DK141982B - Antimikrobielt konserveringsmiddel, især til brug i kosmetiske cremer. - Google Patents
Antimikrobielt konserveringsmiddel, især til brug i kosmetiske cremer. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141982B DK141982B DK80174A DK80174A DK141982B DK 141982 B DK141982 B DK 141982B DK 80174 A DK80174 A DK 80174A DK 80174 A DK80174 A DK 80174A DK 141982 B DK141982 B DK 141982B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bromo
- compound
- dioxane
- nitro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141982
I esc· I
\Ra/ DANMARK (61) lntcl·3 Α 01 μ ^3/32 // c 07 d 319/06 §(21) Ansøgning nr. 801/74 (22) Indleveret den 15· f©b. 1974 (23) Løbedag 15· feb. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og . _ fremlæggelsesskriftet offentliggjort den ^ · SUS · 19©0
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
16. feb. 1973, 333418, US 26. jul. 1973, 382992, US
(71) ELI LILLY AND COMPANY, 3Ο7 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana, US. ~ (72) Opfinders Lewis Christopher Lappas, 5331 Hawthorne Drive, Indianapolis, Indiana, US: Clarence August~Hirsch, 6737 Dover Road, Indianapolis, Ine diana, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.___ (64) Antimikrobielt konserveringsmiddel, Issar til brug 1 kosmetiske cremer.
Den foreliggende opfindelse angår et antimikrobielt konserveringsmiddel, især til brug i kosmetiske cremer. Konserveringsmidlet er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en 5-brom-5-nitro-2-alkylsubstitueret -1,3-dioxan med den i krav 1 angivne almene formel, såsom 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan, med virkning over for både bakterier og svampe.
Der kendes en lang række antimikrobielle midler. Et stort antal antibiotika og syntetiske og organiske kemikalier anvendes som bakteriostater, bakterioxider, fungistater, fungicider etc. Mange af disse effektive antimikrobielle midler har en vigtig rolle ved kontrol af mikroorganismer, der inficerer mennesket. Nogle har et bredt aktivitetsspektrum, medens andre anvendes indenfor et relativt snævert område. Nogle få er endog begrænset til en enkelt anvendelse.
2 141982
Antimikrobielle konserveringsmidler kendes som vigtige ingredienser ved kosmetiske cremer, der anvendes som basis for make up til ansigtet. Disse cremer består generelt af en olie-i-vand emulsion. Ingredienserne giver et gunstigt substrat for mikroorganismer, såsom bakterier og svampe. Da endvidere både olie og vand er til stede, kræver valget af et passende konserveringsmiddel, at man har opmærksomheden henvendt på behovet for antimikrobiel virkning i begge systemer. Da det er sandsynligt, at et effektivt antimi-krobielt middel virker bedst, når det er opløseligt i substratet, der skal beskyttes, er det vigtigt, at det konserverende middel til en sådan kosmetisk creme har en effektiv opløselighed i både olie og vand.
Et konserveringsmiddel, der har været anvendt i kosmetiske cremer med nogen succes, er 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol. Imidlertid har denne forbindelse den ulempe, at den er kemisk ustabil overfor alkali.
En fornylig introduceret forbindelse, der kan anvendes til konservering af kosmetiske cremer, er den fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.920.298 kendte 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan. Denne forbindelse er kemisk stabil over for alkali. Selv om 5-brom-5-nitro- 1,3-dioxan imidlertid har et relativt bredt virkningsspektrum, er der vigtige mikroorganismer, over for hvilke denne forbindelse er inaktiv eller kun udviser ringe aktivitet i relativt høje koncentrationer. Derfor er efterforskningen efter en alkalistabil forbindelse, som både er opløselig i olie og vand, og som har et endnu bredere virkningsspektrum over for mikroorganismer ved lav koncentration, fortsat.
Det er derfor et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en alkalistabil forbindelse, der har en passende olie- og vandopløselighed, og som er effektiv i realtivt små koncentrationer over for en lang række bakterier og svampe.
Fra Roczniki Chemii 46, 1559 - 1565 (1972) kendes 2-methyl- og 2-isopropylderivaterne af den ovennævnte 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan.
Det har nu overraskende vist sig, at disse og andre 2-alkylsub-stituerede 5-nitro-5-brom-l,3-dioxaner er virksomme i lave kon- 141982 3 centrationer over for et bredt spektrum af bakterier og svampe.
Sådanne forbindelser her en glimrende kemisk stabilitet ved pH
5-9 og en opløselighed i både vand og olie (mineralolie) på op til 1,1-1,55X5. Kosmetiske cremer kan effektivt konserveres ved at inkorporere så lidt som 0,01% af disse forbindelser.
De aktive forbindelser i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen har den i krav l’s kendetegnende del al mene formel. Forbindelserne kan fremstilles ved at anvende 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol som udgangsmateriale. Forbindelsen 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol er kommercielt tilgængelig under varemærket MBronopoln og kan fremstilles på forskellige måder. En effektiv metode omfatter anvendelsen af nitromethan som reaktant og en omsætning med formaldehyd til dannelse af 2-nitropropan-l,3-diol, der omdannes til natriumsalt og bromeres til opnåelse af 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol. Fremstilling 1 nedenfor eksemplificerer fremstillingen af 2-brom- 2-nitropropan-l,3-diol ud fra nitromethan.
Fremstilling 1 20 g (0,5 mol) natriumhydroxid opløstes i 400 ml vand, og opløsningen afkøledes til 10°C. Til 74 ml 35% formaldehyd (1,0 mol) sattes 76 ml af den tidligere fremstillede natriumhydroxidopløsning. Til den kombinerede formaldehyd-natriumhydroxidopløsning sattes dråbevis 27 ml (0,5 mol) nitromethan, medens temperaturen i reaktionsblandingen holdtes på 25-30° C ved at dyppe reaktionsbeholderen ned i et is-vandbad. Reaktionen mellem nitromethan og formaldehyd katalyseredes ved hjælp af natriumhydroxid, og der dannedes 2-nitropropan-l,3-diol, men denne isoleredes ikke. Diolen omdannedes til natriumsaltet ved at tilsætte resten af den tidligere fremstillede natriumhydroxidopløsning til reaktionsbeholderen ved en temperatur på 20°C, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur og atmosfæretryk i en halv time.
300 ml ethylacetat afkøledes til -5°C under anvendelse af et is-acetonebad. Til den kolde ethylacetat sattes 25,5 ml (0,5 mol) brom i en langsom stadig strøm, hvorved temperaturen holdtes på 5°C eller derunder. Den tidligere fremstillede natrim-2-nitropropan-l, 3-diol-reaktionsblanding sattes langsomt til ethylacetat- 4 141982 brom-blandingen, idet temperaturen holdtes på 5-10°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 5 minutter ved stuetemperatur og atmosfæretryk, hvorefter pH indstilledes til 2,0 med 6N saltsyre. 200 g natriumchlorid sattes til reaktionsblandingen, hvorved 2-brom-2-nitropropan-1,3-diolen overførtes til ethylacetatfasen.
Denne frasepareredes og tørredes over magnesiumsulfat og filtreredes. Ethylacetat fjernedes fra filtratet under vacuum, og den fremkomne faste masse vaskedes med methylcyclohexan og inddampedes atter til tørhed. 30,1 g (83,1% udbytte) 2-brom-2-nitropropan- 1,3-diol opsamledes. Denne havde et smeltepunkt på 108-114°C.
De aktive forbindelser kan fremstilles ved at omsætte et passende aldehyd med 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol i et surt medium. Fremstillingen af 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan er eksemplificeret i eksempel 1.
EKSEMPEL 1 40 g (0,2 mol) 2-brom-2-nitropropan-l,3-diol suspenderedes i 200 ml benzen, og der tilsattes 0,3 g p-toluensulfonsyre.Blandingen afkøledes i et is-vandbad, og en tilbagesvaler sattes på reaktionsbeholderen. Ca. 13,5 g (0,3 mol) acetaldehyd tilsattes langsomt igennem tilbage svaleren, og reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter. En Dean-Stark vandlås blev påsat, og blandingen opvarmedes langsomt og kogtes under tilbagesvaling, indtil der ikke længere udvikledes vand. (Ca. 4 ml vand fremkom i løbet af 1,5 time). Opløsningen filtreredes og inddampedes på en rotationsinddamper ved 45°C. Der opnåedes en mørk olieremanens, der vacuum-destilleredes ved 0,25 mm. Herved opnåedes 36,5 g (75% udbytte) 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan, der havde et kogepunktsinterval ved 0,25 mmHg på 72-74°C. NMR- og IR-spektrene stemte overens med strukturen, og grundstofanalysen havde følgende procentvise s ammensætning:
Carbon : beregnet 26,57, fundet 26,85;
Hydrogen: beregnet 3,57, fundet 3,85;
Nitrogen: beregnet 6,20, fundet 6,04;
Brom : beregnet 35,35, fundet 35,21.
Forbindelsen 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan er en vandklar, farveløs væske ved stuetemperatur, og den størkner først ved -10°C.
5 141982
Den er kemisk stabil ved pH 5,0-9,0 og har en lugt, der minder om brom.
EKSEMPEL 2
Forbindelsen 5-brom-2-ethyl-5-nitro-l,3-dioxan fremstilledes ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes pro-pionaldehyd i stedet for acetaldehyd. NMR-spektret stemte overens med strukturen, og en grundstofanalyse gav følgende procentvise sammensætning:
Carbon: beregnet 30,02; fundet 30,24
Hydrogen: beregnet 4,20; ftindet 4,24
Nitrogen: beregnet 5,83; fundet 5,92
Brom: beregnet 33,29; fundet 32,99
Det hvide krystallinske stof havde et smeltepunkt på 58 - 59°C, Forbindelsen er kemisk stabil ved pH 5 - 9 og har samme lugt, der minder om brom, som methylderivatet.
EKSEMPEL 3
Forbindelsen 5-brom-5-nitro-2-n-propyl-l,3-dioxan fremstilledes ved at følge metoden beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes n-butyr-aldehyd i stedet for acetaldehyd. NMR- og IR-spektrene stemte overens med strukturen, og en grundstofanalyse viste følgende procentvise sammensætning:
Carbon: beregnet 33,09; fundet 33,32;
Hydrogen: beregnet 4,76; fundet 4,63;
Nitrogen: beregnet 5,51; fundet 5,66;
Brom: beregnet 31,45; fundet 31,64;
Forbindelsen var en farveløs olie, der, når den destillerede ved 0,005 mmHg havde et kogepunkt på 73 - 75°C. Olien størknede til en voksagtig fast masse ved henstand ved stuetemperatur. Der var en bromagtig lugt til stede.
EKSEMPEL 4
Forbindelsen 5-brom-2-isopropyl-5-nitro-l,3-dioxan fremstilledes 6 1A1982 ved at anvende metoden beskrevet i eksempel 1, idet isobutyraldehyd anvendtes i stedet for acetaldehyd. MR- og IR-spektrene stemte overens med strukturen, og en grundstofanalyse gav følgende procentvise sammensætning:
Carbon: beregnet 33,09; fundet 33,33
Hydrogen: beregnet 4,76; fundet 4,83 Nitrogen: beregnet 5,51; fundet 5,33 Brom: beregnet 31,45; fundet 31,24
Forbindelsen var en farveløs krystallinsk masse, der efter omkrystallisation fra 1:1 isopropanol:vand havde et smeltepunkt på 42 - 44°C. Der var en bromagtig lugt til stede.
De aktive forbindelser i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen eksemplificeret i eksemplerne 1, 2, 3 og 4 kan eksistere som cis-og trans-isomere. Metoden beskrevet i eksempel 1 giver et forhold mellem de isomere på 9:1. Det er hensigten at omfatte begge geometriske isomere som kemiske enheder såvel som den isomere blanding. Antimikrobielle forsøg med isomere blandinger af 5-brom-2-methyl- 5-nitro-l, 3-dioxan, én med et højt indhold af cis-formen, og en anden med et højt indhold af trans-formen, viser lige stor aktivitet, hvilket angiver, at der ikke er nogen signifikant forskel mellem de to geometriske isomere. Som en konsekvens heraf er de i det følgende beskrevne forsøg udført lander anvendelse af den isomere blanding (ca. 9:1) fremstillet som beskrevet i eksempel 1.
En af de aktive forbindelser i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen, nemlig 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan, er særdeles effektiv in vitro overfor en lang række mikrobielle organismer, både bakterier og svampe. Endvidere er den antimikrobielle virkning af denne forbindelse indtil 20 gange den virkning, som kendes fra andre forbindelser såsom 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan. F.eks. har denne aktive forbindelse en minimal hæmningskoncentration på 5yug/ml overfor Corynebacterium aenes og Staphylococcus aureus sammenlignet med en minimal hæmningskoncentration på 100^ug/ml for forbindelsen 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan over for de samme mikroorganismer i et konventionelt fortyndingsforsøg. Ved dette forsøg var koncentrationen af den podede væske 10^“ organismer/ml.
In vitro aktiviteten af de aktive forbindelser, 5-brom-2- 7 141982 methyl-5-nitro-l,3-dioxan (forbindelse A), 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan (forbindelse B) og 2-brom-2-nitro-propan-l,3-diol (forbindelse C), bestemtes ved at udstrege seks organismer på agarplader indeholdende de aktive antimikrobielle midler A, B og C.
Den minimale hæmningskoncentration for forbindelsen A var fra l/5 til 1/30 af den minimale hæmningskoncentration observeret for forbindelsen B, og fra 1/20 til 1/67 af den minimale hæmningskoncentration fundet for forbindelsen C. Forsøgene udførtes samtidigt, og der var 10^ mikroorganismer/ml. De anvendte mikroorganismer samt forsøgsresultaterne er vist i tabel I nedenfor.
8 141982
CQ
S
h ^ m o Η Φ - -
•Η &0 H O O
&0H in O
d il H
φ Λ
ft CQ
C
CQ CO 3 •d co in o H O -
Ti H CM in o
dP CM O
CO Η H
O CO A
CO
•H
P H
OH O O O
H O «· « *
d O CM O O
φ H CM
,3
CQ
m
rH
^s
tiD CQ
3 3 o \ o
d O
p d o cq m o o h o od > ·η o Φ cm m o P H Ph H m d co >> d
H d P CO
P> ft H W) d
d Φ P
Η H O CO
φ d d p P o
<0 d P
EH H CQ CQ
> &o d d o
H *H O CQ
Φ d OH o o o •H s OH - - -
p ffi O CO H O O
Op P O H CM
d ft ω
PH ω CO
H CO d H
SS -p
•Η H CO
P d B Si C s
CQ
cO CO d cq o o o o o S d - - - oh h m o
Ti W) CM CM
d d Φ d CQ Φ ft CO
emu Φ
CQ
H
Φ I I
X} d H “ s
P
d
O I I
ft 9 141982
Den antimikrobielle aktivitet af 5-brom-2-methyl-9-nitro-l,3-dioxan (forbindelse A), 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan (forbindelse B) og 5-brom-2-ethyl-5-nitro-l,3-dioxan (forbindelse D) bestemtes samtidigt over for Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus og Escherichia coli ved et konventionelt fortyndingsforsøg,og over for Aspergillus flavus, Aspergillus niger og Candida albicans, idet der anvendtes agarplader. Koncentrationerne af mikroorganismer i fortyndingsforsøgene var 104 organismer pr. ml, og koncentrationen ud-streget på agarpladerne var 10^ mikroorganismer pr. ml agar. Tallene i tabel II viser de laveste koncentrationer i ^ug/ml aktiv forbindelse i væsken eller på agaren, hvor der ikke fremkom nogen vækst. Dette anvendtes som den minimale hæmningskoncentratipn for den aktive forbindelse over for hver mikroorganisme.
10 141982 01 ρ
Hin m HØ h &: m o oj
b£ ·Η CM in H
£ s Φ
P
M
c m[
P
H cQ Η P
•h > in in fat cd - £H cm cm in
φ<Η Η H CM
P CQ <
O H £ S
-P CQ
h fan cd £ m i> -s P cd “ ^ η o in O cm
5 £ dri cm m H
η o £ P
•h cd H
bo -P O cd £ Cd
h £ CQ
£ -P P
H X £ o
H £ Φ O
H O O
1-3 > £ OM
Η o o P m in CQ Η Λ Η Φ <ς οι oi >£ cm cm tn Η h fao P P H h cm P £ P cd oh cd
£ £ -P
X S CQ
6 ϋ cd •H »ri
-PH P
£ Cd OH
<5 S η H m m H £ O *> d ø o cm m cm
Η p H CM H
S O
01 H
M
cd cd £ oi o o S £ m oh cm in in
P fat - r-id £ M3 CM CM
Φ £ HH
m φ CL, cd
i < i pq i P
£ £ £ Η Φ Η Φ Η Φ
P 01 PM PM
£ Η £ Η £ H
O Φ O Φ O Φ
(x, Ό fe H fx, H
n 141982 I et tredje forsøg bestemtes den antimikrobielle aktivitet af forbindelsen A, forbindelsen B og 5-brom-5-nitro-2-n-propyl- 1,3-dioxan (forbindelse E) samtidigt over for de samme seks mikroorganismer som vist i tabel I. Forbindelsen A var klart bedre end forbindelsen B over for fire af de seks mikroorganismer, og forbindelsen E viste en klar virkning som antimikrobielt middel. Forsøgene var in vitro bestemmelser under anvendelse af agarplader indeholdende den aktive forbindelse i en koncentration på 10, 25 og 50 /ug pr. ml agar. Organismerne anvendtes i en koncentration på 10b organismer pr. ml, og de syv udstregedes på den faste agar. Pladerne inkuberedes i 24 timer, og nærværelse eller fravær af vækst noteredes. Den minimale hæmningskoncentration bestemtes som den laveste koncentration af aktiv forbindelse i agaren, hvor der ikke fremkom nogen vækst. Tabel III nedenfor viser resultatet af dette forsøg.
12 141982 ra 3 Η Η ίπ •H 0 O O m bi bt H in w f-t ·Η ^ ød
P
CQ
<: m ns „ dø o in o •pc H ni in d -H yr λ ΰρ
ø Η Ο CO
cO
•Η λ ο ·η·η ο ο ιη
Ρ Η Η Η CM
Η 0 Ο ν ν ο S ί ο Ρ \ ϋ -ρ bO 0
•ri 3 W
ί> Ρ β μ •Η Ο Ρ •ri Ο ω -ρ ο Ρ cO om •HP ο Ρ Η -Ρ Ο 0 ο ιη ΙΛ
H .yp HP Η CM CM
Η PØ ^ Ρ V
Η ·Η Ο ίΟ > ΰ Ρ ΡΙ Ο 0 Η Η i! -Ρ PQ 0 Μ C0
<! ·Η bO
ΕΗ Ρ S
Ο ·Η Μ Ρ d Ρ X & Ο •Η « ϋ 0
S ,d OH
•Η OH Ο Ο Ο
-Ρ Η Ο 0 Η Η ΙΑ pø -Ρ Ο s/ ν A
< a ρ 0 •Η 0 0 d ρη •Η -Ρ
S CQ
0 0 0 d ø ο ο s d ο lp ο Ο Η Η CM ΙΑ Ο b[ ν a Ρ Ρ 0 ρ 0 0 (Ρ 0 C CQ Η 0 0 0 0 0 0 Η Η Η 0 0 0 d η χ} d d d •Μ Ή ·γ-1 rQ rQ γΟ Ρ Ρ Ρ ο ο ο [Ρ fe pt4 13 141982 I et fjerde forsøg bestemtes den antimikrobielle virkning af 5-brom-2-isopropyl-5-nitro-l,3-d.ioxan (forbindelse F) over for de samme seks organismer som vist i tabel I plus Aspergillus flavus.
Den minimale hæmningskoncentration bestemtes ved at udstrege de syv mikroorganismer på agarplader indeholdende forbindelsen F i forskellige koncentrationer. Den laveste koncentration af forbindelsen, hvor der ikke fremkom nogen vækst på agaren efter inkubation, blev bestemt som den minimale hæmningskoncentration. De anvendte mikroorganismer samt forsøgsresultaterne er vist i tabel IV nedenfor.
3% 14 141982 ra •H |> h£ ø
Pi H O
(B'H LTV
P
03
C
ra 3 H Ph H 0) H hi
ht H O
Ph P A
0 P m <; ra ø P p ø h o o
PH A
PP 0 H olø ø
H
P
O H •H i—1
P O O
H 0 O A
OS P
P \ o -p ho ra Ή ^ P3 > ^ P p" 2 h o 3
•pH O
bO -P O
P 3 O
•HP ora p -P 0 3 P P HØ
pø > P A
•HO P 3 Al
> !> P PS
H O 0
HP -P
p ø ra cq pq h ho
m P P
<| o η ra
Eh p p 3 ra PS oh
•h æ OH
S P o ø
•H O O
-PH o 0 A
pø -PØ Al
< B PH
•H 0
P P
H -P
S w ra
ø ø P m o o S P
OH O
P h£ A
3 3 ø P ra ø Ph 0
Ph ø ra
H
ø
P
P
♦ri
P
P
o
Ph 15 141982
De aktive forbindelser i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen viser også eksceptionel god antifungal virkning. Denne virkning bestemtes over for 16 almindelige svampe, og over for 14 af de 16 organismer havde 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan en lavere mi-ninal hæmningskoncentration end den, der observeredes, når 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan anvendtes i et sideløbende forsøg. Forsøgene udførtes ved at sætte den aktive forbindelse til smeltet agar i koncentrationer på 200, 100, 50, 25 og 10 ^ug/ml, størkne agaren og udstrege organismerne derpå. Resultatet af forsøgene er vist i tabel V.
* 16 141982 i m «t Η ο g g -μ cd •Η bt d cd ιΤ\ ·Η οοοοοοοοοοοοο ο ο i ooomooooooooooqq
g g Η CM 'CM Ir-tHHHHHCMHCMincMCM
c! o cd ' I A. Λ. ire 1 I I I I 1 A I A I A Ay O g K o CMOOOOOO O in •HPO m Lninmininin m c\l P I ·Η cd ιητ) g -p d
g S
CD \ O O bt)
g S
μ O ·Ν •Η μ
> CQ
bt P
S3 g I cd * Ή 'i—I tT\ *ill g i cd
bt) g H
•5 i S* g -μ g > g maS o o o o o o o qo ^ μ s i o ίηοοοοιηιηιηοιηοιηο oo J > μ a Ή HHHHCMCMCMinCMHCMH Η Η pq Η μ g i in o ooooomooq q q cd g μ to cm in ininHHHCMHinH H in EH Μ I · g inn μ η o •nag μ> \μ g rød -¾ g^g μ
O
•H
CD CQ ra
CQ g CD CD
g Φ H -μ CD ω P CQ cd >: cd μ o ω a μ μ
μ g o μ 3 μ P
CQ CQ O !>: ·Η g W O
g μ Hl o CQ g CQ μ g μ ra a a ϊ> g S S g -η d ? cdgggcDgaaogcdoggcd b£ωμcDggggί!coHcdμøμα)
μgcdcQ(DωggpJog>μμgH
Βρμροωοο μ Η H g g Φ cd gcDO!>i μppao,-,gdμa> μ μ g bd cq μ cq cq gH g a fcd _ _ o 0) Η i > il bil PI _ g g „ mmaaog'XMo cq cd o o g gggg^^oo-HacdcdH-p-pg cd Hi-^Hga._<_gp,riggrjr“g s HHHooaaa-p-Hgogfl'go CQ μμΗΡΡΡΡΡΟβπίθΟΡΡΡ μ bt bt μ cq cd μ μ μ μ o η o μ o o cq g ggooμggg<Dμcdμoμμg cd <D(DμgocdcdcdHβ)Γ^μ,ϋoϋ> bt ppgoocQtQcQHcΰHggμμ-μ g cq cq ω μ cd g g g o μ g cd μ g g μ O CCCL.SMføfefeOOfcXffiEHEHfg 17 141982
Den antifungale virkning af forbindelserne A og B bestemtes for 7 svampe og en gærsvamp i et andet forsøg. Vandige koncentrationer på 0,1, 0,05 og 0,025 vægtprocent af hver forbindelse A og B podedes med ca. 10^ organismer pr. ml. Levedygtige organismer optaltes efter 24 timer, som vist i tabel VI. Forbindelsen A observeredes at være signifikant bedre end forbindelsen B over for gær, Saccharamyces pastorianus,ved en koncentration på 0,025 procent. Endvidere havde forbindelsen A en forbedret virkning over for Trichophyton menta-grophytes i forhold til forbindelsen B.
18 141982 i
S
o u u φ p SI m
•H LA IA OOOO OOOO
-p CM OOOHOOO O
p O H CM H CMHVØH
af · V v v X ν' CM S ° ^ co tn
P -JR X
v-· o O P
Citl o o i lt\|
IS P m O OOOOOOOO
ΙΛ J O OOOOOOO
CO H Ol Hi—IHHHHHH
T-J £_, | VVv/VVVvV
ω -P o t> ri ri
(D P
o Sri hi oooooooo poih oooooooo p fcd IT\ ol hhhhhhhh o af vvvS'/vvv/
ri P
p ri
H .X
!> ri I
•h m i m oooooooo ri O CM oooooooo
P ri ep ri O HHHHHHHH
<D cd p - V vvvvvv-v
bO P H O
ri p ^ ri η ω ^ i ri ^-nn x p i H h ξ—j > p cd o >, m| oooooooo > P H p ol oooooooo
i-} PPrin HHCMHHHHH
W h ri cd Φ cd Ol vv v v ^ v
CQ cd ω ri S X
C bO S P I O
EH ri « ri CM H
ri P Φ I xi p ri o s i •Η S riOfAHl oooooooo
P b£ O ri ·> H OOOOOOOO
ri ri fed p h ol hhhhhhhh <iO VN/v'vVVv/v φ φ Φ bo ri ri H ra
ρ Φ °cd I Η Η P
p s S Η ® φ cd IfllOCO MflvtlOID
bo ra pridio oooooooo
£>ιΡ H ri P ri H HHHHHHHH
Φ Φ ^ ri Ρ Ρ XXXXXXXX
!> bO · ri X ri
φ Ρ Ρ Φ P O ri -itAGOCMISHCMCM
p O PH S Ρ Φ ra Φ ra p g £
cd P
ra ·η o ri P ri P S S o S bl cd ri ri P ri cd Φ
p ri φ ra ra p H
•Hcdracdcdoricd Bpppjrap®> ri o ί>ι ri o S o p ri ba ra φ h
φ ri &a ri S
ra s S o p o ri riririi^ospri
Φ Η P ri S ri > O
S HH O O ra ρ p P
ra p Η p ri η S P ω p bt p ra cd P o o o ri rioop>ppri
Cd ®PriOri©0|>i b£ prioopafpp
ri mrapedopriP
o cpsramoBPi 19 1A19 82 I tabel VI betragtes et antal organismer på mindre end 100 som værende indikativt for en fuldstændig udryddelse, 2-methylderivatet af 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan er en særlig fore-trukken forbindelse som aktiv bestanddel i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen.
Der udførtes forsøg til vurdering af hudirritationen og hudfølsom-hedsegenskabeme hos forbindelsen 5-brom-5-nitro-l, 3-dioxan og den foretrukne aktive forbindelse 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan. Der anvendtes følgende fremgangsmåde:
Der anvendtes 200 personer til hver undersøgelse. Der benyttedes en gentagen irritationsteknik ved skønhedspletforsøget. En forskellig gruppe personer anvendtes til hver vurdering.
Teknikken benyttet ved pletforsøget kræver, at der påsættes en serie på 9 pletter af hver aktiv forbindelse på hver person. Serien fulgtes 2 uger efter med en enkelt plet af hver aktiv forbindelse for at afprøve hudens følsomhed.
Serierne med 9 påsatte pletter udførtes mandag, onsdag og torsdag og der opretholdtes en kontakt med huden i 24 timer, hvorefter pletten fjernedes og stedet på huden inspiceredes for irritation. Torsdagspletterne anbragtes umiddelbart efter fjernelse og vurdering af onsdagens påføringer. Efter at den niende påsatte plet var anbragt, gik der en periode på 2 uger, hvor der ikke påsattes pletter, hvorefter der påsattes en plet for at bestemme følsomhedsreaktioneme. Til denne nye 24 timers plet anvendtes et nyt sted på huden. Dette sted valgtes altid ved siden af et behandlet sted, d.v.s. et sted, hvor der var udført gentagne påsætninger under serien med de 9 påsatte pletter. Den sidst påsatte plet vurderedes 24 og 72 timer efter påsætningen.
Påføringen på huden for hver aktiv forbindelse udførtes under anvendelse af ovale adhæsive pletter (1" x 1 1/4”) med cirkulære gaze-centre. Gazecentrene dækkedes med ca. 0,03 ml af det afprøvede materiale lige før påføringen. Det pointsystem, der anvendtes ved hudirritationsreaktionerne og ved vurdering af følsomheden, var følgende: 20 141982
TABEL VII
Forsøg med gentagen påsætning af irrirationspletter på mennesker
Pointsystem for hudreaktioner Erythema og eschar dannelse
Ingen reaktion O
Meget ringe erythema (næsten ikke synlig) 1
Mildt, veldefineret erythema 2
Moderat til alvorlig erythema 3
Alvorligt erythema (rød som rødbeder) til eschara dannelse (skader i dybden) 4
Total mulig Erythema point 4 Ødem dannelse
Ingen reaktion 0
Meget ringe ødem (lige netop synlig) 1
Lidt ødem (kanten af arealet er veldefineret ved en endelig forhøjning) 2
Moderat ødem (arealet forhøjet ca. 1 mm) 3
Alvorligt ødem (areal forhøjet mere end 1 mm og · strækker sig ud over det areal, der er direkte påvirket) 4
Total mulig ødem point 4
Total mulig primær irritationspoint 8
Fire separate formuleringer af hver forbindelse afprøvedes sammen med to formuleringer af parabener. Disse formuleringer var alle kosmetiske cremer med forskellige koncentrationer af de aktive forbindelser, som vist i tabel VIII.
TABEL VIII
Formulering Aktiv forbindelse Koncentration % Cremetype A 5-brom-5-nitro- 0,05 Nonionisk B 1,3-dioxan 0,1 Nonionisk C 0,05 Anionisk D 0,1 Anionisk E 5-brom-2-methyl-5- 0,01 Nonionisk F nitro-1,3-dioxan 0,1 Nonionisk G 0,01 Anionisk
Tabel VIII (fortsat) 21 141982
Formulering Aktiv forbindelse Koncentrationer % Cremetype H 0,1 Anionisk K Parabener 0,6 Nonionisk L 0,6 Anionisk
Tabel IX nedenfor viser et resumé af de opnåede point i alle forsøgene:
TABEL IX
Sammenligning af 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan og 5-brom-2-methyl-1,3-dioxan med hensyn til irritation og følsomhed i et forsøg med mennesker.
5-Brom-5-aitro-l,5-dioxan
Vurdering af irritationen
Totalt antal reaktioner med point på:
Afprøvet Antal positive formulering reaktioner 012345678 A 25 1766 18 3 3 1 1100 B 41 1735 29 12 9 3 3 0 0 2 C 21 1768 18 6 1 0 1 1 0 0 D 56 1693 59 23 6 6 2 4 0 0 K 19 1771 21 5 0 0 0 0 01 0 L 20 1767 21 5 2 1 1000
Vurdering af følsomheden
Totalt antal reaktioner med point på:
Afprøvet Antal positive formulering reaktioner 012345678 A 3 197 00110 11 00 B 11 189 2 2 2 1 11 21 0 11 C 2 198 0 0 1 0 0 11 0 0 D 20 180 1 5 2 5 11 31 11 21 K 2 198 11000000 L 1 199 00010000
Indicerer hudfølsomhed 22 141982 5-Brom-2-methvl-5-nitro-l,3-dioxan
Vurdering af irritaionen
Totalt antal reaktioner med point på:
Afprøvet Antal positive f ormulering reaktioner 0 1 2 3 45 678 E 13 1787 13 0 0 00000 F 26 1774 23 2 1 00000 G 25 1775 22 1 2 00000 H 25 1775 21 2 2 0 0 0 0 0 K 20 1777 19 4 0 0 0 0 0 0 L 24 1776 22 2 0 00000
Vurdering af følsomheden
Totalt antal af reaktioner med point på:
Afprøvet Antal positive formulering reaktioner 0 l 2 3 4 5678 E 0 200 0 0 0 0 0 0 0 0 F 0 200 0 0 0 0 0 0 0 0 G 0 200 0 0 0 0 0 0 0 0 H 2 198 2 0 0 0 0 00 0 K 1 199 10000000 L 2 198 2 0-0 0 000-0
Fra tallene i tabel IX er det klart, at 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan har en tydelig følsomhedseffekt, idet 11 ud af 200 personer vurderedes som værende følsomme over for en koncentration på 0,1 procent af forbindelsen ved følsomhedsforsøget, medens ingen af de 200 personer var følsomme med en koncentration på 0,1% af 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan. Et pointtal på 5 til 8 dømtes at være indikativt for udvikling af hudfølsomhed over for den afprøvede forbindelse. Endvidere var irritationspointene for forbindelsen 5-brom-5-nitro-l,3-dioxan alvorligere end de, der er anført for 2-methyl-derivatet.
De aktive forbindelser har den vigtige egenskab, at de er opløselige i vand i en udstrækning på op til 1,5% og i mineralolie i en udstrækning på op til 1,1%. Denne værdifulde egenskab gør disse for- 23 141982 bindeiser særdeles nyttige som aktive bestanddele i antimikrobielle midler til konservering af kosmetiske cremer. Effektiv konservering af en kosmetisk creme kan gennemføres ved at inkorporere fra 0,01 til 1,5%t fortrinsvis 0,1 til 1,0% af en sådan forbindelse. Præparationen af en typisk kosmetisk creme under anvendelse af 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan i en koncentration på 0,1% som aktiv bestanddel i et konserveringsmiddel er eksemplificeret i eksempel 5.
EKSEMPEL 5 7,5 kg af en ikke-ionisk overfladeaktiv kosmetisk baseret creme fremstilles som følger:
Tilsæt til en første egnet beholder fase I:
Tung mineralolie 1,875 g
Cetylalkohol 300 g
Hvidt voks 450 g
Vandfri lanolin 225 g
Sorbitan monosterat 300 g
Polyoxyethylen (20) sorbitan monosterat 450 g
Opvarm fase I til 80°C under kontinuerlig omrøring og tilsæt til en anden egnet beholder fase II:
Renset vand 3,750 ml
Opvarm fase II til 80°C.
Tilsæt fase I til fase II under kontinuerlig omrøring.
Fjern varmen og lad blandingen afkøle til 45°C under kontinuerlig omrøring.
Sæt til en tredje egnet beholder fase III:
Polyethylenglycol 200 93,7 g 5-brom-2-methyl-5-nitro-l,3 dioxan 7,5 g
Opvarm til 45°C til opløsning af forbindelserne under omrøring. Sæt fase III til reaktionsblandingen mellem fase I og fase II ved 45°C og bland godt under kontinuerlig omrøring.
Fyld op med vand til 7,5 kg, d.v.s. 200 ml vand·
Afkøl til 37°C under kontinuerlig omrøring.
24 141982
De aktive forbindelser i konserveringsmidlet ifølge opfindelsen er effektive antimikrobielle midler til hindring af væksten af mikroorganismer, der er valgt fra gruppen bestående af gram-positive og gram-negative bakterier samt svampe. Væksten af sådanne mikroorganismer kan hindres ved at bringe disse i kontakt med en mængde af en sådan forbindelse, som er effektiv til at hindre denne vækst. Effektive mængder af forbindelserne varierer fra så lidt som 0,01 vægtpct. til 2,0 vægtpct. af denne blanding, hvori forbindelsen er inkorporeret, fortrinsvis 0,1-1,0 vægtpct.
Typiske sammensætninger af sådanne midler, og koncentrationen af den aktive forbindelse deri, er anført i eksemplerne 6-12.
25 141982 EKSEMPLER 6-12
Antimikrobiel opløsning: 95% SD3A Alkohol 50 dele
Ionbyttet vand 49,5 dele 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan 0,5 dele
Antimikrobiel salve:
Polyethylenglycol 300 49,5 dele
Polyethylenglycol 1500 49,5 dele 5-Brom-5-nitro-2-n-propyl-l,3-dioxan 1,0 dele
Antimikrobielt pulver:
Talkum, U.S.P. 99 dele 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan 1 del
Shampoo:
Natriumlaurylsulfat 40 dele
Kokosfedtsyre-diethanolamid 6 dele
Ionbyttet vand 53 dele 5-Brom-2-ethyl-5-nitro-l,3-dioxan 1 del
Antimikrobiel sæbe:
Kokosolie-glycerider, natriumsalt 60 dele
Oksefedt-glycerider, natriumsalt 39 dele 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan 1 del
Antimikrobielt rensemiddel:
Fedtalkoholsulfat (natriumsulfat) 25 dele
Natriumcarbonat 7 dele
Natriumsulfat 15 dele
Trinatriumphosphat 40 dele
Pentanatriumaminotrimethylenphosphat 10 dele
Carboxymethylcellulose 1 del 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan 2 dele
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33341873A | 1973-02-16 | 1973-02-16 | |
US33341873 | 1973-02-16 | ||
US38299273A | 1973-07-26 | 1973-07-26 | |
US38299273 | 1973-07-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK141982B true DK141982B (da) | 1980-08-04 |
DK141982C DK141982C (da) | 1981-02-16 |
Family
ID=26988729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK80174A DK141982B (da) | 1973-02-16 | 1974-02-15 | Antimikrobielt konserveringsmiddel, især til brug i kosmetiske cremer. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5821601B2 (da) |
AR (1) | AR200674A1 (da) |
AT (1) | AT339491B (da) |
BG (1) | BG20581A3 (da) |
BR (1) | BR7401142D0 (da) |
CA (1) | CA1010882A (da) |
CH (1) | CH592453A5 (da) |
DD (1) | DD110865A5 (da) |
DE (1) | DE2407289C2 (da) |
DK (1) | DK141982B (da) |
ES (1) | ES423013A1 (da) |
FR (1) | FR2218096B1 (da) |
GB (2) | GB1461313A (da) |
IE (1) | IE38787B1 (da) |
IT (1) | IT1054160B (da) |
NL (1) | NL179443C (da) |
PH (1) | PH11734A (da) |
RO (1) | RO63017A (da) |
SE (1) | SE417266B (da) |
SU (1) | SU496729A3 (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2913466A1 (de) * | 1979-04-04 | 1980-10-16 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 5-brom- 5-nitro-1,3-dioxan |
DE19739192A1 (de) * | 1997-09-08 | 1999-03-11 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung von 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan |
-
1974
- 1974-01-23 IE IE13474A patent/IE38787B1/xx unknown
- 1974-02-05 IT IT2020974A patent/IT1054160B/it active
- 1974-02-07 ES ES423013A patent/ES423013A1/es not_active Expired
- 1974-02-12 GB GB3319676A patent/GB1461313A/en not_active Expired
- 1974-02-12 GB GB642374A patent/GB1461312A/en not_active Expired
- 1974-02-14 AT AT118674A patent/AT339491B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-14 FR FR7405026A patent/FR2218096B1/fr not_active Expired
- 1974-02-15 DD DD17657774A patent/DD110865A5/xx unknown
- 1974-02-15 AR AR25239274A patent/AR200674A1/es active
- 1974-02-15 SE SE7402040A patent/SE417266B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 CH CH215574A patent/CH592453A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 DE DE19742407289 patent/DE2407289C2/de not_active Expired
- 1974-02-15 NL NL7402164A patent/NL179443C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 DK DK80174A patent/DK141982B/da unknown
- 1974-02-15 CA CA192,648A patent/CA1010882A/en not_active Expired
- 1974-02-15 BR BR114274A patent/BR7401142D0/pt unknown
- 1974-02-16 SU SU1998221A patent/SU496729A3/ru active
- 1974-02-16 RO RO7770674A patent/RO63017A/ro unknown
- 1974-02-16 BG BG2581474A patent/BG20581A3/xx unknown
- 1974-02-16 JP JP49019036A patent/JPS5821601B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-02-01 PH PH15471A patent/PH11734A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2218096A1 (da) | 1974-09-13 |
GB1461312A (en) | 1977-01-13 |
NL7402164A (da) | 1974-08-20 |
NL179443B (nl) | 1986-04-16 |
IT1054160B (it) | 1981-11-10 |
SE417266B (sv) | 1981-03-09 |
GB1461313A (en) | 1977-01-13 |
FR2218096B1 (da) | 1977-06-03 |
CA1010882A (en) | 1977-05-24 |
ATA118674A (de) | 1977-02-15 |
SU496729A3 (ru) | 1975-12-25 |
JPS5821601B2 (ja) | 1983-05-02 |
DE2407289C2 (de) | 1984-01-26 |
CH592453A5 (da) | 1977-10-31 |
AR200674A1 (es) | 1974-11-29 |
IE38787B1 (en) | 1978-06-07 |
ES423013A1 (es) | 1976-04-16 |
PH11734A (en) | 1978-05-30 |
BG20581A3 (da) | 1975-12-05 |
AT339491B (de) | 1977-10-25 |
DD110865A5 (da) | 1975-01-12 |
DK141982C (da) | 1981-02-16 |
RO63017A (fr) | 1978-05-15 |
NL179443C (nl) | 1986-09-16 |
DE2407289A1 (de) | 1974-08-22 |
AU6490974A (en) | 1975-07-31 |
JPS49110674A (da) | 1974-10-22 |
BR7401142D0 (pt) | 1974-09-10 |
IE38787L (en) | 1974-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4265899A (en) | Cosmetic formulation comprising 3-isothiazolones | |
US4252694A (en) | Cleaning composition containing 3-isothiazolones | |
WO1981001516A1 (en) | Control of mastitis and compositions therefor | |
WO2010150850A1 (ja) | 食品用殺菌剤 | |
US4337269A (en) | Preservative compositions | |
NO174992B (no) | Mikrobiocid preparat og anvendelse derav til ihibering av vekst av bakterier, sopp og alger | |
FR2667220A1 (fr) | Composition d'agent nettoyant-decontaminant notamment pour instruments chirurgicaux. | |
EP0736250A1 (en) | Antimicrobial agent containing quaternary ammonium salt | |
KR20220016504A (ko) | 바이오필름 처리제 및 바이오필름 처리방법 | |
DK141982B (da) | Antimikrobielt konserveringsmiddel, især til brug i kosmetiske cremer. | |
US3725554A (en) | Benzimidazole compound, method of use, and compositions | |
JPH02134302A (ja) | 抗菌組成物及びその使用方法 | |
US3944498A (en) | Germicidal detergent containing a thienyliodonium salt | |
NO872142L (no) | Stoff, farmasoeytisk eller kosmetisk blanding samt fremgangsmaater ved fremstilling derav. | |
US3459534A (en) | Methods of controlling bacteria,fungi,nematodes and weed pests with tetrahalohydroxybenzamides | |
US3265563A (en) | Phenyl nu-alkyl thiolcarbamate microbiocide | |
TW202128966A (zh) | 洗淨劑組成物及變色抑制方法 | |
US4025533A (en) | 5-Bromo-5-nitro-2-alkylsubstituted-1,3-dioxane | |
US2547365A (en) | Phenoxyethyl quaternary ammonium salts | |
JPWO2016068230A1 (ja) | バイオフィルム形成抑制剤および/または除去剤、ならびにバイオフィルム形成抑制方法および/または除去方法 | |
US3321524A (en) | 1-anilino-1-(2-chloro-6-hydroxy-p-tolyl)-14-[2, 4, 6-trichloro-3-{2-hydroxy-3-<2, 4, 6-trichloro-3-[2-hydroxy-3-(2, 4, 6-trichlorophenoxy)propyl]phenoxy>propyl}phenoxy] | |
Buchanan | Patterns of surfactant toxicity to plant tissues | |
US3151024A (en) | S-[2-(nu-oxy) pyridyl] thiolcarbonates | |
KR19990067408A (ko) | 살균 화합물(b) | |
JP2887247B2 (ja) | 青枯れ病菌拮抗剤 |