DK163817B - Magnesiumhalogenidkompleks af 2-brompropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i

DK 163817 B

Den foreliggende opfindelse angår et magnesiumhalogenidkom-pleks af 2-brompropionsyre til brug ved fremstilling af 2 —(6~ methoxy-2-naphthy 1)-, 2-(4-alkylphenyl)- eller 2-(41-f1uor-4-biphenyl)-propionsyre samt en fremgangsmåde til fremstilling 5 af magnesiumhalogenidkomplekset.

En af de hyppigst anvendte syntetiske metoder til fremstilling af arylalkansyrer har været koblingen af et arylorganometalreagens med et halogenalkansyrederivat såsom en halogenalkansy-10 reester. Denne metode har vist sig at være af særlig betydning ved fremstillingen af det værdifulde antiinflammatoriske middel 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Specielt til fremstillingen af denne forbindelse er der blevet anvendt koblinger, som involverer en α-halogenpropionsyreester og 2-(6-meth-15 oxynaphthylJkobber (US patentskrift nr. 3.658.863), zink (US patentskrift nr. 3.663.584) og cadmium (US patentskrift nr. 3.658.858 og nr. 3.694.476) reagenser. En ulempe ved disse metoder er, at det til koblingen anvendte organometalreagens skal fremstilles af det tilsvarende Grignard-reagens, således 20 at det er nødvendigt med en ekstra kemisk reaktion, yderligere reagenser osv.

tysk offentliggørelsesskrift nr. 2145650 beskrives den direkte kobling af arylmagnesiumhalogenider med kalium-2-jodpro-25 pionat. Senere er det i det amerikanske patentskrift nr.

3.959.364 blevet vist, at en forbedret direkte kobling kunne opnås ved reaktion af et aryl-Grignard-reagens med lithium-, natrium-, magnesium- eller calciumsaltene af 2-brompropionsy-re med formlen CH3CH(X)C0M, hvori X er brom, og M betegner 30 OLi, ONa, 0(Mg)i/2 eller 0(Ca)j/2 (jf. tabel II i US patentskrift nr. 3.959.364). Det har imidlertid vist sig, at fremstillingen af 2-arylpropionsyrer, specielt den værdifulde forbindelse 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, ved denne metode lider af en række hermed forbundne mangler inklusive frem-35 stillingen af et halogenpropionatsalt i de aprotiske opløs ningsmiddelmedier, som skal anvendes til koblingsreaktionen, hvilket fører til dårlige resultater, når der arbejdes i stor målestok.

DK 163817 B

2

Det ville derfor være af meget stor værdi at have en koblingsproces, som ved at udnytte et aryl-Grignard-reagens og et egnet halogenpropionsyrederivat giver de ønskede 2-arylpropion-syrer let og i reproducerbart højt udbytte og høj renhed, og 5 som let kan anvendes til produktion i stor målestok.

Den foreliggende opfindelse angår et mellemprodukt til anvendelse ved fremstillingen af kendte værdifulde antiinflammatoriske midler, specielt 2-arylpropionsyrer, såsom 2-{6-methoxy-10 2-naphthyl)-propionsyre, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.904.682.

Den omhandlede fremgangsmåde er en direkte koblingsproces, hvorved et ønsket arylmagnesiumbromid kobles med et blandet 15 magnesiumhalogenidkompleks af α-brompropionsyre i et højt udbytte til fremstilling af den tilsvarende 2-arylpropionsyre. Enhver henvisning til 2-arylpropionsyrer i beskrivelsen og patentkravene drejer sig om den racemiske form af disse foi— bindeiser.

20

Eksempler på 2-arylpropionsyrerne, der kan fremstilles ved anvendelse af mellemproduktet ifølge den foreliggende opfindelse, er de, hvori aryldelen er 25 6-methoxy-2-naphthyl, dvs. 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion syre, 4-alkylphenyl, hvor "alkyl" betegner ligekædede og forgrenede mættede hydrocarbongrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. 2-(4-30 methylphenyl)-propionsyre, 2-(4-isopropylphenyl)-propionsyre og 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, og 4'-fluor-4-biphenyl, dvs. 2-(4'-fluor-4-biphenyl)-propionsyre.

35 Som nævnt ovenfor beskrives i US patentskrift nr. 3.959.364 fremstillingen af ary1 alkansyrer ved den direkte kobling af et aryl-Grignard-reagens med Na- Li-, Cai/2- og Mgi/2-saltene af a-brompropionsyre.

DK 163817 B

3

Det har nu overraskende vist sig, at der fås en forbedret koblingsreaktion, hvis man i stedet for et af de førnævnte salte anvender et mellemprodukt i form af et blandet magnesiumhalo-genidkompleks af α-brompropionsyre, hvilket mellemprodukt er 5 ejendommeligt ved at det har formlen CH3CH(Br)C00MgX, hvori X er chlor eller brom eller er et etherat deraf.

En direkte sammenligning mellem magnesiumsaltet af a-brompro-pionsyre (fremstillet ved begge de i US patentskrift nr.

10 3.959.364 beskrevne metoder) og det hidtil ukendte magnesium- halogenidkompleks ifølge opfindelsen viser en bemærkelsesværdig forskel med hensyn til udbytte af opnåede slutprodukter (i det ene tilfælde et dobbelt så stort udbytte som i det andet tilfælde) og er angivet mere detaljeret i eksemplerne. Det er 15 en yderligere fordel ved den omhandlede koblingsproces, at de herved opnåede udbytter ikke påvirkes af fremstillingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks i den udstrækning, som udbytterne af koblingsprocessen ifølge US patentskrift nr. 3.959.364 påvirkes af fremgangsmåden til fremstilling af 20 2-brompropionatsaltet (jf. US patentskrift nr. 3.959.364, spalte 3, linie 10 og 11).

Det blandede magnesiumhalogenidkompleks af a-brompropionsyre kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er 25 ejendommelig ved det i krav 4's kendtegnende del anførte.

Selv om arten af hydrocarbondelen af Grignard-reagenset ikke er kritisk, foretrækkes det, at den ved reaktionen af a-brompropionsyre med Grignard-reagenset dannede fri hydrocarbon ik-30 ke indvirker på koblingstrinet eller oparbejdningen. Af denne grund er Grignard-reagenser, der er afledt af hydrocarboner, som er gasformige eller flydende ved reaktionstemperaturerne, særligt egnede, f.eks. alkylmagnesium-Grignard-reagenser med 1-12 carbonatomer eller arylmagnesium-Grignard-reagenser med 35 6-9 carbonatomer. Specifikke Grignard-reagenser, der kan an vendes til dette formål, er methylmagnesiumchlorid, methyl-magnesi umbromid, ethy1magnesi umchlorid, ethy1 magnes i umbromid,

DK 163817B

4 isopropylmagnesiumchlorid, phenylmagnesiumchlorid og o-, m-eller p-tolylmagnesiumchlorid og lignende. Methylmagnesium-chlorid og methylmagnesiumbromid foretrækkes specielt, for så vidt de er let tilgængelige, billige og fører til dannelsen 5 af methangas, som undslipper fra reaktionsblandingen og ikke indvirker under reaktionen eller oparbejdningen. Det har overraskende vist sig, at tilsætningen af et af de førnævnte Grignard-reagenser til a-brompropionsyre primært resulterer i dannelsen af det førnævnte kompleks. Addition af Grignard-re-10 agenset over carbonyldelen af carboxylsyren, en reaktion, som man normalt ville vente ville forløbe i større udstrækning, viser sig at være minimal, selv når der anvendes et molært overskud af Grignard-reagens.

15 Fremstillingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks gennemføres normalt i et aprotisk opløsningsmiddelmedium, som omfatter en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, di-(n-butyl)-ether og lignende. Opløsningsmiddelmediet kan omfatte andre aprotiske opløsningsmidler så-20 som aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen eller toluen. Et foretrukket opløsningsmiddelmedium til kompleksfremsti 11 ing er tetrahydrofuran. Selv om rækkefølgen af tilsætningen af reagenser ikke er særlig kritisk, foretrækkes det normalt at tilsætte Grignard-reagenset til α-brompropionsyren. Grignard-25 reagenset i opløsning er fortrinsvis fra ca. 1 til 4 M, bedst fra ca. 2 til ca. 3 M. En kompleksopløsning til slut til anvendelse i det direkte koblingstrin på fra ca. 1 til ca. 2 M, fortrinsvis fra ca. 1,0 til 1,5 M, er ønskelig. Temperaturen ved kompleksdannelsestrinet holdes normalt mellem ca. -20°C 30 og +30°C, fortrinsvis mellem ca. -10°C og +20°C.

Selve koblingsreaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved at bringe en opløsning af det blandede magnesiumhalogenidkompleks af α-brompropionsyre i kontakt med arylmagnesiumbromi-35 det i et vandfrit aprotisk organisk opløsningsmiddelmedium. Egnede opløsningsmiddelmedier for reaktionen omfatter organiske ethere og blandinger af organiske ethere med aromatiske

DK 163817 B

5 hydrocarboner som nævnt ovenfor i forbindelse med kompleksdannelsestrinet. Et særligt foretrukket opløsningsmiddelmedium til koblingsreaktionen er tetrahydrofuran. Det foretrækkes, at arylmagnesiumbromidopløsningen er mellem 0,5 og 2 M, 5 fortrinsvis ca. 1,0 M.

Koblingsprocessen selv kan gennemføres inden for et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis mellem ca. 10°C og 60eC. Det foretrækkes specielt at lade temperaturen 10 stige gradvis under tilsætningen op til ca. 40-60°C og derpå falde igen til omgivelsernes temperatur, indtil den ønskede reaktionsgrad er blevet opnået.

Selv om koblingsreaktionen kan gennemføres under anvendelse af 15 reagenserne i forskellige indbyrdes forhold, foretrækkes det, at der anvendes omtrent ækvimolære mængder af det blandede magnesiumhalogenidkompleks og aryl-Grignard-reagenset. Foretrukne forhold er fra ca. 0,9:1,1 til 1,1:0,9 kompleks:Grig-nard-reagens.

20

Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved at bringe de to reagenser i kontakt i opløsningsmiddelmediet på en vilkårlig af de i teknikken kendte områder. Det foretrækkes imidlertid specielt at sætte det blandede magnesiumhalogenidkom-25 pleks til Grignard-reagenset og holde disse reagenser inderligt blandede, indtil den ønskede reaktion er forløbet fuldstændig.

Den til gennemførelse af den ønskede reaktion nødvendige tid 30 vil naturligvis have sammenhæng med de specielt valgte reagenser, opløsningsmidler og den valgte reaktionstemperatur og vil på sædvanlig måde af fagmanden, som skal gennemføre reaktionen, blive justeret til opnåelse af den optimale produktion af det ønskede produkt. En sådan reaktionstid vil imid-35 lertid almindeligvis være af størrelsesordenen fra ca. 10 minutter til ca. 20 timer og er sædvanligvis i intervallet fra ca. 1 til ca. 5 timer.

DK 163817 B

6

Efter at koblingsreaktionen er forløbet i den ønskede udstrækning, afkøles reaktionsblandingen, som indeholder det koblede kompleks aryl CH(CH3)C00MgX, derpå hurtigt med en fortyndet syre, fortrinsvis en fortyndet vandig mineralsyre, 5 såsom saltsyre eller svovlsyre, på sædvanlig måde for Grig-nard-reaktioner. Det fri 2-arylpropionsyreprodukt kan derpå isoleres og renses fra den afkølede reaktionsblanding på sædvanlig måde såsom ekstraktion med vandig alkali (f.eks. vandig natrium- eller kaliumhydroxid), separering af den vandige 10 alkaliske fase fra den organiske fase og syrning af den vandige alkaliske fase til frigørelse af den ønskede syre, som eventuelt kan ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel eller renses direkte på sædvanlig måde såsom ved vask og/eller krystal 1 isation.

15

Det rå reaktionsprodukt kan om ønsket direkte omdannes til et farmaceutisk acceptabelt derivat af carboxylsyren såsom et salt, en ester eller et amid deraf eller spaltes i optiske i somere.

20

Koblingsreaktionen gennemføres let og hensigtsmæssigt i stor målestok og giver udbytter af rensede produkter af størrelsesordenen 50-75%.

25 I det følgende belyses opfindelsen ved beskrivelse af fremstillingen af magnesiumhalogenidkomplekset ifølge opfindelsen i eksemplerne 1-4, mens anvendelsen af komplekserne belyses i fremstillingsmetoderne 1-6.

30 Eksempel 1

Fremstilling af 2-(6-methoxvnaphthvl)-maqnesiumbromid 2-brom-6-methoxynaphthalen (23,7 g, 0,1 mol) opløses i tolu-35 en (30 ml) og tetrahydrofuran (40 ml) under opvarmning. Denne opløsning tilsættes derpå i løbet af 10-15 minutter til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,12 mol), toluen (15 ml) og 7

DK 163817 B

tetrahydrofuran (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding afkøles derpå og omrøres i yderligere 1 time ved 25-30°C. Reaktionsblandingen befries derpå for magnesiumoverskud og overføres til en ren tør beholder under ni-5 trogen og lagres ved 10°C til opnåelse af et 1,0 M Grignard-reagens.

Ved anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde kan Grignard-reagenset fremstilles under anvendelse af tetrahydrofuran som 10 det eneste opløsningsmiddel.

Ved at anvende en mindre opløsningsmiddelmængde kan der på lignende måde fremstilles et mere koncentreret Grignard-rea-gens, f.eks. et 1,5 M reagens.

15

Eksempel 2

Blandet magnesiumhalogenidkompleks af a-brompropionsyre 20 15,3 (0,1 mol) a-brompropionsyre og 40 ml toluen afkøles til 10eC, og en opløsning af 50 ml 2 M methylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1) tilsættes derpå langsomt, idet temperaturen holdes på 10-20eC under tilsætningen, som varer 15-20 minutter. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved 5eC i 25 yderligere 20 minutter af en 1,1 M opløsning af komplekset.

Ved at gå frem på tilsvarende måde kan det blandede magnesi-umhalogenidkompleks fremstilles under anvendelse af tetrahy-drofuran som det eneste opløsningsmiddel.

30

Methylmagnesiumbromid kan ligeledes erstattes med andre Grig-nard-reagenser såsom methylmagnesiumchlorid, isopropylmagne-siumchlorid, phenylmagnesiumchlorid og lignende i koncentrationer varierende fra ca. 1 til ca. 4 M.

Det blandede magnesiumchloridkompleks af a-brompropionsyre (fremsitllet som beskrevet ovenfor under anvendelse af 3 M

35

DK 163817B

8 CH3MgCl i tetrahydrofuran) blev isoleret i krystallinsk form som dets tetrahydrofuranmonoetherat efter destillation af te-trahydrofuran fra en tetrahydrofuranopløsning og blev analyseret: smp. 147-155°C, infrarødt spektrum (KBr) 1625, 1450, 5 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 og 890 cm~l, kerne- magnetisk resonansspektrum (D2O) 6 1,8 (multiplet, 7) 3,7 (multiplet, 4) og 4,35 dele pr. million (kvartet, J=7). Elementæranal yse beregnet for C7H12BrClMg03Mg 8,57%, Cl 12,49%.

10 Fundet: Mg 8,63%, Cl 12,97%.

Eksempel 3

Fremstilling af arvlmagnesiumbromider 15 0,025 mol arylbromid opløses i tetrahydrofuran (18 ml). Denne opløsning sættes til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,02 mol) og tetrahydrofuran (7 ml) under en nitrogenatmosfære. Temperaturen holdes på 50-60eC med afkøling i tiIsætningspe-20 ri oden på 10-15 minutter. Reaktionsblandingen befries derpå for magnesiumoverskud og overføres til en ren tør beholder under nitrogen og lagres ved 10°C til opnåelse af et 1,0 M Grignard-reagens . På denne måde blev følgende Grignard-rea-genser fremstillet: 25 2-(6-methoxynaphthyl)-magnesiumbromid 4.(41-fluorbi phenyl)-magnesiumbromid l-(4.-i sopropy 1 phenyl) -mag nes i umbromid 1-(4-i sobuty1 phenyl)-magnesi umbromid 30 l-(4-methylphenyl)-magnesiumbromid.

35

DK 163817 B

9

Eksempel 4 A. Fremstilling af det blandede magnesiumhalogenidkompleks af g-brompropionsyre 5 a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opløses i tetrahydrofu-ran (8 ml), og opløsningen afkøles til -10eC. Til denne opløsning sættes 3 M methylmagnesiumchlorid i tetrahydrofuran (8 ml) i løbet af en 15 minutters periode, medens temperatu-10 ren holdes mellem -10°C og 0eC. Dette giver en 1,1 molær opløsning af komplekset, som lagres ved 0°C eller herunder, indtil det anvendes.

Ved at erstatte 3 M methylmagnesiumchlorid med 1 M methylmag-15 nesiumbromid kan på lignende måde fremstilles det tilsvarende magnes i umbrom idkompleks.

B. Fremstilling af magnesiumsaltet af a-brompropionsyre 20 a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opløses i methanol (6 ml) og opløsningen afkøles til -10eC. Hertil sættes et 0,5 M mag-nesiummethoxid i methanol opløsning (25 ml) i løbet af en 10 minutters periode, medens temperaturen holdes med -10°C og 0°C. Methanol fjernes derpå under reduceret tryk til opnåelse 25 af det faste salt, som tørres i vakuum ved 50°C i 12 timer til fremstilling af det tørre magnesiumsalt (4,1 g, 0,0125 mol, 97,2% rent). Dette salt opløses i 19 ml tetrahydrofuran til kobl ingsreaktionen.

30 Fremstillingsmetode 1 A. Opløsningen af kompleks fra eksempel 2 sættes langsomt til Grignard-opløsningen fra eksempel 1, idet temperaturen holdes på 15-20°C under tilsætningen, som varer fra 10 til 15 minut-35 ter. Reaktionsblandingen får lov til at antage stuetemperatur og omrøres derpå i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå i et isbad, og en opløsning af 20 ml kold N saltsyre og

DK 163817 B

10 150 ml vand tilsættes. Efter omrøring i 5 minutter filtreres tofasessystemet, og filterkagen vaskes med 55 ml toluen og 50 ml vand. Den organiske fase ekstraheres med 10% kaliumhydroxidopløsning (2 x 150 ml), og de forenede basiske ekstrak-5 ter vaskes med toluen (30 ml) og neutraliseres med 12 N saltsyre til pH-værdi 1. Den hvide faste 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre filtreres under vakuum og tørres ved 55°C i vakuum, hvilket giver 15,2 g (66%), smeltepunkt 149,5-153,50 C, 10 B. Efter filtrering kan den organiske fase alternativt ekstraheres med 10% kaliumhydroxidopløsning (2 x 150 ml), som vaskes med toluen (30 ml) og filtreres. 15 ml methanol og 12 ml toluen tilsættes, derpå tilsættes tilstrækkeligt 12 N saltsyre til 15 at indstille pH-værdien på mellem 4 og 5. Den resulterende opslæmning opvarmes derpå til tilbagesvaling i 1 time, afkøles og filtreres. Bundfaldet vaskes med vand (20 ml), toluen (2 x 3 ml) og hexan (2 x 3 ml) og tørres ved 55°C i vakuum til fremstilling af 15,0 g (65,1%) produkt med smeltepunkt 154,5-20 155°C.

Fremstillingsmetode 2 67 ml af en 1,5 M opløsning af det blandede magnesiumchlorid-25 kompleks af α-brompropionsyre i tetrahydrofuran (fremstillet under anvendelse af 3 M methylmagnesiumchlorid) sættes langsomt til en afkølet (10°C) opløsning af 1,5 M 2-(6-methoxy-naphthyl)-magnesiumbromid i tetrahydrofuran (67 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 55°C eller herunder.

30 Den resulterende opslæmning omrøres ved 50eC i 1 time og opvarmes derpå til tilbagesvaling, idet 30-40% af tetrahydrofu-ranen får lov til at afdesti1lere. Reaktionsblandingen afkøles til 50°C, 30 ml toluen tilsættes, og reaktionsblandingen afkøles hurtigt med vandig saltsyre og oparbejdes som beskrevet i 35 fremstillingsmetode IB til fremstilling af 2-{6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, smeltepunkt 156-157*0, i et udbytte på 73%.

DK 163817 B

11

Fremstillingsmetode 3 A. Magnesiumsaltet af α-brompropionsyre, dvs.

[CH3CH(Br)C00]2Mg blev fremstillet ved at omsætte syren med 5 1/2 molærækvivalent magnesiumcarbonat efterfulgt af tørring af saltet ved 60eC i vakuum. Erstatning af det blandede magnesi-umchloridkompleks, der blev anvendt i fremstillingsmetode 2, med dette salt resulterede i et produktudbytte på 34,7%.

10 B. Saltet fra afsnit A blev også fremstillet under anvendelse af 1/2 molærækvivalent magnesiummethoxid, idet methanol fjernes som en azeotrop. Anvendelse af saltet ved fremgangsmåden fra fremgangsmåde 2 gav et produktudbytte på 43,0%.

15 Fremstillingsmetode 4

Fremstillingsmetode 3A blev gentaget, bortset fra at 1/2 molærækvivalent vandfrit magnesiumchlorid blev sat til magnesiumsaltet før koblingsreaktionen. Der blev opnået et produktud-20 bytte på 5,1%.

Fremstillingsmetode 5

Fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 3B blev gentaget, bort-25 set fra at der blev anvendt ækvimolære mængder af a-brompro-pionsyre og magnesiummethoxid. Produktudbyttet var 35,1%.

Fremstillingsmetode 6 30 Sammenlignende koblingsreaktioner under anvendelse af blandede magnesiumhalogenidkomplekser og Mgi/2salte Følgende koblingsreaktioner (efter den nedenfor anførte skala) blev gennemført under anvendelse af såvel det blandede magne-35 siumchloridkompleks af α-brompropionsyre (fremstillet ifølge eksempel 4A) eller magnesiumsaltet af o-brompropionsyre (fremstillet ifølge eksempel 4B) med det tilsvarende Grignard-rea-

DK 163817 B

12 gens (fremstillet ifølge eksempel 3). Fremgangsmåden (illustreret for en 0,025 mol skala) var som følger: 1,0 M opløsningen af arylmagnesiumbromid afkøles til 10°C, og 5 opløsningen af enten magnesiumsaltet eller magnesiumchlorid-komplekset i tetrahydrofuran tilsættes i løbet af en 5 minutters periode, medens temperaturen holdes mellem 10eC og 55°C. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved 25-30eC i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 10eC, og en opløsning af 12 10 N saltsyre (10 ml) og vand (50 ml) tilsættes. Toluen (50 ml) tilsættes derpå, og den vandige fase skilles fra og kasseres. Den organiske fase ekstraheres to gange med 10% kaliumhydroxid (50 ml). De basiske ekstrakter forenes og neutraliseres med saltsyre til fremstilling af et bundfald, der filtreres og 15 tørres ved 50°C. Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel.

: 20 25 30 35

13 DK 163817 B

λ; (i)

CO jJ dP dP dP dP OP

4-|i) «ςρ o CO in vo

4J tiP · VO CN in CN

^ fø r~ ro ?i v ii 2i

fe C

i i 0)

V $ +J -H

UP dP I 'φ S S "m τ! 0 oo (Ufe g (Utno «? «; ess § m " 2S si g li a " ” -g o il "il g1 1 1 o°8S °« J°U «11 t ·§ ·§ sμ i s $ uε 1 I I I V-ii0 A &Β"Ρ ί!ϋ8

8 -P +3 vo η h co § P <5 -tf S

g ,¾ ro +) r-l m 3 3 Η Φ * (D -P P B1 g ® ^ 'S (i&p fe S 1$ fe ^-s.8

1 g, g il i Η.ΪΙ S

•fd

U S

O *H ,—I ØV >—S LO ' · * '

rrttQ φ ·. O LO > ΙΟΓ·~ CN (O OO

ID O *.O *H *· - *· - ·" “ “ ti (\j (\j γόη on co H mm cn m dpfe p- ·— vo ·— o)'— m'-' mw

i—I

H

φ (0

+J S

cu I S’ S S' 1 S

srtl I 1 , . · 1

~ — I I '-o 'H

rH rH Τ’ T;

3 j* £ £ § £ I

s i s § § Jj 5» U«o &T3 fig Æg

H (0 H (OH feH feH HH Η H

p c E cg Hg -Hg £»S £

ct gL R 5J, π η π ΛΟ fe” feO

t g18 S? s Ή g Ή p o y PH

I ύ I! ύ ύ |1 il f SS ? SS SS -1 8 V i vs s g, s& s g y & f| γ| Λ I <N i H i S H § Hg «»-•v ΰ m ΐ m

ip Co C

. *s&

Η φ p , H

φ ,¾ t HH Q Q h 'g r5§"d(ij ^ ^ m m (0 > £> C CN CN CN JQ g .id G Φ & H H o o o o w*§lj o o o o O o

P H CD Φ M Ί |5.H

Claims (4)

5 Sammenlignelige resultater kan på tilsvarende måde opnås med fremstillingen af følgende 2-arylpropionsyrer: 2-(4-i sobutyl phenyl)-propionsyre, 2-(4-methyl phenyl)-propionsyre. 10 Hvis den ovennævnte fremgangsmåde afbrydes før hurtig afkøling med vandig syre, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, kan de koblede magnesiumhalogenidkomplekser, ArylCH(CH3)C00MgX eller etherater deraf, isoleres, 15 Det blandede magnesiumchloridkompleks af 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre og dets tetrahydrofranmonoetherat (98,1¾ renhed) giver følgende egenskaber: 20 Smeltepunkt 113°C (dekomponering), infrarødt spektrum (KBr Skive) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 og 750 cm"l, kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dø) δ (TMS) 1,4 (dublet, 2H), 1,8 (multiplet, 4H), 3,6 (multiplet, 5H), 3,9 (singlet, 3H), 7,5 (multiplet, 6H) dele pr. 25 million. Patentkrav.

1. Magnesiumhalogenidkompleks af 2-brompropionsyre til brug ved fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-, 2-(4-alkphe-nyl)- eller 2-(4'-fluor-4-biphenyl)-propionsyre, kendetegnet ved, at det har formlen

35 CH3CH(Br)COOMgX, hvori X er chlor eller brom, eller et etherat deraf. DK 163817B

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor eller et etherat deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 det er tetrahydrofuranmonoetheratet deraf.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et Grignard-reagens med formlen RMgX, hvor R betegner alkyl eller aryl, og X betegner 10 chlor eller brom, behandles med a-brompropionsyre. 20 25 30 35