydende og findelt bærer eller begge dele, og derefter om nødvendigt at bearbejde produktet heraf til det ønskede præparat.
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er 30 egnede til oral indgift i form af adskilte enheder som kapsler, breve, tabletter eller sugetabletter, som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel, i form af et pulver eller granulat, en opløsning eller suspension i en vandig eller ikke-vandig væske eller i form 35 af en olie-i-vand eller vand-i-olie emulsion. Den aktive bestanddel kan også indgives i form af en bolus (storpille), latværge eller pasta.
En tablet kan fremstilles ved at presse og forme den DK 166582 B1 16 aktive bestanddel, om ønsket sammen med et eller flere hjælpestoffer. Pressede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at presse den aktive bestanddel i en frit-flydende form, fx som pulver eller granulat, om ønsket blan-5 det med et bindemiddel, smøremiddel, inert opløsningsmiddel eller et overfladeaktivt eller dispergerende middel. Formede tabletter fremstilles ved i en passende maskine at forme en blanding af den aktive substans i pulverform og et passende bæremiddel, som er fugtet med et inert flydende 10 opløsningsmiddel.
Præparater til rektal indgift kan være i form af et suppositorium, som indeholder den aktive bestanddel i et bæremiddel som fx kakaosmør, eller i form af et lavement.
Egnede præparater til parenteral indgift kan passende 15 bestå af en steril, olieagtig eller vandig præparation af den aktive substans, som fortrinsvis er isotonisk med modtagerens blod.
Præparater egnede til intra-artikulær indgift kan være i form af en steril vandig præparation af den aktive be-20 standdel, som kan være i mikrokrystallinsk fo.rm, fx i form af en vandig mikrokrystallinsk suspension. Liposomale præparater eller biologisk nedbrydelige polymere systemer kan også anvendes til at indgive den aktive bestanddel både intra-artikulært eller som øjenpræparat.
25 Egnede præparater til topisk indgift omfatter fly dende eller halvflydende præparater, såsom linimenter, lotioner, påsmøringsmidler, olie-i-vand eller vand-i-olie emulsioner, fx cremer, salver eller pastaer; eller opløsninger eller suspensioner, såsom dråber. For eksempel kan den 30 aktive bestanddel til behandling af øjne være i form af vandige øjendråber, fx en 0,1-1,0?0 opløsning.
Egnede præparater til indgift til mund-, næse- eller bihuler omfatter pudder, præparater med drivgas (i det følgende også kaldet selv-drevne præparater) eller spray-præpa-35 rater, såsom aerosoler eller forstøvere. Præparaterne skal, når de dispergeres, fortrinsvis have en partikelstørrelse på fra 10 til 100μ.
DK 166582 B1 17 Sådanne præparater er fortrinsvis i form af et findelt pulver til pulmonal indgift fra en pulverinhalator eller selvdrevne pulverdispenserende præparater, hvor den aktive bestanddel, som et findelt pulver, kan udgøre op til 99,9 5 vægt% (vægt% står her og i det følgende for vægt/vægt?i) af præparatet. I tilfælde af en selv-dreven opløsning og forstøvningspræparater kan virkningen opnås enten ved at vælge en ventil med de ønskede spray-karakteristika (fx i stand til at frembringe en spray med den ønskede partikelstør-10 relse) eller ved at inkorporere den aktive bestanddel som et suspenderet pulver med kontrolleret partikelstørrelse.
Disse selv-drevne præparater kan enten være pulver-dispenserende præparater eller præparater, som dispenserer den aktive bestanddel som dråber af en opløsning eller suspen-15 sion.
Selvdrevne pulver-dispenserende præparater indeholder fortrinsvis partikler af faste aktive bestanddele og et flydende drivmiddel med et kogepunkt på under 18°C ved atmosfærisk tryk. Det flydende drivmiddel kan være ethvert 20 drivmiddel, som er egnet til medicinsk brug og kan omfatte en eller flere C^-C^-alkylcarbonhydrider eller halogenerede Ci-C^-alkylcarbonhydrider eller blandinger deraf; chlorerede og fluorerede C^-C^-alkylcarbonhydrider er særligt foretrukne. I almindelighed udgør drivmidlet 50 til 99,9 vægt?o 25 af præparatet, medens den aktive bestanddel udgør 0,1 til 20 vægt?i, fx ca. 2 vægt?i af præparatet.
Den farmaceutiske acceptable bærer i sådanne selv-drevne præparater kan foruden drivmidlet indeholde andre bestanddele, især et overfladeaktivt stof eller et fast 30 fortyndingsmiddel eller begge dele. Overfladeaktive stoffer er ønskelige, eftersom de forhindrer sammenklumpning af den aktive bestanddels partikler og holder den aktive bestanddel i suspension. Særligt værdifulde er flydende ikke-ioniske og faste anioniske overfladeaktive stoffer eller blandinger 35 deraf. Egnede flydende ikke-ioniske overfladeaktive stoffer er estre og partielle estre af fedtsyrer med alifatiske polyvalente alkoholer, fx sorbitanmonooleat og sorbitantri- DK 166582 B1 18 oleat, kendt kommercielt som hhv "Span 80" (varemærke) og "Span 85" (varemærke). Det flydende ikke-ioniske overflade-aktive stof kan udgøre fra 0.01 til 20 vægt% af præparatet, dog fortrinsvis under 1 vægt% af præparatet. Egnede faste 5 anioniske overfladeaktive stoffer omfatter alkalimetal-, ammonium- og aminsalte af dialkylsulfosuccinater (hvor alkylgrupperne har 4 til 12 carbonatomer) . De faste anioniske overfladeaktive stoffer kan udgøre fra 0,01 til 20 vægt% af præparatet. Det foretrækkes dog at lade 1 vægt?i 10 af præparatets faste fortyndingsmidler indgå i selv-drevne præparater, hvor vægtfylden af den aktive bestanddel afviger betydeligt fra drivmidlets vægtfylde. Disse medvirker også til at holde den aktive bestanddel i suspension. Det faste fortyndingsmiddel er i form af et fint pulver og har for-15 trinsvis en partikelstørrelse af samme størrelsesorden som den aktive bestanddels partikler. Egnede faste fortyndings-midler omfatter natriumklorid, natriumsulfat og diverse sukkerarter.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan også 20 være i form af et selv-drevet præparat, hvori den aktive bestanddel findes i opløsning. Sådanne selv-drevne præparater kan omfatte den aktive bestanddel, drivmiddel og hjælpeopløsningsmiddel, samt med fordel et antioxiderende stabiliseringsmiddel. Drivmidlet er et eller flere af de 25 allerede nævnte. Hjælpeopløsningsmidlerne udvælges efter deres opløselighed i drivmidlet, deres evne til at opløse den aktive bestanddel, samt efter, hvilke der har det laveste kogepunkt og samtidig har de ovennævnte egenskaber.
Egnede hjælpeopløsningsmidler er lavere alkylalkoholer og 30 ethere og blandinger deraf. Hjælpeopløsningsmidlerne kan udgøre 5 til 40 vægt% af præparatet, men fortrinsvis mindre end 20 vægt% af præparatet. Antioxiderende stabilatorer kan iblandes sådanne opløsninger/præparater for at hæmme nedbrydning af den aktive bestanddel og er passende alkalimetal-35 ascorbater eller bisulfitter. De findes fortrinsvis i en mængde på op til 0,25 vægt% af præparatet.
Sådanne selv-drevne præparater kan fremstilles ved DK 166582 B1 19 enhver metode, som er kendt af fagmanden. For eksempel blandes den aktive bestanddel (enten som partikler som ovenfor defineret i suspension i en egnet væske eller i op til 20 vægt?é opløsning i et acceptabelt hjælpeopløsningsmiddel) med 5 en vilkårlig anden bestanddel af en farmaceutisk acceptabel bærer. Den resulterende blanding afkøles, anbringes i en egnet afkølet beholder, og drivmidlet tilsættes i flydende form, hvorefter beholderen forsegles. Alternativt kan et selv-drevent præparat fremstilles ved at blande den aktive 10 bestanddel^ enten som i partikler som defineret ovenfor eller i en 2 til 20 vægt% alkoholisk eller vandig opløsning, sammen med de øvrige dele af den farmaceutiske acceptable bærer, bortset fra drivmidlet; derefter anbringes den resulterende blanding, eventuelt sammen med noget drivmiddel, 15 i en egnet beholder, og drivmidlet indsprøjtes under tryk i beholderen ved stuetemperatur gennem en ventil, som er en del af beholderen, og som anvendes til at kontrollere præparatudtømningen herfra. Beholderen kan om ønsket renses ved at fjerne luft fra den på et passende stadium under frem-20 stillingen af det selv-drevne præparat.
En egnet beholder til et selv-drevet præparat er forsynet med en manuelt betjent ventil og fremstillet af aluminium, rustfrit stål eller armeret glas. Ventilen skal naturligvis have de ønskede forstøvnings-karakteristika med hen-25 blik på en partikelstørrelse som ovenfor defineret. Ventilen er med fordel af en type, som giver en forud fastsat præparatmængde ved hver betjening af ventilen, fx ca. 50 til 100 μΐ.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan også 30 være i form af en vandig eller fortyndet alkoholisk opløsning, fortrinsvis en steril opløsning, af den aktive bestanddel til brug i en spray eller forstøver, hvori en acceleret luftstrøm anvendes til at frembringe en fin tåge bestående af små dråber af opløsningen. En puffer og et overfladeaktivt 35 stof kan også indgå i et sådant præparat, som endvidere bør indeholde et konserveringsmiddel, som fx methylhydroxybenz-oat.
DK 166582 B1 20
Yderligere egnede præparater til nasal indgift omfatter et fint pulver med en partikelstørrelse på 10 til 100μ, som indgives på samme måde som snus indtages, dvs ved hurtig inhalering gennem næsen af pulver fra en beholder, som hol-5 des tæt ved næsen.
Foruden de ovennævnte bestanddele kan præparaterne ifølge opfindelsen indeholde et eller flere tilsætningsstoffer, såsom fortyndingsmidler, puffere, smagsstoffer, bindemidler, overfladeaktive stoffer, fortykkelsesmidler, 10 smøremidler, konserveringsmidler, fx methylhydroxybenzoat (herunder antioxidanter), emulgeringsmidler og lignende.
Præparaterne kan yderligere indeholde andre terapeutisk aktive forbindelser, som sædvanligvis anvendes i behandlingen af de ovennævnte patologiske tilstande, fx glycokortikoider, 15 anti-histaminer, anti-cholinerge stoffer, methylxanthiner, β-adrenerge stoffer, salicylater, indomethacin, flufenamat, naproxen, timegadin, guldsalte, penicillamin, serum-kole-sterol-reducerende stoffer, retinoider, zinksalte og salicyl-azosulfapyridin (Salazopyrin) .
De foreliggende forbindelser indgives til en patient, som lider af en af de ovennævnte patologiske tilstande, i en daglig dosis (til voksne) fra 0,1 mg til 7000 mg, fortrinsvis fra 35 til 3500 mg, og i den veterinære praksis i tilsvarende daglige doser fra 0,5 til 100 mg/kg kropsvægt .
Opfindelsen skal i det følgende beskrives ved hjælp af en række eksempler.
30 Eksempel 1 4-(41-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 4-(4'-Pyridylmethoxy)acetanilid
En blanding af 30,5 g 4-acetaminofenol, 40 g 4-chlor-methylpyridinchlorid, 85 g kaliumkarbonat og 400 ml dimeth-35 ylformamid omrøres ved stuetemperatur i ca. 20 timer og omrøres endeligt ved 60-80°C i yderligere 3-4 timer. Den resul- DK 166582 B1 21 te rende blanding fortyndes med vand til udfældning af produktet, som fra filtreres, vaskes med vand og lufttørres.
En analytisk ren prøve har et smeltepunkt på 165-167°C.
5 B^_ 4-(4l-Pyridylmethoxy)anilin
En blanding af 40 g 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, 400 ml 4 N saltsyre og 100 ml ethanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling neutraliseres den resulterende opløsning til pH 8-.med en opløsning af natrium-10 hydroxyd til udfældning af produktet, som frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres. Det fås som et hydrat med et smeltepunkt på130-131°C.
C. 4-(4l-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 15 Til en opløsning af natriummethoxyd (fremstillet udfra 2,3 g natrium) i 30 ml methanol sættes 4,0 g 4-(4'-pyridylmethoxy ) anilin , efterfulgt af 0,85 g paraformaldehyd, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. 0,7 g Natriumborhydrid tilsættes derefter, og blandingen omrøres 20 ved stuetemperatur i yderligere 12 timer og koges endeligt under tilbagesvaling i 1 time. 30 ml 2 N Natriumhydroxyd tilsættes, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer, afkøles derefter og ekstraheres to gange med ethyl-acetat. Ekstrakten inddampes1og det resulterende produkt 25 omkrystalliseres fra acetone/vand, hvorved man fik titel-forbindelsen med et smeltepunkt på 129-31°C.
Eksempel 2 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 30 A_^_ 4-(3l-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 3-chlormethylpyridinhydrochlorid, fik man titelforbindelsen.
35 B_^ 4-( 3'-Pyridylmethoxy) anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med DK 166582 B1 22 4-(3 '-pyridylmethoxy)acetanilid, fik man titel forbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 72-75°C.
C. 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 3 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4 —(31 — -pyridylmethoxy)anilin, fik man titelforbindelsen. Den isoleres passende som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 212 °C.
10
Eksempel 3 4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 4-(21-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 15 A, hvor man erstatter 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylpyridinhydrochlorid, fik man titelforbindelsen .
B. 4-(2'-Pyridylmethoxy)anilin 20 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 4-(2'-pyridylmethoxy)acetanilid, fik man titelforbindelsen som en olie.
25 4-(21-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'--pyridylmethoxy)anilin, fik man titelforbindelsen med et smeltepunkt på 135-37°C. Den kan yderligere isoleres som 30 dihydrochloridet med et smeltepunkt på 187-189°C.
Eksempel 4 3-(41-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 3-(41-Pyridylmethoxy)acetnilid 35 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol, fås titelforbindelsen.
DK 166582 B1 23 B . 3-(4l-Pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetani1 id med 3-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med 5 et smeltepunkt på 114-116°C.
C . 3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)an i 1 in med 3-(4'-10 -pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen . Det isoleres som et hemihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 211-214°C.
Eksempel 5 15 3-(31 - Pyridylmethoxy)-N-methylanil in A. 3-(3l-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 3-chlormethylpyridin- 20 hydrochlorid, fås titelforbindelsen.
B. 3-(31-Pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 25 3-(3'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 99-100°C.
C. 3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylani lin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 30 C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3 —(3' — -pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen . Den isoleres som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 179-182°C.
Eksempel 6 35 3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 3-(2'-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del DK 166582 Bl 24 A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylpyridin-hydrochlorid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 160-163 °C.
5 B . 3-(21-Pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(41-pyridylmethoxy)acetanilid med 3-(2'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titel forbindelsen som 10 et dihydrat med et smeltepunkt på 96°C.
C, 3-(21-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3 —(2 ' — 15 pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen. Den isoleres som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 195-198°C.
Eksempel 7 2-(41-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 20 Α_^: 2-(41-Pyridylmethoxy) acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol, fås titel forbindelsen.
25 B_;_ 2 -(4'-Pyridylmethoxy) anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 2-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen.
30 C^_ 2- (4 1 -Pyridylmethoxy )-N-methy lan i lin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2 —(41 — -pyridylmethoxy)anilin, fås titel forbindelsen.
35 DK 166582 B1 25
Eksempel 8 2-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 2-(3l-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 5 A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 3-chlormethylpyri-dinhydrochlorid, fås titel forbindelsen.
B. 2-(3'-Pyridylmethoxy)anilin 10 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 2-(3'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen.
C. 2-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 15 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2—(3 * — pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen.
Eksempel 9 20 2-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 2-(21-Pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylpyridin- 25 hydrochlorid, fås titelforbindelsen.
B . 2 -(2-Pyridylmethoxy) anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 30 2-(2'- pyridylmethoxy)acetanilid, fås titel forbindelsen.
C . 2-(2'- Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4 '-pyridylmethoxy)anilin med 2 —(2 * — 35 -pyridylmethoxy)anilin, fås titel forbindelsen.
DK 166582 B1 26
Eksempel 10 4-(2'-Quinolylmethoxy)-N-methylanilin A. 4-(2'-Quinolylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 5 A, hvor man erstatter 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2- chlormethylquinolinhydrochlorid, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 178-180°C.
B. 4-(2l-Quinolylmethoxy)anilin 10 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4—(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 4-(2'-quinolylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 132-133°C.
15 4-(2l-Quinolylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'--quinolylmethoxy)anilin, fås titel forbindelsen. Den isoleres som et hemihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt 20 på 225°C.
Eksempel 11 3- (21-Quinolylmethoxy)-N-methylanilin A♦ 3-(21-Quinolylmethoxy)acetanilid 25 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol, 4- chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylquinolin-hydrochlorid, fås titelforbindelsen som et trihydrat med et smeltepunkt på 160-162°C.
30 B. 3-(21-Quinolylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3 —(2 ' — -quinolylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen som et dihy-35 drat med et smeltepunkt på 98°C.
27
Ulv ΙΟΟΟΒέ B I
C. 3-(2l-Quinolylmethoxy)-N-methylanilin
Ued at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3 —(2 ' — -quinolylmethoxy)ani1 in, fås titel forbindelsen. Den isoleres 5 som et hemihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 227°C .
Eksempel 12 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin A . 2-Chlor—4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilin 10 ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter'4-acetaminofenol med 3-chlor-4-acet-aminofenol, fås titel forbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 126-128°C.
15 B_;_ 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)anilin
Ued at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 2- chlor—4-(41-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 120-121°C.
20 C, 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2--chlor-4-(41-pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen.
25
Eksempel 13 3- Chlor-4-(4l-pyridylmethoxy)^N-methylanilin A. 3-Chlor -4-(41-pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 30 A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-chlor-4-acet-aminofenol, fås titelforbindelsen.
B. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 35 A, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 3-chlor-4-(41-pyridylmethoxy)acetani1 id, fås titelforbindelsen som et dihydrat med et smeltepunkt på 94-96°C.
DK 166582 B1 28 C. 3-Chlor-4-(4l-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3--chlor-4-(4’-pyridylmethoxy)anilin, fås titel forbindelsen .
5
Eksempel 14 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin A . 2,3-Dichlor-4-(41-pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 10 A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2,3-dichlor-4--acetaminofenol, fås titelforbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 159-161°C.
B. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)anilin 15 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(41-pyridylmethoxy)acetanilid med 2,3--dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 123-124°C.
20 C^_ -2,3-Dichlor-4-(41 -pyridylmethoxy) -N-met hyl an i lin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del C, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2,3-dichlor-4-(4,-pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 160-162°C.
25
Eksempel 15 4-(41-Pyridylmethoxy)-N,N-dimethylanilin
Til en opløsning af 10,0 g 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, del B) i 50 ml hexa-30 methyl fosfortriamid sættes 12,5 g natriumhydrogenkarbonat, efterfulgt af 14,2 g methyliodid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Produktet udfældes ved fortynding med vand (ca. 500 ml) og opsamles ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres. Efter omkrystallisation fra ethanol/ 35 vand fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 123-125°C.
29
Ulx I OOOo^ D I
o
Eksempel 16 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N,N-dimethylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 15, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(4'-pyridyl-5 methoxy ) anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4, del B), fås titel forbindelsen. Den isoleres som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 211-213°C.
Eksempel 17 10 2,3-Dichlor-4-(4l-pyridylmethoxy)-N,N-dimethylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksemepl 15, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2,3-dichlor- 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 14, del B), fås titelforbindelsen med et smelte-15 punkt på 95-96°C.
Eksempel 18 3-(2l-Quinolylmethoxy)-N,N-dimethylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksemepl 15, hvor 20 man erstatter 4-(41-pyridylmethoxy)anilin med 3-(2'-quinolyl-methoxy)ånilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, del B), fås titelforbindelsen. Den isoleres som et dihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 155°C.
25 Eksempel 19 3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Til en afkølet opløsning af 2,0 g 3-(4'-pyridylmeth-oxy)anilin (10 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 4, del B) i 10 ml hexamethylfosfortriamid sættes 2,5 g 30 natriumhydrogenkarbonat, efterfulgt af 1,42 g methyliodid (10 mmol), og blandingen omrøres ved -5°C til -10°C i ca.
6 timer. Produktet udfældes ved fortynding med vand (ca.
50 ml) og opsamles ved filtrering, vaskes med vand og luft-tørres. Efter omkrystallisation fra ethanol-vand, fås titel-35 forbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TIC) med forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel 4, del C.
DK 166582 B1 30
Eksempel 20 4-( 2l-Quinolylméthoxy )-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 19, hvor man erstatter 3-(41-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'-quinol-3 ylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 10, del B), fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen fremstillet som beskrevet i Eksempel 10, del C.
10 Eksempel 21 3- (21-Quinolylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 19, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(2 1 -quinol-ylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, 15 del B), fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen som beskrevet i Eksempel 11, del C.
Eksempel 22 4- (2t-Quinolylmethoxy)-N-n-butylanilin 20 Til en opløsning af 2,5 g 4-(2,-quinolylmethoxy)anilin (10 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 10, del B) 1 12,5 ml hexamethylfosfortriamid sættes 3,5 g natriumhydro-genkarbonat, efterfulgt af 2,0 g n-butyliodid (11 mmol), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 24 timer.
25 Produktet udfældes ved fortynding med vand (ca. 150 ml) og opsamles ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres. Produktet opløses i 25 ml, og et overskud af 6 N ethanolisk saltsyre tilsættes for at udfælde dihydrochloridet af titel-forbindelsen, som fås som et hydrat med et smeltepunkt på 2 2 5 0 C.
30
Eksempel 23 3-(2l-Quinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22, hvor man erstatter 4-(2'-quinolylmethoxy)anilin med 3-(2 '-quinol-35 ylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, del B), fås titel forbindelsen som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 218°C.
31 DK 16bbbZ bl
Eksempel 24 4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
En blanding af 3,3 g 4-(4'-pyridylmethoxy)anilinhydrat (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, del B), 5 1,1 g n-butanal, 1,5 g natriumacetat og 40 ml ethanol hydro generes i nærværelse af 50 mg Ρ^£· Efter 3-5 timer er den teoretiske mængde hydrogen absorberet, og optagelsen bliver minimal. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum. Det resterende materiale udrystes i vand 10 og ethylacetat, og det vandige lag fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Det resulterende produkt renses ved kromatografi (S i O2 » diethylether), og titelforbindelsen fås, efter behandling med ethanolisk saltsyre i analogi med metoden ifølge Eksempel 22, som dihydrochloridet med et smel-15 tepunkt på 234°C.
Eksempel 25 4-(3l-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor 20 man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(3 '-pyridyl-methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, del B), fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 81-82°C.
Eksempel 26 25 4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(21-pyridylmethoxy ) anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3, del B), fås titel forbindelsen. Den isoleres som dihydrochloridet 30 med et smeltepunkt på 209-210°C.
Eksempel 27 3-(41-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor 35 man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)ani1 in med 3-(4'-pyridylmethoxy ) ani 1 in (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4, del B), fås ti te 1forbinde 1 sen. Den isoleres som et dihydrat af 32 DK 166582 B1 dihydrochloridet med et smeltepunkt på 165°C.
Eksempel 28 3- (31-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 5 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(3'-pyridylmethoxy ) anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 5, del B) fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 46-48°C.
10 Eksempel 29 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4 '-pyridylmethoxy)anilin med 2,3-dichlor- 4- (4’-pyridylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i 13 Eksempel 14, del B), fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 80-82°C.
Eksempel 30 4-(2 *-Quinolylmethoxy)-N-n-butylanilin 20 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'-quinolylmethoxy )anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 10, del B), fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen^ fremstillet som beskrevet i Eksempel 25 22.
Eksempel 31 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor 30 man erstatter 4-(41-pyridylmethoxy)anilin med 3-(2'-quinolylmethoxy ) -anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, del B), fås titelforbindelse, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen}fremstillet som beskrevet i Eksempel 23.
35 DK 166582 Bl 33
Eksempel 32 4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter n-butanal med benzaldehyd, fås titelforbin-5 delsen med et smeltepunkt på 97-98°C.
Eksempel 33 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor 10 man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(31-pyridyl-methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 88-90°C.
15 Eksempel 34 4-(2l-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4 '-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2 '-pyridylmethoxy ) anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3, del 20 B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 109-110°C.
Eksempel 35 3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 25 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(4'-pyridylmethoxy )anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 85-87°C.
30
Eksempel 36 3-(31-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(3 '-pyridy1-35 methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 5, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titel forbindelsen. Det isoleres som dihydrochloridet med et smeltepunkt på 200°C.
DK 166582 B1 34
Eksempel 37 2,3-Dichlor-4-(4l-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2,3-dichlor-5 -4-(41-pyridylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i
Eksempel 14, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titel-forbindelsen med et smeltepunkt på 119-120°C.
Eksempel 38 10 4-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'-quinolyl-methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 10, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titelforbindelsen 15 med et smeltepunkt på 96-98°C.
Eksempel 39 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 24, hvor 20 man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(2'-quinolyl-methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, del B) og n-butanal med benzaldehyd, fås titelforbindelsen.
Den isoleres som et hemihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 212°C.
25
Eksempel 40 3-(41-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
En blanding af 2,0 g 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4, del B), 1,6 g benz-30 aldehyd og 23 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 20 timer og koges derefter under tilbagesvaling i endnu en time. Efter afkøling tilsættes 2,0 g natriumborhydrid portionsvis i løbet af ca. 1 time, idet reaktionsblandingens temperatur holdes mellem 15 og 20°C ved ydre afkøling. Blandingen omrøres 35 ved stuetemperatur i yderligere 5 timer, hvorefter overskud af 4 N saltsyre tilsættes forsigtigt, og den sure blanding omrøres ved stuetemperatur i yderligere 16-20 timer. Den ø 35 υκ ιοοΰΰζ b i resulterende blanding ekstraheres to gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum.
Det resulterende produkt omkrystalliseres (ethanol-vand), hvorved man får titelforbindelsen, som er identisk (IR, 5 analyse, TLC) med forbindelsen fremstillet som beskrevet i Eksempel 35.
Eksempel 41 3- (2l-Quinolylmethoxy)-N-benzylanilin 10 Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel 40, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-(2'-quinolyl-methoxy)anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, del B), fås tite 1 forbindelsen. Den isoleres som et hemi-hydrat af dihydrochloridet, som er identisk (IR, analyse, 15 TLC) med forbindelsen fremstillet som beskrevet i Eksempel 39.
Eksempel 42 4- (2l-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 20 Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel. 40, hvor man erstatter 3-(41-pyridylmethoxy)anilin med 4-(2'-pyridylmethoxy ) anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3, del B), fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel 34.
25
Eksempel 43 3 -(4 ·'-Pyridylmethoxy) -N-Q "-ch lo rbenzyi) anilin
Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel 40, hvor man erstatter benzaldehyd med 3-chlorbenzaldehyd, fås titelfor-30 bindeisen.
Eksempel 44 4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-(4"-methoxybenzyl)anilin
Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel 40, hvor man 35 erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 4-(4'-pyridylmethoxy )anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, del B), og benzaldehy'd med 4-methoxybenzaldehyd, fås titelforbindelsen .
DK 166582 B1 36
Eksempel 45 4-(2'-Ciuinolylmethoxy)-N-methylanilin
En blanding af 3,5 g 4-hydroxy-N-methylanilin, 4,3 g 2-chlormethylquinolinhydrochlorid, 4,2 g kaliumkarbonat og 5 100 ml dimethyIformamid omrøres ued 80-100°C i 20 timer og hældes derefter i ca. 400 ml isuand. Det udfældede reaktions-produkt opløses i ethylacetat, og opløsningen omrøres i ca.
2 timer med en blanding af aktivt kul og SiO^, filtreres, tørres og inddampes i vakuum. Det resulterende materiale 10 opløses i 30 ml ethanol, og et overskud af 6 N ethanolisk saltsyre tilsættes, hvorved titel forbindelsens dihydrochlorid udfældes. Forbindelsen fås som et hemihydrat, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen, hvis fremstilling er beskrevet i Eksempel 10, del C.
15
Eksempel 46 4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ued at. følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 45, hvor man erstatter 2-chlormethylquinolinhydrochlorid med 4-chlor-20 methylpyridinhydrochlorid, fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen, hvis fremstilling er beskrevet i Eksempel 1, del C.
Eksempel 47 25 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 45, hvor man erstatter 2-chloromethylquinolinhydrochlorid med 3--chlormethylpyridinhydrochlorid, fås titel forbindelsen, som 30 er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen, hvis fremstilling er beskrevet i Eksempel 2, del C.
Eksempel 48 4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 35 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 45, hvor man erstatter 2-chlormethylquinolinhydrochlorid med 2--chlormethylpyridinhydrochlorid, fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen, hvis fremstilling er beskrevet i Eksempel 3, del C.
37 DK Ί5658Ζ Bl
Eksempel 49 2,3 Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin A. 2,3-Dichlor-4-methoxy —N-n-butylanilin
En blanding af 19,2 g 2,3-dichlor-4-methoxyanilin, 3 22,0 g n-butylbromid, 40 g natriumhydrogenkarbonat og 330 ml methylcellosolve omrøres ved 95-100°C i ca. 48 timer. Den afkølede blanding filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Det resterende materiale vaskes med vand og omkrystalliseres derefter fra ethanol, hvorved man får titel forbindelsen med 10 et smeltepunkt på 47-49°C.
B , 2,3-Dichlor-4-hydroxy-N-n-butylanilin
Til en omrørt opløsning af 8,5 g 2,3-dichlor-4-meth-oxy-N-n-butylanilin i 80 ml 1,1,2,2-tetrachlorethan sættes 15 8,5 g vandfri aluminiumchlorid, og blandingen koges under tilbagesvaling i ca. 40 timer. Den resulterende blanding hældes i ca. 500 ml is/vand, og det udfældede materiale eks-traheres to gange med methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum, hvorved man får titel-20 forbindelsen som en svær olie.
C. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 45, hvor man erstatter 4-hydroxy-N-methylanilin med 2,3-dichlor-4-25 -hydroxy-N-n-butylanilin, og 2-chlormethylquinolinhydro- chlorid med 4-chlormethylpyridinhydrochlorid, fås titelforbindelsen, som er identisk (IR, analyse, TLC) med forbindelsen, hvis fremstilling er beskrevet i Eksempel 29.
30 Eksempel 50-52
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22 og anvende det hensigtsmæssigt substituerede alkylhalogenid, fås forbindelser ifølge Tabel II
DK 166582 B1 38
Tabel II
^vCH2-D-^ NH-R1
Eks. nl Smelte- D .
R , , Bemærkninger nr. punkt 50 CH9CH90H 221°C 2 HC1
10 1 L
51 CH2CH2C00C2H5 193-195°C 2 HC1, 0,5 H20 52 CH2CH2C00H 159-161°C .
15 Eksempel 53 4 — (2 1 - Q uinoly lm e t hoxy)-N-l" -(611 -amino-n-hexyl) anilin
Til en omrørt opløsning af 1,05 g 4-(2’-quinolylmeth-oxy)-N-l"-(6"-phthaloyl-n-hexyl)anilin (fremstillet ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 22 og anvende det til-20 svarende alkylhalogenid) i en blanding af 25 ml isopropanol og 4 ml vand sættes 0,44 g natriumborhydrid, og den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. 2,3 ml Eddikesyre tilsættes derefter forsigtigt, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Efter tilsætning 25 af 5 ml 4 N saltsyre inddampes opløsningen, og det resulterende bundfald krystalliseres fra ethanol. Efter omkrystallisation fra ethanol, fås titelforbindelsen som et hydrat af trihydrochloridet med et smeltepunkt på 224°C.
30 Eksempel 54 2-(21-Quinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22, hvor man erstatter 4-(2'-quinolylmethoxy)anilin med 2-(2'-quinolylmethoxy ) anilin og n-butyliodid med benzylbromid, fås titel-35 forbindelsen med et smeltepunkt på 84-85°C.
DK 166582 B1 39
Eksempel 55 3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22, hv/or man erstatter 4-(2'-quinolylmethoxy)anilin med 3-(2'-pyridyl-5 methoxy)anilin og n-butyliodid med benzylbromid, fås titel-forbindelsen som dihydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 161-163°C.
Eksempel 36-62 10 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22 og
anvende hensigtsmæssige udgangsmaterialer, fås forbindelserne ifølge Tabel III
Tabel III 15 CH2° —^ ^-NHR1 20 Eks. nr. Smeltepunkt Bemærkninger 56 CH2CH3 245°C 2 HC1 57 CH2CH2CH3 240°C 2 HC1 58 CH(CH,)„ 240°C 2 HC1 25 59 (CH2)4CH3 200-202°C 2 HC1 H20 60 (CH2)5CH3 198-200°C 2 HC1 61 CH2CH2C00C2H5 130°C 2 HC1 H20 62 CH2CH2C00H 210°C 2 HC1 1,5 H20 30 __
Eksempel 63 4-(2l-Quinolylmethoxy)-N,N-di-n-propylanilin 35 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 22, hvor man erstatter n-butyliodid med n-propyliodid og udføre reak- DK 166582 B1 40 tionen ved 60°C i ca. 48 timer under anvendelse af et overskud af n-propyliodid, fås titel forbindelsen som et hemi-hydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 216°C.
5 Eksemepl 64 2-Chlor-4-(4'-pyridyImethoxy)-N-benzylanilin A. 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-chlor-4-hydroxy-10 acetanilid, fås titel forbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 126-128 °C.
B. 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 15 B, hvor man erstatter 4-(4 '-pyridylmethoxy)acetanilid med 2- chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 120-121°C.
C . 2-Chlor-4-(4' -pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 20 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 40, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2-chlor-4-(4'--pyridylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen som et hydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 234°C.
25 Eksempel 65 3- Chlor-4-(41-pyridylmehtoxy)-N-benzylanilin A. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilin
Ved at følge fremgangmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 3-chlor-4.-hydroxy-30 -acetanilid, fås titelforbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 153-154,5°C.
B. 3-Chlor-4-(41-pyridylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 35 B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 3-chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 94-96°C.
41 DK Ί6658Ζ ΒΊ C. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Ved at følge fremgangsåden ifølge Eksempel 40, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 3-chlor-4-(4'--pyridylmethoxy)ani1 in, fås titel forbindelsen som et hemi-5 hydrat af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 238°C.
Eksempel 66 2-Methyl-4-(41-pyridylmethoxy)-N-methylanilin A. 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid 10 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-methyl-4--hydroxyacetanilid, fås titel forbindelsen.
B. 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)anil in 15 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 2-methy1-4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 140-141°C.
20 C_;_ 2-Methyl-4 - (4' - pyridylmethoxy )-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 19, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2-methyl-4--(4'-pyridylmethoxy)anilin, fås titel forbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 103°C.
25
Eksempel 67 .
2-Methyl-4-(2'-quinolylmethoxy)-N-methylanilin A. 2-Methyl-4-(2'-quinolylmethoxy) aeetanil id
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del 30 A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 2-methyl-4--hydroxyacetanilid, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylquinolinhydrochlorid, fås titel forbindelsen- B. 2-Methyl-4-(2l-quinolylmethoxy)anilin 35 Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetani1 id med 2-methy1-4-(21-quinolylmethoxy)acetani1 id, fås titelforbindelsen med et smeltepunkt på 103-105°C.
DK 166582 B1 42 C. 2-Methyl-4-(2l-quinolylmethoxy)-N-methylanilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 19, hvor man erstatter 3-(4'-pyridylmethoxy)anilin med 2-methy1-4-(2'--quinolylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen som et hydrat 5 af dihydrochloridet med et smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 68 4-carbethoxy-3-(2'-quinolylmethoxy)-N-methylanilin A. 4-Carbetoxy-3-(2'-quinolylmethoxy)acetanilid ID Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del A, hvor man erstatter 4-acetaminofenol med 4-carbethoxy-3--hydroxyacetanilid, og 4-chlormethylpyridinhydrochlorid med 2-chlormethylquinolinhydrochlorid, fås titelforbindelsen som et hydrat med et smeltepunkt på 68-70°C.
