DK149954B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149954B DK149954B DK336878AA DK336878A DK149954B DK 149954 B DK149954 B DK 149954B DK 336878A A DK336878A A DK 336878AA DK 336878 A DK336878 A DK 336878A DK 149954 B DK149954 B DK 149954B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- butyl
- octane
- oxabicyclo
- title compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 16
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 3
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- GYTDJCTUFWFXBE-UHFFFAOYSA-M (2,2,2-trifluoroacetyl)oxymercury Chemical compound [Hg+].[O-]C(=O)C(F)(F)F GYTDJCTUFWFXBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 5-[(2s,4r,5r,6ar)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)CC2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@H]21 RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRIZQQGKRIHMJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydrocyclopenta[b]furan-6a-ol Chemical compound C1CCC2CCOC21O JRIZQQGKRIHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGLXUPKBNSARU-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 IRGLXUPKBNSARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSNMMDSSSTWFP-MWUDLODZSA-N 5-[(2R,3aR,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-N-acetylpentanamide Chemical compound O1[C@H](CCCCC(=O)NC(C)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 UBSNMMDSSSTWFP-MWUDLODZSA-N 0.000 description 1
- XKUVQOGTUAAETB-XBLMJNAKSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3s)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]-n-acetylpentanamide Chemical compound O1[C@H](CCCCC(=O)NC(C)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(CC=C(C)C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 XKUVQOGTUAAETB-XBLMJNAKSA-N 0.000 description 1
- XSMDLBRMNKWFRG-GESYACMSSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3s)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]-n-propan-2-ylsulfonylpentanamide Chemical compound C([C@H](O1)CCCCC(=O)NS(=O)(=O)C(C)C)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H]2\C=C\[C@@H](O)C(C)CC=C(C)C XSMDLBRMNKWFRG-GESYACMSSA-N 0.000 description 1
- GUPMKHVJTWBRDN-ZULSNFRPSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3s)-3-hydroxy-7-methylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCC=C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 GUPMKHVJTWBRDN-ZULSNFRPSA-N 0.000 description 1
- AZHOBYYZMRYJCW-KZQJCQJESA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e)-3-hydroxy-3-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]-n-propan-2-ylsulfonylpentanamide Chemical compound O1[C@H](CCCCC(=O)NS(=O)(=O)C(C)C)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/C(C)(O)CCC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 AZHOBYYZMRYJCW-KZQJCQJESA-N 0.000 description 1
- IDSSEHDEIFDOJX-OFHFOSFXSA-N 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e)-3-hydroxy-3-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/C(C)(O)CCC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 IDSSEHDEIFDOJX-OFHFOSFXSA-N 0.000 description 1
- FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOXJYUSJIHXPZ-UHFFFAOYSA-N [PH4]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [PH4]C1=CC=CC=C1 UCOXJYUSJIHXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- VYHBEEBFCKLRAZ-UHFFFAOYSA-M mercury(1+);propanoate Chemical compound [Hg+].CCC([O-])=O VYHBEEBFCKLRAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAQZVCJZRGEVKA-NIFZNCRKSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-(hydroxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound OC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]2O[C@H](CCCCC(=O)OC)C[C@@H]21 OAQZVCJZRGEVKA-NIFZNCRKSA-N 0.000 description 1
- MTNBPDPOOLWXLN-LXHROKJGSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H](O2)CCCCC(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 MTNBPDPOOLWXLN-LXHROKJGSA-N 0.000 description 1
- MAUQLEOPGOXIOT-OBZZXJSUSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-[(1e)-7-methyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2\C=C\C(=O)CCC=C(C)C MAUQLEOPGOXIOT-OBZZXJSUSA-N 0.000 description 1
- BMKGTVWZHDYPKZ-ARILJUKYSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-formyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2C=O BMKGTVWZHDYPKZ-ARILJUKYSA-N 0.000 description 1
- OAQZVCJZRGEVKA-AIEDFZFUSA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-(hydroxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound OC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]2O[C@@H](CCCCC(=O)OC)C[C@@H]21 OAQZVCJZRGEVKA-AIEDFZFUSA-N 0.000 description 1
- MAUQLEOPGOXIOT-CJNQNQSTSA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-[(1e)-7-methyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2\C=C\C(=O)CCC=C(C)C MAUQLEOPGOXIOT-CJNQNQSTSA-N 0.000 description 1
- ACGCKWSMQOHGER-ZFBGGBANSA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-[(1e,3s)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2\C=C\[C@@H](O)C(C)CC=C(C)C ACGCKWSMQOHGER-ZFBGGBANSA-N 0.000 description 1
- PPYMIQCGJTVSLS-ZAVPQDBASA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-[(e)-4,4-dimethyl-3-oxooct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2\C=C\C(=O)C(C)(C)CC#CC PPYMIQCGJTVSLS-ZAVPQDBASA-N 0.000 description 1
- BMKGTVWZHDYPKZ-VYDRJRHOSA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-formyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2C=O BMKGTVWZHDYPKZ-VYDRJRHOSA-N 0.000 description 1
- YCMOQOVCZJQXTJ-YHDCXSKOSA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)C[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](O2)CCCCC(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 YCMOQOVCZJQXTJ-YHDCXSKOSA-N 0.000 description 1
- CNQHFSJVCYEIFO-PIAQYQAHSA-N methyl 5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-(oxan-2-yloxy)-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@@H]([C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC(O2)CCCCC(=O)OC)C1CCCCO1 CNQHFSJVCYEIFO-PIAQYQAHSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPCARWBHSCIGF-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N=C=O ZLPCARWBHSCIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
149954
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 18- umættede prostacyklinderivater med den almene formel I
n^S^/00111 ? 5· « > \ J R5 R6 Η H R9 P10
\x \ / i X
R4 WC C C C^r11 I
2 U9954 1 2 2 hvori R betegner gruppen OR , hvori R betegner hydrogen 3 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller gruppen NHR , hvor 3 R betegner alkylsulfonyl eller alkanqyl med hver 1-4 carbonatomer, og W betegner en hydroxymethylengruppe eller en 5 '|H3 -C- gruppe, hvor OH-gruppen kan være a- eller β-stillet 10 0» 4 R betegner en hydroxy-gruppe eller en alkanoyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, 15 R^, R^, R^, R"*·^, R^ betegner et hydrogenatom eller en 9 10 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R og R sammen 5 6 π betegner en direkte binding, og R , R og R - betegner et hydrogen atom eller en alky 1 gruppe, med 1-4 C-atomer, eller, såfremt R^ betegner hy-2 0 ·*· dtogén, deres salte med fysiologisk acceptable salte.
Fra en for kort tid siden fremkommet publikation i Nature [London] 263, 663 (1976) fremgår, at prostaglandin-]^ (PG-I2) inhiberer den ADP-inducerede blodpladeaggregation. PG-Ij virker desuden blodtryk-25 sænkende på grund af dens dilaterende virkning på den glatte muskulatur af arterier.
PG-I2 har dog ikke den for et lægemiddel nødvendige stabilitet. Dens halveringstid ved fysiologiske pH-værdier og ved stuetemperatur er således kun nogle få minutter.
Ved mætning af 5,6-dobbeltbindingen i PG-I2 lykkedes det ganske vist Corey et al. [JACS 99, 2006 (1977)] at fremstille stabiliserede PG-I2_ derivater, men deres biologiske virkningsspektrum var dog svækket. ·
Det har nu vist sig, at der ved indføring af multibindinger og' eventuelt alkylgrupper i 5,6-dihydro-PG-l2's nedre kæde kan opnås en længere virkningsvarighed, større selektivitet og bedre virkning.
35 3 143954
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser virker blodtryksænkende, diuretisk og regulerende ved hjerteforstyrrelser. Disse forbin-ser er desuden egnede til at inhibere thrombozytaggregationen.
5 Til saltdannelse egner sig uorganiske og organiske baser, som de, der af fagfolk kendes til dannelse af fysiologisk acceptable salte. Eksempelvis skal nævnes alkalihydroxider, såsom natrium- og kalium= hydroxid, jordalkalihydroxider, såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer, såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methyl= •^Q glucamin, morfolin, tris- (hydroxymethyl) -methylamin osv..
De omhandlede hidtil ukendte prostacyklinderivater med den almene formel I fremstilles-ifølge opfindelsen ved, at, , 15 a) på i og for sig kendt måde en forbindelse med den almene formel II 20 * ·? Π* < / / Is /“ " VW'—å-<«“
R O
25 hvori r\ R^, , Pw R^, R^ og R^ har de ovenfor anførte betydninger, eventuelt efter midlertidig beskyttelse af en tilste- 4 deværende fri hydroxygruppe R .
30 i) reduceres eller ii) omsættes med CH^-Mg-Br eller med CH^-Li, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
35 %
/-f"^......——COR1 IV
\ / \ / f /Rl° i *-«-c-0 \R11 149954 4 hvori R^, , R3, R^, R^, R"^, R^"*" og W har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et kviksølv Il-salt af en organisk carboxylsyre og et reduktionsmiddel, og de ifølge a) (i), (ii) eller b) opnåede produkter eventuelt derpå i vilkårlig rækkefølge adskil-5 les i de epimere, en alkanoyloxygruppe omdannes til en
fri hydroxygruppe og/eller en fri ' hydroxygruppe som forestres med C^-C^-syrechlorider, en forestret carboxygruppe hy-droliseres og/eller en carboxygruppe forestres med C^-C^-diazoal-kaner, en carboxygruppe, under midlertidig beskyttelse af frie 10 hydroxygrupper i den øvrige del af molekylet/omsættes med forbindelser med den almene formel III
0=C=N-R3 III
15 3 hvori R har den ovenfor anførte betydning^ eller en carboxygruppe med en fysiologisk acceptabel base overføres i et salt.
Reduktionen af carbonylgruppen til forbindelserne med den almene for-2o mel I ifølge fremgangsmåde a(i)gennemføres med sædvanlige reduktions-midler, som f.eks. natriumborhydrid, lithium-tri-tert.-butoxyalumi= niumhydrid, zinkborhydrid, aluminiumisopropylat i nærværelse af en alkohol, eller kalium-tri-sek.-butylborhydrid, fortrinsvis med na= triumborhydrid eller zinkborhydrid ved temperaturer mellem -70°C og 25 +50°C, fortrinsvis ved -40°C til +20°C. Som opløsningsmiddel for den ne reaktion kommer alt efter det anvendte reduktionsmiddel følgende pi tale: Methanol, ethanol, isopropanol, diethylether, dioxan, tetra= hydrofuran, dimethoxyethan. Ved reduktionen med natriumborhydrid anvendes fortrinsvis methanol, ethanol eller isopropanol. Reduktionen 3q med zinkborhydrid gennemføres fortrinsvis i dimethoxyethan og/eller diethylether.
Omsætningen af carbonylgruppen i forbindelser med den almene formel II med methylmagnesiumbromid eller methyllithium sker på i og for 35 sig kendt måde i et inaktivt opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddel- blanding, som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy= ethan og fortrinsvis diethylether.
Reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem -100°C og +60°C, fortrinsvis ved -60°C til +30°C.
14995A
5
Den dannede epimerblanding kan adskilles på sædvanlig måde ved søjleeller lagkromatografi.
5
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel IV til forbindelserne med den almene formel I sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder. Eksempelvis skal nævnes reaktionen af TV med et kviksølv Ilsalt og efterfølgende reduktion af den intermediære kviksølvforbindelse .
10
En foretrukket udførelsesform består i, at man omsætter forbindelserne med den almene formel IV med kviksølvsalte af en organisk carboxylsyre, som f.eks. kviksølvacetat, kviksølvtrifluoracetat, kviksølv-propionat osv.. Eventuelt tilsættes alkali- eller jordalkalicarbonat som f.eks. calciumcarbonat. Reaktionen gennemføres f.eks. ved temperaturer mellem 50°C og -70°C, fortrinsvis mellem 30°C og -20°C,i et inaktivt opløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, glyme, diglyme, dioxan osv., fortrinsvis i tetrahydrofuran. Til reduktionen af den intermediære kviksølvforbindelse kan anvendes de sædvanlige reduk-20 tionsmidler som f.eks. natriumborhydrid, amalgam osv..
Hydrolysen af prostaglandinesteren gennemføres ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder, som f.eks. med basiske katalysatorer eller ved hjælp af reduktiv spaltning.
25 2 1
Indføringen af estergruppen -OR for R sker ved hjælp af cte for fagfolk kendte metoder, idet carboxyforbindelserne omsættes med diazohydrocarboner på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazohydrocarboner sker 30 f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazohydrocarbonet i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i diethylether, med carboxy= forbindelsen i det samme eller i et andet inaktivt opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning i 1-30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoal= 35 kaner er enten kendte eller kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder [Org. Reactions bd. 8, p 389-394 (1954)].
14995Λ 6
Prostacyklinderivaterne med den. almene ' formel I med . i '/betydningen en hydroxygruppe kan med' de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering overføres i salte. Eksempelvis fås ved opløsning af de tilsvarende PG-syrer i vand, som indeholder den støkio-5 metriske basemængde,efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.
Til fremstillingen af et aminsalt, som sker på sædvanlig måde, op-10 løses PG-syren f.eks..: i et opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og til denne opløsning sættes mindst den støkiometriske mængde amin. Derved udfældes saltet sædvanligvis i fast form, eller det isoleres på sædvanlig måde efter afdampning af opløsningsmidlet.
15
Den eventuelle midlertidige .beskyttelse af frie Oh-grupper sker ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder. Til indføring af etherbeskyttelsesgrup-per. omsættes f.eks. med dihydropyran i methylenchlorid eller chlo= roform under anvendelse af et surt kondensationsmiddel, som f.eks. p-2o toluensulfonsyre. Dihydropyranen anvendes i overskud, fortrinsvis i den 4- til 10-dobbelte mængde af den teoretisk nødvendige mængde. Omsætningen er sædvanligvis afsluttet efter 15 til 30 minutters forløb ved 0-30°C.
25 Indføring af acylbeskyttelsesgrupper sker, ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel II på i og for sig kendt måde med et carboxylsyrederivat, som f.eks. syrechlorid, syreanhydrid og andre.
Frigørelsen af en beskyttet OH-gruppe til forbindelserne med 20 den almene formel I sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder. Eksempelvis gennemføres afspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre som f.eks. eddikesyre, pro= pionsyre og andre eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre som f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt organisk opløsningsmiddel. Eg-35 nede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer, såsom methanol og ethanol og ethere, såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.
14995Λ 7
Hydrolysen af acylgrupper. sker f.eks. med alkali- eller jordalkali= carbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betragtning, som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinsvis methanol. Som .5 alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte, kaliumsaltene foretrækkes dog. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider egner sig f.eks. calciumcarbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10°C til 70°C, fortrinsvis ved 25°C.
10 Omsætningen af forbindelserne med den almene formel I med R i betydningen et hydrogenatom med et isocyanat med den almene formel III sker eventuelt under tilsætning af en tertiær amin som f.eks. triethylamin eller pyridin. Omsætningen kan foretages uden opløsningsmiddel eller i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, tetrahydro= 15 furan, acetone, dimethylacetamid, methylenchlorid, diethylether, ben= zen, toluen, dimethylsulfoxid, ved temperaturer over eller under stuetemperatur, f.eks. mellem -80°C og 100°C, fortrinsvis ved 0°C til 30°C.
20
Da frie OH-grupper også vil reagere med isocyana.tet, må disse midlertidigt beskyttes med fortrinsvis let afspaltelige ether- eller aeryIrester.
25 De som udgangsmateriale tjenende forbindelser med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter den THP-beskyttede ester med formlen V [T.Schaaf og E.J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)] 30
OH
( 3 THP: tetrahydropyranyl 35 Ph: phenyl
OTHP
med kviksølvacetat eller kviksølvtrifluoracetat, eventuelt i nærværel- 8 149954
se af calciumcarbonat i tetrahydrofuran og derpå reducerer den inter-mediære kviksølvforbindelse med natriumborhydrid til en forbindelse med den almene formel VI
£/ vi
10 OTHP
Derpå ' kan man . afspalte etherbeskyttelsesgruppen ved omsæt ning med en organisk syre, f.eks. eddikesyre, og eventuelt omsætte 15 den således frigjorte hydroxygruppe med et carboxylsyrederivat som f.eks. syrechlorid eller syreanhydrid. De således opnåede forbindelser kan eventuelt y.ed søjlekromatografi eller præparativ lagkromatografi adskilles i <ie epimere.
20
Efter hydrogenolytisk spaltning af benzyletheren i nærværelse af en ædelmetalkatalysator, f.eks. palladium-på-carbon, og efterfølgende oxidation af den primære hydroxygruppe, som f.eks. med Collins-reagens 4 fås forbindelser med den almene formel VII, hvori R har den ovenfor anførte betydning.
H C00CH3 30 I £ /Λ""/ \ 1 VI1 <w \
04 x R CHO
Ved olefineringsreaktion af aldehydet med den almene formel VII med en phosphoran med den almene formel VIII
35 149954 9 Ϊ R0R\/H f9 ^R1°
Ph,P= CH-C--><>-C-C-«=rCf VIII
XR1X
eller et phosphonat med den almene formel IX,
C 0 0 R5 R6 -Η H
^ , v U tf \ / \ / 9 10 11
(CH30)2P-CH2- C-- C-C-CR ===· CR‘luRxj’ IX
hvori R5, R6,^ r9, R19 og R11 har de ovenfor anførte betydninger, fås ketonen med "Lq den almene formel II.
Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.729.960 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.635.985.
15
De hidtil ukendte prostanderivater med den almene formel I er værdifulde pharmaka, da de ved lignende virkningsspektrum har en væsentlig forbedret (højere specificitet) og frem for alt væsentlig længere virkning end de tilsvarende naturlige prostaglandiner. I sammenlig-2o ning med PGI2 udmærker de hidtil ukendte prostaglandiner sig ved større stabilitet. Den gode vævsspecificitet af de hidtil ukendte prostaglandiner viser sig ved undersøgelsen på glatmuskulære organer som f.eks. på marsvineileum eller på den isolerede kanintrachea, hvor der konstateres en væsentlig ringere stimulering end ved applikation 25 af naturlige prostaglandiner.
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge besidder de for prostaglandi-30 nerne typiske farmakologiske egenskaber, som f.eks. sænkning af blodtryk, inhibering af thrombo cytaggregationen, hæmning af mavesyrese-kretionen, regulering af hjerterytmeforstyrrelser, fremme af diurease og andet.
35 Ved intravenøs injektion i voksne hypertone rotter i doser på 20 og 100 yg/kg legemsvægt udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en stærkere blodtryksænkende virkning end PGE2 og PGA2, uden at de ligesom PGE2 i disse doseringer udløser diarré eller ligesom PGA2 udløser kardiale arrhythmier.
149954 ίο
Af den efterfølgende tabel 1 fremgåx den blodtrykssænkende virkning efter intravenøs injektion i voksne, spontant hypertone rotter i sammenligning med PGA2, samt af tabel 2 trambocytaggregationshæmningen i forhold til 5,6-dihydro-PGI2.
5
Tabel 1
Forbindelse frem- Blodtrykssænkende virkning i sammen- - stillet ifølge ligning med PGA2 (= 1,0) 10 ------
Eksempel 20 1,4
Eksempel 17 2,0 15
Eksempel 2 1,5
Eksempel 26 1,6 2q Eksempel 28 1,1
Tabel 2
Forbindelse Thrombocytaggregationshæmning 25 ~~~ '
Fremstillet ifølge eksempel 20 35,3
Fremstillet ifølge eksempel 28 8,9 30 2'1 5,6-dihydro-PGI2 1,0 _I_ A = (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(e)-(3S)- 7-chlor-3-hydroxy-l,6-octadienyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan.
35
Til den parenterale indgivelse anvendes sterile, injicerbare, vandige eller olieagtige opløsninger.
Til den orale applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller 40 kapsler.
149954 11
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser tilberedes til lægemidler med sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
De ifølge opfindelsen fremstillede virksomme stoffer kan i forbin-5 ‘delse med de i den galeniske medicin kendte og sædvanlige hjælpe stoffer tjene f.eks. til fremstilling af blodtryksænkende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler.. Forbindelserne fremstillet i eksemplerne 13, 15, 10 25, 29 og 31 ér‘karakteriseret ved iR-dataene af de deraf fremstil lede forbindelser·'i’henholdsvis eksemplerne 14, 16, 26,-30 øg 32.
Eksempel 1.
15 (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]- 3- (4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3,3,0]octan.
Til en opløsning af 800 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-3-20 oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan i 24 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran sættes ved -40°C portionsvis 420 mg natriumborhydrid og der omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå behandles forsigtigt med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, resten behandles med methylénchlorid, den organiske ekstrakt rystes med 25 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel med ether/pentan (6+4) fås 250 mg af den tilsvarende β-konfigurerede forbindelse og 266 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR (CHC13): 3650, 3450, 2960, 1732, 975/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 35 la) (IS,5R,6R,7R,3RS)-6-benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 4,5 g (9S, HR) - (5Z)-9-hydroxy-14-oxa-15-phenyl-40 11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensyre= methylester [T. Schaaf og E.J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)] 149954 12 i 140 ml tetrahydrofuran sættes 3,8 g kviksølv(ΤΪ)acetat, og der Oltt-røres i 5 timer ved stuetemperatur under argon. Der behandles med 60 ml 1 N natriumhydroxid, omrøres i 1 minut, tilsættes en opløsning af 1,5 g natriumborhydrid i 60 ml 1 N natriumhydroxid, omrøres i 5 5 minutter, og blandingen fortyndes med ether, den organiske fase udrys tes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter kromatografi på kiselgel fås med pentan/ether (8+2) 3,3 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
10 IR: 2960, 1730/cm.
lb) (1S,5R,6R,7R,3S)-6-benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan og 15 (IS,5R, 6R,7R,3R) -6-benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
3,2 g af den ifølge eksempel la fremstillede forbindelse omrøres i 16 timer ved stuetemperatur med 80 ml af en blanding af iseddike/vand/ 20 THF (65/35/10), inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel. Med ether/pentan (7+3) fås først 410 mg af den 3S-konfigureredex- forbindelse (β-stillet 4-methoxycarbonylbutylkæde) samt som mere po- a.
lære fraktioner 1,65 g af den 3R-konfigurerede -forbindelse (a-stillet 4-methoxycarbonylbutylkæde) som farveløse olier.
25 IR (3S-konfigureret): 3620, 3460, 2960, 2935, 1730/cm IR (3R-konfigureret): Spektrum næsten identisk med spektret for den 3S-konfigurerede forbindelse.
o rj υ Konfigurationsforholdet er ikke sikkert. Fastlægningen af konfigurationen skete i analogi til syntesen af 5,6-dihydro-PGl2 [E.J. Corey et al., JACS 99, 2006 (1977)]. Her bliver for produktet med 4-methoxy= carbonylbutylkæden i det polære hovedprodukt foreslået a-konfigura- tionen og for det upolære biprodukt foreslået β-konfigurationen.
35 lc) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
En opløsning af 1,5 g af den ifølge eksempel lb fremstillede 3R-konfigurerede forbindelse (polært hovedprodukt), 1 ml eddikesyrean= 1Λ995Λ 13 hydrid og 3 ml pyridin henstår i 16 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Derved fås 1,7 g af titelforbindelsen som en olie.
5 IR: 2960, 2935, 1732/cm.
ld) (IS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1- butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
10 4,8 g af den ifølge eksempel lc fremstillede forbindelse i 200 ml eddikeester og 50 ml ethanol omrystes med 0,9 g palladium (10%'ig på carbon) i 3 timer under en hydrogenatmosfære, filtreres og inddampes i vakuum. Derved fås 3,7 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3620, 3450, 2960, 1732/cm.
le) (IS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)- 2- oxabicyklo[3.3.0]octan.
20
Til en opløsning af 30 g frisk fremstillet Collins-reagens i 250 ml absolut methylenchlorid sættes ved 0°C en opløsning af 4 g af den ifølge eksempel ld fremstillede forbindelse i 120 ml absolut methylen= chlorid, omrøres i 30 minutter, behandles med 700 ml ether og rystes 25 efter hinanden fire gange, hver gang med 40 ml 4%'ig natriumbicarbo= natopløsning, to gange, hver gang med 40 ml 10%'ig svovlsyre og fire gange, hver gang med 40 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes i vakuum. Der fås 3,2 g af titelforbindelsen som en gul olie.
30 IR: 2960, 2870, 2720, 1732/cm.
lf) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
35 Til en suspension af 96 mg natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) i 10 ml dimethoxyethan (DME) dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 530 mg 2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.729.960) i 2 ml DME og omrøres i 2 timer ved 23°C under argon. Derpå behandler man ved -20°C med en opløsning af 40 620 mg af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd i 6 ml DME, 14 U9954 omrører i 1 1/2 time ved -10°C, neutraliserer med eddikesyre, fortynder med ether, ryster med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/pentan (1 + 1) 654 mg af 5 titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2960, 1730, 1690, 1632, 1245, 975/cm.
Eksempel 2.
10.
(IS,5R, 6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
200 mg af den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse omrøres i 16 timer ved 25°C med en opløsning af 300 mg natriumhydroxid i 10 ml methanol og 1,6 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 5 ml saltvand, syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, ekstra-heres tre gange med methylenchlorid, hvorpå ekstrakten rystes én gang med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter 2q filtrering over en ringe mængde kiselgel fås med chloroform/10% iso= propaiiol 140 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
__ Eksempel 3.
25 -1- (1S,5R,6R,7R, 3S)-7-acetoxy-6~[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 390 mg (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan i 12 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran sættes ved -40°C portionsvis 210 mg natriumborhydrid, og der omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå behandles med 0,5 ml iseddike, inddampes i vakuum, og resten behandles med methylenchlorid, og den organiske ekstrakt rystes med 35 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel med ether/pentan (6 + 4) fås 110 mg af den β-konfi-gurerede forbindelse og 150 mg af titelforbindelsen som en olie.
40 15 149954 IR (CHC13): 3640/ 3460, 2960, 1732, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 5 3a) (IS,5R, 6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbony1-1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
En opløsning af 300 mg af den ifølge eksempel lb fremstillede 3S-10 konfigurerede forbindelse (upolært biprodukt), 0,3 ml eddikesyrean= hydrid og 1 ml pyridin henstår i 16 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Derved fås 0,32 g af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 2960, 2940, 1732, 1245/cm.
3b) (IS,5R, 6R, 7R, 3S)-7-acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1- butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
20 0,8 g af den ifølge eksempel 3a fremstillede forbindelse i 30 ml eddikeester og 8 ml ethanol omrystes med 150 mg palladium (10%'ig på carbon) i 3 timer under en hydrogenatmosfære, filtreres og inddampes i vakuum. Derved fås 610 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 1245/cm.
3c) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)- 2- oxabicyklo[3.3.0]octan.
30
Til en opløsning af 14 g frisk fremstillet Collins-reagens i 120 ml absolut methylenchlorid sættes ved isbadtemperatur en opløsning af 1,9 g af den ifølge eksempel 3b fremstillede forbindelse i 50 ml absolut methylenchlorid, omrøres i 30 minutter, behandles med 350 ml ether 35 °g rystes efter hinanden fire gange, hver gang med 20 ml 4%'ig natri= umbicarbonatopløsning, to gange, hver gang med 30 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes i vakuum. Derved fås 1,5 g af titelforbindelsen som en gullig olie.
40 IR: 2960, 2870, 2720, 1730/cm.
3d) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3- (4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
16 149954
Til en opløsning af 190 mg natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) 5 i 18 ml DME dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 1,06 g 2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.729.960) i 4 ml DME og omrøres i 2 timer ved 22°C under argon. Derpå behandles ved -20°C med en opløsning af 1,25 g af det ifølge eksempel 3c fremstillede aldehyd i 10 ml DME, omrøres i 2 timer ved -10°C, 10 neutraliseres med eddikesyre, fortyndes med ether, rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/ pentan (1 + 1) 1,35 g af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975/cm.
Eksempel 4.
(IS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-20 hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3,0]octan.
150 mg af den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse, omrøres i 16 timer ved 25°C med en opløsning af 200 g natriumhydroxid i 7 ml methanol og 1,2 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 5 ml 25 saltvand, syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, ekstra-heres tre gange med methylenchlorid, ekstrakten udrystes 1 gang med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter filtrering over en ringe mængde kiselgel fås med chloroform/10% iso= propanol 95 mg af titelforbindelsen som en olie.
30 IR: 3640, 3440, 2960, 1710, 978/cm.
Eksempel 5.
35 (IS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(IE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 900 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(1E)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa=
40 bicyklo[3.3.0]octan i 28 ml methanol og 11 ml THF sættes ved -40°C
149954 17 portionsvis 460 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C.
Derpå behandles forsigtigt med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, behandles med methylenchlorid, den organiske ekstrakt rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres 5 over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk adskillelse på kiselgel fås med ether/pentan (1 + 1) 270 mg af den tilsvarende β-konfigurerede forbindelse og 293 mg af titelforbindelsen som en klar olie.
10 IR: 3640, 3450, 2960, 1732, 977/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 15 5a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(1E)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
3,1 g af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd og 4,2 g (6-methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran (tysk offentiiggørel-20 sesskrift nr. 2.635.985.3) opløses i 80 ml absolut benzen og omrøres i 7 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå inddampes reaktionsopløsningen på et rotationsfordampningsapparat til tørhed, og resten renses ved søjlekromatografi på kiselgel. Med ether/pentan (1 + 1) fås 2,9 g af titelforbindelsen som en olie.
25 IR: 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
Eksempel 6.
30 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butylj-7-hydroxy-6-[(1E)~(3S)-3- hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
220 mg af den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse omrøres i 16 timer ved 25°C med en opløsning af 300 mg natriumhydroxid i 10 35 ml methanol og 1,6 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 5 ml saltvand, syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, ekstraheres tre gange med methylenchlorid, ekstrakten rystes, én gang med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter filtrering over kiselgel fås med chloroform/10% isopropanol 150 mg 40 af titelforbindelsen som en olie.
18 149954 IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
Eksempel 7.
5 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-C(IE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6- octa-dienyll -3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 470 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(lE)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa= 10 bicyklo[3.3.0]octan i 14 ml methanol og 4 ml THF sættes ved -40°C portionsvis 230 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C.
Derpå behandles med 0,6 ml iseddike, inddampes i vakuum, behandles med methylenchlorid, den organiske ekstrakt udrystes med 4%'ig na= triumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres over mag= 15 nesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk adskillelse på kiselgel fås med ether/pentan (1 + 1) 120 mg af den tilsvarende (3-konfigurerede forbindelse og 160 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 3640, 3460, 2960, 1730, 978/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 25 7a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(1E)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 5a fås af 1,58 g af det ifølge eksempel 3c fremstillede aldehyd og 2,1 g (6-methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-tri= 30 phenylphosphoran 1,4 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 8.
(1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)- (3S)—3— 35 hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyklo[3.3.Ojoctan.
I analogi med eksempel 6 fås af 140 mg af den ifølge eksempel 7 fremstillede forbindelse 83 mg af titelforbindelsen som en olie.
40 IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[ (E)- (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-l-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Eksempel 9.
19 U9954 5
Til en opløsning af 3 g af den ifølge eksempel lf fremstillede keton i 120 ml absolut tetrahydrofuran dryppes ved -60°C 10 ml af en ethe= risk methylmagnesiumbromidopløsning (fremstillet af 0,05 mol magne= sium), omrøres i 30 minutter, hældes derpå i 100 ml mættet ammonium= 10 chloridopløsning, omrøres i 10 minutter ved 20°C, ekstraheres fire gange, hver gang med 150 ml ether, den organiske ekstrakt vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter rensning ved søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/pentan (8+2) 2,6 g af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 975/cm.
Eksempel 10.
20 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3- hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl3-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 410 mg af den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse 305 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie. 25 IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
Eksempel 11.
30 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 9 fås af 0,9 g af den ifølge eksempel 3d fremstillede keton 0,68 g af titelforbindelsen som en olie.
35 IR: 3600, 3440, 2960, 2940, 1732, 976/cm.
Eksempel 12.
40 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3- hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
20 149954 I analogi med eksempel 2 fås af 380 mg af den ifølge eksempel 11 fremstillede forbindelse 288 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.
5
Eksempel 13.
(1S,5R,6R,?R,3R)-7-acetoxy-6-[(IE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
LO
I analogi med eksempel 9 fås af 0,8 g af den ifølge eksempel 5a fremstillede keton 0,6 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 14.
L5 (IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 320 mg af den ifølge eksempel 13 frem-20 stillede forbindelse 245 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3440, 2965, 1710, 978/cm.
Eksempel 15.
25 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(IE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octa-dienylj-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo [3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 9 fås af 0,6 g af den ifølge eksempel 7a frem-stillede keton 0,46 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 16.
(1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l, 6-octa-dienyl] -2-oxabicyklo [3.3.0] octan. 1 40 IR: 3620, 3450, 2965, 1710, 978/cm.
analogi med eksempel 2 fås af 0,4 g af den ifølge eksempel 15 fremstillede forbindelse 0,3 g af titelforbindelsen som en olie.
(IS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen- 6-lnyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.Ojoctan«
Eksempel 17.
21 1Α995Λ
Til en opløsning af 440 mg af den ifølge eksempel 17a fremstillede 5 keton i 14 ml methanol og 5 ml THF sættes ved -40°C portionsvis 220 mg natriumborhydrid og omrøres i 45 minutter ved -40°C.
Derpå behandles forsigtigt med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, resten behandles med methylenchlorid, den organiske ekstrakt rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand og inddampes . i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel får man med ether/ pentan (6+4) 140 mg af den tilsvarende β-konfigurerede forbindelse og 155 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR (CHC13): 3600, 3450, 2960, 1732, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 2ø 17a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-oxo-l-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en suspension af 192 mg natriumhydrid (50%1ig suspension i olie) i 20 ml DME dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 1,05 g 3-methyl-25 2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.729.960) i 4 ml DME og omrøres i 2 timer ved 23°C under argon. Derpå behandler man ved -20°C med en opløsning af 1,24 g af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd i 12 ml DME, omrører i 1 1/2 time ved -10°C, neutraliserer med eddikesyre, fortynder med ether, ryster med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørrer over magnesium= sulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/pentan (1+1) 1,31 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
35
Eksempel 18.
22 149954 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl1-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 140 mg af den ifølge eksempel 17 frem-5 stillede forbindelse 85 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
Eksempel 19.
10 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inylj-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 800 mg af den ifølge eksempel 19a fremstillede 15 keton i 24 ml methanol og 10 ml THF sættes ved -40°C portionsvis 420 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå behandles forsigtigt med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, resten behandles med methylenchlorid, den organiske ekstrakt..rystes med 4%'ig natrium= bicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand og inddampes i vakuum.
20 Efter kromatografi af resten fås med ether/pentan (1 + 1) 230 mg af den tilsvarende β-konfigurerede alkohol og 260 mg af titelforbindel-.sen som en farveløs olie.
IR: 3650, 3450, 2960, 1730, 978/cm.
25 19a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 17a fås af 0,55 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-30 phosphonsyredimethylester og 0,6 g af det ifølge eksempel 3e fremstillede aldehyd 0,68 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 20.
35 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan. 1 40 IR: 3600, 3430, 2960, 1712, 976/cm.
analogi med eksempel 2 fås af 180 g af den ifølge eksempel 19 fremstillede forbindelse 110 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
Eksempel 21.
23 149954 (IS, 5R, 6R, 7R, 3R) -7-acetoxy-6- [ (IE) - (3S,4RS) -4,7-dimethyl-3-hydroxy- 1.6- octadienyl] -3- (4-methoxycarbonyl-l-buty'l) -2-oxabicyklo [3.3.0]-octan.
5 Til en opløsning af 440 mg af den ifølge eksempel 21a fremstillede keton i 14 ml methanol og 5 ml THF sættes ved -40°C portionsvis 230 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå behandles forsigtigt med 0,6 ml iseddike, inddampes i vakuum, behandles med me= thylenchlorid, den organiske ekstrakt.rystes, med 4%'ig natriumbicarbo= 10 natopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk adskillelse på kiselgel fås med ether/pentan (1+1) 140 mg af den tilsvarende β-konfigurerede forbindelse og 145 mg af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 978/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 20 21a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(IE)-(4RS)-4,7-dimethyl-3-oxo-l,6- octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo [3.3.0]-octan.
Til en suspension af 100 mg natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) 25 i 8 ml dimethoxyethan dryppes ved 23°C en opløsning af 550 mg 2-oxo- 3.6- dimethyl-hept-5-en-phosphonsyredimethylester i 3 ml DME og omrøres i 2 timer ved 23°C under argon. Derpå behandles ved -20°C med en opløsning af 620 mg af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd i 6 ml DME, omrøres i 1 1/2 time ved -10°C, neutraliseres med eddike- 30 syre, fortyndes med ether, rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter rensning ved søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/pentan (4+6) 590 mg af titelforbindelsen som en olie.
35 ir; 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
Det til eksempel 21a nødvendige phosphonat fremstilles på følgende måde: 40 149954 24 21b) (2-OXO-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsyredimethylester.
Til en suspension af 4,5 g natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) i 160 ml absolut THF dryppes ved 24°C en opløsning af 17 g 2-oxo-5 butylphosphonsyredimethylester i 60 ml THF, omrøres i 1 1/2 time og tildryppes derpå ved 24°C 83 ml af en 1,24 molær butyllithiumopløs-ning i hexan og omrøres i 20 minutter. Til denne blanding dryppes derpå ved 0°C en opløsning af 15,5 g 4-brom-2-methyl-2-buten i 40 ml absolut THF, omrøres i 1 time, neutraliseres med 3 N saltsyre og ind-10 dampes i vakuum. Der behandles med 50 ml saltvand, ekstraheres tre gange, hver gang med 100 ml methylenchlorid, og den organiske ekstrakt rystes to gange, hver gang med 50 ml saltvand, tørres med magnesium= sulfat og inddampes i vakuum. Efter kuglerørsdestillation af resten ved 0,5 mm Hg og 150°C fås 13,5 g af titelforbindelsen som en farve-15 løs væske.
IR: 3000, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260, 1040/cm.
Eksempel 22.
20 (IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3S,4RS)- 4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadienyl3-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 210 mg af den ifølge eksempel 21 25 fremstillede forbindelse 160 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3640, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
Eksempel 23.
30 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(1E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
35 Til en opløsning af 780 mg af den ifølge eksempel 23a fremstillede keton i 24 ml methanol og 8 ml THF sættes ved -40°C portionsvis 420 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå behandles med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, resten behandles med methylen= chlorid, den organiske ekstrakt· rystes med 4%'ig natriumbicarbonatop-40 løsning, vaskes neutralt med vand, tørres med magnesiumsulfat og ind- 25 149954 dampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (1+1) 260 mg af den tilsvarende β-konfigurerede alkohol og 255 mg af titelforbindelsen som en olie.
5 IR: 3600, 2960, 1732, 1245, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 10 23a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(IE)-(4RS)-4,7-dimethyl-3-oxo-l,6- octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 21a fås af 1,1 g 2-oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsyredimethylester og 1,25 g af det ifølge eksempel 3e frem-15 stillede aldehyd 1,28 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 24 20 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3- (4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 410 mg af den ifølge eksempel 24a fremstillede keton i 14 ml methanol og 5 ml THP sættes ved -40°C 220 mg natriumbor= hydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Der behandles med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, og resten behandles med methylenchlorid og den organiske ekstrakt rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (6 + 4) 123 mg af den tilsvarende β-konfigurerede alkohol og 140 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3640, 3450, 2965, 1732, 978/cm.
35 149954 26
Udgangsmaterialet på den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måder 2 fe) (IS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-octen-5 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en suspension af 192 mg natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) i 20 ml absolut DME, dryppes ved 23°C en opløsning af 1,1 g 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester (tysk offentlig-2^0 gørelsesskrift nr. 2.729.960) i 4 ml DME og omrøres i 2 timer ved 23°C under argon. Derpå behandles ved -20°C med en opløsning af 1,24 g af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd i 12 ml DME, omrøres i 1 1/2 time ved -10°C, neutraliseres med eddikesyre, fortyndes med ether, rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over mag= 15 nesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter rensning ved søjlekromatografi på kiselgel fås med ether/pentan (1+1) 1,28 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
Eksempel 25 .
20 (IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 180 mg af den ifølge eksempel 2 4 frem-25 stillede forbindelse 120 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.
Eksempel 26 .
30 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 380 mg af den ifølge eksempel 2 &. fremstillede keton i 13 ml methanol og 4 ml THF sættes ved -40°C 210 mg natrium= borhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Der behandles med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, og resten behandles med methylenchlorid, og den organiske ekstrakt rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk adskillelse af resten på kiselgel fås med ether/pentan (6 + 4) 143 149954 27 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3450, 2965, 1730, 976/cm.
5 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 2'6a.) (1S,5R,6R,7R,3S) -7-acetoxy-6- [ (E) -4,4-dimethyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
10 I analogi med eksempel 25a fås af 0,6 g 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester og 0,55 g af det ifølge eksempel 3e fremstillede aldehyd 0,59 g af titelforbindelsen som en olie.
15
Eksempel 27 .
(1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
20 I analogi med eksempel 2 fås af 160 mg af den ifølge eksempel 26 fremstillede forbindelse 105 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3610, 3450, 2965, 1710, 978/cm.
25
Eksempel 28.
(1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(IE)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo [3.3.0]octan.
30
Til en opløsning af 400 mg af den ifølge eksempel 28a fremstillede keton i 14 ml methanol og 4 ml THF sættes ved -40°C 230 mg natriumbor= hydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Der behandles med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, behandles med methylenchlorid, rystes med 4%'ig 35 natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres over mag= nesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk adskillelse på kiselgel fås med ether/pentan (6+4) 154 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
40 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 149954 28 28 a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[(IE)-3-oxo-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
5 1,6 g af det ifølge eksempel le fremstillede aldehyd og 2,3 g (3,3,6- trimethyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.635.985.3) i 40 ml absolut benzen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå inddampes reaktions-opløsningen, og resten renses ved søjlekromatografi på kiselgel. Med 10 ether/pentan (1 + 1) fås 0,8 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 29.
(1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy—1-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)-(3R)-3-15 hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 130 mg af den ifølge eksempel 28 fremstillede forbindelse 82 mg af titelforbindelsen som en olie.
20 IR: 3600, 3400, 2965, 1710, 978/cm.
Eksempel 30.
(1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(IE)-(3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-25 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]- octan.
Til en opløsning af 395 mg af den ifølge eksempel .3'0.a fremstillede keton i 14 ml methanol og 4 ml THF sættes ved -40°C 230 mg natrium= 30 borhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Der behandles med 1 ml iseddike, inddampes i vakuum, behandles med methylenchlorid, rystes med 4%'ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografisk rensning på kiselgel fås med ether/pentan (6 + 4) 133 mg af titelfor-35 bindeisen som en olie.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde.
40 30 .a) (IS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[(IE)-3-OXO-4,4,7-trimethyl-l,6- 14995Λ 29 octadienyl]-3-(4-methoxycarbony1-1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
I analogi med eksempel 28a fås af 1,4 g af det ifølge eksempel 3e 5 fremstillede aldehyd 0,62 g af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 31.
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3R)-3-10 hydroxy-4,4,7-trimethy1-1,6-octadienyl3-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 2 fås af 140 mg af den ifølge eksempel 30 fremstillede forbindelse 90 mg af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 3640, 3400, 2965, 1710, 978/cm.
Eksempel 32.
(IS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2o 3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-buty1)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
400 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[ (E) - (3S) -3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 2) opløst i 1 ml pyridin og 0,5 ml eddikesyreanhydrid og 100 mg 4-di= 25 methylaminopyridin henstår natten over ved stuetemperatur, behandles derpå med 0,2 ml vand, henstår yderligere 2 timer, fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres flere gange med methylenchlorid, og ekstrakten udrystes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Det således opnåede 30 diacetat tørres i vakuum ved 0,01 mm Hg og 40°C i 1 time, opløses derpå i 25 ml tør tetrahydrofuran og behandles med 1,5 ml triethyl= amin. Til denne opløsning dryppes 160 mg methansulfonylisocyanat opløst i 10 ml tetrahydrofuran og omrøres i 6 timer ved 20°C. Efter neutralisation med eddikesyre inddampes i vakuum, resten opløses i 35 50 ml methylenchlorid, rystes med mættet natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Til afspaltning af beskyttelsesgruppen omrøres resten i 16 timer ved 20°C med en opløsning af 400 mg natriumhydroxid i 12 ml methanol og 2 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 15 ml saltvand, 30 149964 syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, ekstraheres flere gange med methylenchlorid, ekstrakten rystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten over 10 g kiselgel med chloroform/10% isopropanol 5 fås 185 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3380, 2945, 1720, 976/cm.
Eksempel 33.
10 (1S,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl1-7-hydroxy-3- (4-methylsulfonylcarbamoy1-1-butyl)-2-oxablcyklo[3.3.0]octan.
Af 340 mg (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-15 (3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan fås 90 mg af titelforbindelsen, idet man går frem ifølge eksempel 32.
IR: 3600, 3385, 2945, 1718, 976/cm.
20 Eksempel 34.
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-C(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]- 7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl·)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
25 I analogi med eksempel 32 fås af 400 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 6) 210 mg af titelforbindelsen som en olie.
30 IR: 3600, 3390, 2955, 1718, 978/cm.
Eksempel 35.
35 (lS,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]- 7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoy1-1-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
I analogi med eksempel 34 fås af 300 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-carb= 40 oxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa- dienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 8) 155 mg af titel- forbindelsen som en olie.
31 U9954 IR: 3610, 3485, 2955, 1720, 978/cm.
5
Eksempel 36, (IS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]-10 octan.
I analogi med eksempel 32 fås af 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carb= oxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(e)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 25) 180 mg af titel-15 forbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm.
Eksempel 37.
20 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
En opløsning af 500 mg (IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-25 hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]— octan (se eksempel 2), 100 mg 4-dimethylaminopyridin og 0,5 ml ed-dikesyreanhydrid i 1 ml pyridin henstår i 4 timer ved stuetemperatur, behandles med 0,2 ml vand, omrøres i 2 timer, fortyndes med 50 ml saltvand og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Ekstrak-30 ten rystes med fortyndet svovlsyre og saltvand, tørres over magne=
siumsulfat og inddampes i vakuum. Den tørrede rest (1 time ved 40°C
og 0,01 mm Hg) opløses i 25 ml tør tetrahydrofuran,og opløsningen behandles efter hinanden med 1,5 ml triethylamin og en opløsning af 250 mg isopropylsulfonylisocyanat i 15 ml tetrahydrofuran. Der om-35 o røres i 6 timer ved 20 C, neutraliseres med eddikesyre, og opløsnings- 149954 32 midlet afdampes i vakuum. Resten opløses i 100 ml methylenchlorid, opløsningen rystes med mættet natriumbicarbonatopløsning og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
5 Til afspaltning af acetatbeskyttelsesgrupperne omrøres resten i 16 timer ved 20°C med en opløsning af 450 mg natriumhydroxid i 14 ml methanol og 2 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 20 ml saltvand, syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, ekstraheres flere gange med methylenchlorid, ekstrakten rystes med 10 saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi på 10 g kiselgel fås med chloroform/10% isopropanol 280 mg af titélforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3385, 2960, 1720, 976/cm.
15
Eksempel -38.
(1S,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo-20 [3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 37 fås af 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carb= oxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(IE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-di= enyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 6) 145 mg af titelfor-25 bindeisen som en olie.
IR: 3600, 3485, 1715, 978/cm.
Eksempel 39.
30 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- [3.3.0]octan.
35 I analogi med eksempel 37 fås af 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carb= oxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octa-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan 180 mg af titelforbindelsen som en olie.
40 IR: 3610, 3485, 1718, 978/cm.
33.
149954
Eksempel 40.
(IS,5R/6R/7R,3R)-6-[(E)-(3S/4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-iny1]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo-g [3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 37 fås af 400 mg (lS,5R,6R,7Rf3R)-3-(4-carb= oxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen- 6- inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (se eksempel 18) 230 mg af titel- 10 forbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3485, 2950, 1715, 976/cm.
Eksempel 41.
15 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadien- l-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- [3.3.0] octan.
20 1 analogi med eksempel 37 fås af 210 mg af den ifølge eksempel 22 fremstillede carboxylsyre 95 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm.
25 Eksempel 42.
(1S,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]- 7- hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- [3.3.0] octan.
30 I analogi med eksempel 37 fås af 400 mg af den ifølge eksempel 25 fremstillede carboxylsyre 225 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3480, 2950, 1715, 976/cm.
35
Eksempel 43.
(IS,5R, 6R,7R,3R) -6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-1rimethyl-1,6-octadien- 1-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyk= 40 lo [3.3.0]octan.
. 149954 34 I analogi med eksempel 37 fås af 400 mg af den ifølge eksempel 29 fremstillede carboxylsyre 205 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3480, 2950, 1718, 978/cm.
Eksempel 4.4.
(1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-10 l-octen-6-inylj-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
400 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklot3.3.0]octan, 100 mg 4-dimethyl= aminopyridin, 0,5 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres i 15 16 timer ved 20°C, behandles med 0,2 ml vand, omrøres i yderligere 2 timer, fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres flere gange med methy= ' lenchlorid, og ekstrakten rystes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den tørre rest {1 time ved 40°C og 0,01 mm Hg) opløses i 15 ml aceto= 20 nitril og tildryppes ved 0°C en opløsning af 150 mg acetylisocyanat i 10 ml acetonitril. Der omrøres i endnu 2 timer ved 20°C, inddampes i vakuum, syrnes med fortyndet svovlsyre til pH-værdi 5, ekstraheres flere gange med ether, og ekstrakten vaskes neutralt med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
25
Til afspaltning af acetatbeskyttelsesgrupper omrøres resten i 5 timer ved 20°C med en opløsning af 200 mg natriumhydroxid i 10 ml methanol og 1 ml vand. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 20 ml saltvand, ekstraheres flere gange med methylenchlorid, tørres over magnesium= 30 sulfat og inddampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi over 15 g kiselgel. Med chloroform/1-10% isopropanol fås 295 mg af titelfor-> bindeisen som en olie.
IR: 3600, 3400, 2945, 1705, 976/cm.
35
Eksempel 45.
(IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy- 149954 35 7-methyl-1,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 4 4 fås af 200 mg af den ifølge eksempel 6 fremstillede carboxylsyre 120 mg af titelforbindelsen som en olie.
5 IR: 3600, 3380, 2950, 1710, 978/cm.
Eksempel 46.
10 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)- (3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 44 fås af 200 mg af den ifølge eksempel 18 fremstillede carboxylsyre 135 mg af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 3600, 3400, 2945, 1708, 978/cm.
Eksempel 47.
20 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7- dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
I analogi med eksempel 44 fås af 200 mg af den ifølge eksempel 22 25 fremstillede carboxylsyre 133 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400, 2955, 1710, 978/cm.
Eksempel 48.
30 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3R) -4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan.
35 I analogi med eksempel 44 fås af 200 mg af den ifølge eksempel 25 fremstillede forbindelse 120 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400, 2955, 1708, 976/cm.
40 Eksempel 49.
149954 36 (IS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylcarbamoyl-1-butyl)-6-[(e)-($r)-3-hydroxy- 4,4,7-trimethyl-1,6-octadlen-l-yl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
I analogi med eksempel 44 fås af 200 mg af den ifølge eksempel 29 5 fremstillede carboxylsyre 130 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400, 2950, 1710, 976/cm.
10 Eksempel 5Q.
(1S,5R,6R,7R,3R) -3- (4-methoxycarbonyl-l-butyl) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadien-l-yl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan.
15
En opløsning af 100 mg af den ifølge eksempel 29 fremstillede carb= oxylsyre i 10 ml methylenchlorid behandles dråbevis ved 0°C med en etherisk diazomethanopløsning, indtil den gule farve er holdbar.
Efter 5 minutters forløb inddampes i vakuum, og resten filtreres med methylenchlorid/2% isopropanol over kiselgel. Der fås 95 mg af titel- 20 forbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3420, 2955, 1735, 978/cm.
^ Eksempel .51.
(1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-carboxy-l-butyl]-7-hydroxy-6- [ (E)-(3S)-3- hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]octan-tris-(hydroxymethyl)- aminomethansalt.
30
Til en opløsning af 100 mg af den ifølge eksempel 2 fremstillede carboxylsyre i 15 ml acetonitril sættes ved 80°C under omrøring 0,05 ml af en opløsning af tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (fremstilling:
Der opløses 82,25 g af basen i 150 ml vand) og henstår i 16 timer ved 35 stuetemperatur. Der filtreres, resten vaskes med 5 ml acetonitril, 37 149954 tørres i vakuum, og der fås 80 mg af titelforbindelsen som et hvidt pulver.
IR: 3600, 3450, 2960, 1620, 1550,978/cm.
5
Eksempel 52.
(1S,5R,6R,7R,3R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa= 10 dien-1-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-buty1)-2-oxabicyklo. [3,3.0]octan (polært produkt) og 15 (lS,5R,6R,7R,3S)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa= dien-l-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan (upolært produkt).
En opløsning af 480 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9,ll,15-trihydroxy-19- 20 methyl-5,13,18-prostatriensyremethylester (fremstillet ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.635.985) og 530 mg kviksølv(II)acetat i 20 ml tetrahydrofuran omrøres med 200 mg pulveriseret calciumcar=
bonat i 48 timer ved 25°C. Man behandler derpå efter hinanden ved 0°C
med 8 ml 1 N natriumhydroxid og en opløsning af 200 mg natriumbor= 25 hydrid i 8 ml 1 N natriumhydroxid, omrører i 10 minutter og hælder på 100 ml cittatpuffer (pH-værdi 4) og ekstraherer 3 gange, hver gang med 50 ml methylenchlorid. Ekstrakten rystes med natriumbicarbonatop-løsning og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten viser i tyndtlagskromatogrammet i systemet ether/dioxan 30 (9+1) to i forhold til standardmaterialet upolære pletter. Til rensning kromatograferes på kiselgel under anvendelse af en hexan/ eddikeester-gradient. Der fås 100 mg af den upolære isomere og 210 mg af den polære isomere, begge som olie.
35 IR (polær isomer): 3600, 3450, 2955, 1735, 978/cm.
Claims (3)
149954 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-umættede prostacyklinderivater med den almene formel I 5 ·* S ' v 10 r5\/ \j- EI z*10 1 E4 V1 1 2 2 hvori Rx betegner gruppen OR , hvor betegner hydrogen 3 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller gruppen NHR , 3 hvor R betegner alkylsulfonyl eller alkanoyimed hver 1-4 carbonatomer, og W betegner en hydroxymethylengruppe eller en
20 CH3 -C-gruppe / hvor OH-gruppen kan være a-eller β-stillet, OH 25 4 R betegner en hydroxygruppe eller en alkanoyloxygruppe med 1-4 carbonatomer. 149954 R5, R6, R9, R10' R11 betegner et hydrogenatom eller en alkyl·* gruppe med 1-4 carbonatomer, eller R9 og R·^ sammen betegner c C 11 en direkte binding og R , R og R 'betegner, et,hydrogenatbm. eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller, såfremt R beteg-5 ner hydrogen, deres salte med fysiologisk acceptable baser, kendetegnet ved, at a) på i og for sig kendt måde en forbindelse med den almene formel II 10 H i
15 O \ Af' R5 / Η H R9 10 \__L .c-c -c=c i ^R11 R4 0 20 hvori R1, R4, R5, R6, R9, R10 og R11 har de ovenfor anførte betydninger, eventuelt efter midlertidig beskyttelse 4 af en tilstedeværende fri hydroxygruppe R < 25 (i) reduceres eller (ii) omsættes med CHg-Mg-Br eller med CHg-Li, eller b) en forbindelse med den almene formel IV 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2734791 | 1977-07-29 | ||
| DE19772734791 DE2734791A1 (de) | 1977-07-29 | 1977-07-29 | Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK336878A DK336878A (da) | 1979-01-30 |
| DK149954B true DK149954B (da) | 1986-11-03 |
| DK149954C DK149954C (da) | 1987-06-15 |
Family
ID=6015442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK336878A DK149954C (da) | 1977-07-29 | 1978-07-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4191694A (da) |
| JP (1) | JPS5427556A (da) |
| AT (1) | AT371454B (da) |
| AU (1) | AU523593B2 (da) |
| BE (1) | BE869372A (da) |
| CA (1) | CA1180700A (da) |
| CH (1) | CH636354A5 (da) |
| CS (1) | CS207640B2 (da) |
| DD (1) | DD138904A5 (da) |
| DE (1) | DE2734791A1 (da) |
| DK (1) | DK149954C (da) |
| ES (1) | ES472099A1 (da) |
| FR (1) | FR2398741A1 (da) |
| GB (1) | GB2001650B (da) |
| GR (1) | GR72256B (da) |
| HU (1) | HU179346B (da) |
| IE (1) | IE47304B1 (da) |
| IL (1) | IL55236A (da) |
| IT (1) | IT1097554B (da) |
| LU (1) | LU80043A1 (da) |
| NL (1) | NL7806861A (da) |
| NZ (1) | NZ187849A (da) |
| SE (1) | SE443978B (da) |
| SU (1) | SU921465A3 (da) |
| YU (1) | YU41595B (da) |
| ZA (1) | ZA784307B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264524A (en) * | 1979-04-02 | 1981-04-28 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-PG1 amides |
| US4281191A (en) * | 1979-04-02 | 1981-07-28 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-PG amides |
| US4264523A (en) * | 1979-04-02 | 1981-04-28 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-13,14-dihydro-PG1 amides |
| US4283350A (en) * | 1979-04-02 | 1981-08-11 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-PG2 amides |
| US4283351A (en) * | 1979-04-02 | 1981-08-11 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-13,14-dihydro-PG2 amides |
| US4276436A (en) * | 1979-04-02 | 1981-06-30 | The Upjohn Company | 19-Keto-PG sulfonylamides |
| US4278815A (en) * | 1979-04-02 | 1981-07-14 | The Upjohn Company | 19-Keto-PG amides |
| US4312997A (en) * | 1979-07-05 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6-oxo-PGF1 amides |
| US4289904A (en) * | 1979-07-05 | 1981-09-15 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 sulfonylamides |
| US4267371A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 amides |
| US4281150A (en) * | 1979-07-05 | 1981-07-28 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 sulfonylamides |
| US4267352A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 sulfonylamides |
| JPS6033429B2 (ja) * | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE3041602A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4539433A (en) * | 1982-11-24 | 1985-09-03 | Tdk Corporation | Electromagnetic shield |
| JPH0284398U (da) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
| JPH0397493U (da) * | 1990-01-23 | 1991-10-07 | ||
| JPH0726876Y2 (ja) * | 1990-07-02 | 1995-06-14 | 日立フェライト株式会社 | 電波暗室用電波吸収体 |
| KR930011548B1 (ko) * | 1991-08-13 | 1993-12-10 | 한국과학기술연구원 | 적층형 전파흡수체 |
| JP3340732B1 (ja) * | 2001-10-05 | 2002-11-05 | 日本医薬品工業株式会社 | シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 |
-
1977
- 1977-07-29 DE DE19772734791 patent/DE2734791A1/de active Granted
-
1978
- 1978-06-26 NL NL7806861A patent/NL7806861A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 SU SU782636446A patent/SU921465A3/ru active
- 1978-07-24 YU YU1762/78A patent/YU41595B/xx unknown
- 1978-07-25 CH CH801778A patent/CH636354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-26 US US05/928,126 patent/US4191694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-26 CS CS784966A patent/CS207640B2/cs unknown
- 1978-07-26 IT IT26113/78A patent/IT1097554B/it active
- 1978-07-27 DD DD78206979A patent/DD138904A5/xx unknown
- 1978-07-27 GR GR56881A patent/GR72256B/el unknown
- 1978-07-27 SE SE7808184A patent/SE443978B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 LU LU80043A patent/LU80043A1/xx unknown
- 1978-07-27 ES ES472099A patent/ES472099A1/es not_active Expired
- 1978-07-27 IL IL55236A patent/IL55236A/xx unknown
- 1978-07-28 DK DK336878A patent/DK149954C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 JP JP9308978A patent/JPS5427556A/ja active Granted
- 1978-07-28 GB GB787831581A patent/GB2001650B/en not_active Expired
- 1978-07-28 IE IE1538/78A patent/IE47304B1/en unknown
- 1978-07-28 CA CA000308336A patent/CA1180700A/en not_active Expired
- 1978-07-28 AU AU38439/78A patent/AU523593B2/en not_active Expired
- 1978-07-28 AT AT0551578A patent/AT371454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 ZA ZA00784307A patent/ZA784307B/xx unknown
- 1978-07-28 BE BE189587A patent/BE869372A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 HU HU78SCHE654A patent/HU179346B/hu unknown
- 1978-07-28 FR FR7822401A patent/FR2398741A1/fr active Granted
- 1978-07-29 NZ NZ187849A patent/NZ187849A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149954B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| US4087604A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| US3883513A (en) | Tetrazoyl derivatives of naturally occurring prostaglandins | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| DK153482B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4105854A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| IT8320023A1 (it) | Nuove carbacicline, procedimento per la loro preparazione e loro impiego come medicinali | |
| US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4338316A (en) | 9-Aryloxy prostane derivatives | |
| US3953466A (en) | 4(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenylphosphonium halide compounds | |
| EP0098794B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| KR810000412B1 (ko) | 신규 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1205469A (en) | 9-oxo-13,18-prostadienoic acid derivatives and process for their preparation | |
| KR840000864B1 (ko) | 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법 | |
| JPH0564147B2 (da) | ||
| JPS5845420B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物およびその製造方法 | |
| NO158098B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacycloderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |