DK163518B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater - Google Patents

Description

i

DK 163518 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive adenosinderivater, der udviser antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning, med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf 5 NH-R1 Αλ

f'i'N CH2-S-R

π

O

Π OR., 0R„ 15 2 2 hvori R betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller phenylalkylen, hvori alkylengruppen har 1-6 carbonatomer, 20 betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfony1, R2 betegner en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, idet R^ og R2 er ens, når R^ og R2 betegner acyl, eller R2-grupperne danner sammen 25 en isopropylidenkæde.

Foretrukne syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er: chlorider, sulfater, phosphater, formiater, acetater, citrater, tartrater, methanosulfonater eller p-30 toluensulfonater.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. 1

Opfindelsen illustreres nærmere i de nedenfor anførte eksempler.

DK 163518B

2 EKSEMPEL 1

Fremstilling af 5'-deoxy-5*-chloradenosin 5 1 kg adenosin opløses i en nitrogenatmosfære i 10 liter hexamethylphosphoramid, og der tilsættes 7,5 liter thio-nylchlorid under afkøling.

Blandingen henstår for at reagere ved stuetemperatur i 20 10 timer. Der tilsættes 10 liter vand, og blandingen neutraliseres med 2 N NaOH.

Det dannede 5'-deoxy-5'chloradenosin henstår for at udkrystallisere natten over ved 3 °C. Der filtreres. Der 15 fås 0,950 kg 5'-deoxy-5'chloradenosin (udbytte 89%).

EKSEMPEL 2

Fremstilling af 5'-deoxy-51-methylthioadenosin (MTA) 20 0,950 kg 5'-deoxy-5'-chloradenosin (fremstillet som i eksempel 1) opløses i 10 liter 2 N NaOH. 150 ml methan-thiol tilsættes. Blandingen opvarmes til 80 °C og henstår 1 time for at reagere. Herefter neutraliseres med is-25 eddikesyre.

Det således dannede 5'-deoxy-5'-methylthioadenosin henstår natten over ved 3 °C for at udfælde.

30 Der frafiltreres og omkrystalliseres med vand.

Der fås 0,790 kg slutforbindelse (90% udbytte i forhold til mellemproduktet 5'-deoxy-5'-chloradenosin).

35

DK 163518B

3 EKSEMPEL 3

Fremstilling af ,2',31-tributyryl-5'-deoxy-51-methyl- thioadenosin 5 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin og 3,3 liter butyrylchlorid tilsættes.

10 Blandingen henstår 4 timer. 20 liter vand tilsættes, og blandingen koncentreres i vakuum til opnåelse af en pyri-dinfri remanens. Denne opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/chloroform (10 liter) og henstår for at udkrystallisere. Herefter omkrystalliseres med en 1:1 pe-15 troleumsether/chloroformblanding. Der opnås 1,33 kg slut produkt (udbytte 78%).

EKSEMPEL 4 20 Fremstilling af N^,2',3'-triacetyl-5'-deoxy-5'-thioadeno-sin 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin, og der tilsættes 3 liter ed-25 dikesyreanhydrid. Blandingen henstår for at reagere i 4 timer. Der tilsættes 20 liter vand, og blandingen koncentreres i vakuum, hvorved man får en olieagtig masse uden pyridin. Massen opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/chloroform (10 liter), og den henstår for at 30 udkrystallisere. Forbindelsen omkrystalliseres med en 1:1 petroleumsether/chloroform-blanding. Der fås 1,140 kg af forbindelsen (udbytte 80%).

Den empiriske formel for forbindelsen blev 35 bekræftet ved elementæranalyse, der gav følgende resultater:

DK 163518B

4 C = 48,18% (beregnet 48,22) H = 5,05% (beregnet 5,00) N = 16,59% (beregnet 16,54).

5 Det ultraviolétte spektrum af en 1% methanol isk opløsning af forbindelsen udviser et absorptionsmaksimum ved 272 nanometer.

EKSEMPEL 5 10 N^,2',31-tribenzoyl-51-deoxy-5'methylthioadenosin 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin, og der tilsættes 3,7 liter 15 benzoylchlorid. Blandingen henstår for at reagere i 4 timer. Der tilsættes 20 liter vand, og blandingen koncentreres i vakuum til opnåelse af en pyridinfri remanens.

Denne opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/-chloroform (10 liter) og henstår for at udkrystallisere.

20 Forbindelsen omkrystalliseres med en 1:1 blanding af pe-troleumsether/chloroform, hvorved der fås 1,68 kg af titelforbindelsen (udbytte 82%).

EKSEMPEL 6 25

Fremstilling af 51-deoxy-2',3'-isopropyliden-5'-methyl-thioadenosin kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes 30 i 25 liter vandfri acetone, og 2,5 kg smeltet ZnC^ tilsættes. Omsætningen udføres under tilbagesvaling i løbet af 5 timer. Herefter koncentreres blandingen i vakuum til 1/3 af det oprindelige rumfang, og der tilsættes 7,5 kg natriumhydroxidoctahydrat i vandig suspension. Herefter 35 bobles carbondioxid igennem indtil neutral reaktion. Blandingen filtreres, og remanensen vaskes med acetone. Filtratet koncentreres i vakuum, hvorved der fås en si-

DK 163518B

5 rupsagtig remanens. Denne optages i en varm 1:1 chloro-form/petroleumsether-blanding (10 liter), der filtreres, og blandingen henstår for at udkrystallisere. Forbindelsen omkrystalliseres med 1:1 chloroform/petroleumsether, 5 hvorved der opnås 0,795 kg af forbindelsen (udbytte 70%).

Som angivet tidligere, har det vist sig, at forbindelserne med formlen I udviser stærk antiinflammatorisk virkning ledsaget af analgesisk og antipyretisk virkning.

10

Den antiinflammatoriske virkning demonstreredes for enkelte af gruppen ved forsøg med det eksperimentelle ødemforsøg hos rotter med carragen, idet man bestemte den procentige beskyttelse ved hjælp af Winthermetoden (J.

15 Pharma, exper. Therap. 141, 369 1963). De opnåede værdier er vist i tabel 1.

TABEL 1 20 Dosis admi- Beregnet % nistreret beskyttelse peroralt overfor

Forbindelse med ED50 udvikling formel I mg/kg af ødem 25 - R = ”CH3, R1 = R2 = -C0-CH3 114 47 R = -CH3, R-j^ = R2 = tosyl 204 15 R = -CH3, Rj^ = R2 = -CO-CgHg 164 10 R = -CHg, R2 = H, R2-R2 = 30 isopropyliden 91 20

Indomethacin 9 50

Som det fremgår af denne tabel, er ED^q for indomethacin 35 9 mg/kg. Ved denne dosis forekommer der alvorlige mavelæ- sioner, medens ED5Q doser af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ikke forårsager nogen sekundær virk-

DK 163518 B

6 ning på mavetarmsystemet. Det skal også bemærkes, at LD for indomethacin over for rotter er 12 mg/kg (Martelli A. Aspetti di farmacologia dell'infiammazione, side 73, publiceret af Tamburini - Milan 1973), medens LD^q for de 5 omhandlede forbindelser hos rotter er 200 mg/kg/peroralt.

10 15 20 25 30 35

Claims (1)

1. DK 163518 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 5 formlen I eller syreadditionssalte heraf, NH-R1 u> . , CH2-S-R 1 15 0R2 or2 hvori R betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller phenylalkylen, hvori alkylengruppen 20 har 1-6 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, R2 betegner en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, idet R^ og R2 er ens, når 25 R^ og R2 betegner acyl, eller grupperne R2 danner sammen en isopropylidenkæde, kendetegnet ved, at ade-nosin omsættes med thionylchlorid i hexamethylphosphor-amid til fremstilling af 5'-chlor-5'-deoxyadenosin, hvorefter 5'-chlor-5'-deoxyadenosinet omsættes med en mercap-30 tan i 2N natriumhydroxidopløsning ved 80 °C til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 og R2 er hydrogen, og a) den fremstillede forbindelse omsættes med det på-35 gældende acylchlorid eller -anhydrid i vandfrit pyri- din, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R2 er ens og betegner en alifatisk DK 163518B acylgruppe eller benzoyl eller toluensulfonyl, eller b) den fremstillede forbindelse omsættes med acetone i nærværelse af ZnC^ til fremstilling af en forbindel-5 se, hvor I^-substituenterne sammen danner en isopropy- lidenkæde, hvorpå om ønsket den fremstillede forbindelse omdannes til syreadditionssaltet heraf. 10 15 20 25 30 35