15 B . 4-Carbethoxy-3-(2'-quinolylmethoxy)anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, del B, hvor man erstatter 4-(4'-pyridylmethoxy)acetanilid med 4-carbethoxy-3-(2'-quinolylmethoxy)acetanilid, fås titel- 20 forbindelsen med et smeltepunkt på 178-181°C.
C, 4-Carbethoxy-3-(21-quinolylmethoxy)-N-methylanilin Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 19, hvor man erstatter 3-(41-pyridylmethoxy)anilin med 4-carbethoxy-25 -3-(2'-quinolylmethoxy)anilin, fås titelforbindelsen.
Eksempel 69 3-(21 - Quinolylmethoxy) -Nh(211 -car boxy feny 1) anilin
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 45, hvor 30 man erstatter 4-hydroxy-N-methylanilin med 3-hydroxy-N-(2"--carboxyfenyl)anilin, fås titel forbindelsen med et smeltepunkt på 218-220°C.
Eksempel 70-78 35 Ved at følge fremgangsmåderne angivet i tredje kolon ne i Tabel IV og anvende hensigtsmæssige udgangsmaterialer, fås forbindelserne i Tabel IV.
DK 166582 B1
Tabel IV : 5*3 /-v 6 ^ | X^'^'CH2° \ y— NHRj^ N^2 5 8 π di Frem-
Lks. rlace- gangsmåde D1 Smelte- _ , .
nr. ring af gesgrevet R punkt Bemærkninger binding ^ 10 70 4 19 CH3 220°C 2 HC1 71 4 22 (CH2)3CH3 239°C 2 HC1
72 4 40 CH2C6H5 117-119 °C
73 6 45 CH3 143-147 °C
74 6 22 (CH2)3CH3 200°C 2 HC1 0,5 H20
75 6 40 CH2C6H5 H4-116°C
76 8 45 CH3 101-103°C H20 20 77 8 22 (CH„),CH, 212°C 2 HC1 2 5 3 78 8 40 CH„C-Hr 200°C 2 HC1 1,5 H„0 2 6 j 2 25 Eksempel 79 5-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilinester med N,N-dimethylqlycin A. 3-(2l-Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin En blanding af 4,2 g 3(2'-quinolylmethoxy)-N-benzyl-30 anilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 39), 10 ml 37¾ vandig formalin, 6,0 g kaliumkarbonat og 50 ml vand omrøres ved 60°C i ca. 20 timer. Efter afkøling opsamles det resulterende bundfald ved filtrering og vaskes med vand, hvorved fås titelforbindelsen.
35 DK 166582 B1 44 B ♦ 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin-ester med N,N-dimethylqlycin
En suspension af 3,4 g 3-(2'-quinolylmethoxy)-N-benzyl--N-hydroxymethylanilin, 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid og 5 1,1 g N,N-dimethylglycin i 23 ml tør pyridin omrøres ued stuetemperatur i ca. 24 timer. Den resulterende blanding inddampes i vakuum, og den tilbageblevne olie ekstraheres med 150 ml dichlo.rmethan. Efter filtrering og tørring over magnesiumsulfat, afdampes dichlormethanen i vakuum, og re-10 manensen behandles med diethylether, hvorved man får titelforbindelsen .
Eksempel 80 3-(2'-QuinOlylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin di-13 natriumfos fatester A. 3-(21-Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-chlormethylanilin
En opløsning af 8,4 g 3-(2'-quinolylmethoxy)-N-benzyl--N-hydroxymethylanilin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 79, del A) og 2,5 ml fosfortriklorid i 100 ml dichlormethan 20 omrøres ved stuetemperatur i 24 timer og vaskes én gang med 100 ml vand og to gange med 200 ml 5% vandig natriumkarbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås den rå titelforbindelse, som anvendes i det følgende trin 25 uden yderligere rensning.
B. 3-(21-Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin-dibenzylfosfatester
En blanding af 20 mmol 3-(2'-quinolylmethoxy)-N-benzyl-30 -N-chlormethylanilin (fremstillet som beskrevet i del A) og 15 g sølvdibenzylfosfat i 350 ml benzen koges under tilbagesvaling i 2 timer og filtreres, medens den stadig er varm. Blandingen ekstraheres derefter med 300 ml 5% vandig kaliumkarbonatopløsning, og det organiske lag fraskilles, 35 tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Det tilbageblevne materiale behandles med diethylether, hvorved man får titelforbindelsen.
DK 166582 ΒΊ 45 C . 3 - (2 ' -Quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylani lin di natriumfos fatester
En opløsning af 6,0 g 3-(21-quinolylmethoxy )-N-benzyl--N-hydroxymethylanilindibenzylfosfatester i 150 ml ethyl-5 acetat hydrogeneres ved stuetemperatur i nærværelse af 2,0 g paladium på aktiveret kul. Efter 30-60 minutter er den teoretiske mængde hydrogen absorberet, og optagelsen bliver minimal. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved man får den rå 3 —(21 — 10 -quinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin fos fatester. Materialet opløses i 50 ml methanol, og opløsningen neutraliseres med 1 N natriumhydroxydopløsning. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen behandles med acetone til udkrystallisation af titelforbindelsen.
15
Eksempel 81 Aerosol 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl anilin (aktivt stof) 1000 mg 2Q Sorbitantrioleat 700 mg
Monofluorotrichlormetan 595 g
Difluordichlormetan 798 g
Det aktive stof mikroniseres i en jet-mølle. Størstedelen af partiklerne bør være mindre end 5 pm i diameter.
2^ Et aktiv-stof-koncentrat fremstilles ved at opløse sorbitantrioleat i en ringe mængde monofluortrichlormethan og tilsætte det aktive stof. Koncentratet homogeniseres omhyggeligt. Koncentratet overføres til en forseglet tank, som er forsynet med et kølesystem. De resterende drivmidler 2Q tilsættes under omrøring og afkøling til -50°C.
Egnede aerosolbeholdere fyldes med den beregnede mængde præparat og forsegles umiddelbart efter med måleventiler og en egnet aktivator. Hvert pust giver 50 pg af det aktive stof.
35 46 DK 166582 B1
Eksempel 82 Kapsel 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl anilin (aktivt stof) 100 mg
Fint krystallinsk laktose 197 mg 5 Magnesiumstearat 3 mg
Det aktive stof blandes i en egnet blandemaskine med laktose, indtil der er opnået homogenitet. Magnesiumstearatet tilsættes, og blandeprocessen fortsættes i få minutter.
Ved hjælp af en egnet kapselfyIdemaskine fyldes kapsler 10 af hård gelatine af størrelse 0, hver med 300 mg af blandingen .
Eksempel 83 Tablet 15 3-(21-Quinolylmethoxy)-N-benzyl anilin (aktiv substans) 100 mg
Laktose 75 mg
Stivelse 12 mg
Methylcellulose 2 mg 9n Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg (CMC-Na)
Magnesiumstearat 1 mg
Den aktive substans, laktose og stivelse blandes homogent i en egnet blandemaskine og fugtes med en 5% vandig opløsning af 15 cps methylcellulose. Blandingen fortsættes, 25 indtil der er dannet korn (granula). Om nødvendigt sigtes det våde granulat gennem en egnet sigte og tørres til et vandindhold på mindre end 1¾ i et egnet tørreapparat, fx fluid-bed eller tørreovn. Det tørrede granulat passeres gennem en 1 mm sigte og blandes homogent med CMC-Na. Magne-30 siumstearat tilsættes, og blandeprocessen fortsættes i kort tid.
Tabletter med en vægt på 200 mg fremstilles udfra granulatet ved hjælp af en egnet tabletmaskine.
35
UIV I OOOOc D I
Eksempel 84 ^
Suppositorium 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-n-butyl- anilin (aktivt stof) 100 mg
Kakaosmør 1900 mg 5 Kakaosmør opvarmes langsomt, til der er dannet en smeltemasse med en temperatur på ikke over 40°C. Det aktive stof æltes i smeltemassen, og suppositorierne støbes med en vægt på 2 g.
10 Eksempel 85
Topisk præparat I 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl anilin (aktivt stof) 2 vægt/vægt% II Cetostearylalkohol 10 -vægt/vægt?0 13 Flydende paraffin 10 vægt/vægt%
Hvid blød paraffin 5 vægt/vægt%
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 3 vægt/vægt% III Methylparaben 0,2 vægt/vægt?0
Glycerol 10 vægt/vægt?i 20 Vand til 100 vægt/vægt%
Bestanddelene fra II sammensmeltes og opvarmes til 70°C i et kar, som er forsynet med en omrører og homogeni-sator. I et andet kar fremstilles den vandige fase (III) ved opvarmning til 70°C. Den vandige fase sættes langsomt 25 til oliefasen under konstant omrøring og homogenisering.
Det aktive stof tilsættes, og temperaturen holdes i 15 minutter ved 70°C. Karret afkøles til 40°C under konstant omrøring og homogenisering. Afkølingen fortsættes under langsom omrøring til en temperatur under 25°C.
30
Eksempel 86
Injektionspræparat 3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzyl- anilin,2HCl (aktivtstof) 1¾
Natriumchlorid q.s.
35 Vandtilinjektiontil 100 %
Det aktive stof opløses i vand til injektion. Opløsningen gøres isotonisk med natriumchlorid. Opløsningen fyldes i ampuller og steriliseres.
48 DK 166582 B1
Eksempel 87 0jenpraparat 3-(2'-Quinolylmethoxy)-N-benzyl- anilin, HC1 (aktivt stof) 0,2¾
Mannitol 5¾ 5 Hydroxyethylcellulose 0,5¾
Fenylethylalkohol 0,5¾
Vand til injektion til 100 %
Et 2¾ koncentrat af hydroxyethylcellulose i vand til injektion indeholdende fenylethylalkohol fremstilles ved 10 langsomt at sprede cellulosen på vandoverfladen. Koncentratet henstilles, indtil cellulosen er fuldstændig kvældet.
Det aktive stof og mannitol opløses i den resterende mængde vand til injektion.
Opløsningerne blandes omhyggeligt sammen og sterili-15 seres. Opløsningerne fyldes i egnede sterile beholdere under aseptiske betingelser.
20 25 30 35
Claims (9)
1. Pyridylmethoxyderivater med den almene formel I
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 6 25 ved, at R og R i formel I danner en phenylring, som er kondenseret med pyridinringen, og -NR^R^- og ;) r6 <n'> CH20- grupperne i formel I er placeret i metastilling i forhold til hinanden. 30
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R5'-fiT^L--GH90 er en 2-quinolylmethoxygruppe, og R1 r6-V er hydrogen. 35
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at være et salt af en forbindelse af formel I med en farma- DK 166582 B1 50 ceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre valgt fra gruppen bestående af saltsyre, brombrintesyre og jodbrin-tesyre, fosforsyre, svovlsyre, salpetersyre, p-toluensul-fonsyre, methansulfonsyre, myresyre, eddikesyre, propion-5 syre, citronsyre, vinsyre og maleinsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at være en ester af et N-hydroxy-methylderivat af en forbindelse af formel I. 10
5 R6 R5 r4 r3 YX (W, i- CH2° -J /R1 I Sm/ V 10 1 2 i hvilken R og R , som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen, lige eller forgrenet -Cg-alkyl, phenyl eller phenyl-C^-C^-alkyl, i hvilke en phenyl- og/eller en alkylgruppe kan være substitueret med en eller flere af 15 følgende substituenter: halogen, amino, carboxy, hydroxy og alkoxy, medens en phenylgruppe yderligere kan være substi- 1 2 tueret med alkyl, idet dog R og R ikke begge er hydrogen; 3 4 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, 5 6 5 6 halogen eller alkyl; R og R er hydrogen, eller R og R 20 tilsammen betyder -CH=CH-CH=CH- knyttet til pyridinringens 2- og 3-stillinger; samt farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at være udvalgt af gruppen bestående af 3-(2'-quinolylmethoxy)-N-benzylanilin* 3 - (2'-quinolylmethoxy)-N-methylanilin 15 3-(2'-quinolylmethoxy)-N-n-butylanilin og 3-(2’-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin og deres salte og lethydrolyserbare estre.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 20 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en amin af formel II R6 R5 R4 R3 25 1- CH20-1~- II ^nh2 hvori R2, r4, r^ og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, 30 omsættes med en forbindelse af formel III R2Y III 2 hvori R har de i krav 1 anførte betydninger undtagen 35 hydrogen, og Y er en letfraspaltelig gruppe, hvorved der Ί dannes en forbindelse af formel I, hvori R betyder hydrogen, idet reaktionen udføres i et egnet inert opløsnings- 51 UK IbbbbZ b I middel, ved en temperatur omkring eller over stuetemperatur og op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, om ønskeligt i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, hvorpå slutproduktet udvindes og om nødvendigt renses, om 5 ønsket efter en alkylering, hvorved man får en forbindelse af formel I, hvori R1 er alkyl, og/eller efter omdannelse til et salt eller en lethydrolyserbar ester, eller b) en amin af formel II i a) omdannes til en forbindelse af formel I, hvori R^ betyder hydrogen, ved reduktiv alky-10 lering i et egnet organisk opløsningsmiddel, hvorefter slutproduktet udvindes, renses om nødvendigt, om ønsket efter en alkylering, hvorved man får en forbindelse af formel I, hvori R^ er alkyl, og/eller efter en'omdannelse til et salt eller en lethydrolyserbar ester, eller 15 c) en forbindelse af formel VII R4 R3 H0~T 1 /r1 vil
20 N Ni2 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger, omsættes med en forbindelse af formel VIII 25 R6 R5 v>< -|-CH2Y VIII 30 5 6 hvori R , R og Y har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I, som udvindes og om ønsket renses, om ønsket efter en omdannelse til 35 et salt eller en lethydrolyserbar ester. DK 166582 B1 52
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at indeholde en effektiv mængde af mindst én forbindelse i-følge krav 1, sammen med faste eller flydende farmaceutiske bærere og/eller hjælpestoffer, idet præparatet efter valg 5 desuden indeholder en eller flere medlemmer af gruppen bestående af gluko- kortikoider, antihistaminer, antikolin-erge midler, methylxanthiner, β-adrenerge stoffer, salicy-later, indomethacin, flufenamat, naproxen, timegadin, guldsalte, penicillamin, serumkolesterol-reducerende stoffer, 10 retinoider, zink-salte og salicylazosulfapyridin (Salazopy-rin).
9. 3-(2,-Quinolylmethoxy)-N-(2,,-carboxyfényl)anilin, og salte og lethydrolyserbare estre deraf. 15 20
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858506094A GB8506094D0 (en) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Chemical products |
GB8506094 | 1985-03-08 | ||
GB8525153 | 1985-10-11 | ||
GB858525153A GB8525153D0 (en) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | Chemical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK96986D0 DK96986D0 (da) | 1986-03-04 |
DK96986A DK96986A (da) | 1986-09-09 |
DK166582B1 true DK166582B1 (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=26288945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK096986A DK166582B1 (da) | 1985-03-08 | 1986-03-04 | Pyridylmethoxyderivater og farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4826987A (da) |
JP (1) | JPH0764813B2 (da) |
AU (1) | AU585586B2 (da) |
BE (1) | BE904368A (da) |
CA (1) | CA1276640C (da) |
DE (1) | DE3607382A1 (da) |
DK (1) | DK166582B1 (da) |
ES (1) | ES8802610A1 (da) |
FR (1) | FR2578540B1 (da) |
GB (1) | GB2173788B (da) |
GR (1) | GR860628B (da) |
IE (1) | IE58870B1 (da) |
IT (1) | IT1221079B (da) |
LU (1) | LU86349A1 (da) |
NL (1) | NL8600596A (da) |
NZ (1) | NZ215347A (da) |
PT (1) | PT82147B (da) |
SE (1) | SE463819B (da) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE68789T1 (de) * | 1985-10-16 | 1991-11-15 | Merck Frosst Canada Inc | 2-substituierte chinoline. |
DK196688A (da) * | 1987-04-28 | 1988-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
GB8728051D0 (en) * | 1987-12-01 | 1988-01-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US4889935A (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-26 | American Home Products Corporation | Aminoguanidine derivatives |
WO1990012006A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
DE3927369A1 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-21 | Bayer Ag | Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe |
DE3935139A1 (de) * | 1989-10-21 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe |
US5021576A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 2-Anilino phenylacetic acid derivatives |
US5324747A (en) * | 1992-07-15 | 1994-06-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2 |
US5840318A (en) * | 1993-05-11 | 1998-11-24 | Immunom Technologies, Inc. | Methods and compositions for modulating immune systems of animals |
US7189834B2 (en) * | 1993-05-11 | 2007-03-13 | Marshall William E | Oligoribonucleotides alert the immune system of animals to the imminence of microbial infection |
US5508408A (en) * | 1993-09-10 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Quinoline compound |
US5795900A (en) * | 1995-10-03 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5668150A (en) * | 1996-07-26 | 1997-09-16 | Abbott Laboratories | Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP1051181B1 (en) * | 1997-12-31 | 2004-03-17 | The University Of Kansas | Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) * | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
TW200920369A (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
CA2724726C (en) * | 2008-05-23 | 2018-02-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
TW201215607A (en) | 2010-07-02 | 2012-04-16 | Lundbeck & Co As H | Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US31624A (en) * | 1861-03-05 | Tatting-frame | ||
US2761865A (en) * | 1954-07-07 | 1956-09-04 | Hoffmann La Roche | Pyridylalkyl sulfones |
US4003906A (en) * | 1974-01-22 | 1977-01-18 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyl methylthio or (methylsulfonyl)benzeneamines |
GB2069492B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
GB2069493B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
JPS5988835U (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-15 | ホシデン株式会社 | スイツチ |
US4486593A (en) * | 1983-01-19 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors |
US4563463A (en) * | 1983-03-18 | 1986-01-07 | Usv Pharmaceutical Corp. | 2-Oxo-1,3-oxazolo[4,5-h] quinolines useful as anti-allergy agents |
US4554355A (en) * | 1984-07-19 | 1985-11-19 | American Home Products Corporation | Heterocyclic compounds as antiallergic agents |
US5109009A (en) * | 1985-03-08 | 1992-04-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith |
-
1986
- 1986-02-10 IE IE37086A patent/IE58870B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 GB GB08604183A patent/GB2173788B/en not_active Expired
- 1986-02-28 US US06/834,542 patent/US4826987A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-28 SE SE8600913A patent/SE463819B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 NZ NZ215347A patent/NZ215347A/xx unknown
- 1986-03-04 DK DK096986A patent/DK166582B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-06 PT PT82147A patent/PT82147B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-06 IT IT67183/86A patent/IT1221079B/it active
- 1986-03-06 CA CA000503464A patent/CA1276640C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-06 GR GR860628A patent/GR860628B/el unknown
- 1986-03-06 DE DE19863607382 patent/DE3607382A1/de not_active Ceased
- 1986-03-07 NL NL8600596A patent/NL8600596A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-03-07 BE BE0/216378A patent/BE904368A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 AU AU54444/86A patent/AU585586B2/en not_active Ceased
- 1986-03-07 ES ES552805A patent/ES8802610A1/es not_active Expired
- 1986-03-07 LU LU86349A patent/LU86349A1/fr unknown
- 1986-03-07 FR FR868603268A patent/FR2578540B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-08 JP JP61051286A patent/JPH0764813B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-31 US US07/633,390 patent/US5157039A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8667183A0 (it) | 1986-03-06 |
JPH0764813B2 (ja) | 1995-07-12 |
IE58870B1 (en) | 1993-11-17 |
US5157039A (en) | 1992-10-20 |
GB8604183D0 (en) | 1986-03-26 |
GB2173788A (en) | 1986-10-22 |
ES8802610A1 (es) | 1988-09-16 |
NZ215347A (en) | 1990-02-26 |
NL8600596A (nl) | 1986-10-01 |
PT82147B (pt) | 1988-07-29 |
FR2578540A1 (fr) | 1986-09-12 |
AU5444486A (en) | 1986-09-18 |
PT82147A (en) | 1986-04-01 |
GB2173788B (en) | 1988-08-10 |
SE8600913L (sv) | 1986-09-09 |
IE860370L (en) | 1986-09-08 |
DK96986A (da) | 1986-09-09 |
BE904368A (fr) | 1986-09-08 |
CA1276640C (en) | 1990-11-20 |
ES552805A0 (es) | 1988-09-16 |
SE463819B (sv) | 1991-01-28 |
FR2578540B1 (fr) | 1990-11-16 |
US4826987A (en) | 1989-05-02 |
DK96986D0 (da) | 1986-03-04 |
SE8600913D0 (sv) | 1986-02-28 |
IT1221079B (it) | 1990-06-21 |
GR860628B (en) | 1986-06-26 |
JPS61207374A (ja) | 1986-09-13 |
AU585586B2 (en) | 1989-06-22 |
DE3607382A1 (de) | 1986-09-11 |
LU86349A1 (fr) | 1987-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166582B1 (da) | Pyridylmethoxyderivater og farmaceutisk acceptable salte og lethydrolyserbare estre deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
JP3564133B2 (ja) | ▲iv▼型ホスホジェステラーゼ阻害因子としてのキノリン類 | |
CA1336602C (en) | Substituted quinolylmethoxy anilines | |
US5109009A (en) | Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith | |
US4868193A (en) | Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof | |
SK1897A3 (en) | Benzamidines, its preparation, pharmaceutical composition containing them and their use | |
DE69104481T2 (de) | Imidazo[4,5-c]pyridine als paf antagonisten. | |
US4035368A (en) | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds | |
WO2008018692A1 (en) | Novel chalcone derivatives which inhibit the il-5 activity | |
AU617386B2 (en) | Substituted quinolines | |
JPS6127370B2 (da) | ||
US5945433A (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
DK170576B1 (da) | Substituerede quinoliner, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende samme | |
AU635334B2 (en) | Substituted quinolines | |
JPH072737B2 (ja) | 5−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 | |
WO1994003431A1 (en) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists | |
WO1997019925A9 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |