DK164165B - Thiochromanderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk middel indeholdende derivatet - Google Patents
Thiochromanderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk middel indeholdende derivatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK164165B DK164165B DK473886A DK473886A DK164165B DK 164165 B DK164165 B DK 164165B DK 473886 A DK473886 A DK 473886A DK 473886 A DK473886 A DK 473886A DK 164165 B DK164165 B DK 164165B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- tert
- butylamino
- thiochromanyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 164165 B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt derivat af thiochroman, 1-tert.-butyl amino-3-(4-hydroxy-8-thiochromany1-oxy)-2-propanol, en fremgangsmåde ti 1 fremsti 11 ing deraf samt et farmaceutisk middel indeholdende nævnte derivat.
5
Der kendes nogle 1-al ky1 ami no-3-(8-thiochromany1-oxy)propano-ler, som har interessante farmakologiske egenskaber, især 1- tert.-butylamino-3-(8-thiochromanyloxy)-2-propanol, der er beskrevet i FR-patent nr. 2.092.004 og i GB-patent nr.
10 1.561.153. l-tert.-butylamino-3-(8-thiochromanyloxy)-2-propanol eller 8-(3-tert.-buty1amino-2-hydroxypropoxy)thiochroman eller tertatolol hører til klassen af /3-blokerende midler og har kardiovaskulære egenskaber, der anvendes især til behandling af arteriel hypertension. Man har nu opdaget et hidtil ukendt 15 β-blokerende middel afledt af 1-tert.-butylami no-3-(8-thio-chromanyloxy)propanol, som har en kemisk struktur, der ligger tæt ved strukturen af tertatolol, og som har en /Sj-adrenoly-tisk virkning, der er dobbelt så stor som virkningen af tertatolol .
20
Opfindelsen angår således et hidtil ukendt derivat af thiochroman, 1-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromany1oxy)- 2- propanol, der har følgende kemiske formel Is 25
OH
^ i {I) 30 1^\s/ I ?H3 0-CH2-CH-CH2-NH-C-CH3 . OH CH3 35 racemisk form eller i form af optiske isomerer og additionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre.
DK 164165 B
2
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk middel indeholdende det hidtil ukendte thiochromanderivat.
Derivatet indeholder to asymmetriske carbonatomer og eksiste-5 rer derfor i racemi sk form og i form af di astereoisomerer, der som sådanne udgør en del af opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 8-methoxy-10 4-thiochromanon med formlen II
O
„ fn 15 (II) OCH3 20
reduceres ved hjælp af et borhydrid til 8-methoxy-4-thiochro-manol med formlen III
OH
25 /\/\ r if i \ ' J (ud 0CH3 30 som demethyleres ved hjælp af et thiolat til dannelse af 8-hydroxy-4-thiochromanol med formlen IV 35 3
DK 164165 B
OH
5 ^ | (IV)
OH
2o som bringes til at reagere med l-chlor-2,3-epoxypropan til dannelse af 3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-l,2-epoxypropan med formlen V
OH
15 /v JL
OD
(V) 0“CHo-CH-CHo 2 \ / 2
20 O
og denne kondenseres med tert.-butylamin til dannelse af forbindelsen med den almene formel I, og eventuelt dannelse af 25 dets additionssalte ved indvirkning af en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre, eller eventuel adskillelse i dens diastereoisomerer, som igen kan omdannes til salte.
30 Blandt de syrer, der anvendes til dannelse af disse additionssalte af forbindelserne med formlen I med en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre, kan nævnes phosphor-syre, saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, oxalsyre, benzoesyre etc.
8-methoxy-4-thiochromanonen kan fremstilles ved anvendelse af fremgangsmåden, der er beskrevet af F. Kollpfeiffer m.fl.
35
DK 164165 B
4 (Ber. (1925) 58, 1654-1676). Reduktionen af thiochromanonen til thiochromanol og demethyleringen af det phenoliske ether-oxid udføres på måder, der allerede er kendt fra litteraturen og er beskrevet f.eks. i Vogels Textbook of Practical Organic 5 Chemistry, Longman edition (1978), London, New York, 4. udgave, side 353-356, og Tetrahedron (1982) 38, 2721-2724 (L.
