DK159663B - Som granulat foreliggende detergentenzymprodukt, fremgangsmaade 5 til fremstilling deraf, og anvendelse deraf - Google Patents

Description

i

DK 159663 B

Det tekniske område, som opfindelsen hører ind under, omfatter et som granulat foreliggende detergentenzym-produkt omfattende en kerne af et materiale, der indeholder et mikrobielt enzym, og et overtræk, en fremgangsmåde til frem-5 stilling af et sådant produkt, og en anvendelse af et sådan produkt.

Det område, som omfatter enzymatiske detergentadditiver, har været i hastig vækst i sidste decennier. Der kan f.eks. henvises til artiklen "How Enzymes got into 10 Detergents", bind 12, Developments in Industrial Microbiology, en publikation fra Society for Industrial Microbiology,

American Institute of Biological Sciences, Washington D.C., 1987, af Claus Dambmann, Poul Holm, Villy Jensen og Mogens Hilmer Nielsen, til artiklen "Production of Microbial 15 Enzymes", Microbial Technology, 2. udgave, bind I, Academic ____ Press, 1979, side 281 - 311, af Knud Aunstrup, Otto Andresen,

Edvard A. Falch og Tage Kjær Nielsen, og til P.N. Christensen, K. Thomsen og S. Branner: "Development of Detergent Enzymes", en artikel, som blev præsenteret den 9. oktober 1986 under den 20 2. verdenskonference om detergenter, afholdt i Montreux,

Schweiz.

Det mest almindelige enzymatiske detergentadditiv er et proteolytisk additiv, men også amylolytiske, cellulolytiske og lipolytiske detergentadditiver er beskrevet, f.eks. i 25 engelsk patentskrift nr. GB 1 554 482, belgisk patentskrift nr. BE 888 632 og US patentskrift nr. 4,011,169, spalte 4, linie 65 til spalte 5, linie 68. Den ovenfor angivne liste af enzymer er ikke udtømmende, men repræsenterer de mest almindelige enzymatiske additiver, som anvendes til detergenter.

30 Enzymatiske detergentadditiver til anvendelse i pulverformede detergenter fremstilles sædvanligvis i form af støvfrie granulater. Disse granulater kan fremstilles på mange forskellige måder. Der kan henvises til engelsk patentskrift nr. GB 1 362 365, som beskriver fremstillingen af enzymholdige 35 granulater anvendt som detergentadditiver ved hjælp af et apparat omfattende en extruder og en sfæronisator (solgt som MARUMERIZER®) og til US patentskrift nr. 4 106 991, som be-

DK 159663 B

2 skriver fremstillingen af enzymholdige granulater anvendt som detergentadditiver ved hjælp af en tromlegranulator. Der skal også henvises til europæisk patentpublikation nr. EP-A-0170360, som beskriver enzymgranulater, der indeholder visse 5 salte for at forbedre opbevaringsstabiliteten.

Selvom enzymgranulater, der er fremstillet i henhold til kendte metoder, er fuldt ud tilfredsstillende til anvendelse i mange kommercielle pulverformede detergenter, har vi erkendt, at enzymstabiliteten af disse enzymgranulater bliver 10 reduceret i visse detergentformuleringer og under visse opbevaringsbetingelser. Disse omfatter især detergenter med højt vandindhold og/eller højt pH og/eller højt indhold af blegemidler og især opbevaring ved høje fugtighedsgrader og høj temperatur.

15 Vi har således erkendt, at der foreligger et behov for et partikelformet detergentenzymprodukt, som skal være modificeret på et sådan måde, at den enzymatiske stabilitet forbedres betydeligt i kritiske detergentformuleringer og/eller under kritiske opbevaringsbetingelser, hvorved denne 20 modifikation på ingen måde må forringe nogen proces eller noget materiale, som er relateret til den fortsatte opbevaring og den senere brug af produktet.

Efter en betydelig forskningsindsats hvad angår nye additiver og/eller overtræk har vi overraskende erkendt, at et 25 overtræk på det partikelformede detergentenzym med blot én enkelt specificeret kategori af overtræksmidler, valgt blandt mange muligheder, vil modificere det partikelformede detergentenzym på den ønskede måde, dvs., at dette overtræk vil forbedre den enzymatiske stabilitet under kritiske betingelser 30 uden nogen ledsagende uønskede bivirkninger, under forudsætning af, at partikelstørrelsesintervallet og procentdelen af overtræksmidlet i forhold til produktets vægt vælges på passende måde.

Det som granulat foreliggende detergentenzymprodukt 35 er således ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

DK 159663 B

3 I denne beskrivelse med krav skal detergentbegrebet forstås i bred betydning. Det er således tilstræbt, at betegnelsen som granulat foreliggende detergentenzymprodukt skal omfatte ethvert granulat foreliggende enzymprodukt, som er en 5 del af, eller om hvilket det er tilsigtet, at det senere skal være en del af en vilkårlig renseblanding, f.eks. et blegemiddel, et blødgøringsmiddel, et farveklaringsmiddel eller et rent overfladeaktivt middel. Yderligere omfatter detergentet ifølge opfindelsen enhver renseblanding, som indeholder pro-10 duktet ifølge opfindelsen, og detergentkomponenten ifølge opfindelsen omfatter f.eks. et blegemiddel, et blødgøringsmiddel, et farveklaringsmiddel eller et rent overfladeaktivt middel, som indeholder produktet ifølge opfindelsen.

Opfindelsen angår kun ad mikrobiel vej fremstillede 15 enzymer, fordi andre enzymer ikke er velegnede som enzymatiske detergentadditiver, hovedsageligt på grund af pris- og stabilitetsbetragtninger .

På det farmaceutiske område er et enterisk overtræk et godt defineret materiale, dvs. et specielt overtræksmateri-20 ale, som påføres på tabletter eller kapsler, og som forhindrer frigørelse og absorption af deres indhold, før de når tarmkanalen. Med henblik på en beskrivelse af et typisk enterisk overtræksmiddel skal der henvises til f.eks. Manufacturing Chemist, August 1986, side 35-37. Det kan angives, at de 25 fleste, måske alle enteriske overtræksmidler, der kan anvendes på det farmaceutiske område, også kan anvendes til opfindelsen. Typiske eksempler på enteriske overtræksmidler er: celluloseacetatphthalat (Cellacephate®, CAP), vinylacetat-crotonsyre-copolymer (Luviset®), methacrylsyre, (meth)acryl-30 syreester-copolymer (Eudragit®), hydroxypropylmethylcellulose-phthalat.

På grund af naturen af et enterisk overtræk udviser det partikelformede detergentenzymprodukt ifølge opfindelsen særdeles favorable stabilitetsforbedrende egenskaber i et surt 35 miljø, f.eks. i blanding med et kraftigt, surt blegemiddel.

Sådanne kraftige, sure blegemidler er f.eks. beskrevet i Fette Seifen Anstrichmittel, 88. årgang, nr. 5, 1986, s. 159-165, og

DK 159663B

4 i engelsk patentskrift nr. GB 2,135,347 A. Ved hjemmevask i USA sætter man kraftige sure blegemidler separat til vaskemaskinen i forhold til detergentet, dvs. ikke tidligere blandet med de andre alkaliske detergentkomponenter. Det partikel-5 formede detergentenzymprodukt ifølge opfindelsen kan således være blandet med sådanne sure blegemidler.

Hvis det partikelformede detergentenzymprodukt tilsættes til andre detergentkomponenter af en alkalisk natur, kan den stabilitetsforbedrende virkning reduceres, på grund af 10 opløseligheden af det enteriske overtræk ved høje pH-værdier.

I sådanne tilfælde kan man imidlertid iagttage specielle forholdsregler for at holde stabiliteten på et højt niveau, hvilket vil blive forklaret mere detaljeret senere.

Det enteriske overtræksmiddel frembringer ikke nogen 15 forstyrrende indflydelse under vaskeprocessen, da det vil opløses i vaskeflotten (der typisk har en pH-værdi, ved hvilken det enteriske overtræksmiddel er let opløseligt), hvorefter enzymet kan udøve sin ønskede aktivitet på vasketøjet. Især i en fugtig atmosfære og ved relativt høje temperaturer har det 20 også vist sig, at den enzymatiske stabilitet er tilfredsstillende under opbevaring af produktet ifølge opfindelsen i nærværelse af kraftige blegemidler.

I Acta Pharmaceutica Technologica 31 (1) 1985, s.

38-41 er en overtrækning af kommercielle pankreatintabletter 25 med ikke-enteriske og enteriske film-overtræksmidler beskrevet. Af fig. 2 (B) i denne artikel fremgår det, at enzymstabiliteten af de ikke-overtrukne tabletter og af de tabletter, der er overtrukket med Eudragit® L, er den samme, hvilket en sagkyndig på området ville tyde på den måde, at Eudragit® L 30 ikke er noget fordelagtigt overtræksmiddel for pankreatintabletter på det farmaceutiske område.

Engelsk patentskrift nr. GB 1 294 557 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af mikrokapsler, der indeholder et detergentenzym, hvorved' man anvender et bindemiddel, der 35 kan være en copolymer af acrylsyre. Ved den kendte fremgangsmåde fremstilles der imidlertid mikrokapsler, som omfatter en homogen blanding af opløseligt uorganisk salt, bindemiddel og

' DK 159663B

5 « enzym, og ikke de enzymholdige partikler, der er overtrukket med et overtræk, som i henhold til opfindelsen er specificeret både hvad angår sammensætning og permeabilitet. De kendte mikrokapsler frembyder heller ikke den tekniske fordel, som 5 produktet ifølge opfindelsen frembyder.

I japansk patentpublikation nr. JP-60-190,497A er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af en enzymatisk detergentblanding, hvor man anvender en copolymer, som indeholder en som monomer tjenende alifatisk umættet dicar-10 boxylsyre, i et vandigt medium. I modsætning til opfindelsen er der dog ikke foreslået noget impermeabelt overtræk til beskyttelse af detergentenzymet.

I FR patentskrift nr. 2.058.421 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af et detergent eller et blege-15 middel, der indeholder enzymer, som er beskyttet med et overtræk af et enterisk overtræksmiddel. Ansøgeren har imidlertid vist, at overtrækseffekten, dvs. forbedringen af den enzymatiske stabilitet, er fraværende, meget lille eller endog negativ, sandsynligvis på grund af det forhold, at partikelstør-20 reisen af pulveret er for lille i sammenligning med den lille mængde anvendt overtræksmiddel, og at overtræksmidlet ikke overtrækkes på pulveret på optimal måde.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at det enteriske overtræks-25 middel er en copolymer af en (meth)acrylsyre og et (meth)- acrylsyrederivat. Der er klart, at man kun kan anvende copoly-mere med filmdannende egenskaber, f.eks. copolymere med molekylevægt over ca. 100.000, idet de fleste egenskaber over denne molekylevægt ikke ændrer sig med undtagelse af viskosi-30 teten (i opløsning). Copolymere af denne type sælges under varemærket Eudragit® (Rohm Pharma, GmbH, Darmstadt, Postfach 4347, Vesttyskland) og det har vist sig, at den Eudragit® copolymere er i stand til at danne et impermeabelt enterisk overtræk.

35 En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den copolymere er en copolymer af en (meth)acrylsyre og en (meth)acrylsyreester, 6

DK 159663 B

fortrinsvis en methyl- eller ethylester. Et sådan produkt er kommercielt rekvirerbart under varemærket Eudragit® L 30 D.

Dette enteriske overtræksmiddel kan påføres som en vandig emulsion ved en overtræksproces med fluidiseret masse, og 5 anvendelsen af organiske solventer kan således undgås. Det fremgår af brochuren "Eudragit® L und S", "Prospekt (Info L/S-l)1', publiceret af Rohm Pharma GmbH, D-6100 Darmstadt 1,

Postfach 4347, Vesttyskland, at Eudragit L 30D har en opløselighed på nul ved pH = 6, hvorimod opløseligheden stiger 10 hurtigt for pH-værdier over 6.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den copolymere er en copolymer af en methacrylsyre og methacrylsyremethylester. Et sådan produkt er kommercielt rekvirerbart under varemærket 15 Eudragit® L/S. Dette enteriske overtræksmiddel kan påføres i form af en organisk opløsning ved en fremgangsmåde, der gør brug af en fluidiseret masse, og derved opnås et overtræk med høj permeabilitet.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge 20 opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 2 angivne. Hvis overtræksmidlet indeholder under 25% af det enteriske overtræksmiddel, er impermeabiliteten af overtrækket ikke tilfredsstillende.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge 25 opfindelsen er ejendommelig ved, at overtrækket også omfatter et fyldstof, fortrinsvis CaCO^, talk og/eller Ti02, og/eller et blødgøringsmiddel, fortrinsvis polyethylenglycol og/eller polyvinylpyrrolidon. Fyld-stoffet kan tilsættes af økonomiske og/eller kosmetiske grunde, og blødgøringsmidlet kan tilsættes 30 for at forbedre overtrækkets fleksibilitet. Overtræksmidlet kan udelukkende bestå af enterisk overtræksmiddel, skønt der også kan være andre additiver end fyldstoffer og blødgørings-midler i overtræksmidlet.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge 35 opfindelsen er ejendommelig ved, at enzymet er et eller flere af enzymerne protease, amylase, lipase, cellulase eller »

DK 159663 B

7 oxidase. Disse er de mest almindeligt anvendte detergentenzymer. Udøvelsen af opfindelsen kan gennemføres med ethvert detergentenzym.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge 5 opfindelsen er ejendommelig ved, at kernen af det mikrobielle, enzym-holdige materiale er et kommercielt rekvirerbart granulat. Sædvanligvis er disse granulater allerede overtrukket, men deres overtrækning frembringer ikke en tilstrækkelig enzymaktivitet i tilstedeværelse af kraftige blege-10 midler. Sådanne partikler er let rekvirerbare og er velegnet til opfindelsen.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 3 angivne. Denne udførelsesform er specielt velegnet i 15 sådanne tilfælde, hvor det som granulat foreliggende deter-gentenzymprodukt blandes med et kraftigt blegemiddel. I dette tilfælde kan små mængder fugtighed, som er mættet af blegemiddel, diffundere ind i enzymgranulaterne, selv igennem det enteriske overtræk, og forringe enzymets stabilitet. Ved denne 20 udførelsesform vil imidlertid antioxidanten i det underliggende overtræk reagere med blegemidlet og således forbedre enzymstabiliteten.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af 25 krav 4 angivne. Denne udførelsesform er særligt velegnet, når det er tilstræbt at blande produktet ifølge opfindelsen med alkaliske detergentkomponenter. I sådanne tilfælde inhiberes den solubiliserende evne af de alkaliske detergentkomponenter på det enteriske overtræk, og stabiliteten af produktet ifølge 30 opfindelsen vil således forbedres.

En foretrukken udførelsesform for produktet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at to vilkårlige af de i krav 3 og 4 angivne tre overtræk eller alle tre overtræk er forenet til et enkelt, kombineret overtræk. Denne udførelsesform er 35 fordelagtig fra et produktionssynspunkt.

DK 159663B

8

Opfindelsen omfatter endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af produktet ifølge opfindelsen, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne. Det er en vigtig fordel, at det er unødvendigt 5 at anvende nogen organiske solventer under ?fremstillingen; hvis man imidlertid af én eller anden grund skulle ønske at anvende organiske solventer, kan man også gøre det.

Fremgangsmåden omfattende en fluidiseret masse kan gennemføres diskontinuerligt eller kontinuerligt. Produktet ifølge opfind-10 elsen kan fremstilles ved hjælp af enhver fremgangsmåde, der gør brug af fluidiseret masse, f.eks. en sædvanlig fremgangsmåde af denne art, en Wurster-masse-fremgangsmåde eller en proces, der gør brug af en roterende masse (Glatt) (se f.eks.

David M. Jones, "Factors to consider in fluid-bed processing", 15 Pharmaceutical Technology, april 1985). Imidlertid kan man anvende en hvilken som helst anden fremgangsmåde end en fremgangsmåde, som omfatter en fluidiseret masse, ved hvis hjælp man kan påføre et overtræk på et partikelformet materiale uden uønsket agglomerering på grund af adhesion mellem partiklerne, 20 f.eks. kan man anvende en fremgangsmåde, der gør brug af en overtræksskål, eller en overtræksproces i en blander (f.eks. en Lodige-blander) med henblik på fremstilling af produktet ifølge opfindelsen. Hvis man skal påføre mere en ét overtræk på det partikelformede materiale, kan hvert individuelt over-25 træk påføres ved hjælp af enhver brugbar overtræksmetode.

Den fremgangsmåde, der beskrives i det tidligere citerede FR patentskrift nr. 2.058.421, omfatter anvendelsen af en opløsning af overtræksmidlet i et organisk opløsningsmiddel. Et organisk opløsningsmiddel er unødvendigt for at 30 gennemføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Opfindelsen omfatter også en anvendelse af det som granulat foreliggende detergentenzymprodukt ifølge opfindelsen som bestanddel af et detergent eller en detergentkomponent.

En foretrukken udførelsesform for anvendelsen ifølge 35 opfindelsen er ejendommelig ved, at produktet har et partikelstørrelsesinterval svarende til, at mere end 90% af granulatkernerne udviser partikelstørrelser mellem 2 og 100 ψ

DK 159663 B

9 μπι, og at detergentet eller detergentkomponenten foreligger som en opslemning. På denne måde kan man let opnå en i fysisk henseende stabil blanding ved tilsætning af sedimentations- * inhiberende midler.

5 En foretrukken udførelsesform for anvendelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at produktet har et partikelstørrelsesinterval svarende til, at mere end 90% af granulatkernerne udviser partikelstørrelser mellem 250 og 1000 μπι, og at detergentet eller detergentkomponenten foreligger 10 som et partikelformet materiale. På denne måde er det muligt at opnå en blanding, hvis homogenitet ikke ændrer sig med tiden.

En foretrukken udførelsesform for anvendelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at detergentkomponenten er et 15 surt blegemiddel. Det har vist sig, at produktets stabilitet er tilfredsstillende, selv i tilstedeværelse af kraftige sure blegemidler.

Opfindelsen skal nu illustreres ved hjælp af de følgende eksempler. Nogle af eksemplerne ligger udenfor 20 opfindelsens omfang: disse eksempler skal betragtes som sammenligningseksempler.

EKSEMPEL 1

De følgende enzymholdige produkter, der anvendes som udgangsmaterialer, vil figurere i dette eksempel.

DK 159663 B

10

Kort be-

Kode tegnelse_Karakterisering_

Alkalase Granulatet fremstilles som i eksempel IV

1 protease, i US patentskrift nr. US 4,106,991, og 5 chlorid- bliver derefter overtrukket med en 20% w/w

baseret overtræk omfattende Ti02 og PEG

Alkalase 2 protease, Fremstillet som 1, men i stedet for NaCl sulfat- anvendes den samme mængde Na2SO^ 10 _baseret_

Termamyl Fremstillet som 1, men i stedet for 7,5 3 amylase, ALCALASE® anvendes 6,7 kg TERMAMYL- chlorid- koncentrat, hvilket giver anledning til baseret et slutprodukt af 60 KNU/g (se US patent- 15 _skrift nr. 4,106,991)_

Termamyl 4 amylase, Fremstillet som 3, men i stedet for NaCl sulfat- anvendes den samme mængde Na2S0^· _baseret_ 20 Disse fire enzymprodukter er kommercielt rekvirer- bare granulater; de anvendtes som blindprøver og som udgangsmaterialer til fremstilling af produkterne ifølge opfindelsen.

På basis af udgangsmaterialerne 2 og 4 fremstilles produkter ifølge opfindelsen på følgende måde.

25 2 eller 4 blev indført i et tørreapparat med fluidi- seret masse med 15 kg/charge, og samtidigt indførtes en 30% vandig dispersion af Eudragit® L 30 D med en hastighed af 4,5 kg/time sammen med indgangsluft med en temperatur af 60°C til dannelse af et produkt bestående af udgangsmaterialet over-30 trukket med 9% Eudragit® L 30 D. De tilsvarende to produkter ifølge opfindelsen betegnes 2i og 4i.

*

DK 159663 B

11

De seks produkter lf 2, 3 og 4 (kendte produkter) og 2i og 4i (produkter ifølge opfindelsen) blev blandet med et detergent indeholdende ca. 4% af et surt blegemiddel i en andel af 1% w/w. Blandingerne betegnes Ml, M2, M2i, M3, M4 og 5 M4i.

Man gennemførte opbevaringsstabilitetsprøver af de seks blandinger, både i beholdere med kontrolleret fugtighed og i lukkede beholdere (tørre). Resultaterne er vist i det følgende.

10 Tabel 1

Restaktivitet, %

Tid, Blanding uge(r) Ml M2 M2i M2i M3 M4 M4i 30°C, fugtig- 1 1 34 53 46 229 15 hedscyclus: 2 1 18 27 26 8 timer 80% rel. fugtighed 3 1 10 20 16 16 timer 60% rel. fugtighed_ 20 37°C 2 55 52 46 lukkede 4 38 33 35 40 beholdere_8_24 20 23 26_

Stabilitetsprøverne viser tydeligt, at overtrækningen af produktet ifølge opfindelsen kun udøver sin stabilitets-25 forbedrende virkning i nærværelse af fugtighed, når der er blandet med en kraftigt oxidationsmiddel. I en tør atmosfære er stabiliteten tilfredsstillende allerede i fravær af overtrækket på produktet ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 2 30 Formuleringen af det rå granulat, dvs. den fuld stændigt ubeskyttede granulatkerne, er som følger:

DK 159663 B

12 15% fibrøst cellulose 9% kulhydrat-bindemiddel 4% Ti02 ad 100% Na2SOi|/ALCALASE®-koncentrat 5 ALCALASE® (Novo Industri A/S) er et Bacillus licheniformis proteinase.

Dette rå granulat fremstilles i en sådan enzymstyrke, at der efter overtrækningen vil fremkomme en sluttelig proteolytisk aktivitet af 2,0 Ansonenheder/g. Med undtagelse 10 af forskelle i sammensætningen gennemføres fremstillingen af det rå granulat som beskrevet i US patentskrift nr. 4,106,991, eksempel I.

Den primære overtrækning af det rå granulat gennemføres som angivet i US patentskrift nr. 4,106,991, eksempel 15 XXII og består af 7% PEG 4000 og 9% Ti02, hvorved procentangivelserne er beregnet i forhold til vægten af det rå granulat.

Dette produkt betegnes ALCALASE® T 2.0.

Procesparametrene i relation til påføringen af de tre overtræk, som er angivet i det følgende (f.eks. hvad angår 20 temperaturer, sprøjtetryk og sprøjtehastighed) og af overtrækkende i de følgende eksempler var som angivet i sektionen "Processing Date" i brochuren Eudragit® L, Technical application Pamphlet (info LD-12/e) fra Rohm Pharma GmbH,

Weiterstadt, Vesttyskland. Næsten alle overtræk påføres i en 25 fluidiseret masse af typen Glatt WSG 5.

6 kg ALCALASE® T 2.0 overføres til den fluidiserede masse, og man påfører en suspension/opløsning af antioxidant med den nedenfor angivne sammensætning under samtidig tørring: 480 g natriumbisulfit 30 480 g tale 120 g Ti02 240 g kulhydrat-bindemiddel 1500 g vand

DK 159663 B

13

De ovenfor angivne komponenter danner et sammenhængende lag på overfladen af granulatpartiklerne af ALCALASE® T 2.0.

Efter en kort mellemliggende tørring påføres det 5 næste (enteriske) overtræk. 2,0 kg af en 30% vandig emulsion af Eudragit® L 30 D sprøjtes på partiklerne. Under processen udtages der mindre prøver svarende til 1,25, 2,5 og 5% vægt-% Eudragit® L 30 D med henblik på senere stabilitetsundersøgelse. Processen afbrydes, når overtrækket med Eudragit® L 30 D

10 andrager 10%.

Derpå påfører man det (sure) øvre overtræk ved hjælp af en vandig opløsning bestående af 120 g citronsyre 60 g talk 15 30 g hydroxypropylcellulose (Klucel® E) 600 g vand

Nu undersøges opbevaringsstabiliteten af slutproduktet og af de intermediære produkter i nærværelse af et surt blegemiddel.

20 Prøvebetingelserne var som følger: 1% granulat og 99% surt blegemiddel. 30°C, 60/80% relativ fugtighed (skiftende som 60% relativ fugtighed i 8 timer og som 80% relativ fugtighed i 16 timer osv), åbne beholdere.

DK 159663 B

14

Tabel 2 I I Restaktivitet I_Overtræk_| efter 3 ugerf % III I |Standard- 5 I anti- | | | |afvigelse I oxidant | enteriskl surt | værdi |(6 enkelte _j_j_j_j_I målinger)

Reference I I I II

(ALCALASE®| | | | 18,3 | 1,7 10 T 2.0) I_!_I_j_I_

I 8% bi- I I I I

Produkter | sulfit |_j_| 22,7 |_1,2 udenfor | 8% bi- |1,25% | | | opfin- I sulfit [Eudragit®|_| 25,8 |_2,0

15 delsen | 8% bi- [2,5% | I I

_I sulfit IEudragit®|_| 29,0 |_1,5

I 8% bi- 15% I I I

Produkter | sulfit |Eudragit®|_| 32,2 |_4,1 ifølge op-| 8% bi- |10% | | | 20 findelsen | sulfit [Eudragit®|_| 35,7 |_1,1 I 8% bi- 110% 12% citron-1 | I sulfit I Eudragit® I syre_| 39,0 |_1,7

Det fremgår klart af den ovenfor angivne tabel, at alle overtræk ifølge opfindelsen udviser en væsentlig stabili-25 tetsvirkning.

EKSEMPEL 3

Referenceblandingen er ALCALASE® T 2.0 som i eksempel 2.

Som i eksempel 2 bliver referencen overtrukket med 30 et overtræk af antioxidant og med et enterisk overtræk. Man fremstillede også en referenceblanding af lignende art som ALCALASE® T 2.0 baseret på NaCl i stedet for Na2SO^, og denne 15 DK 1596638 betegnes ALCALASE® T 2.0 NaCl. ALCALASE® T 2.0 NaCl blev overtrukket med en antioxidant, og også med en antioxidant og et enterisk overtræk, og yderligere med en antioxidant, et enterisk overtræk og et surt overtræk. Alle enteriske overtræk 5 blev fremstillet ved hjælp af Eudragit® L 30 D.

Opbevaringsstabiliteten blev målt på samme måde som i eksempel 2. Resultaterne fremgår af den følgende tabel.

Tabel 3 I I I Restaktivitet 10 I j Overtræk j efter n uger, %; I I I n = I l"aitl= i I I I I ! I 1 oxidant |enterisk | surt | 0,3 | 1 | 2 j 3 IReference j | I | I | | 15 I(ALCALASE® j | | | j 17 | 5 | 4 IT2.0) I_I 1_1111 I 14% bi- [10% 1 i I 1 1 formu-j [sulfit j Eudragit® j__j 85 j 44 | 24 lering 1 j 2% bi- [TO % | 1 1 | | 20 1 j sulfit I Eudragit® j j | 37 j 22 j 12

I 12% Na- [Ίϋ% I I 1 1 I

1 jascorbat jEudragit®) j 1 45 1 27 j 20 I lirsi=—fis% i i i-1-1- j jascorbat jEudragit®) j j 41 j 25 j 15 25 I [2% butyl-I 1 I | | 1 j jhydroxy- j10% j j | 38 j 20 j 11

I [toluen 1Eudragit®! 1 1 I I

[Reference | I I I 1 I I

j(ALCALASE® j j j j 4 j j j ----- 30 jT 2.0 NaCl)j j j I | i j

I [7575% I I I I 1 I

j jascorbin-j j | 4 | j j

NaCl j I syre [_____1 fonnu-j j 0,5% I I I I 1 1 35 leringj jascorbin-j10% ( [ 18 | j j j jsyre jEudragit®j j j j j I [075% [ [075% 1 I I 1 j jascorbin-110% |ascorbin-| 14 | j j j j acid j Eudragit® j syre [_j_j_[ 40 Den tydelige stabilitetsforbedrende virkning både af antioxidant-overtrækningen og den enteriske overtrækning fremgår af den ovenstående tabel.

DK 159663 B

16 EKSEMPEL 4 6 kg ALCALASE® T 2.0 overføres til den fluidiserede masse, og man påfører en suspension/opløsning af den nedenfor angivne blanding under samtidig tørring: 5 240 g Ti02 240 g talk 240 g NaHS03 160 g kulhydrat-bindemiddel 1000 g vand 10 Man fremstiller et på lignende måde overtrukket pro dukt, hvori NaHSO, i overtræk s væsken er erstattet med Na SO .

Disse produkter overtrækkes med 10% Eudragit® L 30 D, som i eksempel 2, og de blev undersøgt som beskrevet i eksempel 2.

15 Opbevaringsstabiliteten blev målt på samme måde som angivet i eksempel 2. Resultaterne fremgår af den følgende tabel 4.

Tabel 4

Restaktivitet 20 Overtræk efter n uger, %; __ n = _ ant^_ oxidant enterisk 1_2_3

Reference 25 (ALCALASE® 20 5 3 T 2.0) _______ 4% NaHS03 64 37 25 30 4% NaHSO 10% 60 40 28 __Eudragit®_____ 4% Na,SO, 64 41 26 35 _ 3 ___J_ 4% Na-SO. 10% 65 47 31 _Eudragit®___

17 DK 1S9663 B

Den ovenfor angivne tabel visér tydeligt virkningen på opbevaringsstabiliteten hidrørende fra antioxidanten.

EKSEMPEL 5

Referenceblandingen i dette eksempel er ALCALASE® T

5 2.0,

Denne reference overtrækkes med antioxidant og/eller enterisk overtræk, principielt på samme måde som angivet i eksempel 2, og de således overtrukne produkter evalueres for opbevaringsstabiliteten af enzymet.

10 Antioxidant-overtrækningen gennemføres som følger: 8 kg ALCALASE® T 2.0 overtrækkes i en Lodige-blander (type FM 50) med en blanding af 3.5 kg talk 3.5 kg fint formalet Na2SC>4 15 0,5 kg Ti02 som bindes til overfladen af granulatet ved hjælp af en bindemiddel op løsning bestående af 400 g kulhydrat-bindemiddel 200 g NaHS03 20 1600 g vand

Pulver og bindemiddelopløsning påføres på granulatet på en sådan måde, at en femtedel af pulveret bindes til overfladen af granulatet med en femtedel af bindemiddelopløsning-en, hvorefter den næste femtedel af pulveret og bindemiddelop-25 løsningen påføres osv. Sluttelig overføres det overtrukne granulat til en sfæronisator (Marumerizer®), hvori overfladen komprimeres og blødgøres. Slutteligt tørres granulatet i en fluidiseret masse.

DK 159663B

18 På lignende måde fremstilles et granulat med natriumascorbat som antioxidant, hvorved NaHSO^ i bindemiddel-opløsningen er udskiftet med natriumascorbat.

En del af de to med antioxidant overtrukne granula-5 ter overtrækkes med Eudragit® L 30 D i en fluidiseret masse i en udstrækning svarende til 5 og 10 vægt-%.

Opbevaringsstabiliteten blev målt på samme måde som angivet i eksempel 2. Resultaterne fremgår af den følgende tabel.

10 Tabel 5 I Restaktivitet

Overtræk j efter n uger, %; _ n =_ anti- I ( ( 15 oxidant enterisk j 1 j 2 j 3

Reference | | (ALCALASE® I 19 5 2

T 2.0) I

- i--- 20 10% I 45 29 21 __Eudragit®___ 1,4% Na- 73 50 35 ascorbat 25 -- 1,4% Na- 5% 70 55 41 ascorbat Eudragit®_ 1,4% Na- 10% 64 47 42 30 ascorbat Eudragit®_ raL 61 44 32 I 3 _______ 35 1 I 1,2% 5% gø .. __ I NaHSO, Eudragit® 44 28 i -- 40 ! 1'2% 10% 57 44 27 I NaHSO, Eudragit® * 1 _

DK 159663 B

19 EKSEMPEL 6

Referencen i dette eksempel er ALCALASE® T 2.0 (sulfatbaseret).

I en Glatt WSG fluidiseret masse påførte man over-5 træk af Eudragit® L 30 D svarende til henholdsvis 10, 20, 30 og 40%, på ALCALASE® T 2.0 granulat.

Opbevaringsstabiliteten blev målt på samme måde som angivet i eksempel 2. Resultaterne fremgår af den følgende tabel.

10 Tabel 6 ( Restaktivitet I efter n uger, %; I Enterisk over- ( n =_ I træk ifølge | | | 15 1 opfindelsen_| 1 [ 2 | 3

Reference | III

(ALCALASE®| | 32 [ 14 | 8

T 2.0) I_j_j_I

I 10% III

20 I Eudragit® | 77 | 54 | 33

I 20% III

I Eudragit® | 88 | 60 | 42

I 30% I I I

I Eudragit® | 81 j 58 | 40

25 I 40% III

I Eudragit®_| 75 | 60 | 48 EKSEMPEL 7 6 kg ALCALASE® T 2.0 overføres til en fluidiseret masse, og man påfører en suspension/opløsning med følgende 30 sammensætning under samtidig tørring:

DK 159663 B

20 230 g antioxidant 120 g Ti02 480 g talk 240 g kulhydrat-bindemiddel 5 1500 g vand

Antioxidanten er enten NaHSO^ eller Na2S02 eller en blanding deraf (126 g Na2SO3/104 g NaHSO^).

De herved fremkomne produkter overtrækkes med henholdsvis 2,5 og 5,0% Eudragit® L 30 D, som beskrevet i 10 eksempel 2.

Opbevaringsstabiliteten af produkterne sammenlignes med opbevaringsstabiliteten af ALCALASE® T 2.0 uden beskyttende overtræk og af ALCALASE® T 2.0 udelukkende overtrukket med henholdsvis 2,5 og 5,0% Eudragit® L 30 D, dvs. uden anti-15 oxidant.

Prøvebetingelserne var som følger: 1% granulat og 99% surt blegemiddel, 30°C, 60/80% relativ fugtighed, åbne beholdere, dvs. som i eksempel 2.

DK 159663 B

21

Tabel 7

Restaktivitet

Overtræk efter n uger, %; _n =_ 5 anti- | oxidant_enterisk_1 . 2_3

Reference (ALCALASE® 48 18 15 T 2.0) ______ 10 2,5% 60 31 26 __Eudragit®____ 5% 61 40 31 15 __ Eudragit®____

Na2S03 63 38 27 20 Na~SO, 2,5% 74 43 39 ^ J__Eudragit®____

Na?SO 5% 69 45 37 Δ S Eudragit® 25

NaHS03 67 40 29

NaHSO, 2,5% 73 46 37 30 _______Eudragit®_____

NaHSO, 5% 74 45 38 __Eudragit®______ 35 Na SO / 1 s 71 39 29

NaHS03 40 Na~SO / I J 2,5% 76 46 36 I NaHSO Eudragit® I 3 I ~n 45 I Na„SO / I * 6 5% 74 47 37 I NaHSO, Eudragit® i 3_

Claims (7)

1. Som granulat foreliggende detergent-enzymprodukt omfattende en kerne af et mikrobielt, enzymholdigt materiale med et overtræk af en polymer, der har ringe opløselighed i 5 vand, men god opløselighed i alkalisk væske, kendetegnet ved, at overtrækket omfatter et overtræksmiddel af den enteriske opløselige type, at mere end 90% af enzymgranulatkernerne udviser partikelstørrelser mellem 2 og 2000 μπι, fortrinsvis mellem 250 og 2000 μπι, især mellem 250 og 1000 μπι, og at 10 vægten af overtræksmidlet, som er påført på granulatets kerner, ligger mellem 5 og 30% af vægten af det overtrukne produkt, fortrinsvis mellem 5 og 20% af vægten af produktet.

2. Produkt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at overtræksmidlet indeholder mellem 25 og 100% af det enteriske 15 overtræksmiddel (på tørstofbasis).

3. Produkt ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at partiklerne allerede har eller meddeles et overtræk, der indeholder eller består af en antioxidant, fortrinsvis som et underliggende undertræk i forhold til det enteriske overtræk.

4. Produkt ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at par tiklerne har et overtræk, som indeholder eller består af et surt materiale, fortrinsvis som et overliggende overtræk på det enteriske overtræk.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af produktet ifølge krav 25 1 - 4, kendetegnet ved, at partiklerne af det enzymholdige materiale og en vandig dispersion af overtræksmidlet indføres i et tørreapparat med en fluidiseret masse, hvorefter det materiale, som forlader apparatet, opsamles som produktet. DK 159663 B

6. Anvendelse af det som granulat foreliggende detergent-enzymprodukt ifølge krav 1-4, som en bestanddel af et detergent eller en detergentkomponent.

7. Detergent eller detergentkomponent, kendetegnet ved, at 5 det som en bestanddel indeholder produktet ifølge krav 1 - 4.