DK163518B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163518B DK163518B DK25184A DK25184A DK163518B DK 163518 B DK163518 B DK 163518B DK 25184 A DK25184 A DK 25184A DK 25184 A DK25184 A DK 25184A DK 163518 B DK163518 B DK 163518B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- formula
- benzoyl
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163518 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive adenosinderivater, der udviser antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning, med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf 5 NH-R1 Αλ
f'i'N CH2-S-R
π
O
Π OR., 0R„ 15 2 2 hvori R betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller phenylalkylen, hvori alkylengruppen har 1-6 carbonatomer, 20 betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfony1, R2 betegner en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, idet R^ og R2 er ens, når R^ og R2 betegner acyl, eller R2-grupperne danner sammen 25 en isopropylidenkæde.
Foretrukne syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er: chlorider, sulfater, phosphater, formiater, acetater, citrater, tartrater, methanosulfonater eller p-30 toluensulfonater.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. 1
Opfindelsen illustreres nærmere i de nedenfor anførte eksempler.
DK 163518B
2 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 5'-deoxy-5*-chloradenosin 5 1 kg adenosin opløses i en nitrogenatmosfære i 10 liter hexamethylphosphoramid, og der tilsættes 7,5 liter thio-nylchlorid under afkøling.
Blandingen henstår for at reagere ved stuetemperatur i 20 10 timer. Der tilsættes 10 liter vand, og blandingen neutraliseres med 2 N NaOH.
Det dannede 5'-deoxy-5'chloradenosin henstår for at udkrystallisere natten over ved 3 °C. Der filtreres. Der 15 fås 0,950 kg 5'-deoxy-5'chloradenosin (udbytte 89%).
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 5'-deoxy-51-methylthioadenosin (MTA) 20 0,950 kg 5'-deoxy-5'-chloradenosin (fremstillet som i eksempel 1) opløses i 10 liter 2 N NaOH. 150 ml methan-thiol tilsættes. Blandingen opvarmes til 80 °C og henstår 1 time for at reagere. Herefter neutraliseres med is-25 eddikesyre.
Det således dannede 5'-deoxy-5'-methylthioadenosin henstår natten over ved 3 °C for at udfælde.
30 Der frafiltreres og omkrystalliseres med vand.
Der fås 0,790 kg slutforbindelse (90% udbytte i forhold til mellemproduktet 5'-deoxy-5'-chloradenosin).
35
DK 163518B
3 EKSEMPEL 3
Fremstilling af ,2',31-tributyryl-5'-deoxy-51-methyl- thioadenosin 5 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin og 3,3 liter butyrylchlorid tilsættes.
10 Blandingen henstår 4 timer. 20 liter vand tilsættes, og blandingen koncentreres i vakuum til opnåelse af en pyri-dinfri remanens. Denne opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/chloroform (10 liter) og henstår for at udkrystallisere. Herefter omkrystalliseres med en 1:1 pe-15 troleumsether/chloroformblanding. Der opnås 1,33 kg slut produkt (udbytte 78%).
EKSEMPEL 4 20 Fremstilling af N^,2',3'-triacetyl-5'-deoxy-5'-thioadeno-sin 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin, og der tilsættes 3 liter ed-25 dikesyreanhydrid. Blandingen henstår for at reagere i 4 timer. Der tilsættes 20 liter vand, og blandingen koncentreres i vakuum, hvorved man får en olieagtig masse uden pyridin. Massen opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/chloroform (10 liter), og den henstår for at 30 udkrystallisere. Forbindelsen omkrystalliseres med en 1:1 petroleumsether/chloroform-blanding. Der fås 1,140 kg af forbindelsen (udbytte 80%).
Den empiriske formel for forbindelsen blev 35 bekræftet ved elementæranalyse, der gav følgende resultater:
DK 163518B
4 C = 48,18% (beregnet 48,22) H = 5,05% (beregnet 5,00) N = 16,59% (beregnet 16,54).
5 Det ultraviolétte spektrum af en 1% methanol isk opløsning af forbindelsen udviser et absorptionsmaksimum ved 272 nanometer.
EKSEMPEL 5 10 N^,2',31-tribenzoyl-51-deoxy-5'methylthioadenosin 1 kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes i 10 liter vandfrit pyridin, og der tilsættes 3,7 liter 15 benzoylchlorid. Blandingen henstår for at reagere i 4 timer. Der tilsættes 20 liter vand, og blandingen koncentreres i vakuum til opnåelse af en pyridinfri remanens.
Denne opløses i en varm 1:1 blanding af petroleumsether/-chloroform (10 liter) og henstår for at udkrystallisere.
20 Forbindelsen omkrystalliseres med en 1:1 blanding af pe-troleumsether/chloroform, hvorved der fås 1,68 kg af titelforbindelsen (udbytte 82%).
EKSEMPEL 6 25
Fremstilling af 51-deoxy-2',3'-isopropyliden-5'-methyl-thioadenosin kg MTA fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opslæmmes 30 i 25 liter vandfri acetone, og 2,5 kg smeltet ZnC^ tilsættes. Omsætningen udføres under tilbagesvaling i løbet af 5 timer. Herefter koncentreres blandingen i vakuum til 1/3 af det oprindelige rumfang, og der tilsættes 7,5 kg natriumhydroxidoctahydrat i vandig suspension. Herefter 35 bobles carbondioxid igennem indtil neutral reaktion. Blandingen filtreres, og remanensen vaskes med acetone. Filtratet koncentreres i vakuum, hvorved der fås en si-
DK 163518B
5 rupsagtig remanens. Denne optages i en varm 1:1 chloro-form/petroleumsether-blanding (10 liter), der filtreres, og blandingen henstår for at udkrystallisere. Forbindelsen omkrystalliseres med 1:1 chloroform/petroleumsether, 5 hvorved der opnås 0,795 kg af forbindelsen (udbytte 70%).
Som angivet tidligere, har det vist sig, at forbindelserne med formlen I udviser stærk antiinflammatorisk virkning ledsaget af analgesisk og antipyretisk virkning.
10
Den antiinflammatoriske virkning demonstreredes for enkelte af gruppen ved forsøg med det eksperimentelle ødemforsøg hos rotter med carragen, idet man bestemte den procentige beskyttelse ved hjælp af Winthermetoden (J.
15 Pharma, exper. Therap. 141, 369 1963). De opnåede værdier er vist i tabel 1.
TABEL 1 20 Dosis admi- Beregnet % nistreret beskyttelse peroralt overfor
Forbindelse med ED50 udvikling formel I mg/kg af ødem 25 - R = ”CH3, R1 = R2 = -C0-CH3 114 47 R = -CH3, R-j^ = R2 = tosyl 204 15 R = -CH3, Rj^ = R2 = -CO-CgHg 164 10 R = -CHg, R2 = H, R2-R2 = 30 isopropyliden 91 20
Indomethacin 9 50
Som det fremgår af denne tabel, er ED^q for indomethacin 35 9 mg/kg. Ved denne dosis forekommer der alvorlige mavelæ- sioner, medens ED5Q doser af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ikke forårsager nogen sekundær virk-
DK 163518 B
6 ning på mavetarmsystemet. Det skal også bemærkes, at LD for indomethacin over for rotter er 12 mg/kg (Martelli A. Aspetti di farmacologia dell'infiammazione, side 73, publiceret af Tamburini - Milan 1973), medens LD^q for de 5 omhandlede forbindelser hos rotter er 200 mg/kg/peroralt.
10 15 20 25 30 35
Claims (1)
- DK 163518 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 5 formlen I eller syreadditionssalte heraf, NH-R1 u> . , CH2-S-R 1 15 0R2 or2 hvori R betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller phenylalkylen, hvori alkylengruppen 20 har 1-6 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, R2 betegner en alifatisk acylgruppe med 1-6 carbonatomer, benzoyl eller toluensulfonyl, idet R^ og R2 er ens, når 25 R^ og R2 betegner acyl, eller grupperne R2 danner sammen en isopropylidenkæde, kendetegnet ved, at ade-nosin omsættes med thionylchlorid i hexamethylphosphor-amid til fremstilling af 5'-chlor-5'-deoxyadenosin, hvorefter 5'-chlor-5'-deoxyadenosinet omsættes med en mercap-30 tan i 2N natriumhydroxidopløsning ved 80 °C til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 og R2 er hydrogen, og a) den fremstillede forbindelse omsættes med det på-35 gældende acylchlorid eller -anhydrid i vandfrit pyri- din, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R2 er ens og betegner en alifatisk DK 163518B acylgruppe eller benzoyl eller toluensulfonyl, eller b) den fremstillede forbindelse omsættes med acetone i nærværelse af ZnC^ til fremstilling af en forbindel-5 se, hvor I^-substituenterne sammen danner en isopropy- lidenkæde, hvorpå om ønsket den fremstillede forbindelse omdannes til syreadditionssaltet heraf. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2155080 | 1980-04-22 | ||
IT21550/80A IT1193529B (it) | 1980-04-22 | 1980-04-22 | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
DK176481A DK159453C (da) | 1980-04-22 | 1981-04-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5'-methylthioadenosin |
DK176481 | 1981-04-21 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK25184D0 DK25184D0 (da) | 1984-01-20 |
DK25184A DK25184A (da) | 1984-01-20 |
DK163518B true DK163518B (da) | 1992-03-09 |
DK163518C DK163518C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=26066098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK25184A DK163518C (da) | 1980-04-22 | 1984-01-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK163518C (da) |
-
1984
- 1984-01-20 DK DK25184A patent/DK163518C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK25184D0 (da) | 1984-01-20 |
DK25184A (da) | 1984-01-20 |
DK163518C (da) | 1992-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
PL148689B1 (en) | Method of obtaining novel carbocyclic nucleosides | |
WO2001064693A1 (fr) | Compose de nucleotide de phosphonate | |
PL93943B1 (da) | ||
EP0371139A1 (en) | 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients | |
US4454122A (en) | Adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle | |
US4373097A (en) | Process for preparing adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity | |
JPH0146515B2 (da) | ||
NL192111C (nl) | Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. | |
DD145538A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen | |
DE69719511T2 (de) | Antivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
PL142775B1 (en) | Process for preparing novel muramyl peptides | |
IE47035B1 (en) | 4-pyrone prostaglandin antagonists | |
DK163518B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater | |
CH632759A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine. | |
US5439899A (en) | Cosalane and related compounds having activity against aids and aids-related infections | |
GB2026487A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
CS203193B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
EP0124379B1 (en) | Hydroquinone derivatives and production thereof | |
US4125711A (en) | Process for preparing auranofin | |
US2589211A (en) | Aminophenylsulfonylphenylamino-alkanoic acids | |
NO157863B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater. | |
JPH0314030B2 (da) | ||
CS203947B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
US2798873A (en) | Coxnx |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |