DK144793B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydro- eller tetrahydroiminothiaziner eller farmaceutisk acceptable syredditionssalte deraf - Google Patents

Description

(13) DANMARK (“f ^ K OLj

É| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144793 B

DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2326/77 (51) IntCI* C 07 D 279/06 (22) Indleveringsdag 26. maj 1977 C 07 D 279/12 (24) Løbedag 26. maj 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 6. dec. 1977 (44) Fremlagt 7· jun. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 15- jun. 197 6, 696448, US

(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.

(72) Opfinder Clarence Stanley Rooney, CA: Joshua Rokach, CA: Edward

Jethro Cragoe Jr., US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(54) Analogifremgangsmåde til frem* stilling af dihydro- eller tetra* hydroiminothiaziner eller farma* ceutisk acceptable syreadditions* salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydro- eller tetrahydroiminothiazi-ner med den i kravets indledning anførte almene formel eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del an-® førte. Disse forbindelser er i stand til at inhibere indolamin-N- 5 methyl-transferase og er derfor velegnede til behandling af visse N mentale forstyrrelser på mennesker, såsom schizofreni.

cf 3· Ν,Ν-dimethylindolaminer, såsom dimethylserotonin og dimethyltryp-^ tamin, er psykotomimetiske midler, som formentlig dannes i over- Q skud på personer, som har visse mentale forstyrrelser, der almin- 2 144793 deligt klassificeres som schizofreni. Indolamin-N-methyl-transfe-rase er et enzym, der katalyserer methyleringen i biosyntesen af dette trin. I overensstemmelse hermed antages det blandt fagfolk, at inhibitorer for dette enzym har terapeutisk værdi til regulering af de kemiske omsætninger på patienter med mentale forstyrrelser, såsom schizofreni, og derved kan afhjælpe nogle af symptomerne på denne sygdom.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers fordelagtige biologiske virkning er blevet eftervist og er rapporteret i en artikel af Rokach et al. i J. Med. Chem., 22, 237 (1979), se specielt tabel 2, side 242-243. Forbindelserne nr.

59, 60, 62 og 64 er ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.

Ved den omhandlede fremgangsmåde tilvejebringes som nævnt hidtil ukendte derivater af dihydro- og tetrahydro-iminothiaziner samt deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, som er nyttige til behandling af mentale forstyrrelser af den angivne art, såsom schizofreni. De omhandlede forbindelser har den almene formel

X

I ϊ 1

R

eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori den punkterede linie betyder en fakultativ binding, X-Y er -CH2-S- eller -S-CH2; og R er Oj_2-alkyl, især methyl; idet hvis X-Y betyder -CH2-S-, som indgår i en mættet ring, er R methyl.

De farmaceutisk acceptable salte, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er som nævnt syreadditionssalte, der fremstilles af mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, såsom hydrobromidsyre, hydrochloridsyre, fumar-syre og ethandisulfonsyre.

3 144793

Forbindelsen 3-ethyl-2-imino-tetrahydro-l,3-thiazin er en kendt forbindelse, jvf. Annalen, 742, 74 (1970), og denne forbindelses fremstilling er ikke genstand for den foreliggende opfindelse, selv om den er farmaceutisk aktiv.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes som lægemidler, som indgives oralt, rektalt, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonalt. Doser på 0,10 til 100 mg/kg/dag og fortrinsvis fra 1-10 mg/kg/dag af aktiv forbindelse er i almindelighed passende, og det foretrækkes at indgive forbindelserne fordelt på to eller flere gange dagligt. Den nøjagtige dosisstørrelse bør bestemmes af en læge på basis af en diagnose af patienten.

Farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede aktive forbindelser kan til oral indgivelse have form af tabletter, trokister, sugetabletter, vandige eller olieagtige suspensioner, disperger-bare pulvere, granulater, emulsioner, hårde eller bløde kapsler, sirupper eller eliksirer. Til intravenøs eller intramuskulær og intraperitonal anvendelse kan præparaterne have form af sterile injicerbare præparater, såsom en steril vandig eller olieagtig opløsning eller suspension. Mængden af aktiv bestanddel, som inkorporeres i en enhedsdosis, varierer sædvanligvis mellem 1 mg og 500 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte, kan anskueliggøres ved følgende reaktionsskemaer: a) ! j _J%_» f ]

II I

4 144793 hvori den punkterede linie betyder en fakultativ binding; R er C2_-2 R* er C-j_2 alkyl; X-Y er -CH2-S- eller -S-CHg-; og Z er 0 eller S.

Forbindelsen med formel II behandles i en lavere alkanol, fortrinsvis ethanol ved en temperatur på -10°C til 50°C med ammoniak eller ammoniumhydroxid, hvorefter slutproduktet med formel I isoleres.

Ved en alternativ udførelsesform b), især til fremstilling af forbindelsen 2,3-dihydro-2-imino-3-R-6’H-l,3-thiazin, foregår følgende syntese: b)

cXt^ (X

* R

III I

hvor alle symbolerne har den ovenfor angivne betydning. Ved denne proces koges forbindelsen med formel III i 2-6 timer med et reagens med formlen RI, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, især isopropanol.

Den omhandlede fremgangsmåde illustreres i det efterfølgende ved hjælp af nogle eksempler, hvori udgangsmaterialernes fremstilling også er beskrevet.

EKSEMPEL 1 2-imino-3-methyl-tetrahydro-l,3-thiazin-hydrobromid.

En opløsning af 0,945 g 5,6-dihydro-2-methylthio-4H-l,3-thiazin . opløstes i 10 ml methylenchlorid ved stuetemperatur, og 0,460 g 144793 5 trimethyl-oxonium-fluorborat tilsattes. Efter 2 timer inddampedes methylenchloridopløsningen til tørhed, og remanensen bestående af methyl-5,6-dihydro-2-methylthio-4H-l,3-thiaziniunfluorborat opløstes i ethanol. Ammoniak bobledes gennem opløsningen i l/2 time, ethanolet afdampedes til tørhed, og remanensen blev fordelt mellem chloroform og vandig natriumhydroxidopløsning. Chloroform-fasen blev inddampet til tørhed, og remanensen opløstes i isopropanol, og opløsningen blev gjort sur med vandig hydrobromidsyre. Der tilsattes ether til begyndende uklarhed, og blandingen opbevaredes i køleskab indtil udfældningen var komplet. De faste stoffer blev opsamlet og tørret til opnåelde af 0,740 g 2-imino-3-methyl-tetrahydro-1,3-thiazin-hydrobromid, smp: 158 - 171 °C.

EKSEMPEL 2 3-imino-4-methyl-tetrahydro-l,4-thiazin-fumarat.

En blanding af 5 g trimethyloxonium-fluorborat og 5 g 3-ethoxy- 5,6-dihydro-2H-l,4-thiazin i 75 ml methylenchlorid omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer efter svag opvarmning til opnåelse af optøning. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen bestående af methyl-3-ethoxy-5,6-dihydro-2H-l, 4-thiazinium-fluorborat be-landledes med 50 ml koncentreret ammoniumhydroxid og inddampedes til en tung olie. Denne olie blev opløst i 50 ml 0,5 M saltsyre, vasket grundigt med chloroform og gjort kraftigt basisk med natriumcarbonat og derefter med 20% natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev grundigt ekstraheret med chloroform, og de forenede ekstrakter inddampet til 1,5 g olieagtigt stof. Den dannede olie (1,2 g) blev opløst i isopropanol og behandlet med 1,1 g fumarsyre til opnåelse af 1,1 g krystallinsk 3-imino-4-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-fumarat, smp. 111 - 113°C.

EKSEMPEL 3 2,3-dihydrcr 3-imino-4-methyl-2H-l,4-thiazin-hydrochlorid.

Trin A: Præparation af N-methyl-thioglycolsyre-amid.

6 U4793

Methylamin bobles gennem 30 ml methylthioglycolat i 2 1/2 time, idet temperaturen holdes under stuetemperatur. Flygtige stoffer afdampes under højt vacuum til opnåelse af olieagtigt N-methyl-thio-glycolsyre-amid.

Trin Bi Præparation af N-methyl-5,5-diethoxy-3-thiapentansyre-amid.

En blanding af 9,4 g bromdiethylacetal, 5 g N-methyl-thioglycolsyre-amid, 1,9 g natriumhydroxid, 100 mg kaliumiodid og 50 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 12 timer. Blandingen inddampedes til en olie, remanensen blev i det væsentlige opløst i chloroform og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev kromatograferet på silica-gel ved eluering med ethylacetat.

De pågældende fraktioner blev forenet og inddampet til tørhed til opnåelse af 6 g olieagtigt N-methyl-5,5-diethoxy-3-thia-pentan- syre-amid.

Trin C: Præparation af 2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-thiazin.

Produktet fra trin B destilleredes ved 88 - 100°C og 3 mm Hg-tryk over nogle få dråber 85% phosphorsyre til opnåelse af 2,6 g 2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-thiazin.

Trin D: Præparation af 2,3-dihydro-4-methy1-3-thio-2H-l,4-thiazin.

En blanding af 1 g 2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-thiazin, 0,8 g phosphorpentasulfid og 15 ml tetrahydrofuran kogtes under tilbagesvaling i 10 minutter. Yderligere 0,2 g phosphorpentasulfid blev tilsat, og kogningen under tilbagesvaling blev fortsat i 1 time. Blandingen blev afkølet og filtreret, og filterkagen blev vasket grundigt med tetrahydrofuran. De forenede filtrat- og vaskevæsker blev inddampet til en olie. Denne blev ekstraheret grundigt med varm benzen, og det i benzen opløselige materiale blev kromatograferet på silica-gel ved eluering med benzen til opnåelse af 0,945 g 2,3-dihydro-4-methyl-3-thio-2H-l,4-thiazin.

Trin E: Præparation af 2,3-dihydro-3-imino-4-methyl-2H-l,4-thiazin- hydrochlorid.

En blanding af 0,8 g thiazin-thion fra trin D, 0,82 g trimethyl-oxonium-fluorborat og 5 ml methylenchlorid blev omrørt ved stue- 7 144793 temperatur i 30 min. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen af methyl-3-methylthio-2H-thiazinium-fluorborat blev suspenderet i 10 ml ethanol, og ammoniak blev boblet igennem opløsningen i flere min. Blandingen blev inddampet til tørhed og remanensen opløstes i 1095 eddikesyre, vaskedes med 3 rumfang chloroform og gjort stærkt basisk med 20% natriumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning blev ekstraheret med 3 rumfang chloroform, som blev forenet, tørret og inddampet til 560 mg olie. Remanensen opløstes i ether og behandledes med gasformigt hydrogenchlorid. Bundfaldet opsamledes, vaskedes med ether og tørredes til opnåelse af 500 mg 2.3- dihydro-3-imino-4-methyl-2H-l,4-thiazin-hydrochlorid, smp, 235°C (dek.) efter mørkning ved 180 °C.

EKSEMPEL 4 2.3- dihydro-2-imino-3-methyl-6H-l,3-thiazin-hydrochlorid.

Trin A; Præparation af 2-amino-4,5-dihydro-4-ethoxy-6H-l,3-thiazin.

En blanding af 10 g thiourinstof, 50 ml β-chlorpropionaldehyd-diethylacetal, 75 ml absolut ethanol og 2 g kaliumiodid kogtes under tilbagesvaling i 2 dage. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen blev fordelt mellem vand og ether. Den vandige fase blev ekstraheret yderligere 2 gange med ether, gjort basisk med natrium-carbonat og ekstraheret 4 gange med chloroform. Chloroformet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev grundigt ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev afdampet til et lille rumfang, hvorved udfældedes 6,88 g krystallinsk 2-amino-4,5-dihydro-4-ethoxy-6H-1,3-thiazin.

Trin B: Præparation af 2-amino-6H-l,3-thiazin.

Ethoxythiazin fra trin A (6,38 g) behandledes med polyphosphorsyre (fremstillet fra 50 g P20ej og 4-0 ml 85% H^po4), ve^ 80 - 90 °c i 15 min. Efter afkøling blev blandingen behandlet med is og vand, gjort basisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 3,6 g olieagtig 2-amino-6H-l,3-thiazin.

Trin C: Præparation af 2,3-dihydro-2-imino-3-methyl-6H-l,3-thiazin- hydrochlorid.

8 144793

En blanding af aminothiazinen fra trin B (1,7 g) og 5 g methyliodid og 40 ml isopropanol kogtes under tilbagesvaling i 4 timer og heni-stilledes i 18 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen blev fordelt mellem vand og chloroform. Den vandige fase blev vasket 2 gange med chloroform, gjort basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Ved afdampning af chloroformet opnåedes 1,15 g olie. Denne opløstes i isopropanol og blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Ved tilsætning af ether udfældedes 2,3-dihydro-2-imino-3-methyl-6H-l,3-thiazin-hydrochlorid, snip. 133 - 136 °C.