DK153404B - Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153404B DK153404B DK138682A DK138682A DK153404B DK 153404 B DK153404 B DK 153404B DK 138682 A DK138682 A DK 138682A DK 138682 A DK138682 A DK 138682A DK 153404 B DK153404 B DK 153404B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- methylene chloride
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af imidazobenzodiazepiner med den almene formel I
(I) hvor R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe, Rg betegner et hydrogen- eller halogenatom, og R^ og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegner 4-alkylpiperazin-l-yl, 4-eycloalkylalkylpiperazin-l-yl, 4-phenylpiperazin-l-yl eller piperidino, eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer# I formlen I samt i det følgende gælder: - Mr R^ betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om et fluor-, chlor- eller bromatom, især et chlor-atom, - Mr Rg betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om et fluor-, chlor- eller bromatom, især et fluoreller chloratom. Mr Rg betegner et halogenatom er det desuden fortrinsvis i o-stillingen.
- Mr Rj og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegner 4-alkylpiperazin-l-yl, drejer det sig fortrinsvis om 4-methylpiperazin-l-yl, 4-ethylpiperazin-l-yl eller 4-propylpiperazin-l-yl, især 4-methylpiperazin-l-yl.
- Mr R^ og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegner 4-cycloalkylalkyl-piperazin-l-yl, drejer det sig fortrinsvis om cycloalkyl med 3-6 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobutyl eller cyclopentyl# Blandt 4-cycloalkylalkylpiperazin-l-ylgrupperne skal især nævnes 4-cyclopropylmethylpiperazin-l-yl.
Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks# være de salte, som dannes med saltsyre, hy-drogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, propionsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre og alkansulfonsyrer såsom methansulfonsyre og aryIsulfonsyrer såsom benzensulfonsyre.
Forbindelserne med den almene formel I og deres salte samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse er beskrevet i Qansk fremlæggelsesskrift nr. 141 250. So.n det fremgår af dette skrift, har forbindelserne med den almene formel I interessante sedative, hypnotiske, angstdæmpende, beroligende, krampedæmpende og muskelafslappende egenskaber.
Ben hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen muliggør fremstillingen af forbindelserne med formlen I med gode udbytter i et mindre antal trin end i de fremgangsmåder, som er beskrevet i det nævnte danske fremlæggal sesskrift.
Formålet med den foreliggende opfindelse er således at anvise en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I samt deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II
(II)
hvor R^ °S ¾ kar sam®e betydning som ovenfor, med en amin med formlen III
%
(Ill) hvor ale betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og og R^ har samme betydning som ovenfor, i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I, som man om ønsket kan omdanne til salt.
Under foretrukne betingelser for udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres omsætningen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III i et organisk opløsningsmiddel såsom methylenchlorid og i nærværelse af en amin såsom triethylamin.
Add i ti ons s alt ene- med- syre- af forbindelserne- med- formlen I kah fremstilles, idet man omsætter disse forbindelser med formlen I med en støkiometrisk mængde af en uorganisk eller organisk syre. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af organiske opløsningsmidler såsom alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, eller alkylhalogenider som f.eks. methylenchlorid.
Som angivet i dansk fremlæggslsesskrift nr. 141.250 kan forbindelserne med formlen II fremstilles ud fra en forbindelse med formlen IV
(IV)
hvor Rj og Rg har samme betydning som ovenfor, ved omsætning med glycin til opnåelse af en forbindelse med formlen V
(v) hvor og Eg har samme betydning som ovenfor, som man de-hydratiserer til opnåelse af forbindelsen med formlen II.
Dehydratiseringen kan med fordel udføres ved h^ælp af et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid.
Forbindelserne med formlen III kan, når de ikke er kendte, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VI
(VI) hvor E^ og E^ har samme betydning som ovenfor med en alkyl« ketal af dimethylformamid. It eksempel på en sådan præparation er anført nedenfor i den eksperimentelle del.
Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel.
8-nitro-1.2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-l-yl)-methylen-6--(o-ohlorphenyl)-lH.4H-imidazo/l«2-a7 /1.4/benzodiazepin-l-on. Trin A: 2-oarboxymethylamino-7-nitro-5-(o«chlorphenyl)-3H-/1,4 _7benzodiazepin.
I 3 liter afmineraliseret vand indfører man 1,360 kg glycin og derefter gradvis 1,450 kg natriumbiearbonat. Man omrører 30 minutter ved stuetemperatur og indfører 15 liter ethanol og derefter i løbet af ca. 5 minutter 3 kg 7-nitro--l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-/i,4/benzodiazepin-2-thion.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, destillerer under formindsket tryk og tilsætter 15 liter af-mineraliseret vand ad to gange og derpå 7,5 liter methylen-chlorid, hvorpå man skiller faserne. Man genekstraherer den vandige fase med tre gange 6 liter methylenchlorid, vasker derpå methylenchloridfaserne med vand og forener alle vandige faser. Man tilsætter 18 liter methylenchlorid og ved 0-5°C 1,3 liter 22° Bé saltsyre. Man får en methylenchloridopløsning af 2-carboxymethylamino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H--/Ij-^/benzodiazepin, som man umiddelbart benytter i det følgende trin.
Trin B: 8-nitro-1.2-dih.vdro-6-(o-ohlorphen.vl)-lH.4H-imidazo-/l,2-a//i,4/benzodiazepin-l-on.
Til den ovenfor fremstillede methylenchloridopløs-ning af 2-carboxymethylamino-7-nitro-5-(o~ehlorphenyl)-3H-/1,4/benzodiazepin sætter man ved 5°C i løbet af oa. 2 minutter en opløsning af 1,865 kg dicyclohexylcarbodiimid i 3 liter methylenchlorid, hvorpå man omrører i 30 minutter.
Man lader henstå natten over, hvorpå man suger fra.
Man vasker to gange med 3 liter methylenchlorid og får methy-lenchloridopløsningen af 8-nitro-l,2-dihydro-6-(o-chlorphe-nyl)-lH,4H-imidazo/l,2-a//I,4/benzodiazepini-l-on, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin Qg. 8-nitro-l,2-dih.ydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-meth.y°· len-6-(o-ohlorph eny1)-IH,4H-imid azo fl,2-a7/1,4/-benzodiazepin-l-on.
Til methylenchloridopløsningen af 8-nitro-l,2-dihydro--6-(o-chlorpheny1)-lH,4H-imid az o/l,2-a//l, 4/benzod iazepin--1-on fremstillet ovenfor sætter man i løbet af ca. 5 minutter og ved stuetemperatur 650 g triethylamin og derpå 2,4 kg af en opløsning af dimethylketal af N-formyl-H-methylpipera-zin, hvis fremstilling er angivet nedenfor.
Man omrører 1 time 30 minutter, inddamper til tørhed under formindsket tryk og tilsætter 6 liter ethanol. Man de-stillerer, idet man holder niveauet konstant ved tilsætning af ethanol indtil opnåelsen af dampe ved 78°C, hvorpå man af= køler til 0-2°C, omrører i 2 timer og suger fra. Man vasker med ethanol og får 4,260 kg råprodukt, som man renser ved be= handling med aktivkul og derefter med ethanol. Der fås endelig 3,362 kg 8-nitro-l,2-dihydro-2-(IT-methylpiperazin-l-yl)« -me thy len-6 - (o-ch lo r ph eny 1) -IH, 4H-imi d az o/l, 2 -a//i, 4/benz o -diazepin-l-on.
Forbindelsen er identisk med den, som er beskrevet i eksempel 28 i ovennævnte danske fremlæggelsesskrift, udbytte 79,8%.
Opløsningen af dimethylketal af H-formyl-N-methyl-piperazin kan fremstilles som følger: I 2 kg dimethylketal af dimethylfomnamid indfører man 3,3 kg N-methylpiperazin, og man opvarmer til tilbagesva-ling i 15 timer. Man afdestillerer uomsat U-methylpiperazin under formindsket tryk, omrører 1 time under formindsket tryk ved 115-120°C og afkøler derpå til 20°C. Der fås 3,920 kg af en brun opløsning af dimethylketal af U-formyl-U-methylpipe-razin.
Claims (2)
1, Fremgangsmåde til fremstilling af imidazobenzo-diazepiner med den almene formel I
(I) hvor R^ betegner hydrogen, halogen, nitro eller trifluorme-thyl, R2 betegner hydrogen eller halogen, og R^ og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegner 4-al~ kylpiperazin-l-yl, 4-cycloalkylalkylpiperazin-l-yl, 4-phenyI-piperazin-l-yl eller piperidino, eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II
(II) hvor R^ og Rg har samme betydning som ovenfor, med en amin med formlen
hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, i et organisk (III) opløsningsmiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I, som man om ønsket kan omdanne til salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III udføres i methylenchlorid og i nærværelse af en amin såsom triethylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106171 | 1981-03-27 | ||
| FR8106171A FR2502621B1 (da) | 1981-03-27 | 1981-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138682A DK138682A (da) | 1982-09-28 |
| DK153404B true DK153404B (da) | 1988-07-11 |
| DK153404C DK153404C (da) | 1988-11-21 |
Family
ID=9256708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138682A DK153404C (da) | 1981-03-27 | 1982-03-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller salte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57169483A (da) |
| AU (1) | AU549222B2 (da) |
| CA (1) | CA1175823A (da) |
| CH (1) | CH651565A5 (da) |
| DE (1) | DE3211243A1 (da) |
| DK (1) | DK153404C (da) |
| ES (1) | ES509284A0 (da) |
| FI (1) | FI71152C (da) |
| FR (1) | FR2502621B1 (da) |
| GB (1) | GB2095674B (da) |
| HU (1) | HU185092B (da) |
| IT (1) | IT1147917B (da) |
| MA (1) | MA19416A1 (da) |
| NL (1) | NL193246C (da) |
| PT (1) | PT74669B (da) |
| SE (2) | SE448731B (da) |
| ZA (1) | ZA821141B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3872090A (en) * | 1972-07-12 | 1975-03-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-(amino-methylene)-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-ones |
| IL48888A (en) * | 1975-02-15 | 1979-03-12 | Roussel Uclaf | 2-aminomethylene-1,2-dihydro-6-phenyl-1h-imidazo(1,2-a)(1,4) benzodiazepin-1-ones, process for their preparation andpharmaceutical compositions incorporating them |
-
1981
- 1981-03-27 FR FR8106171A patent/FR2502621B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-01-19 SE SE8200271A patent/SE448731B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 SE SE8200271D patent/SE8200271L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-02-03 ES ES509284A patent/ES509284A0/es active Granted
- 1982-02-22 ZA ZA821141A patent/ZA821141B/xx unknown
- 1982-02-26 AU AU80947/82A patent/AU549222B2/en not_active Expired
- 1982-03-18 MA MA19621A patent/MA19416A1/fr unknown
- 1982-03-19 IT IT48036/82A patent/IT1147917B/it active
- 1982-03-23 NL NL8201208A patent/NL193246C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 JP JP57045728A patent/JPS57169483A/ja active Pending
- 1982-03-25 FI FI821058A patent/FI71152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 HU HU82939A patent/HU185092B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 CA CA000399537A patent/CA1175823A/fr not_active Expired
- 1982-03-26 DK DK138682A patent/DK153404C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 CH CH1896/82A patent/CH651565A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 DE DE19823211243 patent/DE3211243A1/de active Granted
- 1982-03-26 GB GB8208933A patent/GB2095674B/en not_active Expired
- 1982-03-26 PT PT74669A patent/PT74669B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK138682A (da) | 1982-09-28 |
| MA19416A1 (fr) | 1982-10-01 |
| JPS57169483A (en) | 1982-10-19 |
| DE3211243A1 (de) | 1982-10-07 |
| NL193246C (nl) | 1999-04-02 |
| SE448731B (sv) | 1987-03-16 |
| PT74669B (fr) | 1985-01-08 |
| NL8201208A (nl) | 1982-10-18 |
| PT74669A (fr) | 1982-04-01 |
| CH651565A5 (fr) | 1985-09-30 |
| NL193246B (nl) | 1998-12-01 |
| FI821058A0 (fi) | 1982-03-25 |
| ZA821141B (en) | 1983-01-26 |
| GB2095674B (en) | 1984-10-10 |
| AU549222B2 (en) | 1986-01-23 |
| ES8302712A1 (es) | 1983-01-16 |
| FR2502621B1 (da) | 1983-10-28 |
| IT1147917B (it) | 1986-11-26 |
| DK153404C (da) | 1988-11-21 |
| SE8200271L (sv) | 1982-09-28 |
| DE3211243C2 (da) | 1993-05-19 |
| ES509284A0 (es) | 1983-01-16 |
| HU185092B (en) | 1984-11-28 |
| AU8094782A (en) | 1982-09-30 |
| FI821058L (fi) | 1982-09-28 |
| FI71152C (fi) | 1986-11-24 |
| CA1175823A (fr) | 1984-10-09 |
| FI71152B (fi) | 1986-08-14 |
| GB2095674A (en) | 1982-10-06 |
| IT8248036A0 (it) | 1982-03-19 |
| FR2502621A1 (da) | 1982-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| CN101277700B (zh) | 作为5-羟色胺受体调节剂的嘧啶化合物 | |
| DD231355A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenyl-unidazolen | |
| NO855196L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. | |
| JPH0240067B2 (da) | ||
| HU229430B1 (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU178593B (en) | Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| DK153404B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller salte deraf | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| Kihel et al. | Halogenation of substituted benzimidazoles. nitration of the resulting halobenzimidazoles | |
| DE2508333A1 (de) | Triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu chinazoline | |
| FI66380B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antireproduktiva 1,2,4-triazolo(5,1-a)isoindoler -isokinoliner och -bensazepiner | |
| JPH0363273A (ja) | ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| CN111606910A (zh) | 一种抗肿瘤药物Sapanisertib的合成工艺 | |
| DK141626B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner. | |
| CS217964B2 (en) | Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives | |
| SK18492000A3 (sk) | Spôsob prípravy 3(2h)-pyridazinón-4-substituovaných amino-5-chlórderivátov | |
| JP7416842B2 (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
| DE2119375A1 (de) | as-Triazino(5,6-b)indole | |
| EP0594877A1 (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| Ishikawa et al. | SYNTHESES OF 2‐HYDROXYMETHYL‐4 (3H)‐QUINAZOLINONE AND ITS ANALOGS | |
| FI76335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |