DK162843B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade Download PDFInfo
- Publication number
- DK162843B DK162843B DK401382A DK401382A DK162843B DK 162843 B DK162843 B DK 162843B DK 401382 A DK401382 A DK 401382A DK 401382 A DK401382 A DK 401382A DK 162843 B DK162843 B DK 162843B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dioxide
- amino
- acetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/78—Compounds with an amino radical, acylated by carbonic acid, or by nitrogen or sulfur analogues thereof, attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 162843 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6'—(2— amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxy-methyl-penicillanat-derivater med den i krav 1 angivne 5 formel II eller farmaceutisk acceptable salte heraf , der er værdifulde som antibakterielle midler.
Opfindelsen angår også et mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden.
I USA-patentskrift nr. 4.244.951, belgisk patent-10 skrift nr. 887.173 og offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.044.255 (dansk fremlæggelsesskrift nr. 160.943) er der beskrevet flere forskellige bis-estere af methandiol med formlen i H 5 B-NK Jr ! S^''CH3 i5 i—r pcH3 o"/-11 ""/C--o tf o CH2 20 w-c-- o
II
o og farmaceutisk acceptable salte heraf, i hvilken formel R betegner visse acylgrupper, og gruppen W-C(=0)-0- be-25 tegner et radikal af en β-lactamase-inhibitor, W-C(=0)-OH, som indeholder såvel en β-lactamring som en carboxy-gruppe, hvilke forbindelser med formlen I er nyttige som antibakterielle midler. Navnlig kan R1 betegne en 2-ami-no-2-(4-hydroxyphenyl)acetylgruppe. Det har imidlertid 20 nu vist sig, at forbindelser med formlen I, hvori gruppen R"*· betegner visse 2-amino-2-(4-acyloxyphenyl)acetylgrupper, og W-CO- betegner penicillanoyl-1,1-dioxid-radi-kalet, udgør en ny gruppe af bis-estere af methandiol med fremtrædende værdi med hensyn til behandlingen af 35 bakterielle infektioner hos pattedyr og mennesker. Forbindelser med formlen I, hvori R1 betegner visse 2-(beskyttet amino)-2-(4-acyloxyphenyl)acetylgrupper, er desuden nyttige som mellemprodukter for de omhandlede antibakterielle forbindelser.
2
DK 162843 B
De omhandlede antibakterielle forbindelser absorberes effektivt fra mavetarmsystemet hos pattedyr og mennesker, og efter absorption omdannes de til 6-(2-amino-2-[4-hy-droxyphenyl]acetamido) peniciiDansyre (amoxicillin) og en 5 β-lactamase-inhibitor , nemlig penicillansyre-1,1-dioxid. (sulbactam). De omhandlede forbindelser med ovennævnte formel II har overraskende vist sig at lette absorptionen og afgivelsen til serum in vivo af β-lactamase-inhi-bitoren penicillansyre-1,1-dioxid (sulbactam), sammen-10 lignet med den tilsvarende ikke-acylerede forbindelse, dvs. forbindelsen svarende til ovennævnte formel II, 2 men hvori R -CO- er hydrogen, hvilken forbindelse er beskrevet i eksempel 2 i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.044.255 og repræsenterer den nærmest beslægtede 15 kendte forbindelse. Sammenlignende forsøgsdata viser ganske vist, at biotilgængeligheden af amoxicillin er lavere for de her omhandlede forbindelser end for den ovennævnte kendte, ikke-acylerede forbindelse, men den ligger dog på et acceptabelt niveau, og til gengæld viser 20 biotilgængeligheden af sulbactam for de her omhandlede forbindelser sig at være langt højere, således at den opnåede samlede virkning er overraskende og fordelagtig sammenlignet med virkningen af den nævnte kendte forbindelse.
25 6- (2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) penicil- lansyre og 6-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl] acetamido) peni-cillansyrer er kendte, se videre USA-patentskrifterne nr. 2.985.648, 3,520.876 og 4.053.360. Penicillansyre-1,1-dioxid er kendt fra USA-patentskrift nr. 4.234.579.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilveje bringes der hidtil ukendte antibakterielle forbindelser med formlen 3
DK 162843 B
O ,-> O Η H
r2-c~o-^ ^-ch-c-nh^| ^ch3 \—/ nh2 y r YYch3
qO n -O
5 0 ' H O O 11 I)L ^CH3 CH2 f >ch3 I- 10 ?-0 o eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, 2 1 hvilken formel R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret med alkoxy med 15 i-4 carbonatomer, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man fjerner den amino-beskyttende gruppe X fra en forbindelse med formlen O O - - 20 20 V—!/ NH p" CH3 X N 'o,Q-o tf
O
H O O
__|X_ vV,CH3 ch2 25 tz£>cH3 o *'C -o « o 2 hvori R har den ovennævnte betydning, og X er 1-methyl-30 2-alkoxycarbonylvinyl med 1-3 carbonatomer i nævnte alkoxy, benzyloxycarbonyl eller 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at 2 R er isopropyl, og endvidere er det hensigtsmæssigt, at X er 1-methyl-2-methoxycarbonylvinyl, og at det fjer-55 nes ved at udsætte forbindelse med formlen VII for et vandigt eller delvis vandigt opløsningsmiddelsystem ved en sur pH-værdi.
DK 162843B
4
Opfindelsen angår son nævnt også et mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilket mellemprodukt er ejendommeligt ved, at det har formlen
0 j-V 0 Η H
5 r2-c-o-/ Λ-ch-c-nh. = j s Λ nH Y-( pH3 x Q<y—n -o n o
H O. 0 VII
10 1 V .0'CH3 CH2 i—Γ _tch3 I-k-*
0/ *c-O
II
o 2 15 hvori R og X har de ovennævnte betydninger. X er specielt foretrukket 1-methyl-2-methoxycarbonylvinyl.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af derivater af penicillansyre, som har følgende strukturformel 20 Hl 6 ,_1/5^Η3
I PCH3 VIII
C? N ^COOH
' I formel VIII angiver tilknytning af en substituent til 25 den bicycliske kerne med en punkteret linie, at substi-tuenten ligger vinder den bicycliske kernes plan, og en sådan substituent siges at være i α-konfiguration. Tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med en fuldt optrukken linie angiver omvendt, at substituen-30 ten er tilknyttet over kernens plan, og denne sidste konfiguration betegnes som β-konfiguration. Endvidere angiver tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med en bølgelinie, at substituenten er i a-konfigu-ration eller β-konfiguration, eller at der foreligger en 35 blanding.
Under anvendelse af dette system kan forbindelserne II og VII således betegnes som derivater af peni- % 5
DK 162843 B
cillanoyloxymethyl-penicillanat (IX), hvori mærkede og ikke-mærkede lokanter anvendes til at skelne mellem de to ringsystemer, nemlig: c i H 1'
,)-N-U
o ^ --o
II
o
Η 1 IX
10 5 S iCH CH2 Γ rCH3 I--1 o -¾-,— o
II
0 15 - Gennem hele den foreliggende beskrivelse, når som helst der refereres til en forbindelse, som har en 2-amino-2-(substitueret)acetamido- eller 2-(substitueret amino)-2-(substitueret)acetamido-gruppe i 6-stillingen i et penicillansyrederivat, skal det desuden underfor-20 stås, at dette refererer til en forbindelse, hvori nævnte 2-amino-2-(substitueret)acetamido- eller 2-(substitueret amino)-2-(substitueret)acetamido-gruppe har D-kon-figuration.
Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles 25 som følger. Den phenoliske hydroxygruppe i en forbindelse med formlen O 5 ? _b ,ca3 '-' NH I Γ PCH3 30 γ ✓£·——n '
A CT 'C-O
II
0 X
η ς ° ,_IK/H3 CH2 1 i CH3 35 _o
II
o hvori X er en amino-beskyttende gruppe med den ovennævnte betydning, acyleres med et aktiveret derivat af en carb- 6
DK 162843 B
2 . 2 oxylsyre med formlen R -C(=0)-0H, hvori R har den ovennævnte betydning, til opnåelse af den tilsvarende for- o . 2 bindelse med ovenstående formel VII, hvori R og X· har de ovennævnte betydninger.
5 Acyleringen af en forbindelse med formlen X kan
udføres ved at omsætte nævnte forbindelse med formlen X
2 med et syrechlorid med formlen R -C0-C1 eller et syre- 2 anhydrid med formlen (R -CO^O. Acyleringsreaktionen udføres sædvanligvis i et reaktionsindifferent opløs-10 ningsmiddelsystem. Ved en typisk fremgangsmåde bringes fra 0,5 til 2,0 mol-ækvivalenter, og fortrinsvis ca.
1 mol-ækvivalent, af acyleringsmidlet med formlen 2 2-R -CO-C1 eller (R -CO^O i kontakt med nævnte forbindelse med formlen X, i et reaktionsindifferent opløsnings-15 middel, i nærværelse af en tertiær amin, ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Reaktionsindifferente opløsningsmidler, der kan benyttes til denne acylering, er: chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform og dichlormethan, ethe-re, såsom diethylether og tetrahydrofuran, lavmolekylære 20 estere, såsom ethylacetat og butylacetat, lavmolekylære alifatiske ketoner, såsom acetone og methylethylketon, tertiære amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid og N-methyl-pyrrolidon, acetonitril, og blandinger heraf. Den tertiære amin anvendes normalt i en mængde ækvivalent med for-25 bindeisen med formlen R^-CO-Cl'eller (R^-CO^O, og typiske tertiære aminer, der kan anvendes, er triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin og 4-dime-thylaminopyridin.
Forbindelserne med formlen VII kan isoleres ved 50 konventionelle metoder, såsom fjernelse af opløsningsmidlet ved fordampning. De kan om ønsket renses ved konventionelle metoder, såsom omkrystallisation eller chro-matografi, og alternativt kan beskyttelsesgruppen X fjernes fra det rå acyleringsprodukt.
35 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fjernes beskyttelsesgruppen X fra en forbindelse 7
DK 162843 B
med formlen VII ved en konventionel fremgangsmåde for den pågældende særlige beskyttelsesgruppe, idet der dog må tages behørig hensyn til stabiliteten af (3-lactamrin-gene og methylendioxy-bindeleddet.
5 l-Methyl-2-alkoxycarbonylvinylgrupperne kan fjer nes simpelt hen ved at udsætte forbindelsen med formlen VII for et vandigt eller delvis vandigt opløsningsmiddelsystem ved en sur pH-værdi, dvs. ved en pH-værdi fra 0,5 til 3. Dette opnås bekvemt ved at behandle acylerings-10 produktet med vand og 1 mol-ækvivalent af en stærk syre, ved stuetemperatur, eventuelt i nærværelse af et co-op-
. I
løsningsmiddel. Typiske eksempler på stærke syrer, som kan anvendes, er saltsyre, hydrogenbromidsyre, perchlor-syre, svovlsyre, salpetersyre og sulfonsyrer, såsom methr 15 ansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyrer og naphthalensulfonsyrer. Der kan anvendes mange forskellige co-opløsningsmidler, idet hovedkravene til et sådant opløsningsmiddel er, at det er i det mindste delvis blandbart med vand, og at det ikke i ugunstig grad påvirker 20 hverken udgangsmaterialet eller produktet. Typiske co-opløsningsmidler er lavmolekylære ketoner, såsom acetone, og lavmolekylære ethere, såsom tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen er sædvanligvis fuldendt inden for en time, og produktet isoleres ved konventionel-25 ie metoder. I mange tilfælde er det tilstrækkeligt simpelt hen at fjerne co-opløsningsmidlet ved afdampning i vakuum, fjerne alkyl-acetoacetatet ved ekstraktion med et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, såsom di-ethylether, og derefter lyofilisere den tilbageblevne 30 vandige opløsning. Herved opnås den ønskede forbindelse med formlen II som et salt svarende til den syre, som indledningsvis er blevet tilsat.
Benzyloxycarbonyl- og 4-nitrobenzyloxycarbonyl-gruppen kan fjernes fra en forbindelse med formlen VII 35 ved katalytisk hydrogenolyse. I dette tilfælde omrøres eller omrystes en forbindelse med formlen VII, hvori X er benzyloxycarbonyl eller 4-nitrobenzyloxycarbonyl, un- 8
DK 162843 B
der en atmosfære af hydrogen, eller hydrogen blandet med et indifferent fortyndingsmiddel såsom nitrogen eller argon, i nærværelse af en katalytisk mængde af en hydro-genolysekatalysator. Hensigtsmæssige opløsningsmidler 5 til denne hydrogenolyse er lavere alkanoler, såsom methanol og isopropanol, ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, lavmolekylære estere, såsom ethylacetat og bu-tylacetat, chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormeth-an og chloroform, vand, og blandinger af disse opløs-10 ningsmidler. Det er imidlertid sædvanligt at anvende betingelser, hvorunder udgangsmaterialet er opløseligt. Hydrogenolysen udføres sædvanligvis ved en temperatur i området fra 0 til 60°C og ved et tryk i området fra 1,4 til 7,0 ato, fortrinsvis ca. 3,5 ato. De ved denne hy-15 drogenolysereaktion anvendte katalysatorer er den kendte type midler til denne type omdannelse, og typiske eksempler er ædle metaller, såsom nikkel, palladium, platin og rhodium. Det er ofte bekvemt at suspendere katalysatoren på en kendt indifferent bærer, og en særlig bekvem 20 katalysator er palladium suspenderet på en indifferent bærer, såsom carbon, f.eks. 10% palladium på carbon. Når der anvendes 10% palladium på carbon, anvendes det sædvanligvis i en vægtmængde, som er 0,5 til 5,0, og fortrinsvis 1,0 gange vægten af forbindelsen med formlen 25 vil.
Forbindelserne med formlen II danner syreadditionssalte, og disse syreadditionssalte skal betragtes som liggende inden for opfindelsens rammer. De nævnte syreadditionssalte fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder 30 for penicillinforbindelser, f.eks. ved at sammenbringe en opløsning af forbindelsen med formlen II i et passende opløsningsmiddel (f.eks. vand, ethylacetat, acetone, methanol, ethanol eller butanol) og en opløsning indeholdende en støkiometrisk ækvivalent mængde af den på-35 gældende syre. Hvis saltet fælder ud, udvindes det ved filtrering. Alternativt kan det udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyofilisering. Salte af særlig værdi er sul- 9
DK 162843 B
fatet, hydrochloridet, hydrobromidet, nitratet, phospha-tet, citratet, tartratet, pamoatet, perchloratet, sulfo-salicylatet, benzensulfonatet, 4-toluensulfonatet og 2-naphthalensulfonatet.
5 Når man påtænker terapeutisk anvendelse af et salt af en antibakteriel forbindelse blandt de omhandlede, er det nødvendigt at anvende et farmaceutisk acceptabelt salt, men andre end disse kan dog anvendes til flere forskellige formål. Sådanne formål indbefatter i-10 solering og rensning af særlige forbindelser, og indbyrdes omdannelse mellem farmaceutisk acceptable salte og deres ikke-salt-modstykker.
Forbindelserne med formlen II og saltene deraf kan renses ved konventionelle fremgangsmåder for peni-15 cillinforbindelser, f.eks. omkrystallisation eller chro-matografi, idet der dog må tages behørig hensyn til labi-liteten af β-lactamringsystemerne og methylendioxy-bin-deleddet.
De forbindelser med formlen X, som er kendte, 20 fremstilles ved den kendte fremgangsmåde, og de forbindelser med formlen X, som er analoge med kendte forbindelser, fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med de kendte fremgangsmåder. Almindeligvis fremstilles en forbindelse med formlen X ved omsætning af en forbin-25 delse med formlen
QO g H
-CH-C-NH £ 1 .S V\CH_ XI
. \=-5^ 3 NH I CH3
X 0^ N ^COOM
30 hvori X er en amino-beskyttende gruppe med den ovennævnte betydning, og M er en carboxylatsaltdannende kation, Ί med en passende forbindelse med formlen W -C(=0)-0-CH2-Z, hvori W1-C(=0)- betegner penicillanoyl-1,1-dioxid-radikalet, og Z er en let fraspal- 35 telig gruppe, f.eks. chlor, brom eller iod. Eksempler på M er natrium, kalium og tetra-n-butylammonium. Se endvidere USA-patentskrifterne nr. 4.244.951, offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.044.255/ offentliggjort 10
DK 162843 B
hollandsk patentansøgning nr. 81/00209 og belgisk patentskrift nr. 887.173.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen XI er beskrevet i USA-patentskrifterne nr.
5 4.244.951 og 3.325.479.
Nogle af forbindelserne med formlen W^-C(=0)-0-CH^-Z er kendte forbindelser, og resten er analoge med kendte forbindelser. De forbindelser, som er kendte, fremstilles ved de offentliggjorte fremgangsmåder, og de 10 forbindelser, som er analoge med kendte forbindelser, fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med de offentliggjorte fremgangsmåder. Almindeligvis omsættes et salt af den tilsvarende frie syre, W1-C(=0)-0H, dvs. penicillansyre-1,1-dioxid, med en 15 forbindelse med formlen Z-C^-Z1, hvori Z1 er en fraspal-telig gruppe, og det er den samme som, eller en lettere fraspaltelig gruppe end Z.Se endvidere f.eks. USA-patentskrif t nr. 4.244.951, offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.044.255, offentliggjort hollandsk patentan-20 søgning nr. 81/00209 og belgisk patentskrift nr. 887.173.
Vedrørende fremstillingen af penicillansyre-1,1-dioxid og dets salte, se f.eks. USA-patentskrif-terne nr. 4.234.579, 4.287.181, 4.256.733 og 4.110.165, offentliggjort hollandsk patentansøgning nr.
25 81/00209, belgisk patentskrift nr. 887.173 og offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 13.517.
Forbindelserne med formlen II har antibakteriel in-vivo-virkning hos pattedyr og mennesker, og denne virkning kan eftervises ved hjælp af standardmetoder for 30 penicillinforbindelser. F.eks. administreres forbindelsen med formlen II til mus, hos hvilke der er blevet fremkaldt akutte infektioner ved intraperitoneal indpodning med en standardiseret kultur af en pathogen bakterie. Infektionens alvorlighed er standardiseret, således at 35 musene modtager §n til ti gange LD-^qq (LD^^: den minimale indpodning, der kræves til konsekvent dræbning af 100% af kontrolmusene). Ved afslutningen af prøven bedømmes forbindelsens virkning ved optælling af antallet
DK 162843 B
1 1 af overlevende dyr blandt de dyr, som er blevet angrebet af bakterien og desuden har modtaget forbindelsen med formlen II. Forbindelserne med formlen II kan administreres ad både oral (p.o.) og subcutan (s.c.) ve.i.
5 In-vivo-virkningen af de omhandlede an Libakteri elle forbindelser gør dem egnet til bekæmpelse af bakterieinfektioner hos pattedyr og mennesker ved administrering ad både oral og parenteral vej. Forbinde.l serne er nyttige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af på-10 virkelige bakterier hos mennesker.
En forbindelse med formlen II nedbryde:; til 6— (2 — amino-2- [4-hydroxyphenylJacetamido)penicillannyre (amoxicillin) og penicillansyre-1,1-dioxid (sulbactam), efter administrering til et pattedyr eller menneske ad både 15 oral og parenteral vej. Penicillansyre-1,1-diu:-;id fungerer derpå som en β-lactamase-inhibitor, og den forøger den antibakterielle effektivitet af amoxicillinet. Forbindelserne med formlen II finder således anvendelse til bekæmpelse af bakterier, der er påvirkelige af en 1:1-20 blanding af amoxicillin og penicillansyre-1,1-dioxid (sulbactam), f.eks. påvirkelige stammer af Escherichia coli og Staphylococcus aureus.
Til bestemmelse af om en bestemt stamme af Escherichia coli ellef Staphylococcus aureus er påvirkelig af 25 en bestemt forbindelse med formlen II kan der benyttes den tidligere beskrevne in-vivo-prøve. Alternativt kan man måle den minimale hæmningskoncentration (Mic) af en 1:1-blanding af amoxicillin og penicillansyre-1,1-dioxid (sulbactam). MIC-værdierne kan måles ved den me-50 tode, der anbefales af International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, sektion B: 64-68 [1971]), ved hvilken der anvendes hjerne-hjerte-infusionsagar (BHI-agar) og et podestof-replika-55 tionsapparat. Rørglas, hvori der er foregået vækst natten over, fortyndes 100 gange til anvendelse som standard-podestof (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverfladen; 20 ml BHI-agar/skål). Der anvendes 12
DK 162843 B
12 dobbeltfortyndinger af prøveforbindelsen, idet begyndelseskoncentrationen af den aktive prøveforbindelse er 200 yg/ml. Der ses bort fra enkeltkolonier, når man aflæser plader efter 18 timer ved 37°C. Prøveorganismens 5 modtagelighed eller følsomhed (MIC) ansættes som den laveste koncentration af forbindelsen, der er i stand til at bevirke fuldstændig hindring af vækst som bedømt med det blotte Øje.
10 Sammenligningsforsøg
Til godtgørelse af den uventet forøgede biotilgængelighed af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, sammenlignet med den tilsvarende ikke-acylerede, kendte forbindelse, udførtes der følgende sammenlig-15 ningsforsøg.
Hver af følgende forbindelser administreredes oralt til 10 rotter i en dosis på 20 mg/kg, og blodprøver analyseredes med tidsintervaller på op til 4 timer efter administrering til bestemmelse af den gennemsnit-20 lige koncentration af de aktive stoffer i serumet. Ud fra de opnåede serumkoncentrationer blev der tegnet kurver, og arealet under serumkurven (AUC) angiver biotilgængeligheden af det pågældende aktive stof i yg/ml* time. Halveringstiden (t β-fase) for hvert stof i 25 serumet bestemtes også.
2
Forbindelse R -CO- i formel II
I isopropyl-CO- II phenyl-CO- 30 III p-methoxyphenyl-CO- IV (kendt) hydrogen
En fysisk 1:1-blanding V (10 mg af hver) af amoxycillin og penicillansyre-1,1-dioxid (sulbactam) 35 underkastedes også samme prøve.
Resultaterne er anført i nedenstående fem tabeller.
DK 162843 B
Ί 3
Forbindelse I
Tid (timer) Serumkoncantrationer (mg/ml) amoxycillin sulbactam 0,25 1,70 ± 0,16 2,00 ± 0,30 5 0,5 2,10 i 0,12 1,84 i 0,22 1 2,03 i 0,09 1,07 ± 0,12 M 1,66 t 0,07 0,76 i 0,08 2 1,38 i 0,07 0,57 ± 0,05 3 0,77 ± 0,09 0,41 i 0,06 10 * 0,48 i 0,07 0,22 ± 0,08 AUC 6,18 3,43 t 1/2 1,56 1,20 15
Forbindelse II
Tid (timer) Serumkoncentrationer (mg/ml) amoxycillin sulbactam 20 0,25 0,75 ± 0,16 1,28 ± 0,34 0,5 1,17 ± 0,15 O,98 ± 0,29 i 1,31 ± 0,12 0,84 ± 0,27 1?5 1,20 ± 0,12 0,62 ± 0,25 25 2 1f14 ± 0,11 0,41 i 0,10 3 0,67 ± 0,11 0,40 i 0,19 4 0,54 ± 0,06 0,23 ± 0,09 AUC 5,37 2,38 30 c 1/2 2,18 1,63
DK 162843 B
14
Forbindelse III
Tid (timer) Serumkoncentrationer (mg/ml) amoxycillin sulbactam 5 ο,25 0,46 ί 0,06 0,37 t 0,05 0f5 0,60 ± 0,08 0,50 ± 0,06 1 0,79 ± 0,10 0,50 ± 0,10 lf5 0,79 ± 0,10 0,49 i 0,09 2 0,74 ± 0,10 0,31 ± 0,04 10 3 0,51 ± 0,07 0,34 ± 0,07 4 0,46 ± 0,07 0,24 ± 0,11 AUC 4;39 2»48 t 1/2 2,96 3,21 15
Forbindelse IV
Tid (timer) Serumkoncentrationer (mg/ml) amoxycillin sulbactam 20 0,25 1,32 ± 0,26 0,22 ± 0,04 0,5 2,35 ± 0,33 0,28 ± 0,05 1 4,00 ± 0,33 0,21 ± 0,04 1,5 3,55 i 0,41 0,16 i 0,02 25 2 2,66 ±0,17 0,11 ± 0,02 3 1,37 ± 0,25 0,07 ± 0,02 4 0,62 ± 0,16 0,01 ± 0,01 AUC 8,66 0,55 30 t 1/2 1,09 1,25
DK 162843 B
15
Blanding V
Tid (timer) Serumkoncentrationer (mg/inl) amoxycillin sulbactam 0,25 1,68 ± 0,11 1,71 i 0,16 5 0,5 2,95 i 0,17 1,92 i 0,16 1 3,48 ± 0,10 1,12 i 0,07 1,5 2,86 i 0,17 0,64 ± 0,06 2 2,21 ± 0,18 0,33 1 0,05 3 1,06 ± 0,14 0,15 t 0,03 10 4 0,40 i 0,06 0,06 + 0,02 AUC 7,61 2,45 t 1/2 0,95 0,70
De ovenstående resultater viser tydeligt, at bio-15 tilgængeligheden af sulbactam fra forbindelserne I, II og III fremstillet ifølge opfindelsen er forøget i høj grad sammenlignet med,hvad der gælder for den kendte ikke-acylerede forbindelse IV, fra hvilken biotilgængeligheden af sulbactam er meget lav sammenlignet med, 20 hvad der gælder for en fysisk blanding af amoxycillin og sulbactam.
Ved anvendelse af en af de omhandlede antibakte-rielle forbindelser, eller et salt heraf, på pattedyr eller mennesker, navnlig mennesker, kan forbindelsen ad-25 ministreres alene, eller den kan blandes med andre antibiotiske stoffer og/eller farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler. Nævnte bærer eller fortyndingsmiddel vælges på grundlag af den påtænkte administreringsmåde. Når man betragter den orale administrerings-33 måde, kan en af de omhandlede forbindelser f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, pastiller, dulciblet-ter, pulvere, syrupi, eliksirer, vandige opløsninger og suspensioner og lignende i overensstemmelse med sædvanlig farmaceutisk praksis. Mængdeforholdet mellem aktiv be-33 standdel og bærer vil selvsagt afhænge af den aktive bestanddels kemiske natur, opløselighed og stabilitet, samt af den påtænkte dosering. I tilfælde af tabletter til o-ral anvendelse kan der som almindeligt anvendte bærere nævnes lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre.
16
DK 162843 B
Forskellige desintegreringsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, anvendes almindeligvis i tabletter. Til oral administrering i' kapselform er nyttige fortyndingsmidler 5 lactose og højmolekylære polyethylenglycoler, f.eks. poly ethylenglycoler med molekylvægte på fra 2000 til 4000.
Når det er ønskeligt eller nødvendigt med vandige suspensioner til oral anvendelse, kombineres den aktive bestanddel med emulgeringsmidler og suspensionsmidler. Om 10 ønsket kan der tilsættes sødestoffer og/eller smagsstoffer. Til parenteral administrering, som indbefatter in-tramuskulær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs anvendelse, fremstilles der sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og opløsningernes pH-værdi 15 indstilles og pufres på passende måde. Til intravenøs anvendelse skal den totale koncentration af opløste stoffer reguleres med henblik på at gøre præparatet isotonisk.
Som tidligere angivet er de omhandlede antibakte-rielle forbindelser nyttige til mennesker, og de daglige 20 doser, der skal anvendes, adskiller sig ikke signifikant fra andre klinisk anvendte penicillin-antibiotika. Den ordinerende læge vil i sidste instans bestemme den dosis, som er passende for et bestemt menneske, og denne må forventes at variere alt efter den enkelte patients al-25 der, vægt og respons, samt efter arten og alvorligheden af patientens symptomer. De omhandlede forbindelser skal normalt anvendes oralt i doser i området fra 20 til ca.
100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, sæd-30 vanligvis i delte doser. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doser uden for disse områder.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler og præparationer. Kernemagnetiske resonansspektre (NMR) måltes på opløsninger i deutereret 35 chloroform (CDCl^) eller deutereret dimethylsulfoxid (DMSO-dg), og stillingerne af toppene er angivet i dele pr. million (ppm) nedad i feltet ud fra tetramethylsilan.
De følgende forkortelser for former af toppe anvendes: 17
DK 162843 B
bs = bred singlet, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
Eksempel 1 6' -(2-Amino-2-[4-isobutyryloxyphenyl]acetamido)penicil-5 lanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-hydrochlorid.
Til en omrørt opløsning af 1,5 g 6'-(2-[1-methyl- 2-methoxycarbonylvinylamino] -2- [4-isobutyryloxyphenyl]a-cetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 30 ml acetone sattes 20 ml 0,1 N saltsyre. Omrøringen 10 fortsattes i 5 minutter, og derefter fjernedes acetonen ved afdampning i vakuum. Den tilbageblevne vandige opløsning ekstraheredes to gange med 30 ml portioner af diethylether. Ekstrakterne bortkastedes, og det vandige lag filtreredes gennem Celit (et diatomé-silicaprodukt).
15 Filtratet lyofiliseredes til opnåelse af 1,09 g af den i overskriften anførte forbindelse som et fast stof.
NMR-spektret af produktet (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,20-1,60 (m, 18H), 2,64-3,00 (m, IH) , 3,05-3,92 (m, 2H), 4,40 (s, IH), 4,50 (s, IH), 5,05-5,30 20 (m,2H), 5,32-5,60 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) og 7,50 (d, 2H) ppm.
Eksempel 2
Hydrolyse af produkterne ifølge eksemplerne 5 og 7-9 med 0,1 N saltsyre, i det væsentlige i overensstem-25 melse med fremgangsmåden ifølge eksempel 1, gav følgende forbindelser: 18
DK 162843 B
, 2 /==\ ?, Η H
R"c"°\\ //iH"c"NH\L_J/s^vCH3 '-' NH3C1 I I ch3 oy N ////yc-o 5 o K%? CH2 WCH3 I T^CH- 10 3 0/ N 'y/4c -o
II
o r2__Udbytte (%) NMR; DMSQ-d6' PPm_ 15 methyl 75 1,20-1,64 Cm, 12H), 2,28 (s, 3H) 3,00-3,90 (m, 2H) , 4,43 (s, IH), 4,50 (s, IH) , 5,03-5,30 (m, 2H) , 5,30- 5,60 (m, 2H) , 5,90 (s, 2H) , 20 7,18 (d, 2H) og 7^5 (d, 2H) ethyl 71 1,19 Ct, 3H) 1,42 (s, 6H)., . 1,52 (s, 6H). , 2,62 Cq, 2H). , 3,08-3,92 (ja, 2H1, 4,42 25 O, IH), 5,52 Cs, IH), 5,08- 5,18 On, 2H), 5,35-5,60 On, 2H) , 5,88 {s, 2H) , 7,15 Cd, 2H), 7,52 (d, 2H) t-butyl 83 ' 1,15-1,60 Cm, 21H), 3,05- 30 j 3,90 (m, 2H), 4,48 (s, IH), 4,55 Cs, IH), 5,05-5,30 (m, 2H), 5,40-5,70 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,18 (d; 2H) , 7,60 (d, 2H) , 35 8,60-9,30 Cbs, 3H) , 9,50 (s, IH) 19
DK 162843 B
] I? !udbytte(%) NMR, DMSO-dg, ppm j"~ i-i-r-1 t-butylmethyl j 82 » 1,08 (s, 9H) , 1,38 (s, 6H) , I I 1,44 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), j ! I 3,00-3,90 (m, 2H) , 4,40 5 i j j Cs, IH)# 4,52 (s, IH), 5,05- i : j 5,30 Cm, 2H) , 5,32-5,60 j , (χα, 2H) , 5,88 (bs, 2H) , 7,10 1 : (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) ethoxy j 36 1,22-1,60 (m, 15H), 3,02- 10 j \ 3,90 (m, 2H) , 4,24 (g, 2H) , ! ' ! 4,42 (s, IH), 4,52 (s, IH), ‘ ; 5,00-5,30 Cm, 2H)., 5,35- 5,60 Cm, 2H) , 5,86 Cs, 2H) , ' 1 7,22 Cd, 2H), 7,55 (d, 2H) isobutoxy 67 0, 90 (’s, 3H) , 1,04- (s, 3H) , 15 1,25-1,5 (in, 12H), 1,60-1,20. Cm, IH), 3,04-3,88 Cm, 2H) , 4,00 03, 2H) , 4,45 Cs, lHj, 4,54 Cs, IH), 5,00-5,28 Cm, 2H) , 5,30-5,60 20
Cm, 2H). ,5,90 Cs, 2H) , 7,24 C<3, 2H) , 7,62 03,f 2H) phenyl 49 1,30 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 3,00-3,82 (jn, 2Hl, 4,30 (s, IH), 4,40 Cs, 33), 5,00- 25 5,25 (m, 2H) , 5,25-5,60 (m, 2H), 5,90 {s, 2S) , 7,20 (d, 2H) , 7,38-7,64~(m,—......
5H) , 7,9-8,1 Cm, 22) 4-methoxyphenyl 77 lf48 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 30 3,05-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 4,5 (s, 11), 4,57 Cs, IH), 5,05-5,35 (m, 2H) , 5,35-5,68 (m, 2H),5,95 {s, 2H), 7,00-7,50 (m, 4H), 35 7, 68 (d, 2H) , 8,08 (d, 2H) 2 20
DK 162843 B
BT Udbytte (%) NMR, DMSO-dg, ppm 4—cyanophenyl 60 1,40 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 3,05-3,90 Cm, 2H),4,44 Cs, IH) , 4,55 ts, 32) , 5,05- 5 5,32 Cm, 2H) , 5,32-5,62
Cm, 2H) , '5,90 Cs, 22), 7,35 Cd, 2H) , 7,68 Cd, 2E) , 8,05 Cd, 2H) , 8,28 tø, 23) 10 Eksempel 3 61-(2-Amino-2-[4-acetoxyphenyl]acetamido)penicillanoyl-oxymethyipenicillanat-1,1-dioxid.
En blanding af 1,9 g 6'-(2-benzyloxycarbonylamino- 2-[4-acetoxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethylpeni-15 cillanat-l,l-dipxid, 50 ml dichlormethan, 50 ml isopropa-nol og 2,0 g 10% palladium-på-carbon rystedes under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,2 ato i 20 minutter. På dette punkt tilsattes der yderligere 2,0 g palladium-på-carbon, og blandingen omrystedes under hydrogen i 20 minutter 20 ved ca. 3,2 ato. Proceduren med at tilsætte yderligere 2,0 g palladium-på-carbon og ryste under hydrogen ved ca. 3,2 ato blev derefter gentaget endnu 4 gange. Reaktionsblandingen filtreredes derefter gennem CelitJ^ (et diatomé-silicaprodukt), og remanensen (filterkagen) va-25 skedes godt med 1:1-dichlormethan-isopropanol. Det samlede filtrat og vaskevæske inddampedes i vakuum til opnåelse af et hvidt fast stof, som tritureredes under di-ethylether. Herved opnåedes0,3 g af en første udbyttemængde af den i overskriften anførte forbindelse.
30 Den ovennævnte filterkage vaskedes efter hinanden med 100 ml portioner af acetone, dichlormethan og iso-propanol. De samlede vaskevæsker koncentreredes i vakuum til opnåelse af et gråt fast stof. Det faste stof tritureredes under diethylether. Herved opnåedes 0,2 g af en 35 anden udbyttemængde af den i overskriften anførte forbin- 21
DK 162843 B
delse.
NMR-spektret af den første udbyttemængde af den i overskriften anførte forbindelse (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,35 (s, 6H) , 1,48 (s, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 5 3,00-3,90 (m, 2H), 4,42 (s, IH), 4,50 (s, IH), 5,00 (bs, IH), 5,05-5,20 (m, lH), 5,34-5,58 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) og 7,54 (d, 2H) ppm.
Eksempel 4 61 - (2-Amino-2-[4-acetoxyphenyl]penicillanoyloxymethyl-10 penicillanat-1,1-dioxid-hydrochlorid.
De to udbyttemængder af 61 -(2-amino-2-[4-acetoxyphenyl] acetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat- 1.1- dioxid fra eksempel 3 hældtes sammen og sattes til en kold (0°C), omrørt blanding, der var blevet fremstil- 15 let ud fra 20 ml vand og 6,7 ml 0,1 N saltsyre. Omrøringen fortsattes i 15 minutter, og derefter filtreredes blandingen. Filtratet lyofiliseredes til opnåelse af 0,34 g af det i overskriften anførte salt.
Eksempel 5 20 61 -(2-[l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2-[4-acetoxyphenyl] acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat- 1.1- dioxid.
Til en omrørt opløsning af 3,5 g 6'-(2-[l-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino] -2 - [4-hydroxyphenyl] acetami-25 do)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-l,l-dioxid og 0,61 g 4-dimethylaminopyridin i 30 ml dichlormethan sattes 0,47 ml acetanhydrid. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derefter koncentreredes reaktionsblandingen til det halve rumfang. Den opnåede opløsning fortyndedes 30 derefter med et lige så stort rumfang ethylacetat og chromatograferedes på 100 g silicagel under anvendelse af l:l-ethylacetat-dichlormethan som elueringsmiddel.
De rette fraktioner hældtes sammen og inddampedes i vakuum til opnåelse af 2,7 g af den i overskriften anførte 35 forbindelse som et lysorange skum.
DK 162843 22
Eksempel 6 6' - (2- [l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino] -2- [4-isobu-tyryloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl-penicil-lanat-1,1-dioxid.
5 Til en omrørt opløsning af 2,12 6'-(2-[1-methyl- 2-methoxycarbonylvinylJ-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)pe-nicillanoyloxymethyl-penicillanat~l,1-dioxid og 0,366 g 4-dimethylaminopyridin i 30 ml dichlormethan sattes 0,314 ml isobutyrylchlorid. Omrøringen fortsattes i 30 10 minutter, og derefter tilsattes der yderligere 75 ml dichlormethan. Blandingen vaskedes efter hinanden med vand og mættet natriumchloridopløsning, og den tørredes derefter under anvendelse af natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum, og remanensen 15 chromatograferedes på 150 g silicagel under anvendelse af 60:40-dichlormethan-ethylacetat som elueringsmiddel. Herved opnåedes 1,5 g af den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst skum.
Eksempel 7 20 61 -(2-[l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2- [ 4-hydroxyphenyl ] acetamido) penicillanoyloxymethyl-peni- cillanat-l,l-dioxid acyleredes med henholdsvis propio- nylchlorid, pivaloylchlorid, t-butylacetylchlorid, ben- zoylchlorid, 4-methoxybenzoylchlorid og 4-cyanobenzoyl- 25 chlorid, i det væsentlige efter fremgangsmåden ifølge eksemDel 6. Herved opnåedes følgende forbindelser: O ,-v 0 H tt r2-£-°-(\ N' NH Γ Pch3
30 fCH3 -'""C--O
- O
COOCH3 ....
H g 0 CH- = c/ 2 r β . \CH,
35 r~T
Q> w °’C-O
lt o 23
DK 162843 B
- R_\ udbytte (%) NMR (r ppm)_ ethyl 521 t-butyl 91 1,18-1,56 (m, 21H), 1,78 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 2H), 3,54 (s, 3H)# 5 4,43 (s, IH), 4,48 (s, IH), 4,52 (s, IH), 5,08-5,23 (m, IH), 5,30-| 5,65 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H), 5,07 (d, 2H) og 7,40 (d, 2H) ppm (DMSO-dg) 10 it-butyl- f 56 1,17 (s, 9H)., 1,44 Cs, 3H) , ! I 1,48 (s, 3Hi, 1,55 (s, 3H) , ί j I I,« (js, 3H) , 1,92 (s, 3H) , i 2,46 (s, 2HI, 3,47 (d, 2H), f j 3,68 (s, 3H) , 4,40 Cs, IH), | 15' ; 4,42 (s, IH), 4,50-4,68 (m, j : 2H) , 5,10 Cd, 2H), 5,35-5,60 j j ! (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,77 j
Cd, IH), 7,06 Cd, 2H) og-i 7,40 Cd, 2H) ppm (CDC13) 20 phenyl 75 1,47 (s, 3H), 1,50 Cs, 3H), i 1,57 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H),.1,94| j (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,46 (s, lH), 4,54-4,68 (m, 2H), 25 ! 5,18 (d, IH), 5,40-5,65 (m, j 2H), 5,90 (s, 2H), 6,85 (d, ! IH), 7,15-7,70 (m, 7H), 8,00-I ! 8,28 (m, 2H) , 9,40 (d, IH) 1 (cdci3) i 30 4-methoxy- 79 phenyl j4-cyano- 96 i
phenyl J
r- ,
Dette produkt blev ikke chromatograferet 24
DK 162843 B
Eksempel 8 6'-(2-[l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2-[4-eth-oxycarbonyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
5 Til en omrørt opløsning af 2,12 g 6'-(2-[1-methyl- 2-methoxycarbonylvinylamino]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 0,366 g 4-dimethylaminopyridin i 30 ml dichlormethan sattes 0,28 ml ethylchlorformiat. Omrøringen fortsattes i 10 45 minutter, og derefter fortyndedes reaktionsblandingen til 100 ml med dichlormethan. Den opnåede blanding vaskedes med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløs-ning, tørredes (Na2S04) og inddampedes i vakuum. Herved opnåedes 2,1 g af et skum. Skummet genopløstes i 50 ml 15 dichlormethan, og der til'sattes 0,52 ml diisopropylethyl-amin efterfulgt af 0,28 ml ethylchlorformiat. Efter ca.
10 minutters forløb fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning i vakuum, og remanensen opløstes i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskedes efter hinanden med vand, 20 0,05 N saltsyre, vand og mættet natriumchloridopløsning.
Den tørrede (Na2S04) opløsning inddampedes derefter i vakuum til opnåelse af 2,0 g af den i overskriften anførte forbindelse som et skum.
Eksempel 9 25 6'—(2—[ 1 -Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino ] -2- [ 4-isobutoxycarbonyl-oxyphenyl ] acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 2,12 g 61-(2-[1-meth-yl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 30 0,52 ml diisopropylethylamin i 30 ml dichlormethan sattes 0,388 ml isobutylchlorformiat. Omrøringen fortsattes i 10 minutter, hvorefter der tilsattes ca. 20 mg 4-dimethylaminopyridin. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derefter fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning i 35 vakuum. Remanensen opløstes i ethylacetat, og opløsningen vaskedes med vand efterfulgt af mættet natriumchlo-ridopløsning. Opløsningen tørredes (Na2S04) og inddampe- 25
DK 162843 B
des i vakuum til opnåelse af 2,2 g af et skum. Skummet rensedes ved chromatografi på 75 g silicagel under anvendelse af 60:40-dichlormethan-ethylacetat som elue-ringsmiddel. Herved opnåedes 1,4 g af den i overskriften 5 anførte forbindelse som et skum.
Eksempel 10 6' - (2-Benzyloxycarbonylamino]-2-[4-acetoxyphenyl]acet-amido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 2,23 g 61 -(2-benzyl-10 oxycarbonylamino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicilla-noyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 50 ml dichlor-methan sattes 0,28 ml acetanhydrid efterfulgt af 0,366 g 4-dimethylaminopyridin. Omrøringen fortsattes i 10 minutter, og derefter fjernedes opløsningsmidlet ved af-15 dampning i vakuum. Remanensen opløstes i ethylacetat, og den opnåede opløsning vaskedes med vand. Den tørredes derefter under anvendelse af natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 2,0 g af den i overskriften anførte forbindelse som et skum.
20 NMR-spektret (i CDCl^) viste absorptioner ved 1,35-1,60 (m, 12H) , 2,25 (s, 3H) , 3,40 (d, 2H) , 4,.38 (s, 2H)., 4,56 (t, IH), 5,04 (s, 2H) , 5,20-5,60 (m, 3H) , 5,80 (s, 2H), 6,12 (d, IH), 6,48 (d, 2H) , 7,24 (s, 5H) og 7,30 (d, 2H) ppm.
25 Eksempel 11 6'- (2-Amino-2-[4-butyryloxyphenyl]acetamido)penicillano-yloxymethyl-penicillanat-l,l-dioxid-4-toluensulfonat.
Til en omrørt opløsning af 7,1 g 6'-(2-[l-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino] -2- [4-hydroxyphenyl] acetami-30 do)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 75 ml ethylacetat sattes 1,22 g 4-dimethylaminopyridin efterfulgt af 1,63 ml smørsyreanhydrid. Omrøringen fortsattes i 20 minutter, og derefter fortyndedes reaktionsmediet med ethylacetat til 125 ml og vaskedes med vand og 35 med mættet natriumchloridopløsning. Den opnåede opløsning tørredes under anvendelse af natriumsulfat, og der- 26
DK 162843 B
efter tilsattes der en opløsning af 1,9 g 4-toluensulfon-syre-monohydrat i 35 ml ethylacetat og 1 ml vand under omrøring i løbet af 2 minutter. Efter 30 minutters forløb udvandtes bundfaldet ved filtrering, hvorefter det 5 vaskedes med ethylacetat og lufttørredes. Produktet tri-tureredes derpå under diethylether og tørredes yderligere. Herved opnåedes 6,2 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-Spektret af produktet (DMSO-dg) viste absorp-10 tioner ved 1,03 (t, 2H), 1,3-1,9 (m, 14H), 2,33 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,46 (s, IH), 4,56 (s, IH), 5,06-5,3 (m, 2H), 5,4-5,66 (m, 2H), 5,93 (bs, 2H), 7,0-7,36 (m, 4H) og 7,4-7,66 (m, 4H) ppm.
IR-Spektret af produktet (nujolpasta) viste en 15 absorption ved 1790 cm \
Eksempel 12 61-(2-Amino-2-[4-(N-n-butylcarbamoyloxy)phenyl]acetami-do)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-l,l-dioxid-hydro-chlorid.
20 Til en omrørt opløsning af 1,2 g 6'-(2-[1-methyl- 2-methoxycarbonylvinylamino] -2- [4- (N-n-butylcarbamoyl-oxy) phenyl] acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-l,l-dioxid i 30 ml acetone sattes 15 ml 0,1 N saltsyre. Omrøringen fortsattes i 20 minutter, og derefter 25 fjernedes acetonen ved afdampning i vakuum. Den tilbageblevne vandige fase vaskedes med diethylether, hvorefter den lyofiliseredes. Herved opnåedes 0,97 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-Spektret (DMSO-dg) viste absorptioner ved 0,7-30 1,1 (m, 3H), 1,1-1,6 (m, 16H), 2,8-3,9 (m, 4H), 4,13 (s, IH), 4,5 (s, IH), 5,0-5,3 (m, 2H), 5,36-5,6 (m, 2H) , 5,9 (bs, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,8 (m, IH), 8,6-9,3 (m, 3H) og 9,4 (d, IH) ppm.
27
DK 162843 B
Eksempel 13 61-(2-[l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2-[4 - (N-n-butylcarbamoyloxy) phenyl] acetamido) penicillanoyloxymeth-yl-penicillanat-1,1-dioxid.
5 En blanding af 7,1 g 6'-(2-[l-methyl-2-methoxy- carbonylvinylamino] -2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) peni-cillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1,46 g 4-di-methylaminopyridin og 50 ml dichlormethan orarørtes, indtil der var opnået en klar opløsning. Til denne opløs-10 ning sattes 2,2 ml n-butylisocyanat, og omrøringen fortsattes i 20 minutter. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum, og remanensen chromatograferedes på 500 g silicagel, idet der elueredes med 60:40-dichlor-methan-ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt produk-15 tet, hældtes sammen og inddampedes i vakuum til opnåelse af 1,2 g af den i overskriften anførte forbindelse som et hvidt skum.
NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 0,7- 1,1 (m, 3H), 1,2-1,65 (m, 16H), 3,6 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 20 4,5-4,7 (m, 2H), 5,1 (d, IH), 5,3-5,65 (m, 2H), 5,9 (bs, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,33 (d, 2H) og 9,4 (d, 2H) ppm.
Præparation 1 6 * - (2- [l-Methyl-2-methoxycarbonylvinylamino] -2- [4-hydro-25 xyphenyl] acetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
Til 300 ml dichlormethan sattes 41,9 g 6-(2-ami-no-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansyretrihydrat og 50 ml vand, og derefter indstilledes pH-værdien på 30 8,5 ved anvendelse af 40% vandigt tetra-n-butylammonium-hydroxid. Der opnåedes tre lag. Det øverste lag fjernedes, mættedes med natriumsulfat og ekstraheredes derefter med dichlormethan. Ekstrakterne hældtes sammen med det midterste lag og det nederste lag, og den opnåede 35 blanding inddampedes i vakuum til opnåelse af en olie, som krystalliserede ved triturering med acetone. Herved opnåedes 44,6 g tetra-n-butylammonium-6-(2-amino-2-[4- 28
DK 162843 B
hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat.
Det ovennævnte salt sattes til 150 ml methyl-ace-toacetat, og suspensionen opvarmedes til ca. 65°C, indtil der var opnået en klar opløsning (8 minutter). Man 5 lod blandingen afkøle, og derefter udvandtes det faste stof ved filtrering. Det faste stof vaskedes med methyl-acetoacetat efterfulgt af diethylether til opnåelse af 49,25 g tetra-n-butylammonium-6-(2-[l-methyl-2-methoxy-carbonylvinylamino]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)peni-10 cillanat.
Til 47,5 g af det sidstnævnte produkt i 250 ml dimethylformamid ved 0°C sattes under omrøring 18,26 g iodmethylpenicillanat-l,l-dioxid i 50 ml af det samme opløsningsmiddel over et tidsrum på 20 minutter. 10 Mi-15 nutter efter endt tilsætning hældtes reaktionsblandingen ud i 3 liter ethylacetat, og det opnåede bundfald fra-filtreredes. Bundfaldet vaskedes med ethylacetat (100 ml), og derpå vaskedes den samlede ethylacetatopløsning efter hinanden med en saltopløsning (4 x 500 ml), vand (4 x 20 500 ml) og en saltopløsning (2 x 500 ml) og tørredes over natriumsulfat. Den efter fjernelse af opløsningsmidlet tilbageblevne remanens chromatograferedes på 750 g silicagel under anvendelse af ethylacetat som elue-ringsmiddel. Fraktionerne 2-5 (250 ml hver) hældtes sam-25 men og koncentreredes til opnåelse af 31,2 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-Spektret (DMSO-dg, 1H 100,1 MHz) viste absorptioner ved 1,37 (s, 3H) , ϊ,'38 (s, 3H), 1,48 (s, 3E), 1,57 (s, 3E), 1,76 (s, 3E), 3,14-3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 30 IH), 4,44 (s, IH), 4,54 (s, IH), 5,1-5,22 (m, IH), 5,3-5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, IH), 9,24 (d, IH) og 9,34-9,54 (bs, IH) ppm.
Præparation 2 61 - (2-Benzyloxycarbonylamino-2- [4-hydroxyphenyl] acetami-35 do)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
Til 9,5 g tetra-n-butylammonium-6-(2-benzyloxy-carbonylamino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat 29
DK 162843 B
i 50 ml tør acetone sattes 4,78 g iodmethylpenicillanat- 1,1-dioxid, og man lod reaktionsblandingen omrøre ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen chromatograferedes 5 på 200 g silicagel under anvendelse af ethylacetat/di-chlormethan (1:1 vol:vol), idet der blev taget fraktioner på 25 ml. Fraktionerne 29-49 hældtes sammen og koncentreredes til opnåelse af 6,5 g af det ønskede produkt som et gult skum.
10 NMR-Spektret (DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H) , 4,45 (s, IH), 4,58 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 4,98-5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) og 7,35 (s, 5H) ppm.
15 Præparation 3
Tetra-n-butylammonium-6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat.
Til en hurtigt omrørt blanding af 1,0 g 6-(2-ben-zyloxycarbonylamino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicil-20 lansyre, 30 ml dichlormethan og 20 ml vand sattes 40% vandigt tetra-n-butylammoniumhydroxid, indtil der var opnået en pH-værdi på 8,0. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved pH 8,0, og derefter adskiltes lagene. Det vandige lag ekstraheredes med dichlormethan, og derefter 25 tørredes de samlede dichlormethanopløsninger (Na2SO^) og inddampedes i vakuum. Herved opnåedes 1,1 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-Spektret (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H), 3,93 (s, IH), 5,10 30 (s, 2H), 5,23-5,50 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 5H) , 7,76 (d, IH) og 8,6 (d, IH) ppm.
Præparation 4
Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid.
En blanding af 4,66 g penicillansyre-1,1-dioxid, 35 50 ml dichlormethan og 35 ml vand behandledes med tilstrækkeligt tetra-n-butylammoniumhydroxid (40% i vand) 30
DK 162843 B
til opnåelse af en pH-værdi på 6,0. Dichlormethanlaget fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med frisk dichlormethan (2 x 50 ml). De organiske lag hældtes sammen, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes til 5 opnåelse af 10,1 g af tetra-n-butylammoniumsaltet af pe-nicillansyre-l,l-dioxid.
Det ovennævnte tetra-n-butylammoniumpenicillanat- 1.1- dioxid sattes til 50 ml chloriodmethan, og man lod reaktionsblandingen omrøre ved stuetemperatur natten 10 over. Reaktionsblandingen koncentreredes til det halve rumfang i vakuum og chromatograferedes på 200 g silica-gel under anvendelse af ethylacetat/hexan som eluerings-middel, idet der blev taget 12 ml fraktioner hvert 30. sekund. Fraktionerne 41-73 hældtes sammen og koncentre-15 redes til tørhed til opnåelse af 3,2 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, IH), 4,6 (t, IH) og 5,7 (dd, 2H) ppm.
20 Præparation 5
Iodmethylpenicillanat-l,l-dioxid.
Til en opløsning af 7,9 g chlormethylpenicillanat- 1.1- dioxid i 100 ml tør acetone holdt under en nitrogenatmosfære sattes 21,0 g natriumiodid, og man lod reakti- 25 onsblandingen omrøre natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen opløstes i 150 ml ethylacetat og 150 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med frisk ethylacetat. De organiske ekstrakter hældtes sam-30 men, vaskedes med vand (1 x 500 ml) og saltvand (1 x 50 ml) og tørredes over natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes 10,5 g af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 100-102°C.
NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 1,55 35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, IH), 4,65 (t, IH) og 6,0 (dd, 2H) ppm.
31
DK 162843 B
Præparation 6 .Monobenzylestermonosyrechlorid af dimethylmalonsyre.
En blanding af 1,0 g af monobenzylesteren af dimethylmalonsyre, 1,0 ml thionylchlorid og 15 ml dichlor-5 methan omrørtes ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter det opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. De flygtige komponenter fjernedes derpå ved afdampning i vakuum til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse, som anvendtes direkte til acylering af en forbindelse 10 med formlen X.
Præparation 7
Monobenzylester af dimethylmalonsyre.
En opløsning af 3,12 g (4,8 mmol) 85% kaliumhydroxid i 75 ml benzylalkohol sattes til 15,0 g dibenzyl-15 dimethylmalonat i 75 ml benzylalkohol. Den opnåede opløsning omrørtes i 60 timer, 1,5 liter ethylether tilsattes, og den opnåede blanding ekstraheredes to gange med 100 ml portioner af vand. De samlede vandige lag vaskedes med 100 ml ether. Til det vandige lag sattes 100 20 ml ethylether, og blandingen syrnedes til pH 2,5 med 6 N saltsyre. Etherlaget fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes igen med ether. Etherekstrakterne tørredes (Na2SO^),og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af produktet som en farveløs olie, der udgjorde 8,6 g (81%).
25 Præparation 8
Dibenzyl-dimethylmalonat.
Til 75 ml vand indeholdende 4,0 g natriumhydroxid sattes ved 0°C 17,0 g (0,C5mol) tetrabutylammoniumhydro-gensulfat, og man omrørte blandingen i 15 minutter, lod 30 de opvarme og tilsatte 100 ml chloroform indeholdende 14,2 g (0,05 mol) dibenzylmalonat og 6,6 ml (0,10 mol) methyliodid. Blandingen (begyndelses-pH >12) omrørtes i 30 minutter, på hvilket tidspunkt blandingens pH-værdi var ca. 8. Omrøringen fortsattes i 10 minutter,og den 35 organiske fase fraskiltes. Til det organiske lag sattes en yderligere charge af 4,0 g natriumhydroxid, 17,0 g
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk aktive 61-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyljacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater med formlen O ,-v O H tt E2-£-0-(x λ-CH-S-NHf |/S v1CH3 V~y NH2 I PCH3· N -o I» o HOO 11 lX/CH3 C,i2 C__PCH3 O* _,0 If o eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, 2 i hvilken formel R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man fjerner den amino-beskyttende gruppe X fra en forbindelse med formlen DK 162843 B ^ HH r2-S-o-(. A-ch-c-nhf 5 s <cb3 HH I [ pCH3 X 0^ N y///c-o 5 O h o o \ ¥ »\v'CH3 CH, Γ I CH3 _N_L -3 vii * %.
10. C-O II o 2 hvori R har den ovennævnte betydning, og X er 1-methyl- 2-alkoxycarbonylvinyl med 1-3 carbonatomer i nævnte alkoxy, benzyloxycarbonyl eller 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 2 net ved, at R er isopropyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at X er 1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl, og at det fjernes ved at udsætte forbindelsen med 20 formlen VII for et vandigt eller delvis vandigt opløsningsmiddelsystem ved en sur pH-værdi.
4. Mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen 25 0 ,-. 0 Η H R2-c-°-(\ /)-ch-S-nh I_i^s >CH3 'i—J HH j I CH3 i- O* u '''"c-o II 30 0 H O O
1 V /'CH3 CH2 I-f tcH3 VI1 I-N-\ O 'c-o It
35 O 2 hvori R og X har de i krav 1 anførte betydninger.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30042181A | 1981-09-09 | 1981-09-09 | |
US30042181 | 1981-09-09 | ||
US39213982A | 1982-06-28 | 1982-06-28 | |
US39213982 | 1982-06-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK401382A DK401382A (da) | 1983-03-10 |
DK162843B true DK162843B (da) | 1991-12-16 |
DK162843C DK162843C (da) | 1992-05-04 |
Family
ID=26971775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK401382A DK162843C (da) | 1981-09-09 | 1982-09-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0074777B1 (da) |
KR (1) | KR860001363B1 (da) |
AU (1) | AU535033B2 (da) |
CA (1) | CA1203797A (da) |
DE (1) | DE3277456D1 (da) |
DK (1) | DK162843C (da) |
ES (1) | ES8308568A1 (da) |
FI (1) | FI77038C (da) |
GR (1) | GR77006B (da) |
HU (1) | HU187574B (da) |
IE (1) | IE53817B1 (da) |
IL (1) | IL66750A (da) |
PH (1) | PH18096A (da) |
PL (1) | PL136237B1 (da) |
PT (1) | PT75524B (da) |
YU (1) | YU43278B (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1984001776A1 (en) * | 1982-10-26 | 1984-05-10 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, preparation and use |
EP2906661B1 (de) * | 2012-10-11 | 2016-10-26 | Merck Patent GmbH | Materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
-
1982
- 1982-09-07 PL PL1982238164A patent/PL136237B1/pl unknown
- 1982-09-07 DE DE8282304673T patent/DE3277456D1/de not_active Expired
- 1982-09-07 EP EP82304673A patent/EP0074777B1/en not_active Expired
- 1982-09-08 DK DK401382A patent/DK162843C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 GR GR69229A patent/GR77006B/el unknown
- 1982-09-08 CA CA000410940A patent/CA1203797A/en not_active Expired
- 1982-09-08 IE IE2190/82A patent/IE53817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 PT PT75524A patent/PT75524B/pt unknown
- 1982-09-08 YU YU2026/82A patent/YU43278B/xx unknown
- 1982-09-08 ES ES515577A patent/ES8308568A1/es not_active Expired
- 1982-09-08 IL IL66750A patent/IL66750A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 HU HU822867A patent/HU187574B/hu unknown
- 1982-09-08 AU AU88117/82A patent/AU535033B2/en not_active Expired
- 1982-09-08 FI FI823108A patent/FI77038C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-09 PH PH27841A patent/PH18096A/en unknown
- 1982-09-09 KR KR8204087A patent/KR860001363B1/ko active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI823108L (fi) | 1983-03-10 |
PL238164A1 (en) | 1984-05-07 |
EP0074777A1 (en) | 1983-03-23 |
FI823108A0 (fi) | 1982-09-08 |
IL66750A0 (en) | 1982-12-31 |
ES515577A0 (es) | 1983-09-16 |
YU43278B (en) | 1989-06-30 |
KR840001580A (ko) | 1984-05-07 |
DK162843C (da) | 1992-05-04 |
PT75524B (en) | 1985-11-25 |
DK401382A (da) | 1983-03-10 |
PL136237B1 (en) | 1986-02-28 |
PT75524A (en) | 1982-10-01 |
AU535033B2 (en) | 1984-03-01 |
GR77006B (da) | 1984-09-04 |
EP0074777B1 (en) | 1987-10-14 |
AU8811782A (en) | 1983-03-17 |
CA1203797A (en) | 1986-04-29 |
IE822190L (en) | 1983-03-09 |
IL66750A (en) | 1985-12-31 |
PH18096A (en) | 1985-03-20 |
HU187574B (en) | 1986-01-28 |
DE3277456D1 (de) | 1987-11-19 |
YU202682A (en) | 1984-12-31 |
ES8308568A1 (es) | 1983-09-16 |
KR860001363B1 (ko) | 1986-09-16 |
FI77038B (fi) | 1988-09-30 |
FI77038C (fi) | 1989-01-10 |
IE53817B1 (en) | 1989-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71742C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid. | |
CA1109873A (en) | O-2-isocephem antibacterial agents and processes and intermediates for their production | |
BE898541A (fr) | Fluoromethylthiooxacephalosporines. | |
DK162843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
US4572801A (en) | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
SU886747A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
US4359472A (en) | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents | |
EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
US4540687A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
US4673739A (en) | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
US4582829A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
US4057544A (en) | α-Alkylsulfobenzyl penicillins | |
US4271172A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
US3950350A (en) | Penam-dimethylsulfoxide complex | |
US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
SU997609A3 (ru) | Способ получени производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты | |
FI81353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives | |
CS236867B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
DK150515B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf | |
CS276966B6 (en) | Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
JPS6318949B2 (da) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |