DK156773B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156773B DK156773B DK240179AA DK240179A DK156773B DK 156773 B DK156773 B DK 156773B DK 240179A A DK240179A A DK 240179AA DK 240179 A DK240179 A DK 240179A DK 156773 B DK156773 B DK 156773B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- carboxylic acid
- naphthyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 156773 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogi-fremgangsmâde til fremstilling af 2,5-dihydrofuro-eller 2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-derivater med den almene formel (I):
5 X
COOM
L_L A f <» N N R1 10 hvor R er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, M er et hydrogenatom, et alkalimetal eller et jordalkali-metal, og streglinien angiver en fakultativ dobbelt-binding, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved 15 det i kravets kendetegnende del anforte.
Det er kendt, at forbindelsen oxolinsyre (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]quinolin- 7-carboxylsyre), der har en kemisk struktur svarende til strukturen af de omhandlede forbindelser, er 20 et udmærket antibakterielt middel, beskrevet i japansk patentpublikation nr. 5666/1967 og J.Med.Chem., n, 160 ( 1968).
Endvidere er det fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 130.681 kendt, at forbindelsen 5-ethyl-2,3,5,8-25 tetrahydro-8-oxofuro[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre (Droxacin) eller salte deraf udviser god virkning over for staphylococcer og gram-negative bakterier, og der er over for gram-negative bakterier pâvist en stærkere aktivitet end aktiviteten af oxolinsyre.
30 De omhandlede forbindelser med formlen (I) udmærker sig ved antibakteriel aktivitet over for gram-negative og gram-positive bakterier, navnlig over for Pseudomonas a.eruginosa, samtidig med at de udviser meget lav toxicitet. De omhandlede forbind-35 elser udmærker sig, som nedenfor dokumenteret, i deres antibakterielle aktivitet bâde sammenlignet med oxolinsyre og sammenlignet med Droxacin.
2
DK 156773 B
I formlen (I) repræsenterer som nævnt . streg-linien i furanringen, dvs.: Û 5 en enkeltbinding eller to hydrogenatomer, og de omhand-lede forbindelser med formlen (I) omfatter derfor 5,8“ dihydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridiner med formlen (la) og 2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridiner med 1q formlen (ïb):
N N N N
15 il Ιχ
R R
(la) (Ib) hvor R"*" og M er som ovenfor defineret.
20 De omhandlede forbindelser med formlen (la) fore- trækkes fremfor de med formlen (Ib) pâ grund af den anti-bakterielle aktivitet.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles if0lge nedenstâende reaktionsskema: 25 1 35
DK 156773 B
3 r2o λ e2o . R20 Y\^ Y\ ch3'^n'ano2 CH3'^'N^vNH2 5 (II) (III) (IV) 3. R20 c(coor3), A-CH=C(COOR )2 || j| 2 (V) CH-, N ^ d (VIΓ 10 °H O g r20 coor r2° vYv coor3
-> T J —> ST T
15 (VII) 0 (VIII) r1 ^r^-rrrrr°" 0HC I li
20 (IX) R1 (X) . R
i o . 0vaX coor3 < °vYvC™ Γ YYT —^ Cl Y T ^ 25 ® (XX) l ^ (la, ^ / L o t j f( 11 ^°vvYC00R r° ν^γγ30™ 30 y N N / (XII) Rl (Ib) Rl 35
DK 156773 B
4 12 3 hvor R , R og R hver repræsenterer en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, for eksempel en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butyl-gruppe, X er et halogenatom, for eksempel et chlor-, 5 brom- eller iod-atomf A er en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer, sâsom en ethoxygruppe, eller en dialkylamino-gruppe, hvor hver af alkyldelene deraf har 1-6 C-atomer, for eksempel en dimethylamino- eller diethylaminogruppe, og M er et hydrogenatom eller et alkalimetal- eller jord-10 alkalimetalatom, for eksempel et natrium-, kalium-, calcium- eller magnesiumatom, fortrinsvis et natriumatom.
I de ovennævnte processer bliver en 3-alkoxy-2-me-thylpyridin med formlen (II) f0rst nitreret til dannelse af en 3-alkoxy-2-methyl-6-nitropyridin med formlen (III), 15 der derefter reduceres til en 3-alkoxy-2-methyl-6-amino-pyridin med formlen (IV). Nitreringen kan ske pâ sædvan-lig mâde, for eksempel ved anvendelse af rygende salpe-tersyre i nærværelse af svovlsyre ved en temperatur pâ fra ca. 0°C til ca. 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur 20 (ca. 15° til ca. 30°C) under omr0ring, og reduktionen kan gennemf0res ved anvendelse af en katalysator, sâsom palladiumsort eller Raney-nikkel, i et oplosnings-middel, for eksempel en alkohol, sâsom methanol eller èfehanol.
25 Den resulterende forbindelse med formlen (IV) og en alkoxymethylenmalonsyreester eller en dialkylamino-methylenmalonsyreester-forbindelse med formlen (V) op-varmes derefter ved fra ca. 50° til ca. 150°C i nærværelse eller fravær af et organisk opl0sningsmiddel, f.
30 eks. en alkohol, sâsom methanol eller éthanol, eller chloroform, fortrinsvis i nærværelse af en alkohol, ' til dannelse af 3-alkoxy-2-methyl-6-(2,2-dialkoxycarbo-nylethenyl)aminopyridin med formlen (VI), der derefter opvarmes til fra ca. 200° til ca. 260°C i et ikke-polært 35 opl0sningsmiddel med et h0jt kogepunkt mellem ca. 200°C og ca. 300°C, sâsom diphenylether eller' biphenyl, til dannelse af en 6-alkoxy-7-methyl-4-hydroxy-l,8-naph-thyridin-3-carboxylsyreester med formlen (VII).
DK 156773B
5
Den resulterende forbindelse med formlen (VII) al-kyleres pâ sædvanlig mâdef sâsom ved opvarmning af for-bindelsen med formlen (VII) og et alkylhalogenid, for eksempel ethyliodid, i nærværelse af en hydrogenhaloge-5 nid-acceptor, sâsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, en tertiær amin, f.eks. triethylamin, eller ved alkylering med en dialkylsvovlsyre til dannelse af en 1,4-dihydro- l-alkyl-4-oxo-6-alkoxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-3-car-boxylsyreester med formlen (VIII), der omdannes til en 10 1,4-dihydro-l-alkyl-4-oxo-6-hydroxy-7-formyl-1,8-naphty- ridin-3-carboxylsyreester (IX) ved en kombination af to reaktioner, dvs. oxidation og hydrolyse i denne rækkef0l·-ge eller i omvendt rækkef0lge, fortrinsvis i rækkef01gen med f0rst oxidation og derefter hydrolyse.
15 Oxidation af 7-methylgruppen ved hjælp af et oxi- dationsmiddel, sâsom selendioxid , giver en formylgruppe ved 7-stillingen, og hydrolyse af 6-alkoxy-gruppen med en Lewis-syre, sâsom aluminiumhalogenid eller borobromid, giver en hydroxylgruppe ved 6-stil- 20 lingen. Oxidationen kan gennemf0res ved at opvarme for-bindelsen med formlen (VIII) i nærværelse eller i fravær af et opl0sningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sâsom sulfolan eller dimethylsulfon.
Hydrolysen kan foretages i dichloromethan eller 25 carbondisulfid, fortrinsvis i dichloromethan ved stue-temperatur.
Forbindelsen med formlen (IX) underkastes derefter en sædvanlig ringluknïngsreaktion, for eksempel Weis' re-aktion, som beskrevet i J.Heterocyclic Chem.,' '15, 29 30 (1978), ved at opvarme forb’ndelsen i nærværelse af en brom malonsyreester i et opl0sningsmiddel, sâsom dime-thylformamid, methylethylketon eller dichlorethan, fortrinsvis dichlorethan, i nærværelse af en hydro-genhalogenid-acceptor, sâsom triethylamin eller kalium-·· 35 carbônat, og behandle med en syre, for eksempel for-tyndet svovlsyre, eller et alkali, for eks^ empel kaliumcarbonat eller natriumhydroxid, fortrinsvis fortyndet svovlsyre og navnlig 20 volumenpro-
DK 156773 B
6 cents vandig svovlsyre, til dannelse af en 5,8-dihydro- 5-alkyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarboxyl-syre med formlen (X) via hydrolyse, decarboxylering og dehydratation af mellemproduktet,
O
5 (θ2Η5οοο)2^°νγίίνγ^γ-οοοα2Η5 HO | k1
Den resulterende forbindelse med formlen (X) decar-boxyleres derefter ved opvarmning af forbindelsen under tilbagesvaling i et opl0sningsmiddel, sâsom dimethylace-tamid, dimethylformamid, quinolin i nærværelse af kobber-10 pulver, cuprooxid eller cuprioxid, fortrinsvis i dime-thylacetamid i nærværelse af cuprooxid, til dannelse af en 5,8-dihydro-5-alkyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin “7-carboxylsyre med formlen (la).
Forbindelsen (IX) kan ogsâ behandles med trimethylr 15 sulfoxoniumiodid [((CHgJ-jSMO) 1 ] if0lge Holt's metode, som beskrevet i Tetrahedron Lett., 683 (1966), for eksem-pel i dimethylsulfoxid ved stuetemperatur under omr0ring i en nitrogenatmosfære, til dannelse af en 5-alkyl-3-hy-droxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-20 7-carboxylsyreester med formlen (XI), der derefter op-varmes for at dehydratisere furanringen og hydrolysere esterdelen, fortrinsvis under anvendelse af en syre, til dannelse af forbindelsen (la).
Nâr forbindelsen (XI) omdannes til en 3-halogent-25 forbindelse (XII) ved behandling med et halogenerings-middel, for eksempel et thionylhalogenid, sâsom thionyl-chlorid, i et ikke-polært opl0sningsmiddel, for eksempel chloroform, og forbindelsen (XII) reduceres katalytisk i nærværelse af palladiumsort eller Raney-nikkel og hydro-30 lyseres ved opvarmning i nærværelse af en syre, sâsom saltsyre eller· svovlsyre, eller et alkali, sâsom natriumhydroxid, eller nâr forbindelsen (la) reduceres
DK 156773 B
7 katalytisk pâ sarame mâde som beskrevet ovenfor, kan en 2.3.5.8- tëtrahydro-forbindelse, dvs. 5-alkyl-8-oxo-2,3, 5.8- tetrahydro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre med formlen (Ib), fremstilles.
5 Nâr 3-halogen-forbindelsen (XII) dehydrohalogene- res i nærværelse af en hydrogenhalogenid-acceptor, sâsom 1.8- diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen eller triethylamin, og hydrolyseres ved opvarmning i nærværelse af en syre, sâ-som saltsyre eller svovlsyre, _ kan forbindelsen 10 (la) fremstilles. Forbindelsen (la) og forbindelsen (Ib) kan overf0res i et alkalimetalsalt eller jordalkalimetal·-salt deraf pâ sædvanlig mâde.
. De cmhandlede forbindelser har son nævnt en udmærket antibak-teriel aktivitet, samtidig med at de udviser meget lav 15 toxicitet. Disse forbindelser er sâledes meget anvende-lige antibakterielle midler. Den antibakterielle aktivi-tet (in vitro) og den akutte toxicitet (LD,-^) af de om-handlede forbindelser er vist i f01gende tabel i under sammenligning med den kendte oxolinsyre.
20 Tabel I
Mé
Minimal hæmningskoncentration' (MIC/ μg/mJl)
Fors0gs- Forbindelse la Forbindelse Ib Oxolin- .....e1 = c,hs r1 .= c,h, .. :.. ::syre': E. coli NIHJ Ù 0,2 à 0,2 $0,2 25 Pr. mirabilis = 0,2 = 0,2
Pr. vulgaris = 0,2 = 0,2 K. pneumoniae, Type 1 1,6 0,8 3,1
Ser. Marcescens 13014 0,4 S 0,2 0,8
Ent. cloacae 12001 0,4 = 0,2 0,8 30 Ps. aeruginosa 2063 3,1 6,3 25 S. aureus 3,1 3,1 3,1 LDç.q . (mus, i.v., ingAg) · 221,3.........375,8. . . . .
%
Bestemt ved standardmetoden if0lge Japan Society of Chemotherapy: Fortyndingsmetode pâ pladekultur (hj erteinfusionsagarkultur], 35 106/ml af bakterier blev podet og inkuberet ved 37°C i 18 timer.
DK 156773 B
8 I nedenstâende Tabel II er illustreret de om-handlede forbindelsers (DJ-6808 og EXJ-6783 ) bedre anti-bakterielle aktivitet sammenlignet med den fra oven-nævnte danske fremlæggelsesskrift nr. 130.681 kendte 5 forbindelse (Droxacin).
Tabel II
Minimal hæmningskoncentration (MIC, ug/ml) 1° dÇC^00» ,£ο>“’Η
U
Droxacin (X - CH) i DJ-6808 (X - N) .
DJ-6783 ‘ X*CH(0roxac1n) X-M(0J-6808) 0J-6783 E. col 11 NI HJ TÔTz <0,2 ( o,2 15 S. flexnerl, 2a 5503 0, 39 <0,2 <0,2
Sal. typhimurium, W-118 0,78 0,39 0,39
Sal. enteritidïs, 110 604 0,78 <0,2 0,78 H. a1 vei, I10 978 0,39 < 0,2 0,39 C. freundii.no 976 1,56 0, 39 0, 73 Y. enterocolitica, Te 591 0,39 <0,2 ( o(2
Pr. vulgaris, 3167 <0,2 <0,2 < 0,2 20 Pr. mirabilis, 1287 <0,2 <0,2 ζ 0,2 K. pneumoniae, Tyoe I 3,13 0,78 1,56
Ent. cloacae, 12001 0, 78 · <0,2 0,39
Eut. aerogenes, ATCC 8329 1,56 <0,2 0,39
Ser. marcescens, 13014 0,39 <0,2 0,39
Ps. aeruginosa, 2063 25 6,25 3^13 25 ps. cepacia, 11D 1340 6,25 1,56 1,56
Ps. maltophilia, 1 10 1275 12,5 1,56 3,1 3
Ps. putida, ΙΙ0 5132 >100 50 25 F. meningoseptîcum, ATCC 13253 25 3, 13 1^55
Aci. anitratus, ATCC19606 3,13 0,78 1^56
Ach. xylosoxidans, ATCC 27061 100 25 100 A. faecalis, ATCC 19108 ' 0t78 <0,2 0,78 30 ---:-- S. aureus, 209 p 6,25 3,13 3r 13 S. epidermidis, 7035 · 12,5 6,25 3,13
Str. pyogenes, G-36 >100 >100 100
Str. faecalis, ATCC 19433 HOO 50 25 B. subtilis, ATCC 6633 · 0,78 ’ 0,39 < 0,2 35 Premgangsmâden if0lge opfindelsen beskrives nærmere gennem f0lgende eksempler, hvori aile dele, procenter, forhold og lignende er efter vægt, medmindre andet er angivet.
DK 156773 B
9 er efter vægt, medmindre andet er angivet.
Eksempel 1
Til en opl0sning af 70 g 3-ethoxy-2-methylpyridin 2 (forbindelse II, hvor R = C2H,-) opl0st i 280 ml svovlsy- 5 re blev der under isafk0ling og under omr0ring drâbevis sat en blandet opl0sning af 42 ml rygende salpetersyre og 50 ml koncentreret svovlsyre, idet den indre temperatur holdtes ved fra 0° til 3°C. Efter omr0ring i yderligere 30 minutter ved samme temperatur blev reaktionsblandingen 10 hældt i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand, t0rret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret, hvorved vandtes 85 g 3-ethoxy-2-methyl- 2 6-nitropyridin (Forbindelse III, hvor R = C2H5), smp.
90-92°C.
15 Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for CgH-^î^Og: 52,74 5,53 15,38
Fundet: 52,53 5,47 15,21
Af den ovenfor vundne nitroforbindelse blev 18,2 g 20 suspenderet i 300 ml éthanol og blev reduceret over 2 g 5% palladiumsort ved atmosfæretryk. Efter reaktion blev katalysatoren frafiltreret, og opl0sningsmidlet blev af- dampet i vakuum. Inddampningsresten blev krystalliseret af benzen, hvorved vandtes 13,8 g 3-ethoxy-2-methyl-6- 2 25 aminopyridin (forbindelse IV, hvor R = C2Hg) t smP· 98~ 99°C.
Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for C8Hi2N20: 63,13 7,95 18,41
Fundet: 63,38 8,04 18,27 1
En opl0sning af 10,6 g af den ovenfor vundne amino- forbindelse og 15,9 g diethylethoxymethylenmalonat (For- 3 bindelse V, hvor A = C^R^O, og R = C2H5) opl0st i 30 ml éthanol blev tilbagesvalet i 1 time og henstillet til af-k0ling. Krystallerne blev udfældet ved tilsætning af iso-
DK 156773B
10 propylether og indsamlet ved filtrering, hvorved vandtes 19,0 g 3-ethoxy-2-methyl-6-(2,2-diethoxycarbonylethenyl)- 2 3 aminopyridin (Forbindelse VI, hvor R = R = C2H,-) , der efter omkrystallisation af éthanol havde smp. 137-138°C.
5 Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for ^¢^22^2^55 59,61 6,88 8,69
Fundet: 59,92 6,71 8,63
Af den ovenfor vundne Forbindelse VI blev 16,1 g 10 sat til 160 ml kogende Dowtherm (fremstillet af Dow Chemical Co.) og tilbagesvalet i 1 time. Efter afk0ling blev de udfældede krystaller indsamlet ved filtrering, hvorved vandtes 11,8 g râ krystaller, der derefter blev omkry-stalliseret af dimethylformamid, hvorved vandtes 6-etho-15 xy-4-hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-3-carboxylat (For* bindelse VII, hvor R2 = R3 = C^) , smp. 279-282°C (dek.) Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for : 60,86 5,84 10,14
Fundet: 60,67 5,98 9,97 20 En blanding af 11,0 g af den ovenfor vundne Forbin delse VII og 6,6 g kaliumcarbonat i 110 ml dimethylformamid blev opvarmet ved 90-100°C i 10 minutter, og 7,5 g ethyliodid blev derefter tilsat drâbevis.
Den resulterende blanding blev omr0rt i yderligere 25 1 time ved samme temperatur. Efter frafiltrering af de uopl0selige materialer blev filtratet koncentreret under reduceret tryk. Til den vundne inddampningsrest blev der sat vand og chloroform. Chloroformlaget blev fraskilt og vasket med vand, t0rret over vandfrit natriumsulfat og 30 derefter koncentreret, hvorved vandtes 10,5 g râ krystal ler. Omkrystallisation af éthanol gav ethyl-l,4-dihydro- 6-ethoxy-l-ethyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-boxylat (Forbindelse VIII, hvor R1 = R2'= R3 = C2H,-) , smp. 163-164°C.
DK 156773B
11
Elementæranalyse:
Ç H N
Beregnet for cigH20N2°4: 63,14 6,62 9,21
Fundet: 62,93 6,59 9,36 5 20,2 g af den ovenfor vundne Forbindelse VIII blev opvarmet ved 175-185°C under en nitrogenstr0m indtil smeltning, og 10 g selendioxid blev tilsat i flere por-tioner. ünder en nitrogenstr0m blev blandingen omsat under de sairane betingelser i 20 minutter. Efter henstil-10 ling til afk0ling blev chloroform sat til reaktionsblan-dingen, og de uopl0selige materialer blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Den resulteren-de inddampningsrest blev omkrystalliseret af éthanol, hvorved vandtes 13,2 g ethyl-l,4-dihydro-6-ethoxy-l-15 ethyl-7-formyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3~carboxylat med smp. 169-170°C.
Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for ^ig^i8N2^5: 60,37 5,70 8,80 20 Fundet: 60,58 5,44 8,91
Til en opl0sning af 20,5 g aluminiumbromid i 450 ml carbondisulfid blev 3,95 g af den ovenfor vundne for~ bindelse tilsat under isafk0ling, og blandingen blev derefter tilbagesvalet i 1 time. Til reaktionsopl0snin- 25 gen blev der sat 500 ml vand og omr0rt. Chloroform blev tilsat til opl0sningen for ekstraktion. Chloroformlaget, der blev fraskilt, blev vasket med vand, t0rret over vandfrit natriumsulfat, og opl0sningsmidlet blev afdam- pet i vakuum. Den vundne inddampningsrest blev omkrystal- 30 liseret af éthanol, hvorved vandtes 3,13 g ethyl-l,4-di- hydro-l-ethyl-7-formyl-6-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin- 1 3 3—* carboxylat (Forbindelse IX, hvor R = R = me^ smp. 243-245°C.
DK 156773B
12
Elementæranalyse:
C H N
Beregnet for c;l4Hi4N2°5 : 57,93 4,86 9,65
Fundet: 58,04 4,82 9,57 5 Til 300 ml methylethylketon blev der sat 6,0 g af den ovenfor vundne forbindelse, 5,6 g diethylbromomalo-nat og 4,5 g kaliumcarbonat, og blandingen blev tilbage-svalet i 9 timer. De resulterende uopl0selige materialer blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret under 10 reduceret tryk.
Inddampningsresten blev renset ved s0jlechromato-grafi pâ silicagel. Eluering med chloroform efterfulgt af fjernelse af opl0sningsmidlet gav 6,1 g triethyl-5-ethyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-[3,2-b]-1,8-15 naphthyridin-2,2,7-tricarboxylat med smp. 193°C.
Elementæranalyse: C H N
Beregnet for ^1^24^2^91 56,24 5,39 6,25
Fundet: 55,80 5,32 6,21
Af den ovenfor vundne forbindelse blev 1,2 g sam-20 men med 0,48 g kaliumcarbonat sat til en blandet opl0s-ning af vand (4 ml) og éthanol (14 ml). Opl0sningen blev tilbagesvalet i 30 minutter, og 5 ml 2N vandig natrium-hydroxidopl0sning blev derefter tilsat, og blandingen blev omsat i yderligere 30 minutter.
25 Reaktionsblandingen blev syrnet med saltsyre, og de udfældede krystaller blev frafiltreret. Det râ pro-dukt blev omkrystalliseret af dimethylformamid, hvorved vandtes 0,52 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-2,7-dicarboxylsyre (Forbindelse X, hvor R^" 30 = C2H5), smp. > 300°C.
Elementæranalyse: Ç H N
Beregnet for ci4HioN2°6: 55,63 3,34 9,27
Fundet: 55,91 3,42 9,35
DK 156773B
13
En blanding af 525 mg kobberpulver og 20 ml quino-lin blev opvarmet til 160°C, og 1,9 g af Forbindelse X blev tilsat under en str0m af nitrogen. Den indre tempe-ratur af den resulterende blanding fik lov at stige til 5 195°C, og kraftig omr0ring blev fortsat i yderligere 15 minutter ved samme temperatur„
Efter afk0ling blev reaktionsblandingen sat til 200 ml chloroform og filtreret for at fjerne uopl0selige materialer, og filtratet blev derefter vasket med 5% 10 saltsyre flere gange for at fjerne quinolin. Yderligere blev chloroformlaget vasket med vand, t0rret over vand-frit natriumsulfat, og opl0sningsmidlet blev afdampet i vakuum.
Den resulterende inddampningsrest blev underkastet 15 s0jlechromatografi pâ silicagel. Eluering med en blanding af chloroform og methanol (97:3) efterfulgt af fjer~ nelse af opl0sningsmidlet gav râ krystaller. Det râ pro-dukt blev omkrystalliseret af dimethylformamid, hvorved vandtes 1,1 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-l,8-20 naphthyridin-7-carboxylsyre (Forbindelse la, hvor = C2H5), smp. > 260°C.
Elementæranalyse: C H N
Beregnet for 60,46 4,26 10,88
Fundet: 60,79 3,90 10,85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 2 2
Til en blanding af 342 mg 50% natriumhydrid og 12 3 mg vandfrit dimethylsulfoxid blev der under omr0ring sat 4 1,59 g trimethylsulfoxoniumiodid under en str0m af ni 5 trogen ved stuetemperatur.
6
Efter omr0ring i 30 minutter blev en opl0sning af 7 1,74 g ethyl-1,4-dihydro-l-ethyl-7-formyl-6-hydroxy-4- 8 oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Forbindelse IX, hvor 1 3 9 R = R = C^H,.), opl0st i 20 ml vandfrit dimethylsulfo 10 xid, drâbevis sat til blandingen, og der blev omr0rt i 11 1 time ved stuetemperatur.
DK 156773B
14
Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og ekstra- heret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand, t0rret over vandfrit natriumsulfat, og opl0sningsmidlet blev afdampet i vakuum, hvorved vandtes 1,2 g ethyl-5- 5 ethyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro[3,2-b]-1,8-naphr 1 3 thyridin-7-carboxylat (Forbindelse XI, hvor R = R = C2H5* * Nâr 35 mg af den ovenfor vundne forbindelse i 2 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 180-190°C i 20 timer, 10 foregik der dehydratation, hvorved vandtes ethyl-5,8-di-hydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbo-xylat. Den ovenfor vundne forbindelse blev opvarmet i 10% vandig natriumhydroxydopl0sning, hvorved vandtes den tilsvarende carboxylsyre (Forbindelse la, hvor R"*" = 15 C2H5).
Eksempel 3
Til en opl0sning af 280 mg ethyl-5—ethyl-3-hydro- xy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin- 1 3 7-carboxylat (Forbindelse XI, hvor R = R = , vun- 20 det som i eksempel 2 og opl0st i 5 ml vandfri chloroform, blev der drâbevis ved under 10°C sat 100 mg thionylchlo-rid. Efter omr0ring i 40 minutter blev reaktionsblandingen hældt i isvand og neutraliseret med natriumbicarbo-nat. Chloroformlaget udskiltes derefter og blev t0rret 25 over vandfrit natriumsulfat, og opl0sningen blev inddam-pet i vakuum.
Af det râ ethyl-3-chloro-5-ethyl-8-oxo-2,3,5,8-te- trahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat (For- 1 3 bindelse XII, hvor R = R = C2H,-) vundet ovenfor blev 30 300 mg opl0st i 30 ml methanol, og der blev reduceret over 5% palladiumsort (200 mg) ved atmosfæretryk. Efter omsætning blev katalysatoren frafiltreret, og opl0snings-midlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved vandtes 240 mg rât ethyl-5-ethyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahy-35 drofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat.
DK 156773 B
15
Det vundne produkt blev sat til 5 ml 10% vandig natriumhydroxidopl0sning, og blandingen blev opvarmet til 100°C i 1 time. Efter afk01ing blev opl0sningen syr-net med saltsyre, og de udfældede krystaller blev fra-5 filtreret og omkrystallisérét af chloroform-ethanol, hvorved vandtes 5-ethyl-8-oxo--2,3,5,8--tetrahydrofuro[3,2- b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre (Forbindelse Ib, hvor R1 = C2H5), smp. 292°C.
Elementæranalyse: C H N
10 Beregnet for ^i3Hi2N2°4: 59,99 4,65 10,77
Fundet: 59,77 4,72 10,59
Eksempel 4
Af den ovenfor beskrevne 5,8-dihydro“5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre (Forbin-15 delse la, hvor = C2H5) blev 100 mg opl0st i 50 ml me-thanol og blev reduceret over 5% palladiumsort (100 mg) i en str0m af hydrogen ved et indledende tryk pâ 4 atm.
Ved den ovenfor beskrevne behandling vandtes 5-ethyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyri-20 din-7-carboxylsyre (Forbindelse Ib, hvor R"*- = C2H^) , svarende til den i eksempel 3 vundne.
Eksempel 5
En blanding af 30,4 g ethyl-l,4-dihydro-6-ethoxy~l -ethyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin“3-carboxylat (For-25 bindelse VIII, hvor R^ = R^ = R^ = C2H^) og 100 ml sul-folan blev omr0rt ved 140-145°C, og 22 g selendioxid blev tilsat i smâ portioner. Efter at blandingen var om-sat under samme betingelser i 5 timer og derefter hen-stillet til afk0ling, blev der tilsat chloroform. De u-30 opl0selige materialer blev frafiltreret. Filtratet blev - vasket successivt med 3% natriumcarbonatopl0sning og vand, t0rret over vandfrit natriumsulfat og inddampet.
Til inddampningsresten blev der sat isopropanol, og de udfældede krystaller blev frafiltreret, hvorved vandtes 35 22,0 g ethyl-l,4-dihydro-6-ethoxy-l“ethyl-7-formyl-4-
DK 156773 B
16 O
oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, smp. 169-170 C.
Til 500 ml dichloromethan blev der sat 53 g pulve- riseret aluminiumchlorid, og der blev omr0rt ved stuetemr- peratur i 1 time. Til den ovennævnte blanding blev der 5 langsomt drâbevis sat en opl0sning af 25,0 g ethyl-1,4- dihydro-6-ethoxy-l-ethyl-7-formyl-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylat opl0st i 200 ml dichloromethan. Efter at den resulterende blanding var omr0rt ved stuetemperatur i 3 timer, blev der sat isvand til reaktionsblandingen og 10 henstillet til opdeling i to lag. Det vandige lag blev ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten og det organiske lag blev samlet og vasket med vand, t0rret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 21,8 g ethyl-1,4- dihydro-l-ethyl-7-formyl-6-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyri- 1 3 15 din-3-carboxylat (Forbindelse IX, hvor R = R = C0Hc), a o smp. 243-245°C.
Eksempel 6
Til en opl0sning af 3,2 g ethyl-3-chloro-5-ethyl- 8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-20 carboxylat (Forbindelse XII, hvor R^ = R^ = C2Hj.,X = Cl), opl0st i 50 ml dimethylformamid, blev der langsomt drâbevis sat 3,2 g 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, og blan-dingen blev omr0rt ved 40-45°C i 1 time. Efter fjernelse af opl0sningsmidlet blev inddampningsresten opl0st i for-25 tyndet saltsyre og ekstraheret med chloroform. Det ud-skilte chloroformlag blev vasket med vand, t0rret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 2,3 g ethyl-5,8-dihydro-
5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat. Elementæranalyse: C H N
30 Beregnet for c^5Hi4N2®4: 62,93 4,93 9,79
Fundet: 62,75 5,06 9,67
Til 30 ml af en opl0sning af IN saltsyre indehol-dende eddikesyre ved en koncentration pâ 90% blev der sat 2,86 g af den ovenfor vundne forbindelse, og der blev 35 tilbagesvalet i 2 timer. Efter afk0ling blev de udfælde-de krystaller frafiltreret, hvorved vandtes 1,85 g 5,8- 17
DK 156 7 73 B
dihydro-5-ethyl-8-oxo.f uro [ 3,2-b] -1,8-naphthyridin-7-car-boxylsyre (Forbindelse la, hvor R"*· = C2Hç-) ' smP* 305-307°C (dek.).
N.M.R.-spektrum (CFoCQ0H): γ (ppm) 5 1,85 (3H, t, CH2CH3) 5,30 (1H, q, CH2CH^) 7,45 (1H, d-d,“C3-H) 8,65 (1H, d, C2-H) 9,15 (1H, d, Cg-H) 10 9,70 (1H, s, C -H) -1 IR-spektrum (KBr) ; cm (i rækkef0lge for absorptions-intensitet) 1715, 1480, 1390, 1600 1420, 1620, 1440, 800 15 1350, 1270.
Til en suspension af 25,8 g af den ovenfor vundne forbindelse i 250 ml vand blev der langsomt drâbevis og under kraftig omr0ring sat ca. 100 ml af en IN vandig natriumhydroxidopl0sning. Blandingen blev filtreret for 20 at fjerne nogle af de uopl0selige materialer. Ved grad-vis tilsætning af éthanol til filtratet blev natriumsal-tene udfældet. Efter isafk0ling blev de udfældede kry-staller frafiltreret, hvorved vandtes 26,7 g natrium- 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-25 carboxylat-monohydrat, smp. 300°C.
Elementæranalyse: C H N
Beregnet for gN20^NafH20: 52,35 3,72 9,40
Fundet: 52,18 3,84 9,27
Eksempel 7 30 5,0 g Triethyl-5-ethyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-te- trahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,2,7-tricarboxylat blev sat til 80 ml 20% svovlsyre og omr0rt ved 100°C i 2 timer. Efter henstilling til afk0ling blev reaktionsop-l0sningen hældt i isvand. De udfældede krystaller blev 35 frafiltreret og omkrystalliseret af dimethylformamid, hvorved vandtes 2,61 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2~ b]-l,8-naphthyridin-2,7-dicarboxylsyre (Forbindelse X,
DK 156773 B
18 hvor R^ = C2H5^' smP· ^ 300°C.
En blanding af 10,0 g af den ovenfor vundne for-bindelse og 120 mg cuprooxid i 300 ml dimethylacetamid blev tilbagesvalet i 3 timer, og den vanne reaktions-5 blanding blev filtreret for at fjerne det uopl0selige materiale. Filtratet blev koncentreret, og de udfældede krystaller blev frafiltreret. De râ krystaller blev op-l0st i eddikesyre, behandlet med trækul og filtreret. Filtratet blev koncentreret, indtil der udfældede kry-10 staller, og derefter henstillet til afk01ing. De udfæl-dede krystaller blev frafiltreret, vasket med ether og t0rret, hvorved vandtes 5,7 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxo-furo 13,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre (Forbindelse la, hvor R^ = C2H,-)* 15 Eksempel 8
En blanding af 270 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro [3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarboxylsyre (Forbindelse X, hvor R^ = C2H^) og 3,24 g cuprooxid i 4 liter dimethylacetamid blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 ti-20 mer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til t0rhéd, og inddampningsresten blev vasket med chloroform, hvorved vandtes 203 g af en f0rste h0st. Chloroformopl0snin-gen blev koncentreret til t0rhed, hvorved vandtes 12 g af en anden h0st.
25 De ovenfor vundne râprodukter blev samlet og pul- veriseret. Pulveret blev opvarmet under tilbagesvaling med chloroform indtil opl0sning. Efter fjernelse af uren-heder ved filtrering blev filtratet behandlet med 21,5 g aktiveret trækul til affarvning. Den resulterende chloro-30 formopl0sning blev hældt pâ en silicagels0jle (500 g), og produktet blev elueret med 20 liter chloroform. Eluatet blev koncentreret i vakuum til et volumen pâ ca. 900 ml.
De udfældede krystaller blev frafiltreret, vasket med 800 ml chloroform og t0rret, hvorved vandtes 126,4 g 5,8-di-35 hydro-5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbo-xylsyre (Forbindelse la, hvor R^" = C2Hg).
DK 156773B
19
Eksempel 9
En blanding af 9,5 g 5,8-dihydro-5-ethyl-8-oxofuro [3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarboxylsyre (Forbindelse X, hvor R·*" = C2H,-), 0,8 g kobberpulver og 250 ml diethyl-5 phthalat blev opvarmet ved 250-260°C i 25 minutter. Ef-ter afk0ling blev reaktionsblandingen opdelt ved forde-ling mellem chloroform og vandig kaliumcarbonatopl0sning.
Det vandige lag, der udskiltes, blev syrnet med saltsyre og ekstraheret med chloroform» Ekstrakten blev behandlet 10 med trækul og vasket med vand, t0rret og koncentreret.
De ved tilsætning af éthanol udfældede krystaller blev frafiltreret, hvorved vandtes 4,2 g 5,8-dihydro-5-ethyl- 8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre (Forbindelse la, hvor R1 = C2H5^· 15 De omhandlede forbindelser kan indgives oralt pâ mennesker i en dosis pâ fra ca. 250 mg til ca. 3000 mg pr.dag for en voksen, hvilken dosis kan indgives i op-delte doser, normalt tre gange daglig. Forbindelserne kan indgives i en sædvanlig dosisform, sâsom tablet, 20 kapsel, pulver eller sirup, der kan indeholde visse sæd-vanlige bindemidler, sâsom hydroxymethylpropylcellulose, carboxymethylcellulose og lignende, overfladeaktive mid-1er, sâsom polyoxyethylenstearat (MYS-40), excipienser (bærestoffer), sâsom stivelse, lactose, glucose og lig-25 nende, der er velkendte pâ omrâdet.
Typiske farmaceutiske kompositioner er anf0rt ne-denfor, men det skal forstâs, at de omhandlede forbindel-ser kan indarbejdes i andre dosisformer, der er egnede for oral indgift, og som er velkendte pâ omrâdet.
30 Komposition I (kapse1)
Forbindelse la (R1 = C^) 250 mg
Majsstivelse 37,5 mg
Hydroxymethylpropylcellulose 7,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg 35 Polyoxyethylenstearat . . .2.,.5 mg
Total 300 mg
Claims (3)
- 5 Hydroxymethylpropylcellulose 7,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Total 330 mg Den ovennævnte komposition kan indfyldes i en hârd gelatinekapsel og indgives oralt. 10 .PATENTKRAV Analogifremgangsmâde til fremstilling af 5,8-dihydrofuro- eller 2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2- b]-1,8-naphthyridin-derivater med den almene formel (I) 0 / 0 COOM CΧ.ΧΓ N N i1 hvori R er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, M er et hydrogenatom, et alkalimetal eller et jordalkali-metal, og streglinien angiver en fakultativ dobbelt-binding, kendetegnet ved, at a) en 1,4-dihydro-1-alkyl-4-oxo-6-hydroxy- 7-formyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyreester med formlen (IX) H° » , COOR I I JT <iî£) OHC N ? k1 1 3 hvor R er som ovenfor defineret, og R er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, opvarmes i nærværelsè af en brora* malonsyreester, hvorefter der behandles med en syre el- DK 156773 B 1er et alkali til dannelse af en 5,8-dihydro-5-alkyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarboxylsyre med formlen (X): HOOC 0
- 0 COOM s 7 T i j <x) N N i1 2 hvori R er som ovenfor defineret, og denne forbind- 10 else med formlen (X) decarboxyleres til den frie 5,8-dihydro~7~carboxylsyreforbindelse med formlen 1 (I), hvor R er som ovenfor defineret, b) en 1,4-dihydro-1-alkyl-4-oxo-6-hydroxy-7- formyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyreester med 1 3 15 den under a) anforte formel (IX), hvor R og R er som ovenfor defineret, behandles med trimethylsul-foxoniumiodid med formlen: [(ch3)3s=o]+i~ til dannelse af en 5-alkyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-20 tetrahydrofurot3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyre-ester med formlen (XI) O ^ O COOR3
- 25 J--k A i <XI) / N ho l1 3 hvori R og R er som ovenfor defineret, og furan- 30 ringen af denne forbindelse med formlen (XI) dehydra- tiseres, og esterdelen hydrolyseres til dannelse af den frie 5,8-dihydro-7-carboxylsyreforbindelse med formlen (I), hvor R er som ovenfor defineret, 2 c) en 5-alkyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetra-35 hydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyreester i med den under b) anforte formel (XI), hvor R og 3 R er som ovenfor defineret, behandles med et halo- DK 156773B generingsmiddel til dannelse af en tilsvarende 3- halogenforbindelse med formlen (XII) O coor3 [_L N J (XII) 5 x 11 R 1 3 hvor R og R er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom, og denne 3-halogen-forbindelse med formlen (XII) dehydrohalogeneres efterfulgt af hydro- 10 lyse af esterdelen til dannelse af den frie 5,8- dihydro-7-carboxylsyreforbindelse med formlen (I), hvor er som ovenfor defineret, eller d) til dannelse af 2,3,5,8-tetrahydro-deriva- i terne med formlen (I), hvor R og M er som ovenfor 15 defineret, en 5-alkyl-3-halogen-8-oxo-2,3,5,8-tetra- hydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylsyreester med den under ç) anforte formel (XII), hvor R , o R og X er som ovenfor defineret, reduceres katalytisk efterfulgt af hydrolyse af esterdelen til dannelse 20 af den frie 2,3,5,8-tetrahydro-7-carboxylsyreforbindel- se med formlen (I), hvor R er som ovenfor defineret, og at, som onsket, en ved fremgangsmâden a), b) eller c) opnâet fri 5,8-dihydro-7-carboxylsyre- forbindelse med formlen (I), hvor R er som ovenfor defineret, reduceres katalytisk til den tilsvarende 2,3,5,8-tetrahydro-forbindelse, og/eller, om onsket, en ved fremgangsmâderne a) til d) vundet fri 7-carboxyl- , 1 syreforbmdelse med formlen (I), hvor R og streglinien er som ovenfor defineret, overfores i et tilsvarende 20 alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6968578A JPS54163596A (en) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | Flonaphlizine derivative |
| JP6968578 | 1978-06-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK240179A DK240179A (da) | 1979-12-10 |
| DK156773B true DK156773B (da) | 1989-10-02 |
| DK156773C DK156773C (da) | 1990-03-19 |
Family
ID=13409962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK240179A DK156773C (da) | 1978-06-09 | 1979-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293695A (da) |
| EP (1) | EP0008610B1 (da) |
| JP (1) | JPS54163596A (da) |
| AR (1) | AR220561A1 (da) |
| AT (1) | AT373257B (da) |
| AU (1) | AU520081B2 (da) |
| CA (1) | CA1114822A (da) |
| DD (1) | DD144263A5 (da) |
| DE (1) | DE2906253C2 (da) |
| DK (1) | DK156773C (da) |
| ES (1) | ES481418A1 (da) |
| FI (1) | FI68836C (da) |
| GR (1) | GR68369B (da) |
| IL (1) | IL57423A (da) |
| IN (1) | IN150235B (da) |
| IT (1) | IT1117221B (da) |
| MX (1) | MX5725E (da) |
| NZ (1) | NZ190675A (da) |
| PH (1) | PH15905A (da) |
| PL (1) | PL116341B1 (da) |
| SU (1) | SU982544A3 (da) |
| YU (1) | YU41639B (da) |
| ZA (1) | ZA792467B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2074123T3 (pl) | 2006-10-16 | 2013-04-30 | Bionomics Ltd | Nowe związki o działaniu przeciwlękowym |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| AU2012222874B2 (en) | 2011-03-02 | 2015-04-16 | Bionomics Limited | Novel small-molecules as therapeutics |
| CN103649086A (zh) | 2011-05-12 | 2014-03-19 | 生态学有限公司 | 制备萘啶的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130681B (da) * | 1970-06-18 | 1975-03-24 | Schering Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-ætyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-okso-furo-[2,3-g]-kinolin-7-karboksylsyre eller salte deraf. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3663559A (en) * | 1969-12-03 | 1972-05-16 | Union Carbide Corp | Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates |
| JPS5035194A (da) * | 1973-07-19 | 1975-04-03 | ||
| US4079058A (en) * | 1973-08-29 | 1978-03-14 | Dynamit Nobel Ag | Process of performing cyclization reactions using benzyl or pyridylamino malonic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-09 JP JP6968578A patent/JPS54163596A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-06 CA CA000320906A patent/CA1114822A/en not_active Expired
- 1979-02-19 DE DE2906253A patent/DE2906253C2/de not_active Expired
- 1979-05-21 ZA ZA792467A patent/ZA792467B/xx unknown
- 1979-05-23 AU AU47363/79A patent/AU520081B2/en not_active Expired
- 1979-05-23 PH PH22549A patent/PH15905A/en unknown
- 1979-05-28 IL IL57423A patent/IL57423A/xx unknown
- 1979-05-28 AR AR276683A patent/AR220561A1/es active
- 1979-06-01 GR GR59242A patent/GR68369B/el unknown
- 1979-06-06 AT AT0405879A patent/AT373257B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-07 IN IN588/CAL/79A patent/IN150235B/en unknown
- 1979-06-07 YU YU1347/79A patent/YU41639B/xx unknown
- 1979-06-07 IT IT49343/79A patent/IT1117221B/it active
- 1979-06-08 SU SU792775453A patent/SU982544A3/ru active
- 1979-06-08 FI FI791839A patent/FI68836C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 ES ES481418A patent/ES481418A1/es not_active Expired
- 1979-06-08 EP EP79101852A patent/EP0008610B1/en not_active Expired
- 1979-06-08 DD DD79213492A patent/DD144263A5/de unknown
- 1979-06-08 NZ NZ190675A patent/NZ190675A/xx unknown
- 1979-06-08 MX MX798059U patent/MX5725E/es unknown
- 1979-06-08 DK DK240179A patent/DK156773C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-09 PL PL1979216219A patent/PL116341B1/pl unknown
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,620 patent/US4293695A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130681B (da) * | 1970-06-18 | 1975-03-24 | Schering Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-ætyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-okso-furo-[2,3-g]-kinolin-7-karboksylsyre eller salte deraf. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4736379A (en) | 1979-12-13 |
| ES481418A1 (es) | 1980-10-01 |
| IL57423A (en) | 1982-02-28 |
| NZ190675A (en) | 1981-03-16 |
| IN150235B (da) | 1982-08-21 |
| FI68836B (fi) | 1985-07-31 |
| EP0008610B1 (en) | 1981-10-14 |
| IL57423A0 (en) | 1979-09-30 |
| YU41639B (en) | 1987-12-31 |
| FI68836C (fi) | 1985-11-11 |
| PL116341B1 (en) | 1981-06-30 |
| AT373257B (de) | 1984-01-10 |
| AR220561A1 (es) | 1980-11-14 |
| JPS54163596A (en) | 1979-12-26 |
| IT1117221B (it) | 1986-02-17 |
| DE2906253A1 (de) | 1979-12-13 |
| IT7949343A0 (it) | 1979-06-07 |
| CA1114822A (en) | 1981-12-22 |
| AU520081B2 (en) | 1982-01-14 |
| GR68369B (da) | 1981-12-23 |
| ATA405879A (de) | 1983-05-15 |
| DK156773C (da) | 1990-03-19 |
| EP0008610A1 (en) | 1980-03-19 |
| YU134779A (en) | 1983-06-30 |
| DD144263A5 (de) | 1980-10-08 |
| US4293695A (en) | 1981-10-06 |
| PL216219A1 (da) | 1980-03-24 |
| DE2906253C2 (de) | 1983-06-09 |
| JPS6216955B2 (da) | 1987-04-15 |
| MX5725E (es) | 1983-12-28 |
| SU982544A3 (ru) | 1982-12-15 |
| DK240179A (da) | 1979-12-10 |
| ZA792467B (en) | 1980-07-30 |
| PH15905A (en) | 1983-04-15 |
| FI791839A (fi) | 1979-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170471B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling | |
| AU721139B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| AU594170B2 (en) | Nitrofuran derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| DK158267B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater | |
| US3300499A (en) | 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives | |
| NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
| PL143730B1 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/pyrrolyl-1-/-1-ethyl-1,4-dihydro-4-ketoquinoline-/or-4-keto-1,8-naphtiridine/-3-carboxylic acid | |
| DK156773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| Zahra et al. | Heterocycles [H]‐Fused to 4‐Oxoquinoline‐3‐carboxylic Acid. Part 9. Synthesis of 2, 6‐Dioxotetrahydro‐1H‐pyrrolo [3, 2‐H] quinoline‐7‐carboxylic Acid. | |
| Tamura et al. | A synthesis of 5‐amino‐and 5‐hydroxy‐l‐ethyl‐1, 4‐dihydrio‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids and their derivatives | |
| KR830000314B1 (ko) | 푸로나프티리딘 화합물의 제조법 | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| CA1250846A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8- naphthyridine-3 carboxylic acid compounds | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| Okada et al. | Synthesis and antibacterial activities of novel dihydrooxazine and dihydrothiazine ring‐fused tricyclic quinolonecarboxylic acids: 9‐Fluoro‐3‐methylene‐10‐(4‐methylpiperazin‐1‐yl)‐7‐oxo‐2, 3‐dihydro‐7h‐pyrido [1, 2, 3‐de][1, 4] benzoxazine‐6‐carboxylic acid and its 1‐thia congener | |
| JPS62145083A (ja) | 縮合イミダゾ−ル誘導体 | |
| US4317820A (en) | β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
| US3501475A (en) | N-aminobenzo(6,7)cyclohepta (1,2,3,d,e)isoquinolines | |
| CA2202135A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| NO154497B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. | |
| KR940002955B1 (ko) | 신규 퀴놀론 화합물 | |
| KR100330141B1 (ko) | 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |