DE971836C - Verfahren zur Herstellung von als Infiltrationsanaesthetika wirksamen p-Aminobenzoesaeureestern - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 194-9

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 9. APRIL 1959

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 q GRUPPE 602 INTERNAT. KLASSE C 07 c

H 7'534 IVb 112 q

Max Matter, Worb, Bern (Schweiz)

ist als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von als Infiltrationsanästhetika wirksamen

ρ -Aminobenzoesäureestern

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 13. Februar 1951 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 30. April 1952

Patenterteilung bekanntgemacht am 19. März 1959

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 15. Februar 1950 ist in Anspruch genommen

Ester aus höheren Fettsäuren und Polyäthylenglykolen oder Polyäthylenglykol-monoalkyläthern sind bekannt. Diese sind oberflächenaktiv und werden als Netz-, Wasch- und Emulgiermittel in der Technik verwendet.

Nicht bekanntgeworden sind bisher Ester aus p-Aminobenzoesäuren und Polyäthylenglykolen oder Polyäthylenglykol-monoalkyläthern, da man offenbar keine besonderen Eigenschaften von derartigen Verbindungen erwartete. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Vertreter dieser Stoffklasse ganz ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweisen und z. B. als Infiltrationsanästhetika Verwendung finden können. Solche überraschende Effekte sind schon deshalb bemerkenswert, da man bisher beim Aufbau von Estern mit anästhetischer Wirkung auf die Mit-Verwendung von Aminoalkoholen oder anderen Stickst» 765/40

stoff enthaltenden Verbindungen nicht glaubte verzichten zu können.

Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

R'-NH-

CH₈-CH₂-(O-CH₂-CHa)₅₁-OR

wobei R' Wasserstoff oder Butyl, η eine ganze Zahl von 4 bis 50 und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man p-Aminobenzoesäure oder p-Butylaminobenzoesäure bzw. einen Ester, ein Chlorid oder ein Säureanhydrid hiervon mit einem PoIyätheralkohol der allgemeinen Formel

HO — CH₂ — CH₂ — (O — CH₂ — CH₂)_Ä — OR

worin η und R die obengenannte Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators oder eines säurebindenden Mittels, in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach Schotten-Baum ann, oder in Gegenwart von Pyridin verestert. In anderen Fällen ist es zweckmäßiger, die Umesterungsmethode anzuwenden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Alkohole sind bekannt oder können leicht nach Analogieverfahren erhalten werden.

Wenn beispielsweise R = Isobutyl ist, so wird das Polyäthylenglykolderivat erhalten, indem Äthylen-

glykol-monoisobutyläther mit η Mol Äthylenoxyd in einem Druckgefäß bei 160 bis 170⁰C in Gegenwart von katalytischen Mengen Kaliumhydroxyd umgesetzt wird.

Beispiel 1

8,25 Gewichtsteüe p-Aminobenzoesäureäthylester, 35 Gewichtsteüe technischer Polyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 350, im Hochvakuum bei 110⁰C getrocknet, und 4 Volumteile einer 2normalen Natriummethylatlösung in Methanol werden während 16 Stunden in einem Vakuum von 12 mm Quecksilber auf 100° C erhitzt. Eine Probe des hellbraunen Öles ist nach dieser Zeit fast quantitativ wasserlöslich. Es wird, alles in 250 Volumteile Wasser, dem 5 Volumteile einer 2 η-Salzsäure zugegeben sind, gegossen. Nach Zugabe von ι Volumteil einer gesättigten Natriumbisulfitlösung wird auf Ph 7,5 eingestellt und mit 6 Gewichtsteilen Tierkohle während einer Stunde geschüttelt.

Nach Abnitrieren der Kohle wird das Filtrat mit Benzol mehrmals ausgeschüttelt. Alle Benzolextrakte werden dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der überschüssige Polyäthylenglykol-monomethyläther befindet sich in den wäßrigen Schichten, und aus den Benzollösungen wird beim Eindampfen in Form eines hellgelben, Haxen Öles der p-Aminobenzoesäureester des Polyäthylenglykol-monomethyläthers erhalten. Der neue Ester ist in Wasser löslich und kann als Lokalanästhetikum verwendet werden.

Der gleiche Ester kann auch durch katalytische Hydrierung des p-Nitrobenzoesäureesters von PoIyäthylenglykol-monomethyläther erhalten werden.

Nach dem gleichen Umesterungsverfahren kann auch der p-Butylaminobenzoesäureester von Polyäthylenglykol-monomethyläther erhalten werden.

Beispiel 2

11,05 Gewichtsteüe p-Butylaminobenzoesäureäthylester und 40 Gewichtsteüe Polyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 350 werden in einer Apparatur für Vakuumdestillation auf 100° C erhitzt, wobei man während einer halben Stunde bei einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg absolutes Xylol unter die Oberfläche der Mischung tropft. Durch diese Behandlung werden die letzten Feuchtigkeitsspuren entfernt.. Man gibt darauf 1 Volumteil 4 n-Natriummethylatlösung in absolutem Methanol zu und erhitzt wiederum im Vakuum auf 100 bis 110° C bei gleichzeitigem Zutropfen von absolutem Xylol in die Mischung, bis die Umesterung beendet ist. Dies ist der Fall, wenn eine Probe der Reaktionsmischung sich in kaltem Wasser klar löst. Nach dem Abkühlen spült man mit 200 Volumteüen Benzol in einen Scheidetrichter und legt in einem zweiten Scheidetrichter 100 Volumteüe frisches Benzol vor. Darauf wird nacheinander mit folgenden Lösungen ausgeschüttelt:

1. 50 Volumteüe Wasser und 100 Volumteile gesättigte Natriumhydrocarbonatlösung,

2. 100 Volumteüe 2 n-Natriumcarbonatlösung,

3. 80 Volumteüe Wasser und 20 Volumteüe gesättigte Natriumchloridlösung,

4. wie sub 3.

Die vereinigten Benzolschichten trocknet man mit Natriumsulfat, dampft ein und erwärmt im Vakuum von 10 bis 12 mm Hg auf 90 bis 100° C bis zur Gewichtskonstanz. Der Rückstand wiegt 26,8 Gewichtsteüe und besteht aus einem hellgelblichen, dickflüssigen Öl. Dieses stellt den neuen Ester aus PoIyäthylenglykol-monomethyläther und p-Butylaminobenzoesäure dar. Zur Reinigung kann man in 75 Volumteüen Äther lösen und über 100 Gewichtsteilen aktiviertem, neutralem Aluminiumoxyd filtrieren und mit 450 Volumteüen Äther eluieren. Nach dem Eindampfen und Trocknen erhält man 24,1 Gewichtsteüe an twas hellerem Öl, welches sich in Wasser klar löst. Der Trübungspunkt einer io°/₀igen wäßrigen Lösung liegt bei 38 bis 39⁰C. Der neue Ester weist gute lokalanästhetische Wirkung auf.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur HersteUung von als Infiltrationsanästhetika wirksamen p-Aminobenzoesäureestern der allgemeinen Formel

   R'-NH

   CO — O — CH₂ — CH₂ — (O — CH₃ — CH₂)_n — OR

   worin R' Wasserstoff oder Butyl, η eine ganze Zahl von 4 bis 50 und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Aminobenzoesäure oder p-Butylaminobenzoesäure bzw. einen Ester, ein Chlorid oder ein Säureanhydrid hiervon mit einem Polyätheralkohol der allgemeinen Formel

   HO — CH₂ — CH₂ — (O — CH₂ — CH₂)„ — OR

   worin η und R die obengenannte Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators oder eines säurebindenden Mittels, in an sich bekannter Weise verestert.
2. 2. Verfahren zur Herstellung eines als Innltrationsanästhetikum wirksamen p-Aminobenzoesäureesters, dadurch gekennzeichnet, daß man den p-Nitrobenzoesäureester von technischem PoIyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 350 katalytisch hydriert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentanmeldung ρ 1177 IVd/i2 0 kanntgemacht am 5. 2.1953);

   deutsche Patentschriften Nr. 881 947, 605 973; französische Patentschrift Nr. 727 202; USA.-Patentschriften Nr. 2 390 941, 2 396 513, 115 700, 2 176 070, 2 198 583, 2 417 499, 2 426 968; Zeitschrift Angewandte Chemie, 62 (1950), S. 7 bis 9; Klinische Wochenschrift, 35 (1957), S. 1034 bis 1036; britische Patentschriften Nr. 588 833, 588 834.

   ® 809 765/40 4.59