DK145781B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145781B DK145781B DK652573AA DK652573A DK145781B DK 145781 B DK145781 B DK 145781B DK 652573A A DK652573A A DK 652573AA DK 652573 A DK652573 A DK 652573A DK 145781 B DK145781 B DK 145781B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrole
- chloro
- prepared
- oxo
- anhydrous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Coloring (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
145781 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ditiino-[1,4][2,3-c]pyrrolderivater med den almene formel
CxJ>- 10 0 - CO - M^' - CH3 hvori A betegner en 2-pyridylgruppe, en 2-quinolylgruppe eller en [l,8]naphtyridin-2-ylgruppe, hvilke grupper eventuelt er substituerede med et halogenatom eller med 15 en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) omsætter 1-methylpiperazin med formlen 20 HN^ - CH3 (II) med et blandet carbonat med den almene formel 25 jlf _ A (III) 30 O - CO - O - Ar
O
2 145781 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Ar betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller b) omsætter l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin med 5 formlen X-\
Cl - CO - N N - CH
\_/ 3 (VIII) 10 med et alkalimetalsalt, eventuelt fremstillet in situ, af et derivat af ditiino[l,4][2,3-c]pyrrol med den almene formel 0
15 a II
15 / γ\ w * „
OH
20 hvori A har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man eventuelt omdanner en således fremkommen forbindelse til et syreadditionssalt deraf.
Reaktionen a) gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril ved en temperatur 25 mellem 0 og 50°C.
Det blandede carbonat med den almene formel III kan fremstilles ved, at et chlorformiat med den almene formel 30 Cl-CO-O-Ar (IV) hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et derivat af ditiino[1,4][2,3-c]pyrrol med den almene formel 35 1A5781
O
3
O
(Å -.
c \qA/ b fa Y (V)
OH
hvori A har den ovenfor anførte betydning, og dette gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran i nærværelse af et alkalisk konden-10 sationsmiddel eller i et basisk organisk opløsningsmiddel såsom pyridin.
Ditiino-[1,4][2,3-c]pyrrolderivatet med den almene formel V kan fremstilles ved delvis reduktion af et imid med den almene formel 15 o s 1 'A (VI)
20 J
hvori A har den ovenfor angivne betydning, og dette gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et alkalimetalborhydrid i organisk eller vandholdig organisk opløsning.
Imidet med den almene formel VI kan fremstilles 25 ved, at en amin med den almene formel H2N-A (VII) hvori A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 5Λ 5,6-dihydro-l,4-ditiin-2,3-dicarboxylsyreanhydridet, og dette gennemføres sædvanligvis ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel såsom ethanol eller phenylether.
5,6-Dihydro-l,4-ditiin-2,3-dicarboxylsyreanhydridet kan fremstilles ifølge den af H.R. Schweizer i Helv. Chim.
25 Acta, _52, 2229 (1969) beskrevne metode.
145781
O
4
Reaktionen b) gennemføres sædvanligvis i et vandfrit organisk opløsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofu-ran eller dimethylformamid ved en temperatur under 50°C.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I 5 kan eventuelt renses ved tillempning af fysiske metoder (såsom destillation, krystallisation, chromatografi) eller kemiske metoder (såsom saltdannelse, krystallisation af disse og efterfølgende sønderdeling i alkalisk medium, idet naturen af saltets anion er ligegyldig ved disse opera-tioner, og det eneste vilkår er, at saltet er veldefineret og let at krystallisere).
Additionssaltene kan fremstilles ved, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I omsættes med syrer i hensigtsmæssige opløsningsmidler. Som organisk opløsnings-middel anvendes f.eks. alkoholer, ethere, ketoner eller chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfælder efter eventuel koncentrering af opløsningen og skilles fra ved filtrering eller dekantering.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I samt 20 deres syreadditionssalte udviser interessante farmakologiske egenskaber. De har vist sig særlig virksomme som beroligende midler, antikonvulsionsmidler, midler med virkning mod muskelkontraktioner og kramper samt som sovemidler. Forbindelserne med formlen I har således bedre farmakologiske 25 egenskaber end de bedste af de fra bl.a. beskrivelserne til fransk patent nr. 2.117.740, der angår isoindolinderi-vater såsom 2- (3-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-l, der adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser ved ikke at indeholde svovl, tysk offentliggørelsesskrift 30 nr. 2.221.939, der angår isoindolinderivater, som heller ikke indeholder svovl, og dansk patentansøgning nr. 4050/71 svarende til dansk patentskrift nr. 138.324, der angår piperazinsubstituerede isoindolderivater, der heller ikke indeholder svovl (f.eks. 3-(4-methylpiperazino)-carbonyloxy-2-35 - (5-chlor-2-pyridyl)-isoindolin-l-on), kendte nært beslægtede forbindelser med lignende aktivitetstyper, jfr. den biologiske afprøvning efter eksemplerne.
. O
5 145781
Ved forsøg med mus har forbindelserne vist sig virksomme i orale doser på mellem 5 og 100 mg/kg, især ved følgende prøve: ved hjælp af elektriske stød fremkaldes slagsmål blandt mus ifølge en lignende teknik som beskre-5 vet af Yedeschi et al i J. Pharmacol, 125, 28 (1959); ved hjælp af pentetrazol fremkaldes konvulsioner ifølge en lignende teknik som beskrevet af Everett og Richards i J. Pharmacol, 81, 402 (1944); supramaksimalt elektrochock fremkaldes ifølge den af 2_o Swinyard et al i J. Pharmacol., 106, 319 (1952) beskrevne teknik.
Til medicinske formål kan de hidtil ukendte forbindelser med formlen I anvendes enten i form af baser eller i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ugiftige i 15 de anvendte doser.
Som eksempel på farmaceutisk acceptable additionssalte kan nævnes salte med uorganiske syrer såsom hydrochlo-rider, sulfater, nitrater og phosphater, salte med organiske syrer såsom acetater, propionater, succinater, fuma-2q rater, maleater, tartrater, teophyllinacetater, salicylater, phenolphthaileinater, methylen-bis-Ø-oxynaphthoater og salte med substitutionsderivater af disse syrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende repræsentative eksempler.
25
Eksempel 1
Til en suspension af 14,0 g 6-(5-methyl-2-pyridyl)--5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyr- 3 rol og 1,45 g natriumhydrid i 150 cm vandfri tetrahydro-furan tilsættes i løbet af 15 minutter 16,25 g 1-chlor- 3 carbonyl-4-methylpiperazin i 100 cm vandfri tetrahydrofu-ran. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved ca. 5°C.
Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk 3 (20 mm Hg) opløses i remanensen i 100 cm destilleret vand OD o og 200 on methylenchlorid. Efter dekantering vaskes det organiske lag 2 gange med 100 cm3 destilleret vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering og 3 koncentrering til tørhed optages remanensen i 100 cm kogende 145781 6
O
ethanol. Efter afkøling skilles de dannede krystaller fra 3 ved filtrering og vaskes med tre gange 10 cm ethanol. Efter 3 omkrystallisation i 150 cm ethanol fas 13,1 g 5-[(4-methyl--1-piperazinyl)-carbonyloxy]-6-(5-methyl-2-pyridyl)-7-oxo-5 -2,3,6,7-tetrahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol, som har et smeltepunkt på 169-170°C.
Udgangsforbindelsen 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyridyl)- -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiiono[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde: 41,3 g 5,7-dioxo-6-(5-methyl-2-pyridyl)-2,3,6,7--tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol (med smp. 250°C) fremstilles ved, at 21,6 g 2-amino-5-methylpyridin omsættes med 37,6 g 5,6-dihydro-l,4-ditiin-2,3-dicarboxyl-syreanhydrid i 100 crrr* phenylether ved 200°C i løbet af 3 2 timer i nærværelse af 0,5 cm vandfri eddikesyre.
23,5 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol (med smp. 198-200OC) fremstilles ved, at 4,3 g kaliumborhydrid omsættes med 27,8 g 5,7-dioxo-6-(5-methyl-2-pyridyl)-2,3,6,7-tetra-2Q hydrodiino[1,4][2,3-c]pyrrol i 350 cm^ vandfri methanol ved en temperatur på ca. 25°C.
Eksempel 2
Til en suspension af 1,35 g natriumhydrid i 250 cirr vandfri tetrahydrofuran sættes i løbet af et tidsrum på 0,5 timer ved en temperatur på 15-20°C 9,0 g 6-(7-chlor-2--quinolyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4]- 3 [2,3-c]pyrrol. Reaktionsblandingen spædes med 50 cm vandfri dimethylformamid. I løbet af et tidsrum på 0,5 time tilsættes igen ved en temperatur på 15°C 9,0 g 6-(7-chlor--2-quinolyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino-[1,4][2,3-c]pyrrol, og derefter tilsættes ved 5°C 25,0 g l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin opløst i 150 cm vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved 5°C. Efter afdampning af tetrahydrofuranet under nedsat tryk 35 o (20 mm Hg) behandles reaktionsblandingen med 500 cm vand.
Den herved dannede gummiagtige fældning skilles fra ved 3 filtrering og optages i 350 cm af en iskold 2 N vandig opløsning af methansulfonsyre. Den iskolde sure vandige opløsning filtreres og gøres derefter alkalisk ved tilsæt-
O
7 145781 ning af 10 N natriumhydroxidopløsning. Den herved udsalte- 3 de olie ekstraheres tre gange med i alt 600 cm methylenchlo-rid. Den organiske opløsning vaskes tre gange med i alt 450 cm^ destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsul-5 fat, behandles med 1,0 g affarvningskul og inddampes.
Den herved fremkomne remanens (13,3 g), som er delvis kry-
O
stalliseret, opløses i 170 cm kogende acetonitril.
Efter 2 timers afkøling til 2°C skilles de dannede krystaller fra ved filtrering, vaskes to gange med i alt
O
10 40 cm iskold acetonitril og tørres under nedsat tryk (200 mm Hg). Herved fås 6,9 g 6-(7-chlor-2-quinolyl)--5- [ (4-methyl-l-piperazinyl) -carbonyloxy]-7-0xo-2,3,6,7-te-trahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol med smp. 192°C.
Udgangsforbindelsen 6-(7-chlor-2-quinolyl)-5-hydroxy-15 -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
2,7-Dichlorquinolin fremstilles ifølge den af R.E. Lutz et al i J. Amer. Chem. Soc. 68 1322 (1946) beskrevne metode.
20 10 g 2-amino-7-chlorquinolin (smp. 175°C) fremstil les ved, at en blanding af 36,7 g 2,7-dichlorquinolin og 700 cm^ 16 N ammoniak opvarmes i autoklav til 125°C i 25 timer.
5,6 g 6-(7-chlor-2-quinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetra-25 hydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol (med smp. 250°C) fremstilles ved, at 3,6 g 2-amino-7-chlorquinolin omsættes med 3,8 g 5,6-dihydro-l,4-ditiin-2,3-dicarboxylsyreanhydrid i 10 cm^ phenylether ved 200°C i løbet af 45 minutter i nærværelse af 0,05 cm^ vandfri eddikesyre.
3Q 5,3 g 6-(7-chlor-2-quinolyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7- -tetrahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol (smp. 222°C) fremstilles ved, at 0,65 g kaliumborhydrid omsættes med 5,6 g 6-(7-chlor-2-quinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino- 3 [1,4][2,3-c]pyrrol i 60 cm vandfri methanol ved en tempe-35 ratur på ca. 25°C.
O
T45781 8
Eksempel 3
Til en suspension af 8,5 g 6-(7-chlor-[1,8]naphthyri-din-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[l,4]-
O
5 [2,3-c]pyrrol og 0,7 g natriumhydrid i 90 cm vandfrit dimethylformamid tilsættes i løbet af 10 minutter 11,9 g 3 l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin opløst i 60 cm vandfrit dimethylformamid. Efter 4 timers omrøring ved 5°C hældes reaktionsblandingen i 1500 cm? isvand. Det dannede bundfald '3 10 skilles fra ved dekantering og optages i 180 cm methylen- q chlorid og 18 cm ether i nærværelse af 1 g affarvningskul.
q
Efter filtrering sættes 300 cm methylenchlorid til filtra- 3 tet, hvorpå det organiske lag vaskes med 3 x 150 cm destil- 3 leret vand. Derefter tilsættes 100 cm ether og affarvnings-15 kul til den organiske opløsning, der så tørres over vand frit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed.
3
Det urene produkt opløses i 30 cm dimethylformamid og til- sættes en opløsning af 2,9 g fumarsyre i 60 cm ethanol, og det således udkrystalliserede produkt vaskes med ethanol og 2Q derefter ether. 2,78 g af disse krystaller opløses varmt i 3 3 280 cm vand indeholdende 28 cm 2 N methansulfonsyre og affarvningskul. Efter filtrering og køling gøres opløsningen alkalisk - 3 ved tilsætning af 25 cm 10 N natriumhydroxidopløsning.
3
Der ekstraheres med 300 cm af en blanding af lige rumfang 25 ether og methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes tre gange med i alt 240 cm^ destilleret vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under nedsat tryk. Den herved fremkomne remanens opløses i en q q kogende blanding af 60 craJ acetonitril og 15 cm methylen-3q chlorid. Efter afkøling skilles de dannede krystaller fra ved filtrering, og tørres. Herved fås 0,76 g 6-(7-chlor--[1,8]naphthyridin-2-yl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)car-bonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol, som efter omkrystallisering i acetonitril smelter ved 35 280°C.
O
9 145781
Udgangsforbindelsen 6-(7-chlor-[1,8]naphthyridin-2-yl)--5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde: ; 2-amino-7-hydroxynaphthyridin[1,8] (smeltepunkt 5 over 360°C) fremstilles ifølge den af S. Carboni et al, i Ann. di Chim. (Roma), 54, 883 (1964) beskrevne metode.
13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-[l,8]naphthyridin-2-yl)--2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol (smeltepunkt 342°C) fremstilles ved, at 8,0 g 2-amino-7-hydroxynaphthy-10 ridin[l,8] omsættes med 18,8 g 5,6-dihydro-l,4-ditiin- 3 -2,3-dicarboxylsyreanhydrid i 150 cm af en blanding af diphenyl og phenylether i vægtforholdet 26,5:73,5 ved 230 C i 2 timer og i nærværelse af 0,4 cmJ vandfri eddikesyre.
15 9,7 g 6-(7-chlor-[1,8]naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo- 2,3/6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol (smeltepunkt 250°C) fremstilles ved, at 45 cm3 phosphoroxychlorid omsættes med 10,6 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy~[l,8]naphthyridin--2-yl)-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol ved 20 100°C i 1 time og i et tidsrum på 45 minutter i nærværelse af 1,9 cm vandfri dimethylformamid.
1,4 g 6-(7-chlor-[1,8]naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy--7-ΟΧΟ-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol (smeltepunkt 315°C) fremstilles ved, at 0,4 g kaliumborhydrid om-25 sættes med 1,7 g 6-(7-chlor-[l,8]naphthyridin-2-yl)-5,7- -dioxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol i 16 cm3 vandfri methanol ved en temperatur på ca. 25-30°C.
Eksempel 4 30 En suspension af 1,42 g blandet carbonat, nemlig [6- (7-chlor-[1,8]naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino [1,4][2,3-c]pyrrol-5-yl]-phenylcarbonat, 3 2 i 15 cm vandfrit acetonitril tilsættes 0,90 cm 1-methyl- piperazin. Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved en 35 temperatur i nærheden af 45°C, hvorefter den afkøles til 20°C og filtreres. De herved opnåede krystaller vaskes med 4 cm iskold acetonitril og tørres under formindsket 10 145781 o tryk (20 mm Hg). Det opnåede produkt (1,04 g, smeltepunkt 240°C) opløses i 20 cm3 dimethylformamid ved 70°C. Til den herved fremkomne opløsning sættes en kogende opløsning af 0,39 g fumarsyre i 5 cm ethanol. Efter 2 timers afkø-5 ling ved 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtre- 3 ring, hvorefter de vaskes 2 gange med i alt 4 cm iskold ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg).
Det herved opnåede fumarat (0,89 g, smeltepunkt 255°C) 3 behandles med 30 cm af en 1 N vandig opløsning af natrium- 3 3_g hydroxid. Man ekstraherer 2 gange med i alt 140 cm me- thylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes 2 gange med 3 i alt 50 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natrium-. sulfat og inddampes. Efter omkrystallisation af produktet i acetonitril fås 0,68 g 6- (7-chlor-[l,8]naphthyridin-2-yl)--5-[(4-methyl-l-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7--tetrahydroditiino[l,4][2,3-c]pyrrol med et smeltepunkt på 280°C.
Det som udgangsmateriale anvendte blandede carbonat 3 kan fremstilles ved, at 1,29 cm phenylchlorformiat om-2o sættes med 1,20 g 6-{7-chlor-[l,8]naphthyridin-2-yl)-5-hy- droxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[l,4J[2,3-c]pyrrol i 12 cm3 vandfri pyridin, først i 1 time ved 2°C og derefter i 1 time ved 20°C. Reaktionsblandingen fortyndes derefter 3 med 120 cm isvand. De dannede krystaller skilles fra ved 3 3 25 filtrering, vaskes med 100 cm isvand og med 5 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg) ved 50°C. Herved får man 1,62 g [6-(7-chlor-[l,8]naphthyridin-2-yl)-7--oxo-2,3,6,7-tetrahydroditiino[1,4][2,3-c]pyrrol-5-yl]-phe-nylcarbonat med et smeltepunkt på 248°C.
30 Biologisk afprøvning 1) Akut giftighed. Den dosis af den afprøvede forbindelse, der ved oral indgivelse til mus fremkalder død hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DL^q).
2) Slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske stød.
35 Hanmus anbringes to og to på et metalgulv og udsættes for elektriske stød med regelmæssige intervaller. De plejer herved at rejse sig på bagbenene og begynde at slås i løbet af 20-60 sekunder. Den dosis af prøveforbindelsen, der 1 1/2 time efter oral indgivelse undertrykker den aggressive opførsel hos 50% af museparrene, bestemmes (DA^g).
11 145781 o 3) Kramper fremkaldt ved hjælp af pentetrazol.
Der anvendes mus med en vægt på 18-22 g. Samtlige mus modtager ved subkutan': indgivelse en dosis på 150 mg pentetrazol pr. kg. Den afprøvede forbindelse indgives 5 oralt 1 1/2 time før pentetrazols indgivelse. Der benyttes 5 mus pr. dosis og 3 doser pr. forbindelse.
Efter injiceringen af pentetrazol anbringes musene i en skuffe inddelt i 15 kamre med siden 13 cm, således at hver mus forbliver isoleret under hele observationsperioden.
10 Skuffen dækkes med en gennemsigtig plade. Alle kontrolmus behandlet subkutant med pentetrazol (150 mg/kg) udviser i løbet af 15 minutter mere eller mindre kraftige kramper, som hurtigt fører til døden (til sidst tonisk krampe). Mus, der har fået indgivet prøveforbindelsen, iagttages i 30 mi-15 nutter efter injiceringen med pentetrazol. Hver mus, som ikke i løbet af disse 30 minutter udviser kramper, anses for beskyttet mod kramper. Den dosis af prøveforbindelsen, som undertrykker kramper fremkaldt med pentetrazol hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DA5q).
20 4) Supramaksimalt elektrochok. Kriteriet for en afprøvet forbindelses virkning er undertrykkelse af bagbenenes toniske udstrækning, der hos mus fremkaldes gennem supramaksimalt elektrochok (okulære elektroder, 50 mA, 0,2 sek.). Man bestemmer den dosis af prøvefor-25 bindeisen, (indgivet oralt i præventivt øjemed) som ved virkningens højdepunkt (bestemt i forvejen) hæmmer den toniske komposant hos 50% af forsøgsdyrene, (DA^q).
De ved ovenstående prøver opnåede resultater er sammenstillet i nedenstående tabel, der rummer resultater for 30 såvel de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (som fås ifølge eksempel 1, 2 og 3) som de nærmest beslægtede kendte forbindelser, der er omtalt ovenfor, dvs. som er repræsentative for de fra fransk patentskrift nr. 2.117.740, tysk offentliggørelsesskrift 2.221.939 35 og dansk patentansøgning nr. 4050/71 kendte stoffer.
12 145781 co J,
X
• O tn to p 44 44 o\ cd O tn g P g H ro o m m o (d P cm cm cm -m* cd P 44 o a <0 m 0 H <
DIOQ
CO
H S
0 S tn N '44 cd \
P P tn m H
p (0 g CD CD CO Γ" H H
Q) a H H
P S O C cd in (1) P <J a 44 Q
-μ 1 nd 44 H (1) Id H 44 <0 g t n ω 44 H P\ oid um tn j__j g g 0) ®x h ij o r~ o in
p tpia o Η Η Η H ro H
cd cd ή in H
Em h p <;
cn p Q
o o o O o o o * . C\ 0\ C't a 4j P tn > > > o .¾ o o
0) 44 O »O CD
P \ - 44 44 44 in T* «η H
•H-^tn η m η η ^ _ O CO g -Η -H H ,2¾ •H 0 CO CO CO y g to g © 44 44 44 5 *
44 ~ in o O O
0 PI -P -P -P
E-ι Q cd cd cd • co *
X ^ H CM CO CD CM CM
H C
o σι O) -P ^ co to 0) I H r- σι Η H ft β cd c-~ id· cd·
ω H o to p \ P r~ PH
Td η CO IPO MM H CP CM
β -P <0 H in H CM
•η co t n co -Po P · P ·
p HH T3 Td ·Μ· d CM 'Cd CM
p QJ-e. ø ø ø ø O P>P H CO & (OP4 Cl) g
a fci-H lp 44 Q 44 a 44 Q
O
13 145781
Disse resultater viser overlegenheden hos de tre ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignet med de tre kendte nært beslægtede forbindelser ved disse tre prøver. Især bemærkes ved forbindel-5 sen ifølge eks. 1, at den er atoksisk ved 900 mg/kg, hvilket betyder, at der ved denne dosis ingen som helst sekundær virkning iagttages, og hvilket bør sammenholdes med den ifølge dansk patentansøgning nr. 4050/71 eks. 6 fremstillede forbindelses DLj-q = 1500 mg/kg, dvs. meget ubetydelig i denne 10 sammenligning. Dette understreger, at det kemoterapeutiske indeks DL5q/DA50 er til gunst for den ifølge nærværende opfindelse fremstillede forbindelse.
Claims (3)
10 Ay
0. CO - N^1 \ - CH3 15 hvori A betegner en 2-pyridylgruppe, en 2-quinolylgruppe eller en [1,8]naphthyridin-2-ylgruppe, hvilke grupper eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller 20 syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter 1-methylpiperazin med formelen "n - ch, 25 \-/ med et blandet carbonat med den almene formel 30 0 00 - * 35 '
0. CO - 0 - Ar
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7243054 | 1972-12-04 | ||
| FR7243054A FR2208651A1 (en) | 1972-12-04 | 1972-12-04 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| FR7337402 | 1973-10-19 | ||
| FR7337402A FR2258182A2 (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145781B true DK145781B (da) | 1983-02-28 |
| DK145781C DK145781C (da) | 1983-08-22 |
Family
ID=26217438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK652573A DK145781C (da) | 1972-12-04 | 1973-12-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3948917A (da) |
| JP (1) | JPS52959B2 (da) |
| AR (2) | AR207555A1 (da) |
| AT (1) | AT330789B (da) |
| CA (1) | CA989841A (da) |
| CH (2) | CH589092A5 (da) |
| CS (1) | CS209410B2 (da) |
| CY (1) | CY959A (da) |
| DD (1) | DD108301A5 (da) |
| DK (1) | DK145781C (da) |
| ES (2) | ES421130A1 (da) |
| FI (1) | FI54712C (da) |
| GB (1) | GB1397060A (da) |
| HK (1) | HK50278A (da) |
| HU (1) | HU166918B (da) |
| IE (1) | IE38561B1 (da) |
| IL (1) | IL43734A (da) |
| KE (1) | KE2864A (da) |
| LU (1) | LU68924A1 (da) |
| NL (1) | NL164037C (da) |
| NO (1) | NO138850C (da) |
| OA (1) | OA04515A (da) |
| PH (1) | PH10402A (da) |
| SE (1) | SE398351B (da) |
| SU (2) | SU576942A3 (da) |
| YU (2) | YU40969B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| CA1072557A (fr) * | 1976-02-20 | 1980-02-26 | Rhone-Poulenc Industries | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2525605A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN102741249B (zh) * | 2010-02-05 | 2015-11-25 | 默克专利有限公司 | 杂芳基-[1,8]萘啶衍生物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2101081B1 (da) * | 1970-08-19 | 1974-01-11 | Rhone Poulenc Sa | |
| FR2117740B1 (da) * | 1970-12-14 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251345A patent/AR207555A1/es active
- 1973-11-26 NL NL7316162.A patent/NL164037C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-29 OA OA55074A patent/OA04515A/xx unknown
- 1973-12-03 IL IL43734A patent/IL43734A/en unknown
- 1973-12-03 CA CA187,271A patent/CA989841A/fr not_active Expired
- 1973-12-03 PH PH15282A patent/PH10402A/en unknown
- 1973-12-03 CH CH1350576A patent/CH589092A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-03 SU SU7301974547A patent/SU576942A3/ru active
- 1973-12-03 DD DD175050A patent/DD108301A5/xx unknown
- 1973-12-03 DK DK652573A patent/DK145781C/da active
- 1973-12-03 CH CH1691273A patent/CH590867A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-03 NO NO734609A patent/NO138850C/no unknown
- 1973-12-03 US US05/421,060 patent/US3948917A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-03 HU HURO762A patent/HU166918B/hu unknown
- 1973-12-03 IE IE2178/73A patent/IE38561B1/xx unknown
- 1973-12-03 SE SE7316302A patent/SE398351B/xx unknown
- 1973-12-03 JP JP48135675A patent/JPS52959B2/ja not_active Expired
- 1973-12-03 LU LU68924A patent/LU68924A1/xx unknown
- 1973-12-04 CY CY959A patent/CY959A/xx unknown
- 1973-12-04 FI FI3721/73A patent/FI54712C/fi active
- 1973-12-04 CS CS738348A patent/CS209410B2/cs unknown
- 1973-12-04 GB GB5604373A patent/GB1397060A/en not_active Expired
- 1973-12-04 YU YU3124/73A patent/YU40969B/xx unknown
- 1973-12-04 AT AT1015273A patent/AT330789B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 ES ES421130A patent/ES421130A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255085A patent/AR205094A1/es active
- 1974-02-23 ES ES423586A patent/ES423586A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-03-17 SU SU2112820A patent/SU548209A3/ru active
-
1978
- 1978-08-03 KE KE2864A patent/KE2864A/xx unknown
- 1978-09-07 HK HK502/78A patent/HK50278A/xx unknown
-
1981
- 1981-10-02 YU YU02382/81A patent/YU238281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1384199A3 (ru) | Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина | |
| DE2300491C3 (de) | Pyrrole» [3,4-b] pyrazinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| DE1920037A1 (de) | Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| CZ284896A3 (en) | Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised | |
| US3759924A (en) | 1-amino-3(or4)-phenyl-3,4-dehydroisoquinolines | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| KR20160125384A (ko) | 식물 생장 조절 화합물 | |
| FI82447B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 1-bensen-sulfonyl-2-oxo-5 -alkoxipyrrolidin. | |
| DK145781B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater | |
| DK154647B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-oe(4-oe3-substitueret 2-pyridylaapiperazino)butylaaazaspirodecanforbindelser eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US4567186A (en) | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor | |
| US4432981A (en) | 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| WO1988008843A2 (fr) | Nouveaux imidazoles | |
| EP0972767A1 (en) | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
| DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| NO761537L (da) | ||
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4021554A (en) | 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| US4650806A (en) | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones | |
| DK146069B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol |