DK147973B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK147973B DK147973B DK356676AA DK356676A DK147973B DK 147973 B DK147973 B DK 147973B DK 356676A A DK356676A A DK 356676AA DK 356676 A DK356676 A DK 356676A DK 147973 B DK147973 B DK 147973B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenyl
- acid
- evaporated
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1.
147973
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-diphenyl-3-pyrazolyl=ddikesyrer med den almene formel I
2 147973 1 2 3 hvori R betyder fluor, chlor eller brom, R og R er ortho-, meta- eller parastillede substituenter og betyder hydrogen, methyl, fluor eller chlor, og X betyder en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en carboxylgruppe, eller fysiologisk acceptable salte deraf.
Med fysiologisk acceptable salte skal eksempelvis forstås alkalieller jordalkalimetalsalte, såsom f. eks. natriumsalte, lithiumsalte, kalciumsalte eller magnesiumsalte, kobbersalte eller aminsalte, såsom f. eks. N-methylglucaminsalte, Ν,Ν-dimethylglucaminsalte, ethanol= aminsalte, diethanolaminsalte og morpholinsalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man omsætter et pyrazolderivat med den almene formel II
"O" i ! ”” 12 3 hvori R ,R og R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner et halogenatom, med et alkalimetalcyanid og hydrolyserer " de opnåede cyanider og om ønsket omdanner de dannede carboxylsyrer til deres salte eller forestrer dem med en lavere alkanol.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres under betingelser, som man sædvanligvis anvender til udskiftning af halogenatomer med en cyanogruppe.
Hertil anvender man som udgangsforbindelser med den almene formel II fortrinsvis sådanne forbindelser, der som substituenter Y bærer et chlor-, brom- eller jodatom.
3 147973
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et dipolært, aprotisk opløsningsmiddel (såsom dimethylformamid, N-methylacetamid, N-methylpyrrolidon, acetonitril, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid).
Som alkalimetalcyanid anvender man fortrinsvis natriumcyanid eller kaliumcyanid.
Ved denne omsætning kan man accelerere reaktionshastigheden betydeligt, når man gennemfører omsætningen i nærværelse af en kronether.
Den eventuelt påfølgende forestring af de frie syrer foregår ifølge i og for sig kendte arbejdsmetoder. Man kan således eksempelvis omsætte syrerne med diazomethan eller diazoethan og opnår de tilsvarende methyl- eller ethylestere. En generelt anvendelig metode er omsætningen af syrerne med alkanoler i nærværelse af carbonyldiimid= azol eller dicyklohexylcarbodiimid.
Endvidere er det eksempelvis muligt at omsætte syrerne med alkylhalo= genider i nærværelse af kobber(I)-oxid eller sølvoxid.
En yderligere metode består i, at man omdanner de frie syrer til de tilsvarende syrealkylestere med de tilsvarende dimethylformamidalkylacet= aler. Endvidere kan man i nærværelse af stærkt sure katalysatorer, såsom saltsyre, svovlsyre, perchlorsyre, trifluormethylsulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, omsætte syrerne med alkoholerne eller med de lavere alkancarboxylsyreestere af alkoholerne.
Det er imidlertid også muligt at omdanne carboxylsyrerne til syrechlo= riderne eller blandede syreanhydrider og at omsætte disse med alkoho= lerne i nærværelse af basiske katalysatorer, såsom pyridin, collidin, lutidin eller 4-dimethylaminopyridin.
Saltene af carboxylsyrerne dannes eksempelvis ved hydrolysering af es= trene ved hjælp af basiske katalysatorer eller ved neutralisation af syrerne med fysiologisk acceptable baser.
De omhandlede pyrazolderivater med den almene formel I er farmakologisk virksomme stoffer, der navnlig udmærker sig ved, at de har en udpræget antiinflammatorisk virkning samt en god maveforligelighed og kun udviser en relativt ringe toksicitet. Derudover udmærker forbindelserne sig ofte ved en hurtig virkningsindtræden, en høj virkningsintensitet 4 147973 og en lang virkningsvarighed, og de har en god resorberbarhed og en relativt god stabilitet i galeniske præparater.
FORSØGSRAPPORT
1. Carragenin-poteødem-forsøg (se Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544.) I rottepoten frembringes en akut exsudativ betændelse ved indsprøjtning af en carrageninopløsning. Denne betændelse kan hammes ved hjælp af antiphlogistika. Ødemet måles volumetrisk.
Der anvendes hanlige (SPF) Wistar-rotter i et vægtområde fra 120-140 g. 16 timer før den orale indgivelse af stofferne sættes dyrene fra foderet, men tilbydes vand ad libitum.
Carragenin benyttes som pirringsmiddel. 10 mg/ml carragenin optages i en 0,9% kogsaltopløsning, og 0,1 ml deraf indsprøjtes i rottepoten.
Den enkelte dosis af det til afprøvning bestemte stof bliver for hvert forsøgsdyr først indgivet en time før ødemfremkaldelsen i 0,5 ml af bæreren pr. 100 g legemsvægt. Som bærer tjener fysiologisk kogsaltopløsning. I tilfælde af vanduopløselige stoffer fremstilles en mikro-suspension i fysiologisk natriumchloridopløsning med "Myrj" 53 (85 mg/ 100 ml).
Forsøgets udførelse.
Til hver dosisgruppe benyttes 5 dyr. Efter plethysmografisk volumenmåling af den højre bagpote indgives stofferne oralt. En time senere frembringes betændelsen ved hjælp af indsprøjtning af 0,1 ml pirringsmiddel i fodsålen. Efter yderligere 3 timer måles potevolumenerne på-ny, og betændelseshæmningen beregnes.
Y · loo
Bedømmelse: % hæmning = 100--g- .
Y = gennemsnitlig forskel mellem potevolumener i behandlingsgruppen.
Z = gennemsnitlig forskel mellem potevolumener i kontrolgruppen.
147973 5 2. Adjuvans-arthritis-forsøg (se Brit. J. Pharmacol., 21, 1963, 127)
Efter indsprøjtning af Freunds adjuvans (M. butyricum) udvikles hos rotter i løbet af ca. 2 uger en polyarthritis, som kan hæmmes ved hjælp af antiphlogistika.
Der anvendes hunlige og hanlige rotter af Lewis-stammen (LEW) i vægtområdet 110-190 g. Dyrene tilbydes drikkevand og "Altromin"-pressefoder ad libitum.
For hver dosis gruppe anvendes 10 rotter.
Mycobacterium butyricum fra firmaet Difko, Detroit, anvendes som pirringsmiddel. En suspension af 0,5 mg M. butyricum i 0,1 ml tyndtflydende paraffin (DAB 7) indsprøjtes under fodsålen i den højre bagpote.
Forsøgsforbindelserne indgives oralt dagligt i 4 dage fra den 11. forsøgsdag. Forbindelserne administreres som en klar vandig opløsning eller som en krystalsuspension under tilsætning af "Myrj" 53 (85 mg %) i isotonisk natriumchloridopløsning.
Forsøgets udførelse.
Rotterne bliver i henseende til deres legemsvægt inddelt så ensartet som muligt i forskellige grupper. Efter plethysmografisk volumenmåling af den højre og venstre bagpote indsprøjtes 0,1 ml adjuvans i den højre bagpote under fodsålen. De højre bagpcter måles fra den 14. forsøgsdag og indtil afslutning af forsøget. Ligeledes foretages målingen af de u-pirrede venstre bagpoter fra den 14. forsøgsdag. Forsøgets varighed andrager 3 uger.
Bedømmelse: % hæmning = 100 - ^ z y = gennemsnitlig forskel mellem potevolumener i behandlingsgruppen, z = gennemsnitlig forskel mellem potevolumener i kontrolgruppen.
3. Sår-forsøg (se Arch. Int. Pharmacodys. 192, 1971, 370 ff.) 147973 6
Fremkomsten af mavesår er en hyppig komplikation ved behandlingen med ikke-steroidale betændelseshæmmere. Denne bivirkning kan påvises ved dyreforsøg.
Der anvendes hanlige Wistar-rotter (SPF). Dyrene ligger i et vægtcmråde fra 130-10 g. 16 timer før forsøgets begyndelse sættes dyrene fra foderet, men tilbydes vand ad libitum.
Der anvendes 5 dyr pr. dosis. Forbindelserne administreres én gang oralt, opløst i natriumchloridopløsning eller som krystalsuspension under tilsætning af 85 mg% "Myrj" 53.
3 timer efter administrationen af forbindelsen indsprøjter man 1 ml af en 3% opløsning af farvestoffet Diphenylblåt intravenøst og dræber dyret. Maven resekteres og undersøges mikroskopisk for antal og størrelse af epi-thellæsioner og sår, som fremtræder som følge af farvestofkoncentration.
Resultaterne opnået ved de ovennævnte forsøg fremgår af den efterfølgende tabel.
g g 7 g j, 147973
<1)§ 00 «MS H VD Ol 100"» m-H
J.J ·*·**» w v k ··*.*. ·Η f3j*H O O Η O Η σ> VOCOCS #ri *£ ΓΊ ti o,·------ O) © iØlIH «3* OM ID CM CM CO O ^ £.„, 03 ti © - - - - - - *O O m2 M4J HHN O ΓΟ Η σ>^0Μ © d n ----- H (1)
Ή en in J
i kJ 0 *H
Jj 01 \ > +> •S·** o >w cotngM o o o , .© O >i oooooo ooo ti ti
Q'rlfl nwrl mon rovoH © -X
(1) ti ti tnti © © C +> “ .,
A0] Η M
ti ti © <g 2
Di g © -ti 'ti Λ •Qi g > O inno inoiH H co r~ Γ' co σι m cd ti cnx3 ft ro ιη ro co οο η η Η Η om ro -HO) ti do -H ti Ό iw tn 0 m I C © 03 -Η © © 'ti
•Η ti M ti1 -H
•M i ·η H
H S«.® ti- i-j XJ £j -P o vo i/) η ιλ σι o p- σ\ ^ o co u-ild
X! o cm oo >3· sr ^ Hro cm -H
4J w -H ft o> M ti 0 I ^ Ό ^ ti 03 >1 °© °© ti -ri <xj 6-03 ti o o o o o o o o o o oi ro ® >01Cr< ΠΗΠ ΜΗΠ ro .-Η CO (O H ro ror-lro D1 ^ B *h ti ti ti
•ro03\ X X X X X X «X« «XX © © S
Ό 0 Di : tn 03 (£ Q e *&*)> *& ·4> Μ* ** »tf ^sr'S' S <—1 Qi ^ c © © ti .______ti >d τ) m ti ti tn ·Η Ή I ti -ti Λ 6 6 ·Μ © ti 0) ti aivocNcsror-oocnr-rO'S· σι «s' Η > 0 ti iø g ro >m< m m vo ro n^in H «a· mfl)
O. S +) H
4) dp H D> ©
0 H O
ft tji -HH© 1 _________-P © ti ej 01 01 ti ti •H ti ti S * » β o >1 © y ^ iJ S Μ tti w tr» mom mom mom mom mom X Q> u ·Η X ΗΓΟΓ^ΗΓΟΓ^ ri ro p* Η Γ0 P Η Γ0 P CNPgi ti 01 \ _ H 5
(0 o O’ 0> 4J -H
o Q 6 O 01 ti I ti Ό 1 in © © I II © 6 ti Λ I λ λ c ti m Η II Η Η H ti © ' , >, H >,© >, >1 © -d ti ti I >1 ti ti ti ti 03 ©
dl ^ t—I Q3 >i Q) Q3 1—f © 1—I
XSai-^O X!© X!© X3 © -P H
o. ti i n a© ftp a. . -d -d © titN^ti. tirX ti >< ti© c c \ 0 w i ti O ^ O© ob -ti ©tn a) — >1 h'd t-ι © Λ M o χ!λ; η&ι x!1© rti^ x3© ti © 0.3 >,1 -ϋ·® o-H o© ,o ® 5« 03 i d βπ i ►.
H <» in id i ^ X -^r 'd ©-ri © — η) Λ-— •—’O w© w>d -P ti
>d I r—f ftH I Η I Η I 'O · © ή X
ti ^ til >^( <U >1 ro ro© t7> Hti ti I H O ti ti I Η I Η |H β © ‘Η Λ HO 3©>iHO HO H>i -ti M-H> ti tHNH43ra>iN >,N >(H ti © +> w
0 ti©M-lDj©ti© ti© CO © © X
ϋι ©ti I ti A3 © ti ©ti ©N cd ‘ti ©01
43>i^O-ti43>i 43 >1 43© ti >'d-H
ft O« -H© ftft ftft ftti ti _ ti II I 43 Ό II II I >1 > S'iq H ro H d © H ro Η'ί H ft w ©·ιΗ-Ρ
Dl H 4J © ------Όι H 6
01 © >d S
. ti Λ Ή ©
· t · · · O d O H
3 H 03 ro in Ρ4&η43Μ-ι t δ 147973
Pyrazolderivaterne med den almene formel I metaboliseres i legemet på anden måde end de kendte antiinflammatorisk virksomme forbindelser.
De omhandlede forbindelser egner sig i kombination med de i den gale= ni ske farmaci sædvanlige bæremidler til behandling af eksempelvis a) lokalt: Kontaktdermatitis, eksemer af forskellig art, neurodermitis, erythrodermi, 1. grads forbrændinger, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber pla= nus et verrucosus.
b) oralt: akut og kronisk Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bron= chiale, høfeber o.a.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne foregår på sædvanlig måde, idet man med egnede tilsætninger, bærestoffer og smagskorrigenter o-verfører de aktive stoffer til de ønskede administrationsf omer, tabletter, dragéer, kapsler, opløsninger, salver, inhalationsmidler osv.
Til den orale anvendelse egner sig navnlig tabletter, dragéer og kapsler, der eksempelvis indeholder 1-250 mg aktivt stof og 50 mg - 2 g af en farmakologisk uvirksom bærer, såsom eksempelvis lactose, amylose, talkum, gelatine, magnesiumstearat og lignende samt de sædvanlige tilsætninger. Til den topiske anvendelser egner sig puddere, salver, ae= rosoler og lignende præparater, som fortrinsvis indeholder 0,01 til 2% af det aktive stof.
De hidtil ukendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan fremstilles ud fra de tilsvarende carboxylsyreestere, idet man reducerer disse med eksempelvis lithiumaluminiumhydrid til dannelse af de tilsvarende carbinoler og udskifter disses hydroxygruppe med halo= gen.
De efterfølgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 a) En opløsning af 19,2 g 2—chlor-2-phenylhydrazono-eddikesyreethyl= ester i 100 ml chloroform bliver ved tildrypning sat til en opløsning af 22,7 g a-dimethylamino-4-nitrostyren i 100 ml chloroform og 10,5 g triethylamin. Man lader reaktionsblandingen henstå i en time ved 9 147973 50°C og i 16 timer ved 20°Cr vasker den med 2N saltsyre, og derefter med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Derpå inddamper man chloroformopløsningen i vakuum, behandler resten med petroleumsether og opnår 24,6 g 3-dimethylaminoethylen-3-(4-nitrophenyl)-2-phenyl= hydrazono-propionsyreethylester med smeltepunkt 139°C.
b) 20,5 g 3-dimethylaminomethylen-3-(4-nitrophenyl)-2-phenylhydrazono-propionsyreethylester tilsættes 200 ml dioxan og 70 ml 2N saltsyre og opvarmes i 45 min. under tilbagesvaling. Man lader reaktionsblandingen køle, inddamper den i vakuum og optager resten i chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, inddampes i vakuum, og resten behandles med petroleumsether, hvorefter man opnår 12,0 g 4-(4-nitrophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarboxylsyreethylester med smeltepunkt 143°C.
c) 24 g af den ifølge eksempel lb) opnåede forbindelse opløses i 500 ml ethanol, tilsættes 5 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved stuetemperatur under normalt tryk. Derefter frafiltrerer man katalysatoren, inddamper filtratet i vakuum, krystalliserer resten fra me= thanol og opnår 20 g 4-(4-aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylcarbozyl= syreethylester med smeltepunkt 142°C.
d) 3,1 g 4-(4-aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolvlcarboxylsyreethyl= ester bliver i 13 ml 15% saltsyre ved -5°C tilsat en opløsning af 760 mg natriumnitrit i 1,5 ml vand. Derpå sættes yderligere 25 ml 3% saltsyre til blandingen, og den -5°C kolde blanding bliver ved tildrypning sat til en 60°C varm opløsning af 1,5 g kobber (II) chlo-rid i 30 ml 12% saltsyre. Man lader yderligere henstå i 10 min. ved 60°C, køler, ekstraherer med eddikeester, inddamper ekstrakten, optager resten i toluen, filtrerer gennem en klselgelsøjle, inddamper opløsningen og opnår 2,47 g 4-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyra= zolcarboxylsyreethylester med smeltepunkt 96°C.
e) En opløsning af 2,40 g 4-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbo= xylsyreethylester i 20 ml tetrahydrofuran bliver ved tildrypning sat til en til 0°C kølet suspension, af 0,6 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Man omrører blandingen i yderligere 1 time, sætter 3,6 ml mættet natriumchloridopløsning dertil og tilsætter derefter 13 ml 20% saltsyre. Derefter ekstraherer man reaktionsblandingen med ether, inddamper etherfasen i vakuum, behandler resten med petroleumsether og opnår 1,3 g 4-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolmethanol med smeltepunkt 145°C.
Claims (1)
147973 ίο f) 1/3 g 4-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolmethanol opvarmes i 30 ml 63% hydrogenbromidsyre til 90°C i 4 timer* Derefter fortynder man reaktionsblandingen med vand, frasuger det udskilte produkt, omkrystalliserer det fra isopropanol og opnår 1,5 g 3-brommethyl-4-(4-chlorphenyl)-l-phenylpyrazol med smeltepunkt 110°C. g) 1,5 g 3-brommethy1-4-(4-chlorphenyl)-1-phenylpyrazol tilsættes 1,2 g kaliumcyanid, 18 ml acetonitril og 125 mg dibenzo-18-krone-6, og man omrører i 10 timer ved 40°C. Derefter inddamper man reaktionsblandingen i vakuum, sætter vand til resten og ekstraherer med methy= lenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes, inddampes, resten omkrystalliseres fra methanol, og man opnår 1,2 g 4-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazolacetonitril med smeltepunkt 97°C. h) 1,2 g 4-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazolacetonitril opvarmes i 7 ml 80% svovlsyre til 120°C i 1 1/2 time. Man lader reaktionsblandingen køle, fortynder den med vand og ekstraherer med methylenchlo-rid. Den organiske fase vaskes, inddampes, resten omkrystalliseres fra toluen og man opnår 0,8 g 4-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazol= eddikesyre med smeltepunkt 142°C. Eksempel 2 a) Under de i eksemplerne la til lc anførte betingelser bliver a-di= methylamino-4-nitrostyren omsat med 2-chlor-2-(4-fluor-phenylhydra= zono)-eddikesyre, og man opnår 4-(4-aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazolcarboxylsyreethylesteren. b) Den opnåede forbindelse bliver som beskrevet i eksempel ld til lh og omdannet til 4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazoled-dikesyren med smeltepunkt 168°C. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l,4-diphenyl-3-pyrazolyleddi= kesyrer med den almene formel I
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2536003 | 1975-08-08 | ||
DE2536003A DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
DE19762633992 DE2633992A1 (de) | 1975-08-08 | 1976-07-26 | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE2633992 | 1976-07-26 | ||
AU22014/77A AU514889B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Pyrazole derivatives |
AU2201477 | 1977-02-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK356676A DK356676A (da) | 1977-02-09 |
DK147973B true DK147973B (da) | 1985-01-21 |
DK147973C DK147973C (da) | 1985-07-08 |
Family
ID=40520846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK356676A DK147973C (da) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU514889B2 (da) |
BE (1) | BE844972A (da) |
CS (3) | CS216206B2 (da) |
DD (1) | DD128130A5 (da) |
DE (1) | DE2633992A1 (da) |
DK (1) | DK147973C (da) |
GB (1) | GB1562943A (da) |
HU (1) | HU175423B (da) |
IE (1) | IE43659B1 (da) |
LU (1) | LU75548A1 (da) |
NL (1) | NL188696C (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3203307A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen |
US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
IT1226387B (it) * | 1988-07-08 | 1991-01-15 | Seuref Ag | Processo per la preparazione di acidi 1,4-diaril-3-pirazol-acetici |
WO2010017902A1 (de) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Insektizide 4-phenyl-1h-pyrazole |
CN103929964A (zh) * | 2011-09-23 | 2014-07-16 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 4-取代的1-苯基吡唑-3-甲酸衍生物作为对抗非生物植物胁迫的活性物质的用途 |
US9611263B2 (en) | 2013-10-08 | 2017-04-04 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE755924A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant |
DE2347015C2 (de) * | 1973-09-14 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
-
1976
- 1976-07-26 DE DE19762633992 patent/DE2633992A1/de active Granted
- 1976-08-06 LU LU75548A patent/LU75548A1/xx unknown
- 1976-08-06 BE BE169630A patent/BE844972A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 DK DK356676A patent/DK147973C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 NL NLAANVRAGE7608810,A patent/NL188696C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-09 GB GB33042/76A patent/GB1562943A/en not_active Expired
- 1976-08-09 IE IE1758/76A patent/IE43659B1/en not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-12 DD DD7700196901A patent/DD128130A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 HU HU77SCHE592A patent/HU175423B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-02-07 CS CS773720A patent/CS216206B2/cs unknown
- 1977-02-07 AU AU22014/77A patent/AU514889B2/en not_active Expired
- 1977-02-07 CS CS77787A patent/CS216205B2/cs unknown
-
1979
- 1979-05-30 CS CS793721A patent/CS216207B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LU75548A1 (da) | 1977-03-25 |
CS216207B2 (en) | 1982-10-29 |
DK147973C (da) | 1985-07-08 |
DK356676A (da) | 1977-02-09 |
IE43659L (en) | 1977-02-08 |
CS216205B2 (en) | 1982-10-29 |
CS216206B2 (en) | 1982-10-29 |
DE2633992A1 (de) | 1978-02-09 |
BE844972A (fr) | 1977-02-07 |
AU514889B2 (en) | 1981-03-05 |
NL7608810A (nl) | 1977-02-10 |
NL188696C (nl) | 1992-09-01 |
NL188696B (nl) | 1992-04-01 |
GB1562943A (en) | 1980-03-19 |
AU2201477A (en) | 1978-08-17 |
HU175423B (hu) | 1980-07-28 |
DE2633992C2 (da) | 1988-04-28 |
IE43659B1 (en) | 1981-04-22 |
DD128130A5 (de) | 1977-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8710086B2 (en) | Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof | |
SU1436871A3 (ru) | Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров | |
NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
CA2070422A1 (en) | Substituted indole-, indene-, pyranoindole and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase | |
JPS591711B2 (ja) | 5−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法 | |
NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
NO139918B (no) | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
IE47333B1 (en) | New phenylacetic acid derivatives | |
DK147973B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer | |
JPH059424B2 (da) | ||
DE2536003C2 (de) | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate | |
JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
JPH10512579A (ja) | 新規の9H−ピリド[3,4−b]インドール−誘導体 | |
US3414582A (en) | 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles | |
NO143402B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat | |
CH616418A5 (da) | ||
US3651084A (en) | Substituted phenylalkanoic acids | |
JPS5833870B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
NO121663B (da) | ||
JPH01100144A (ja) | 抗炎症/抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体 | |
NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
JPS635025B2 (da) | ||
CN111943898A (zh) | 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用 | |
CA1128063A (en) | Anilinotropone derivatives | |
US3352903A (en) | Phenylalkanoic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |