DE975041C - Process for the preparation of sulfonamide derivatives of pyrimidine - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)(WiGBl. P. 175)

AUSGEGEBEN AM 20. JULI 1961ISSUED JULY 20, 1961

p 1904 IVbI 12 ρ Βp 1904 IVbI 12 ρ Β

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Sulfonamidderivaten des Pyrimidins, welche zur Verwendung als therapeutische Mittel, insbesondere als baktericide Mittel, oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von therapeutischen Mitteln geeignet sind.The invention relates to the preparation of sulfonamide derivatives of pyrimidine, which for use as therapeutic agents, in particular as bactericidal agents, or as starting materials are suitable for the production of therapeutic agents.

Die Erfindung betrifft nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidopyrimidinderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Sulfonamidoguanidine der allgemeinen FormelThe invention now relates to a process for the preparation of sulfonamidopyrimidine derivatives, which is characterized in that sulfonamidoguanidines of the general formula

NH-c:NH-c:

,NH,, NH,

¹NH ¹ NH

worin X eine Amino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formelwherein X is an amino, acylamino or nitro group, with compounds of the general formula

R' — C = C — C — R"
OH R OR '- C = C - C - R "
OH RO

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R' und R" einander gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Carbalkoxylgruppen bedeuten, bei erhöhter Temperatur kondensiert werden.wherein R is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, R 'and R "are the same or the same as one another mean different alkyl, aryl, alkoxy or carbalkoxyl groups at elevated temperature be condensed.

Die Sulfonylguanidinderivate, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind eine bekannte Klasse von Verbindungen, welche durch Umsetzen der entsprechenden Benzolsulfonsäurechloride mitThe sulfonylguanidine derivatives used as starting materials are known ones Class of compounds which by reacting the corresponding benzenesulfonic acid chlorides with

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Guanidin hergestellt werden können. Diese Verbindungen, in denen X eine Nitro- und Aminogruppe bezeichnet, wurden von Rublin und anderen in Journal of the American Chemical Society, 1940, Bd. 62, S. 2003, beschrieben, und diejenigen, in denen X ein Acetylaminorest ist, wurden von Marshall und anderen in Bulletin John Hopkins Hospital, 1940, Bd. 67, S. 163, beschrieben. Andere p-Acylaminobenzolsulfonsäurechloride, beispiels- -weise die p-Propionylamino- oder p-Butyrylaminoverbindung, kann durch Umsetzen des entsprechenden Acylanilids mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden.Guanidine can be produced. These compounds in which X is a nitro and an amino group were referred to by Rublin et al in Journal of the American Chemical Society, 1940, Vol. 62, p. 2003, and those in which X is acetylamino have been described by Marshall et al in Bulletin John Hopkins Hospital, 1940, vol. 67, p. 163. Other p-Acylaminobenzenesulfonic acid chlorides, for example - the p-propionylamino or p-butyrylamino compound, can be prepared by reacting the corresponding acylanilide with chlorosulfonic acid will.

Als geeignete /3-Dicarbonylverbindungen, welche als die andere Klasse von Ausgangsstoffen verwendet werden können, seien beispielsweise erwähnt: /J-Diketone, ^-Ketocarbonsäureester und Malonsäureester, wie Acetylaceton, Methylacetylaceton, beispielsweise 3-Methyl-pentan-2,4-dion, Propionylaceton, n-Butyrylaceton, Dipropionylmethan, Hexanoylaceton, Heptanoylaceton, Dodecanoylaceton, Acetessigester, Propionylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester, Malonsäuredimethylester, Malonsäuredipropylester, Oxalessigester und der Äthylester von Oxalylaceton.As suitable / 3-dicarbonyl compounds which can be used as the other class of starting materials, for example: / J-diketones, ^ -ketocarboxylic acid esters and Malonic acid esters, such as acetylacetone, methylacetylacetone, for example 3-methyl-pentane-2,4-dione, Propionyl acetone, n-butyrylacetone, dipropionyl methane, Hexanoylacetone, heptanoylacetone, dodecanoylacetone, acetoacetate, propionyl acetic acid ethyl ester, Ethyl benzoyl acetate, dimethyl malonate, dipropyl malonate, oxaloacetate and the ethyl ester of oxalylacetone.

Hexanoylaceton und Heptanoylaceton können durch die von Morgan und Holmes und Morgan und Drew im Journal of the Chemical Society, 1925, S. 762 und 738, angegebene Weise hergestellt werden. Dodecanoylaceton kann in ähnlicher Weise aus Methylundecylketon und Essigsäureäthylester hergestellt werden.Hexanoylacetone and heptanoylacetone can be obtained by those of Morgan and Holmes and Morgan and Drew in the Journal of the Chemical Society, 1925, pp. 762 and 738 getting produced. Dodecanoylacetone can be prepared in a similar manner from methyl undecyl ketone and ethyl acetate getting produced.

Die Kondensation kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindungen zusammen, und zwar entweder für sich oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Pyridin oder Essigsäure, erwärmt werden.The condensation can expediently be carried out in such a way that the compounds together either on their own or in the presence of an inert solvent or diluent, for example pyridine or acetic acid, are heated.

Wenn 4-Aminobenzol-i-sulfonylguanidin mit Acetylaceton kondensiert wird, wird 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido) - 4,6 - dimethylpyrimidin mit guter Ausbeute erhalten. Dies ist überraschend. Es ist bekannt, daß /?-Diketone mit Aminen reagieren und als Kondensationsprodukte' Iminoverbindungen bilden, und es war nicht vorauszusehen, daß in diesem Fall die Reaktion derart verlaufen würde, daß die Stickstoffatome der Guanidinogruppe zum Ring geschlossen werden, während die freie Aminogruppe, welche an dem Benzolring gebunden ist, unverändert in dem Endprodukt erscheint. Es liegt in der Tat ein gewisser Beweis vor dafür, daß das Acetylaceton sich zunächst selbst an diese freie Aminogruppe bindet in einem Teil des Sulfanilylguanidins unter Bildung eines Kondensationsproduktes, welches anscheinend ein Anil darstellt, und daß dieses sich dann umlagert oder mit einer weiteren Menge des Sulfanilylguanidins umsetzt, um die Pyrimidinverbindung zu bilden.When 4-aminobenzene-i-sulfonylguanidine with Acetylacetone is condensed, becomes 2- (4'-aminobenzene sulfonamido) - 4,6 - dimethylpyrimidine obtained in good yield. This is surprising. It it is known that /? - diketones react with amines and, as condensation products, imino compounds form, and it was not foreseeable that in this case the reaction would proceed in such a way that that the nitrogen atoms of the guanidino group are closed to form a ring, while the free amino group, which is attached to the benzene ring appears unchanged in the final product. It lies in fact some evidence that the acetylacetone initially attached itself to this free Amino group binds in part of the sulfanilylguanidine to form a condensation product, which apparently represents an anil, and that this is then rearranged or with a reacting further amount of the sulfanilylguanidine to form the pyrimidine compound.

Selbstverständlich ist jedoch die Erfindung durch diese Theorie der Reaktion nicht umschrieben oder hierauf beschränkt.It goes without saying, however, that the invention is not circumscribed or circumscribed by this theory of the reaction limited to this.

Das 2- (4'-Aminobenzolsulfonamidlo) -4,6^ dimethylpyrimidin ist ein kräftiges baktericides Mittel.The 2- (4'-aminobenzenesulfonamidlo) -4,6 ^ dimethylpyrimidine is a powerful bactericidal agent.

Es bildet mit organischen und anorganischen Basen Salze, welche sich leicht in Wasser unter Bildung von Lösungen lösen, die eine geringe Alkalität besitzen und die daher besonders für die Injektion geeignet sind.It forms salts with organic and inorganic bases, which are easily formed in water dissolve from solutions that have a low alkalinity and are therefore particularly suitable for injection are suitable.

Die Erfindung ist an Hand folgender Beispiele erläutert. Die Teile sind Gewichtsteile.The invention is illustrated by the following examples. The parts are parts by weight.

Beispiel 1example 1

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 100 Teile Acetessigsäureäthylester werden zusammen 2 Stunden lang auf i6o° C erwärmt. Das 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin geht in Lösung. Das während der Reaktion frei werdende Wasser und der Äthylalkohol werden abdampfen gelassen.24.4 parts of 4-nitrobenzene-i-sulfonylguanidine and 100 parts of ethyl acetoacetate are heated together to 160 ° C. for 2 hours. That 4-Nitrobenzene-i-sulfonylguanidine goes into solution. The water released during the reaction and the ethyl alcohol are allowed to evaporate.

Die entstehende dunkelgefärbte Lösung wird auf 2O° C abgekühlt, wodurch sich Kristalle von rohem 2 - (4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6^oxypyrimidin ausscheiden. Diese werden gesammelt und durch Umkristallisieren aus Eisessig gereinigt, wodurch cremefarbene Prismen entstehen, welche bei 255 bis 257⁰ C schmelzen.The resulting dark-colored solution is cooled to 20 ° C., as a result of which crystals of crude 2- (4'-nitrobenzene-i'-sulfonamido) -4-methyl-6 ^ oxypyrimidine separate out. These are collected and purified by recrystallization from glacial acetic acid, resulting in cream-colored prisms which melt ^{at 255 to 257 ° C.}

Beispiel 2Example 2

Wenn im Beispiel 1 an Stelle des 4-Nitrobenzol-ι-sulfonylguanidine 22,4 Teile 4-Acetylaminobenzol-i-sulfonylguanidin verwendet werden, wird das entsprechende 2-(4'-Acetylaminobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6-oxypyrimidin erhalten. Wenn dieser Stoff aus Äthylenglykolmonoäthyläther umkristallisiert wird, bildet diese Verbindung farblose Platten, welche bei 279⁰ C schmelzen.If in Example 1 22.4 parts of 4-acetylaminobenzene-i-sulfonylguanidine are used in place of 4-nitrobenzene-ι-sulfonylguanidine, the corresponding 2- (4'-acetylaminobenzene-i'-sulfonamido) -4-methyl-6 is used -oxypyrimidine obtained. When this material is recrystallized from ethylene glycol monoethyl ether, this compound is colorless plates, melting at 279 ⁰ C.

Beispiel 3Example 3

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin, 20 Teile Acetylaceton und 70 Teile Pyridin werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 1000 Teile kalten Wassers eingegeben. Dann wird genügend Salzsäure zugegeben, um die Lösung gegenüber Lakmus anzusäuern. Es scheidet sich rohes 2- (4'-Nitrobenzol-1 '-sulf onamido) -4,6 - dimethylpyrimidin aus, welches abfiltriert wird. Das rohe Produkt wird zweckmäßig dadurch gereinigt, daß es, in kaltem verdünntem Ammoniak aufgelöst, von unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren getrennt und dann das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure angesäuert wird. Die neue Verbindung scheidet sich in Form farbloser Nadeln aus, welche gesammelt und getrocknet werden und die bei 22o° C schmelzen.24.4 parts of 4-nitrobenzene-i-sulfonylguanidine, 20 Parts of acetylacetone and 70 parts of pyridine are refluxed together for 24 hours. The reaction mixture is poured into 1000 parts of cold water. Then it will be enough Hydrochloric acid was added to acidify the solution against Lakmus. It separates raw 2- (4'-nitrobenzene-1 '-sulfonamido) -4,6-dimethylpyrimidine from, which is filtered off. The crude product is conveniently purified by, in dissolved cold dilute ammonia, separated from insoluble impurities by filtration and then the filtrate is acidified by adding acetic acid. The new connection separates out in the form of colorless needles, which are collected and dried and which are Melting 22o ° C.

Beispiel 4Example 4

21,4 Teile 4-Aminobenzolsulfonylguanidin, 21 Teile des Natriumderivats von Oxalessigester und Teile Pyridin werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler erwärmt. 30 Teile Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Es scheidet sich rohes 2-(4'-Aminobenzol-i'-sulf onamido) ^-oxy-ö-carbäthoxy-21.4 parts of 4-aminobenzenesulfonylguanidine, 21 Parts of the sodium derivative of oxaloacetate and parts of pyridine are taken together for 1 hour heated on the reflux condenser. 30 parts of water are added and the solution is made with acetic acid acidified. Crude 2- (4'-aminobenzene-i'-sulf onamido) ^ -oxy-ö-carbethoxy-

pyrimidiii aus, welches abfiltriert und aus heißem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Das reine Produkt bildet schwach gelbe Nadeln, welche bei 219⁰C schmelzen.pyrimidiii, which is filtered off and recrystallized from hot aqueous ethyl alcohol. The pure product is pale yellow needles which melt at 219 ⁰ C.

Beispiel 5Example 5

21,4Teile 4-Aminobenzol-i-sulfonylguanidin und 10 Teile Acetylaceton werden zusammen 18 Stunden lang auf 125 bis 130⁰ C erwärmt. Das sich während der Reaktion bildende Wasser wird abdestillieren gelassen. Das viskose Reaktionsprodukt wird mit 50 Teilen Methylalkohol gekocht. Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, wodurch rohes 2 η (4'-Aminobenzol-i'-sulfonamido) ~4,6-dimethyl·- pyrimidin auskristallisiert. Dieses wird durch Auflösen in verdünntem wäßrigem Ammoniak, Filtrieren von etwaigen unlöslichen Verunreinigungen und darauffolgendes Neutralisieren des Filtrats durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gereinigt. Die neue Verbindung scheidet sich in sehr schwach gelben prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197⁰ C ab.21,4Teile 4-aminobenzene-i-sulfonylguanidin and 10 parts of acetylacetone are heated together for 18 hours at 125 to 130 ⁰ C. The water that forms during the reaction is allowed to distill off. The viscous reaction product is boiled with 50 parts of methyl alcohol. The solution obtained in this way is cooled, whereby crude 2η (4'-aminobenzene-i'-sulfonamido) ~ 4,6-dimethyl-pyrimidine crystallizes out. This is purified by dissolving it in dilute aqueous ammonia, filtering off any insoluble impurities and then neutralizing the filtrate by adding dilute hydrochloric acid. The new compound separates out in very pale yellow prismatic crystals with a melting point of 196 to 197 ^° C.

Beispiel 6Example 6

Wenn in dem vorangegangenen Beispiel an Stelle des Acetylacetons 11,4 Teile Methylacetylaceton verwendet werden, wird 2-(4'-Aminobenzol-i'-sulfonamido)-4,5,6-trimethylpyrimidin erhalten, welches bei 241 bis 242⁰ C schmilzt.When 11.4 parts methylacetylacetone be used in the foregoing example, in place of the acetylacetone, 2- (4'-aminobenzene-i'-sulfonamido) -4,5,6-trimethylpyrimidin is obtained, which melts at 241-242 ⁰ C.

Beispiel 7Example 7

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 60 Teile des Äthylesters von Oxalylaceton werden zusammen 3 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 200 Teilen Benzol verdünnt. Die so erhaltene Suspension wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Holzkohle erwärmt und filtriert und das Filtrat dann durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich bildende halbfeste Niederschlag wird abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei sich cremefarbene Prismen von 2-(4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6-carbäthoxypyrimidin ausscheiden. Wenn diese erwärmt werden, verfärbt sich die Verbindung dunkel bei i8o° C und schmilzt schließlich unter Zersetzung bei 210 bis 220⁰ C.24.4 parts of 4-nitrobenzene-i-sulfonylguanidine and 60 parts of the ethyl ester of oxalylacetone are refluxed together for 3 hours. The reaction mixture is cooled and diluted with 200 parts of benzene. The suspension thus obtained is extracted with dilute aqueous ammonia. The aqueous layer is heated with charcoal and filtered, and the filtrate is then acidified by adding dilute hydrochloric acid. The semi-solid precipitate that forms is filtered off and recrystallized from hot water, cream-colored prisms of 2- (4'-nitrobenzene-i'-sulfonamido) -4-methyl-6-carbethoxypyrimidine precipitating out. When these are heated, the compound discolored dark at i8o ° C and finally melts with decomposition at 210 to 220 ⁰ C.

Beispiel 8Example 8

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 90 Teile Malonsäurediäthylester werden zusammen auf 170 bis 180⁰C 16 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 300 Teilen Benzol verdünnt. Die so erhaltene Suspension wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak extrahiert und die wäßrige Schicht mit Holzkohle erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird dann auf 8o° C erwärmt und gegenüber Kongorotpapier durch langsame Zugabe verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Es scheidet sich rohes 2- (4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido) -4,6-dioxypyrimidin aus, das abfiltriert wird. Dieser Stoff ist in organischen Lösungsmitteln schwach löslich und wird zweckmäßig durch Wiederausfällung aus verdünnter ammoniakalischer Lösung gereinigt. Er bildet dann ein cremefarbenes Pulver, welches unter Zersetzung bei 185° C schmilzt.24.4 parts of 4-nitrobenzene-i-sulfonylguanidine and 90 parts of diethyl malonate are ^{heated together to 170 to 180 °} C. for 16 hours. The reaction mixture is cooled and diluted with 300 parts of benzene. The suspension thus obtained is extracted with dilute aqueous ammonia and the aqueous layer is heated with charcoal and filtered. The filtrate is then heated to 80 ° C. and made weakly acidic compared to Congo red paper by slowly adding dilute hydrochloric acid. Crude 2- (4'-nitrobenzene-i'-sulfonamido) -4,6-dioxypyrimidine separates and is filtered off. This substance is slightly soluble in organic solvents and is expediently purified by reprecipitation from dilute ammoniacal solution. It then forms a cream-colored powder which melts at 185 ° C with decomposition.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS: i. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidopyrimidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfonamidoguanidine der allgemeinen Formeli. Process for the preparation of sulfonamidopyrimidine derivatives, characterized in that sulfonamidoguanidines of the general formula ,NH,, NH, SO₉-NH-CSO ₉ -NH-C NHNH worin X eine Amino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formelwherein X is an amino, acylamino or nitro group, with compounds of the general formula R' — C = C — C — R"R '- C = C - C - R " OH R 0OH R 0 worin R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R' und R" einander gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Carbalkoxylgruppen bedeuten, bei erhöhter Temperatur kondensiert werden.wherein R is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, R 'and R "are each other mean identical or different alkyl, aryl, alkoxy or carbalkoxyl groups, in the case of increased Temperature to be condensed. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that that the condensation in the presence of an inert solvent or diluent is carried out. In Betracht gezogene Druckschriften: B ei Istein, »Handbuch der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 1 (1918), S. 780, und 1. Ergänzungsband (1928), S. 402;Considered publications: B ei Istein, "Handbuch derorganischen Chemie" (Handbook of Organic Chemistry), 4th edition, Vol. 1 (1918), p. 780, and 1st supplementary volume (1928), p. 402; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 62 (1940), S. 2002 bis 2005; »Covrent Science«, Bd. 9 (1940), S. 457 und 458."Journal of the American Chemical Society", Vol. 62 (1940), pp. 2002 to 2005; Covrent Science, 9, 457 and 458 (1940). In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 971 656.Older patents considered: German Patent No. 971 656. ® 109 622/11 7.61® 109 622/11 7.61