DED0018012MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 15. Juni 1954 Bekanntgemacht am 3. Mai 1956Registration date: June 15, 1954. Advertised on May 3, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung von Organosilylgruppen in organische, insbesondere biologisch wirksame Verbindungen, unter Bedingungen, bei welchen die Wirksamkeit dieser Stoffe nicht zerstört, jedoch die unerwünschten Eigenschaften, wie z. B. zu schnelle Ausscheidung aus dem Körper, unangenehmer Geschmack, ohne Beeinträchtigung der biologischen Eigenschaften der Verbindungen abgeändert werden.The invention relates to a method for introducing organosilyl groups into organic, in particular biologically active compounds, under conditions in which the effectiveness of these Substances are not destroyed, but the undesirable properties, such as B. excretion from the too fast Body, unpleasant taste, without affecting the biological properties of the compounds be modified.

Erfindungsgemäß werden organische Verbindungen, die mindestens eine reaktionsfähige — XH- und/oder —XM-Gruppe, worin X Sauerstoff oder Schwefel und M ein Metall bedeutet, aufweisen, mit einer Mischung eines Chlorsilans der Formel R₃SiCl und eines Hexaorganodisilazans der Formel (R₃Si)₂]NrH, worin R ein Alkylrest mit weniger als 7 C-Atomen oder ein Phenylrest ist, umgesetzt, wobei man ein Silylderivat der angewandten organischen Verbindung erhält. Das Verhältnis von Chlorsilan und Silazan soll derart sein, daß die Reaktionsmischung während der gesamten Um-Setzung in neutralem Zustand verbleibt. Es soll also zumindest eine genügende Menge einer äquimolaren Mischung von Chlorsilan und Silazan vorhanden sein, um im gewünschten Ausmaße mit dem aktiven Wasserstoff der organischen Verbindung zu reagieren. Die Bezeichnung »aktiver Wasserstoff« bezieht sich hierAccording to the invention, organic compounds which have at least one reactive - XH and / or --XM group, in which X is oxygen or sulfur and M is a metal, are _{treated with a mixture of a chlorosilane of the formula R 3} SiCl and a hexaorganodisilazane of the formula (R ₃ Si) ₂ ] NrH, in which R is an alkyl radical with less than 7 carbon atoms or a phenyl radical, converted to a silyl derivative of the organic compound used. The ratio of chlorosilane and silazane should be such that the reaction mixture remains in a neutral state during the entire reaction. There should therefore be at least a sufficient amount of an equimolar mixture of chlorosilane and silazane to react to the desired extent with the active hydrogen of the organic compound. The term "active hydrogen" refers here

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auf den Wasserstoff in den —XH-Gruppen und in etwaigem Hydratwasser.on the hydrogen in the -XH groups and in any water of hydration.

Die erfindungsgemäße Einführung der Organosilylreste kann Schematisch' auf folgende Weise dargestellt werden:The introduction of the organosilyl radicals according to the invention can be represented schematically in the following way:

-XH+ R₈SiCl.=-XSiR₈ + HCl W-XH + R ₈ SiCl. = - XSiR ₈ + HCl W

2—XH +(R₃Si)₂NH = 2 —XSiR₈ + NH₃ (2)2 — XH + (R ₃ Si) ₂ NH = 2 —XSiR ₈ + NH ₃ (2)

-XM + R₃SiCl = -XSiR₃ + MCl. (3)-XM + R ₃ SiCl = -XSiR ₃ + MCl. (3)

Die Reaktionen (1) und, (2) gehen gleichzeitig vor sich, v/enn eine Mischung des Chlorsilans und des Silazans mit einer aktiven. Wasserstoff enthaltenden Verbindung in Kontakt gebracht wird. Wenn also alle -reaktionsfähigen Gruppen in der organischen Verbindung — XH-Gruppen sind, so muß die Verbindung mit einer äquimolaren Mischung des Chlorsilans und des Silazans umgesetzt werden, falls neutrale Bedingungen aufrecht erhalt en werden sollen.Reactions (1) and (2) proceed simultaneously if a mixture of the chlorosilane and the silazane with an active one. Containing hydrogen Connection is brought into contact. So if all -reactive groups in the organic compound - XH groups are, the compound must be with an equimolar mixture of chlorosilane and of the silazane are implemented if neutral conditions are to be maintained.

In den Fällen, in denen sowohl — XH- als auch — XM-Gruppen vorliegen, herrschen etwas veränderte Bedingungen. Wie aus der Reaktion (3) hervorgeht, reagiert nur das Chlorsilan mit. —XM-Gruppen, und als Nebenprodukt entsteht ein Salz. Aus diesem Grund ist es bei solchen organischen Verbindungen, die beide Arten von reaktionsfähigen Gruppen enthalten, nicht unbedingt erforderlich, eine äquimolare Mischung von Chlorsilan und Silazan zu verwenden. Das Silazan braucht vielmehr nur in genügender Menge angewandt zu werden, um den sich entwickelnden HCl zu neutralisieren, d. h. ¹Z₂ Mol Silazan je Mol —XH-Gruppen. Das Chlorsilan dagegen kann gegenüber dem Silazan in molarem Überschuß und in solcher Menge angewandt werden, daß es mit allen—XM-Gruppen reagiert.In the cases in which both - XH and - XM groups are present, the conditions are somewhat different. As can be seen from reaction (3), only the chlorosilane reacts. —XM groups, and a salt is produced as a by-product. For this reason, with those organic compounds containing both kinds of reactive groups, it is not absolutely necessary to use an equimolar mixture of chlorosilane and silazane. Rather, the silazane only needs to be used in sufficient quantities to neutralize the HCl which develops, ie ^{1 to} ₂ moles of silazane per mole of —XH groups. The chlorosilane, on the other hand, can be used in a molar excess over the silazane and in such an amount that it reacts with all — XM groups.

Ähnliche Verhältnisse liegen vor, wenn die reaktionsfähige Gruppe in der organischen Verbindung ein hydratisiertes Salz ist. In diesem Fall muß eine genügende Menge einer äquimolaren Mischung von Chlorsilanen und Silazanen vorliegen, um mit dem ganzen aktiven Wasserstoff des Wassers zu reagieren,Similar relationships exist when the reactive group in the organic compound is a is hydrated salt. In this case a sufficient amount of an equimolar mixture of Chlorosilanes and silazanes are available to react with all the active hydrogen in the water,

d. h. mindestens 1 Mol jedes Stoffes je Mol Wasser.d. H. at least 1 mole of each substance per mole of water.

Es kann bei allen Umsetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine äquimolare Mischung von Chlorsilan und Silazan verwendet werden. Auch können erfindungsgemäß entweder nur ein Teil oder auch alle -XH- bzw. —XM-Gruppen durch Organosilylgruppen ersetzt werden, so daß das Verhältnis der Mischung von Silazan und Chlorsilan zu der organischen Verbindung beliebig verändert werden kann, je nach dem gewünschten Ausmaß, in dem die Organosilylreste eingeführt werden sollen.In all reactions in the context of the present invention, an equimolar mixture of Chlorosilane and silazane can be used. According to the invention, either only a part or also all —XH or —XM groups through organosilyl groups be replaced so that the ratio of the mixture of silazane and chlorosilane to the organic Compound can be changed as desired, depending on the extent to which the organosilyl radicals should be introduced.

Die erfindungsgemäße Reaktion geht beim Mischen der Ausgangsstoffe spontan vor sich. In manchen Fällen ist es jedoch zweckmäßig, die Mischung zu erwärmen; im allgemeinen genügt hierbei eine Temperatur von unterhalb ioo°. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen, wobei als Lösungsmittel z. B. Benzol, Toluol oder Pyridin in Frage kommen.The reaction according to the invention takes place spontaneously when the starting materials are mixed. In some In some cases, however, it is advisable to heat the mixture; In general, one temperature is sufficient here from below ioo °. The reaction can be carried out with or without a solvent, the solvent being z. B. benzene, toluene or pyridine come into question.

Bei' den verwendeten Chlorsilanen und Silazanen sollen vorzugsweise an einem Siliziumatom nicht mehr als zwei Phenylreste gebunden sein. Es können auch alle organischen Reste Methylgruppen sein. Beispiele verwendbarer Silane sind Trimethylchlorsilan, Phenyldimethylchlorsilan, Triäthylchlorsilan und Amyldimethylchlorsilan, ferner von Silazanen Hexamethyldisilazan, symmetrisches Diphenyltetramethyldisilazan, i-Methyl-i, i-dibutyl-3-phenyl-3,3-dimethyldisilazan und Hexamyldisilazan.In the case of the chlorosilanes and silazanes used, there should preferably no longer be any more on a silicon atom be bound as two phenyl radicals. All organic radicals can also be methyl groups. Examples usable silanes are trimethylchlorosilane, phenyldimethylchlorosilane, Triethylchlorosilane and amyldimethylchlorosilane, furthermore from silazanes hexamethyldisilazane, symmetrical diphenyltetramethyldisilazane, i-methyl-i, i-dibutyl-3-phenyl-3,3-dimethyldisilazane and hexamyldisilazane.

Als' organische Verbindungen kommen erfindungsgemäß alle diejenigen in Betracht, die zumindest eine der obengenannten reaktionsfähigen Gruppen enthalten, beispielsweise alle organischen Verbindungen, die eine oder mehrere oder eine beliebige Kombination der folgenden Gruppen aufweisen: Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfonsäure- (—SO₂OH), Bisulf at-(-OSO₂OH), Sulfhydryl- (-SH), Sulfaminsäure-(-NHSO₂OH) und Thiosäuregruppen (—COSH) sowie die Metallsalze von Verbindungen, die diese Gruppen enthalten. Das Verfahren kann somit mit organischen Verbindungen, wie Carbonsäuren, Mercaptanen, Alkoholen, Sulfonsäuren, Phenolen, Sulfatestern, Phosphatestern, organischen Phosphorsäuren, phosphorigen Säuren, phosphinigen Säuren sowie deren Salzen durchgeführt werden. Die organischen Verbindungen können auch andere Gruppen, wie Amid-, Ester-, Nitril-, Halogen-, Nitro- und Carbonylgruppen und/oder z. B. Sulfid-, Acetal- ,Ester-, Äther-, C = C- und C = C-Bindungen, enthalten.According to the invention, all organic compounds which contain at least one of the above-mentioned reactive groups can be considered as organic compounds, for example all organic compounds which contain one or more or any combination of the following groups: hydroxyl, carboxyl, sulfonic acid (—SO ₂ OH), bisulfate - (- OSO ₂ OH), sulfhydryl (-SH), sulfamic acid (- NHSO ₂ OH) and thioic acid groups (--COSH) as well as the metal salts of compounds containing these groups. The process can thus be carried out with organic compounds such as carboxylic acids, mercaptans, alcohols, sulfonic acids, phenols, sulfate esters, phosphate esters, organic phosphoric acids, phosphorous acids, phosphinous acids and their salts. The organic compounds can also contain other groups, such as amide, ester, nitrile, halogen, nitro and carbonyl groups and / or z. B. sulfide, acetal, ester, ether, C = C and C = C bonds contain.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich vor allem zum Modifizieren biologisch wirksamer Verbindungen. Die Organosilylreste enthaltenden Stoffe werden leicht hydrolysiert, wenn sie der Feuchtigkeit. ausgesetzt sind, wobei sie sich in die ursprüngliche organische Verbindung zurückverwandeln. Als Nebenprodukt, der Hydrolyse fällt ein Hexaorganodisiloxan an, welches im wesentlichen biologisch inert und daher unschädlich ist.The method according to the invention is particularly suitable for modifying biologically active compounds. The organosilyl radicals containing substances are easily hydrolyzed when exposed to moisture. are exposed to revert to the original organic compound. As a by-product, the hydrolysis produces a hexaorganodisiloxane which is essentially biologically inert and therefore is harmless.

Die hauptsächlichsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen darin, daß die Reaktionsmischung immer neutral ist. Das Verfahren ist daher bei Verbindungen anwendbar,, die empfindlich gegen Säuren oder Basen oder gegen beides sind. Weil die Umsetzung zudem in Gegenwart von Feuchtigkeit erfolgen kann, kann sie auch bei hydratisierten Salzen angewandt werden. Dadurch werden die Notwendigkeit, das Hydratwasser vor Einführung der Organosilylreste zu entfernen, sowie die damit verbundenen Kosten vermieden. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Bildung von Nebenprodukten auf ein Minimum verringert wird und letztere zudem leicht durch FiI-trieren entfernt werden können.The main advantages of the invention Process are that the reaction mixture is always neutral. The procedure is therefore applicable to compounds which are sensitive to acids or bases or to both. Because the Implementation can also take place in the presence of moisture, it can also with hydrated salts can be applied. This eliminates the need to remove the water of hydration before introducing the organosilyl radicals to remove, as well as the associated costs avoided. Another advantage is that the formation of by-products is reduced to a minimum and the latter also easily through filtration can be removed.

Beispiel 1example 1

0,985 g des Natriumsalzes von Heparin, einem komplexen Polysaccharid, das fünf alkoholische Hydroxylgruppen, zwei Carboxylgruppen, zwei Natriumsulf onamidgrüppen und drei Natriumsulfatgruppen (—OSO₂ONa) im Molekül enthält und die Molekularformel C₂₄H₃₂O₃₂N₂S₅Na₅ aufweist, werden mit ioccm Hexamethyldisilazan, 5 ecm Trimethylchlorsilan und 10 ecm Pyridin gemischt und 5 Tage gerührt. Diese0.985 g of the sodium salt of heparin, a complex polysaccharide that contains five alcoholic hydroxyl groups, two carboxyl groups, two sodium sulfonamide groups and three sodium sulfate groups (-OSO ₂ ONa) in the molecule and has the molecular formula C ₂₄ H ₃₂ O ₃₂ N ₂ S ₅ Na ₅ , are mixed with ioccm hexamethyldisilazane, 5 ecm trimethylchlorosilane and 10 ecm pyridine and stirred for 5 days. This

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lange Rührzeit ist erforderlich, weil weder das Natriumsalz von Heparin, noch dessen Trimethylsilyl-Derivat in der Reaktionsmischung löslich sind. Nach 5 Tagen werden das silylhaltige Heparin und das während der Reaktion gebildete NaCl abnitriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,6 g einer Mischung von silyliertem Heparin und NaCl mit einem Neutraläquivalent von 336 erhält. Das berechnete Neutraläquivalent fußt auf dem Molekulargewicht des silylierten Heparins, enthaltend zwölf Trimethylsilylgruppen je Molekül und dem theoretischen Gewicht von NaCl, fußend auf 5 Natriumatomen je Molekül Heparin. Da einerseits das Molekulargewicht von silyliertem Heparin 1889 und dasjenige der Mischung mit NaCl 1889 + (5 χ 58,5) = 2i8i,5 beträgt, andererseits im Heparin sieben Säuregruppen titrierbar sind, ist das Neutraläquivalent 2181,5 : 7 = etwa 311, das einem Äquivalentgewicht entspricht. Dies zeigt, daß alle reaktionsfähigen Gruppen sich mit Organosilylgruppen umgesetzt hatten.long stirring time is required because neither the sodium salt of heparin, the trimethylsilyl derivative of which is still soluble in the reaction mixture. After 5 days the silyl-containing heparin and the NaCl formed during the reaction are removed by nitration and washed with ether and dried, 1.6 g of a mixture of silylated heparin and NaCl with a Received neutral equivalent of 336. The calculated neutral equivalent is based on the molecular weight of the silylated heparin, containing twelve trimethylsilyl groups per molecule and the theoretical weight of NaCl, based on 5 sodium atoms per molecule of heparin. Since on the one hand the molecular weight of silylated heparin 1889 and that of the mixture with NaCl 1889 + (5 58.5) = 2i8i.5, on the other hand seven acid groups can be titrated in heparin, the neutral equivalent is 2181.5: 7 = about 311, which corresponds to an equivalent weight. This shows that all reactive groups interact with organosilyl groups implemented.

Einem Hund wurde eine Injektion dieses Stoffes verabreicht, wobei sich herausstellte, daß das silylhaltige Heparin eine Gerinnung des Blutes weit länger verhinderte als die gleiche Menge des Natriumsalzes , 25 von Heparin, das keine Organosilylreste enthielt.An injection of this substance was given to a dog and the silyl-containing Heparin prevented the blood from clotting for much longer than the same amount of the sodium salt .25 of heparin that did not contain organosilyl residues.

Beispiel 2Example 2

10 g des Kaliumsalzes von Penicillin G, das 1 Mol Hydratwasser enthält, werden in 100 ecm absolutem Äther suspendiert und mit einer Mischung von 3 ecm Trimethylchlorsilan und 10 ecm eines äquimolaren Gemisches von Trimethylchlorsilan und Hexamethyldisilazan umgesetzt, wobei die Mischung 1 Stunde gerührt, dann filtriert und mit Aceton gewaschen wird. Die Acetonlösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, worauf man 10,04 S eines glasartigen, festen Stoffes mit einem Neutraläquivalent von 418,7 erhält. Das berechnete Neutraläquivalent ist 406,5, beruhend auf einer Trimethylsilylgruppe je Penicillinmolekül. Die Wirksamkeit des Penicillins wird durch diese Behandlung nicht vermindert.10 g of the potassium salt of penicillin G, which contains 1 mol of water of hydration, are suspended in 100 ecm of absolute ether and reacted with a mixture of 3 ecm of trimethylchlorosilane and 10 ecm of an equimolar mixture of trimethylchlorosilane and hexamethyldisilazane, the mixture being stirred for 1 hour, then filtered and washed with acetone. The acetone solution is then evaporated to dryness, whereupon 10.04 S of a vitreous, solid substance with a neutral equivalent of 418.7 is obtained. The calculated neutral equivalent is 406.5 based on one trimethylsilyl group per penicillin molecule. This treatment does not reduce the effectiveness of the penicillin.

Beispiel 3Example 3

11 g Erythromycin (0,05 Mol + 0,21 Mol Wasser), das ein Molekulargewicht von etwa 736 hat und 2 bis 3 Gewichtsprozente gebundenes Wasser enthält, werden in 130 ecm Benzol gelöst und 9 g einer äquimolaren Mischung von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich kein Ammoniumchlorid mehr absetzt. Die Lösung läßt man über Nacht stehen, filtriert sodann das Ammoniumchlorid ab und zieht hierauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck unter wasserfreien Bedingungen ab, wobei man ein weißes Pulver gewinnt, das 5,62 Gewichtsprozente Silizium enthält. Dies entspricht einem Verhältnis von zwei Trimethylsilylgruppen je Molekül Erythromycin.11 g erythromycin (0.05 mol + 0.21 mol water), which has a molecular weight of about 736 and contains 2 to 3 percent by weight bound water, are dissolved in 130 ecm of benzene and 9 g of an equimolar Mixture of hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane added. The solution will be on heated in a steam bath until no more ammonium chloride settles. The solution is left overnight stand, then the ammonium chloride is filtered off and the solvent is then drawn off at a reduced rate Pressure was released under anhydrous conditions, obtaining a white powder that was 5.62 percent by weight Contains silicon. This corresponds to a ratio of two trimethylsilyl groups per molecule of erythromycin.

Während organosilylgruppenfreies Erythromycin hinsichtlich des bitteren Geschmacks Chinin übertrifft, ist. das gewonnene silylierte Produkt geschmacklos, ohne die antibiotische Wirksamkeit verloren zu haben.While organosilyl group-free erythromycin outperforms quinine in terms of bitter taste, is. the obtained silylated product tasteless, without having lost the antibiotic effectiveness.

Beispiel 4Example 4

g 2-(p-Chlor-a-methylbenzyl)-4-chlorphenol der Formelg 2- (p-chloro-a-methylbenzyl) -4-chlorophenol of the formula

OHOH

werden mit 42 g einer äquimolaren Mischung von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan unter Schütteln umgesetzt und sodann über Nacht stehengelassen. Das erhaltene Produkt wird filtriert und destilliert, wobei man 116 ecm einer Verbindung der Formelare with 42 g of an equimolar mixture of hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane under Shaking implemented and then left to stand overnight. The product obtained is filtered and distilled, 116 ecm of a compound of the formula

OSi(CH₃)₃ OSi (CH ₃ ) ₃

erhält; η*ξ ι,5510; df 1,139; ^sP^ez· Refr. 0,2801.receives; η * ξ ι, 5510; df 1.139; ^s P ^ez Refr. 0.2801.

Beispiel 5 _go Example 5 _go

22,2 g Allylmercaptan und 17,8 g einer äquimolaren Mischung von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan werden vermischt und geschüttelt und sodann 2 Tage lang stehengelassen. Das Gemisch wird durch Filtrieren vom Ammoniumclilorid befreit und destilliert, wobei man die Verbindung (CHg)₃SiSCH₂CH = CH₂ mit einem Siedepunkt von bei 740 mm erhält. ■22.2 g of allyl mercaptan and 17.8 g of an equimolar mixture of hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane are mixed and shaken and then left to stand for 2 days. The mixture is freed from ammonium chloride by filtration and distilled, giving the compound (CHg) ₃ SiSCH ₂ CH = CH ₂ with a boiling point of 740 mm. ■

Ähnliche Ergebnisse wie in den-vorstehenden Beispielen erhält man, wenn man als Organosilizium-Verbindungen eine äquimolare Mischung von Phenyldimethylchlorsilan und Diamyltetramethyldisilazan verwendet.Similar results to the examples above is obtained if an equimolar mixture of phenyldimethylchlorosilane is used as the organosilicon compounds and diamyltetramethyldisilazane are used.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS: 1. Verfahren zur Einführung von Organosilylresten in organische, insbesondere biologisch wirksame Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß organische Verbindungen mit mindestens einer reaktionsfähigen —XH-Gruppe bzw. einer reaktionsfähigen —XH- neben einer —XM-Gruppe, worin X Sauerstoff oder Schwefel und M ein Metall ist, mit einer Mischung eines Chlorsilans der Formel R₃SiCl und eines Silazane der Formel (R₃Si)^NH, worin R ein Alkylrest mit weniger als 7 C_TAtomen und/oder ein Phenylrest ist, umgesetzt werden, wobei zumindest so viel einer äquimolaren Mischung der beiden Organosiliziumverbindungen verwendet wird, daß diese in dem erwünschten Ausmaße mit dem aktiven Wasserstoff bzw. dem Wasserstoff und iao dem Metall in der organischen Verbindung unter Aufrechterhaltung der Neutralität während der gesamten Umsetzung in Reaktion tritt.1. Process for the introduction of organosilyl radicals into organic, in particular biologically active compounds, characterized in that organic compounds with at least one reactive —XH group or one reactive —XH— in addition to an —XM group, in which X is oxygen or sulfur and M is a metal with a mixture of a chlorosilane of the formula R ₃ SiCl and a silazane of the formula (R ₃ Si) ^ NH, where R is an alkyl radical with less than 7 C _T atoms and / or a phenyl radical, with at least so much of an equimolar mixture of the two organosilicon compounds is used that this reacts to the desired extent with the active hydrogen or the hydrogen and in general the metal in the organic compound while maintaining neutrality during the entire reaction. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Organosiliziumverbindungen alle R-Reste Methylreste sind.2. The method according to claim 1, characterized in that that in the organosilicon compounds all R radicals are methyl radicals.