Testaferri m.fl.). Reaktionen af 8-hydroxy-4-thiochromanol med l-chlor-2,3-epoxypropan og kondensationen af det produkt, der fremkommer ved denne reaktion med en primær amin, er beskrevet 10 i FR-patent nr. 2.092.004.
Fordi forbindelsen med formlen I meget ligner tertatolol, kunne dens Ø-blokerende egenskaber forudses. På den anden side kunne det ikke forventes, at denne forbindelse ville have en 15 βι-adrenolytisk aktivitet, som er det dobbelte af aktiviteten af tertatolol. Farmakologiske prøver in vitro har faktisk vist, at 1-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-2-pro-panol har en meget høj Øj-adrenolytisk aktivitet.
20 De |8-blokerende egenskaber af forbindelsen ifølge opfindelsen muliggør, at den kan anvendes til behandling af hypertension, angina, myokardial iskæmi, forstyrrelser af hjerterytmen og kardiovaskulære manifestationer af hypertyroidisme.
25 Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende som aktiv bestanddel forbindelsen med formlen I, en diastereoiso-mer deraf eller et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre sammen med et egnet indifferent ugiftigt hjælpestof.
30
De derved fremkomne farmaceutiske midler foreligger fortrinsvis i forskellige former såsom tabletter, drageer, gelatinekapsler, sugetabletter eller andre galeniske præparater, der er egnede til sublingal administration, suppositorier og op-35 løsninger til injektion eller til at drikke.
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan også indeholde en anden aktiv bestanddel, der har en komplementær eller sy- 5
DK 164165 B
nergistisk virkning.
Blandt de sidstnævnte aktive bestanddele kan nævnes et diure-tisk stof og især et saluretisk eller calcium-antagonistisk 5 stof.
Doseringen kan variere meget, afhængende af alderen og vægten af patienten, karakteren og alvoren af sygdommen samt administrationsvejen. Den foretrukne administrationsvej er bukkal 10 administration eller parenteral administration. I almindelig hed vil enhedsdosen ligge mellem 0,1 og 5 mg, og den daglige dosis, der kan anvendes terapeutisk til mennesker, vil ligge mellem 0,1 og 5 mg.
15 Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen. Smeltepunkterne blev bestemt ved anvendelse af Kofler-blok.
EKSEMPEL.
20 8-methoxy-4-thiochromanol. 1 35 mmol 8-methoxy-4-thiochroroanon opløses i 70 ml af en blanding af methanol og tetrahydrofuran (3/4). 134 mmol natrium-25 borhydrid, opløst i 50 ml vandig methanol (50%), tilsættes. Efter omrøring i en time ved stuetemperatur og derpå ekstraktion med methylenchlorid omkrystalliseres det fremkomne produkt af en blanding af methanol og diethylether (1/10).
30 Udbytte 87%.
Smeltepunkt af det fremkomne produkt 91 - 93eC.
8-hydroxy-4-thiochromanol.
En opløsning af 25 mmol af den i det foregående fremstillede 8-methoxy-4-thiochromanol i 50 ml hexamethylphosphortriamid 6
DK 164165 B
(HMPT) opvarmes til 120°C. 2,5 ækvivalenter natriumisopropane-thiolat tilsættes under opvarmning, og det hele omrøres i 1 1/2 time ved 120°C under nitrogen.
5 Den afkølede blanding hældes i 150 ml N saltsyre og ekstrahe-res med methylenchlorid. Efter vask af den organiske fase, indtil HMPT er forsvundet, og afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres blandingen af en blanding af methylenchlorid og diethylether (1/1). Der fås 4,2 g 8-hydroxy-4-thiochroma-10 nol.
Udbytte 85%.
1- tert.-butylami no-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-2-propanol. 15 48,2 g 8-hydroxy-4-thiochromanol opløses i 150 ml acetone. 104 ml l-chlor-2,3-epoxypropan tilsættes, efterfulgt af 109 g kaliumcarbonat. Det hele opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Det filtreres og inddampes ved 50°C under reduceret 20 tryk (12 mm Hg), indtil der nås en konstant vægt. Der fås 58 g af en blanding af epoxid og halogenhydrin. 48 g af denne blanding behandles med 180 ml tert.-butylamin i 100 ml isopro-panol.
25 Det hele opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Efter afdampning af overskuddet af tert.-butyl-amin og opløsningsmidlet optages den olieagtige remanens i methylenchlorid og vaskes med N ammoniumhydroxid. 1 35
Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved 40°C under reduceret tryk fås 1-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)- 2- propanol i form af en olie.
Udbytte 50%.
Spektral-egenskaberne af 1-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-2-propanol i form af en base er som følger: 7
DK 164165 B
A. Infrarødt spektrum, optaget med produktet dispergeret i kaliumbromid: c vS OH og NH mellem 3000 cm 1 og 3700 cm -1 vS C=C 1570 cm , VS C-O-C 1260 cm”1 og 1035 cm"1.
B. Proton-kememagnetisk resonansspektrum, optaget ved 200 MHz j0 opløst i deuterochloroform: 1,2 ppm (s, 9H), 2,0 ppm (m, IH), 2,4 ppm (m, IH), 3,0 ppm (m, 3H), 3,25 ppm (m, IH), 4,0 ppm (m, 3H), 5,8 ppm (m, IH), 6,75 ppm (m, 3H), 7 ppm (m, 3H) 25 (3H ombyttelig med D2O mellem 6,75 og 7 ppm).
C. Massespektrum, optaget ved 80 eV på elektronisk stød (m/z): 311 (M+3,12%), 296 (6,06%), 267 (10,82%), 182 (10,39%), 20 164 (5,11%), 163 (6,41%), 114 (6,75%), 86 (100%).
Acetatet af l~tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)- 2-propanol opnås efter tilsætning af 12 ml iseddike til en opløsning af den tidligere fremstillede olie i en liter diethyl-25 ether. Efter filtrering af det fremkomne bundfald, vask i varm tilstand med acetonitril og omkrystallisation af en blanding af acetonitril og methanol (10/1) fås 41 g acetat.
Smeltepunkt 130 - 135°C.
30 Elementær analyse af acetatet (ci8H29N05S^:
Teoretisk: C 58,19%, H 7,86%, N 3,77%, S 8,63%.
Fundet: C 58,18%, H 7,58%, N 3,80%, S 8,76%.
Farmakologisk undersøgelse: 35 ___________________________ 8
DK 164165 B
Bedømmelse af β^-adrenolytisk virkning in vitro.
De β-blokerende egenskaber af forbindelsen med formlen I og, 5 mere bestemt, intensiteten af den β^-adrenolytiske aktivitet in vitro blev bedømt på basis af hæmningen af de kronotrope reaktioner af højre hjerteforkammer hos rotter, når de blev stimuleret med isoprenalin. Virkningerne af denne forbindelse blev sammenlignet med virkningerne af tertatolol og propanolol, 10 hvoraf sidstnævnte er et sammenlignende β-blokerende middel.
Undersøgelserne blev udført på højre hjerteforkammer, som var blevet udtaget af Wistar hanrotter med en vægt på 300 - 400 g. Efter dræbning af dyrene fjernes hjertet, og højre forkammer 15 udskæres hurtigt og anbringes så i et isoleret organbad indeholdende en fysiologisk opløsning, der holdes ved en temperatur på 37°C og oxygeneres med en blanding af 95% oxygen og 5% carbondioxid. Hjerteforkammeret forbindes med en elektromekanisk føler. Der påføres en indledende kraft på 400 mg. Hjertefrekven-20 sen af forkammeret registreres via en forstærker/integrator.
Efter en stabiliseringsperiode på 40 minutter tilsættes først —10 —9 —9 kumulative doser (3x10 M, 10 M, 3x10 M.....) isoprenalin til badet hver tredie minut, indtil den maksimale kronotrope virkning nås, for at fastlægge en kontrolkurve for agonisten alene.
25 For at fastlægge den indbyrdes reaktionskurve agonist/antagonist bliver derefter en koncentration af forbindelsen med formlen I, af tertatolol eller af propanolol sat til badet 10 minutter, før -9 —9 kumulative doser (10 M, 3x10 M.....) af isoprenalin tilsættes.
En enkelt koncentration af antagonist afprøves pr. præparat.
30 35 9
DK 164165 B
Figur 1 viser dos i s/reakt ionskurverne for isoprenalin i nærvæ-5 relse og i .fravær af propanolol.
(A) = molær koncentration af isoproterenol (logaritmisk skala).
10
Virkning = procent virkning i forhold til den maksimale virkning på rytmen (b.p.m.).
C
AN = antagonistkoncentrationer.
IS
Figur 2 viser dosis/reaktionskurverne for isoprenalin i nærværelse og i fravær af tertatolol.
(A) ss molær koncentration af isoproterenol 2q (logaritmisk skala).
Virkning = procent virkning i forhold til den maksimale virkning på rytmen (b.p.m.).
r _ AN = antagonistkoncentrationer.
2 5
Figur 3 viser dosis/reaktionskurverne for isoprenalin i nærværelse og i fravær af forbindelsen med formlen I. 1 35 10
DK 164165 B
(A) = molær koncentration af isoproterenol 5 (logaritmisk skala).
Virkning = procent virkning i forhold til den maksimale virkning på rytmen (b.p.m.).
can = antagonistkoncentrationer.
pA^-værdien, der gør det muligt at bedømme en kompetitiv antagonist kvantitativt (J.F.Guidicelli, J.Pharmacol. (Paris) 1971, 2(3), 373), beregnes for de tre produkter. pA2-værdien 15 repræsenterer co-logaritmen af den molære koncentration af antagonisten, som kræver, at koncentrationen af agonist fordobles, for at der igen kan opnås en reaktion af samme intensitet som den, der registreres med agonisten alene.
20 For hvert forsøg beregnes pA2-værdien ved metoden ifølge VanRos-sum (Arch.Int.Pharmacodyn.(1963) 143, 299) under anvendelse af ligningen pA2 = pAx + log(x-l).
pAx repræsenterer co-logaritmen af den molære koncentration af 2 5 antagonisten.
x repræsenterer forskydningen af kurven i mm (værdi af log(x-l) givet i VanRossums tabel). Student-prøver (parrede rækker) udføres for at gøre det muligt at tage gennemsnittet af kontrol-30 kurverne og af forsøgskurverne.
Tabel 1, 2 og 3 opsummerer pA2-værdierne beregnet for propanolol, tertatolol og forbindelsen med formlen I i de forskellige prøver.
35 TABEL 1.
11
DK 164165 B
Antagonist koncentration (M) pAx x log(x-l) ^ 2 3xl0"8 7,52 30,5 0,97 8,49 3xl0"8 7,52 28,5 0,9 8,42 3xl0"8 7,52 28,5 0,9 8,42 5 10”7 7 36 1,17 8,17 10"7 7 26,5 0,82 7,82 10"7 7 25,5 0,78 7,78 10~7 7 33,5 1,98 8,08 3xl0~7 6,52 56,0 1,86 8,38 10 3x10 7 6,52 68,0 2,26 8,78 3xl0-7 6,52 55^0 1,83 8,35 3xl0“7 6,52 57,0 1,89 8,41
Propanolol: pA2 = 8,28 - 0,089.
(n = 11) .
DK 164165 B
12 TABEL 2.
Antagonist koncentration (M) pAx x log(x-l) 10"9 9 6 -0,23 7,77 10"9 9 7 -0,15 8,85 10"9 9 3,5 -0,51 8,49 5 3xl0“9 8,52 25,5 0,78 9,3 3x10~9 8,52 27 0,84 9,36 3xl0“9 8,52 19,5 0,54 9,06 10"8 8 41 1,35 9,35 10’8 8 46 1,52 9,52 10 10-8 8 47 1,55 9,55 3xl0"8 7,52 35 1,13 8,65 3xl0"8 7,52 32,5 1,05 8,57
Tertatolol: pA£ = 9,04 - 0,118.
(n = 11).
TABEL 3.
13
DK 164165 B
Antagonist koncentration (M) pAx x log(x-l) pA2 10"8 8 37,5 1,22 9,22 10"8 8 38 1,24 9,24 10“8 8 31 0,99 8,99 5 3xl0-8 7,52 55,5 1,84 9,36 3xl0"8 7,52 57 1,89 9,41 3xl0"8 7,52 50 1,66 9,18 3xl0~8 7,52 73 2,43 9,95 10"7 7 56 1,86 8,86 10 10~7 7 63 2,10 9,10 10"7 7 69,5 2,31 9,31 10“7 7 61 2,03 9,03
Forbindelse med formlen I: pA2 = 9,24 - 0,087.
(n = 11) .
14
DK 164165 B
Den anvendte forsøgsmodel gjorde det muligt at beregne pA2~ værdierne af propanolol, tertatolol og forbindelsen med form-5 len I. Denne måling in vitro af "styrken" af antagonisterne er en indikation af deres naturlige potentiel.
Propanolol tjente som sammenligningsmolekyle. pA -værdien, der -f. ^ fremkom, er 8,28 - 0,089, en værdi, som er tæt ved den, der er 1° anført i litteraturen. Kurverne fremkommet med tertatolol og forbindelsen med formlen I (simpel forskydning til højre) gør det muligt at sige, at isoprenalin-tertatololantagonisme eller isoprenalin-forbindelse med formel I-antagonisme er af den kompetitive type, og at der derfor kun indgår én type receptor I5 i denne mekanisme.
For tertatolol er den tilsvarende pA2~værdi 9,04 - 0,118. Denne forbindelse har en struktur:/ der er meget forskellig fra strukturen af propanolol og yiser sig at være 6 gange krafti-20 gere end sidstnævnte β-blokerende middel. På den anden side er den β^-antagonist!ske virkning af forbindelsen med formlen I, som ligger meget tæt på tertatolol, overraskende dobbelt så stor som virkningen af tertatolol. Den fremkomne pA2~værdi er 9,24 - 0,087.
25
Farmaceutisk præparat:
Gelatinekapsler indeholdende 0,005 g l-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-2-propanol: 35
Claims (3)
1- tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy) - 2- propanol 0,0050 g
5 Majsstivelse 0,0320 g Mikrokrystallinsk cellulose 0,0262 g Lactose 0,0720 g Kolloid siliciumdioxid 0,0003 g Magniumstearat 0,0015 g
10 Talk 0,0030 g til en hvid gelatinekapsel, størrelse 3. Patentkrav. 15 ..... 1. 1.-tert.-butyl ami no-3-(4-hydroxy-8-thi ochromanyloxy)-2- propanolforbi ndel se med formlen I OH
20 I ^ Ij j (i) O-CH 0 -CH-CH0-NH-C-CH ^ 25 OH CH3 i racemisk form eller i form af optiske isomerer eller addi-20 tionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel mineralsyre eller organisk syre.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 8-methoxy-4-thiochro-__ manon med formlen II
3 O DK 164165 B O ( II) 5 OCH3 reduceres ved hjælp af et borhydrid til 8-methoxy-4-thiochro- manol med formlen III 10 OH (III) OCH3 som demethyleres ved hjælp af et thiolat til dannelse af 8-hydroxy-4-thiochromanol med formlen IV
20 OH ι^ϊίι \ > . (1^)
25 OH som bringes til at reagere med l-chlor-2,3-epoxypropan til dannelse af 3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-l,2-epoxypropan med formlen V
30 PH 1 (v)
0-CH-CH-CH„ 2 \ / 2 O og denne kondenseres med tert.-butylamin til dannelse af forbindelsen med den almene formel I og eventuelt dannelse af dets additionssalte ved indvirkning af en farmaceutisk accep-5 tabel mineralsyre eller organisk syre, eller eventuel adskillelse i dens diastereoisomerer, som igen kan omdannes til salte .
3. Farmaceutisk middel indeholdende en 1-tert.-butylamino-3-(4-hydroxy-8-thiochromanyloxy)-2-propanol forbindelse ifølge krav 1. IS 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8514755 | 1985-10-04 | ||
| FR8514755A FR2588260B1 (fr) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Nouveau derive du thiochromanne, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK473886D0 DK473886D0 (da) | 1986-10-03 |
| DK473886A DK473886A (da) | 1987-04-05 |
| DK164165B true DK164165B (da) | 1992-05-18 |
| DK164165C DK164165C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=9323549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK473886A DK164165C (da) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Thiochromanderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk middel indeholdende derivatet |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703057A (da) |
| EP (1) | EP0228920B1 (da) |
| JP (1) | JPS62161779A (da) |
| AT (1) | ATE42743T1 (da) |
| CA (1) | CA1260485A (da) |
| DE (1) | DE3663141D1 (da) |
| DK (1) | DK164165C (da) |
| ES (1) | ES2002019A6 (da) |
| FR (1) | FR2588260B1 (da) |
| GR (1) | GR862499B (da) |
| IE (1) | IE58845B1 (da) |
| PT (1) | PT83491B (da) |
| ZA (1) | ZA867568B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| CN103819464B (zh) * | 2014-03-11 | 2015-10-07 | 南京工业大学 | 硫色满类化合物及其合成方法和制备抗真菌药物的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| GB1308191A (en) * | 1970-04-06 | 1973-02-21 | Science Union & Cie | Thiochroman derivatives and a process for preparing them |
| GB1561153A (en) * | 1976-08-23 | 1980-02-13 | Science Union & Cie | Process for the preparation of thiochroman derivatives |
| FR2498930A1 (fr) * | 1981-01-30 | 1982-08-06 | Science Union & Cie | Nouvelles compositions pharmaceutiques a proprietes hemobiologiques contenant du 8- (3-(terbutylamino) 2-hydroxy propoxy) thiachromanne |
| FR2530954B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1985-09-13 | Adir | Composition pharmaceutique a base de 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne |
-
1985
- 1985-10-04 FR FR8514755A patent/FR2588260B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-09-30 US US06/913,351 patent/US4703057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 JP JP61233418A patent/JPS62161779A/ja active Granted
- 1986-10-03 DE DE8686402180T patent/DE3663141D1/de not_active Expired
- 1986-10-03 ES ES8602392A patent/ES2002019A6/es not_active Expired
- 1986-10-03 EP EP86402180A patent/EP0228920B1/fr not_active Expired
- 1986-10-03 IE IE262186A patent/IE58845B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DK DK473886A patent/DK164165C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 PT PT83491A patent/PT83491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 GR GR862499A patent/GR862499B/el unknown
- 1986-10-03 CA CA000519735A patent/CA1260485A/fr not_active Expired
- 1986-10-03 AT AT86402180T patent/ATE42743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ZA ZA867568A patent/ZA867568B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK164165C (da) | 1992-10-12 |
| EP0228920A1 (fr) | 1987-07-15 |
| PT83491B (pt) | 1989-05-31 |
| FR2588260A1 (fr) | 1987-04-10 |
| PT83491A (fr) | 1986-11-01 |
| ATE42743T1 (de) | 1989-05-15 |
| DK473886D0 (da) | 1986-10-03 |
| IE862621L (en) | 1987-04-04 |
| CA1260485A (fr) | 1989-09-26 |
| GR862499B (en) | 1987-02-03 |
| US4703057A (en) | 1987-10-27 |
| EP0228920B1 (fr) | 1989-05-03 |
| JPH0558636B2 (da) | 1993-08-27 |
| JPS62161779A (ja) | 1987-07-17 |
| ES2002019A6 (es) | 1988-07-01 |
| IE58845B1 (en) | 1993-11-17 |
| FR2588260B1 (fr) | 1987-11-20 |
| DE3663141D1 (en) | 1989-06-08 |
| ZA867568B (en) | 1987-06-24 |
| DK473886A (da) | 1987-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192451C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| NO156525B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (3-aminopropoksy)bibenzylderivater. | |
| US4218453A (en) | N-Substituted hexahydro-6-canthinones for treating cardio-circulatory, cerebrovascular, and respiratory dysfunction | |
| DK151260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater. | |
| RU2001911C1 (ru) | Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| NO128869B (da) | ||
| AU580597B2 (en) | Tetrahydronapth (1,4) oxazines and tetrahydronapth (1,4) oxazepines | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| DK164165B (da) | Thiochromanderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk middel indeholdende derivatet | |
| JPH0378858B2 (da) | ||
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| Smith | CCLXX.—l-Methylephedrine, an alkaloid from Ephedra species | |
| US4021560A (en) | 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds | |
| GB1565022A (en) | Methylamine derivatives and provesses for preparing the same | |
| US3394171A (en) | 3-amino-1-anthryl-, dihydroanthryl-or fluorenyl-oxy-2-propanols and the salts thereof | |
| US4835174A (en) | Pilocarpine derivatives | |
| NO800660L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| IE43424B1 (en) | Trifluoromethyl phenyl-alkyl 2-amino-propionates, methods for their preparation and compositions containing them | |
| US3547974A (en) | Aromatic propylamino cyano compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |