DE954695C - Process for the production of enamines - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung Von Enaminen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Enaminderivate von3-Ketosteroiden durch Umsetzung von 3-Ketosteroiden mit einem sekundären Amin.Process for Making Enamines The invention relates to proposed a process for the preparation of new enamine derivatives of 3-keto steroids Implementation of 3-keto steroids with a secondary amine.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht den Schutz der 3ständigen Ketogruppe gegenüber der Einwirkung von Agenzien, die an anderen Stellen des Moleküls Umwandlungen bewirken. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auch die selektive Überfühlung der 3ständigen Ketogruppe eines Polycarbonylsteroids in eine entsprechende Enaminverbindung. Aus den erfindungsgemäß erhaltenen Enaminen kann das ursprüngliche 3-Ketosteroid durch einfache Behandlung mit einer Säure in hoher Ausbeute wiedergewonnen werden. So kann man z. B. das physiologisch wirksame Hormon, Testosteron aus q.-Androsten-3, r7-dion, über das entsprechende 3-Enamin durch Reduktion der Z7ständigen Ketogruppe und durch anschließende Hydrolyse der 3ständigen Enamingruppe herstellen. Andere Umwandlungen von 3-Ketosteroiden mit zusätzlichen Ketogrüppen an irgendeiner Stelle des Moleküls lassen sich in gleicher Weise durchführen. Die nach dem. erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Steroidenamine enthalten eine Vinylamingruppe (> N - C = C -) im Ring A des Steroidkerns, wobei sich sowohl die Amingruppe als -auch die Doppelbindung am Kohlenstoffatom 3 befinden.The method according to the invention enables the protection of the third party Keto group versus the action of agents elsewhere on the molecule Cause transformations. The inventive method also enables selective Overfeeding of the 3-position keto group of a polycarbonyl steroid into a corresponding one Enamine compound. From the enamines obtained according to the invention, the original 3-ketosteroid recovered in high yield by simple treatment with an acid will. So you can z. B. the physiologically active hormone, testosterone from q.-androstene-3, r7-dione, via the corresponding 3-enamine by reducing the Z7 keto group and by subsequent hydrolysis of the 3 enamine group. Other Conversions of 3-keto steroids with additional keto groups at any point of the molecule can be carried out in the same way. The after to the. Steroid amines obtainable according to the invention contain a vinylamine group (> N - C = C -) in ring A of the steroid nucleus, with both the amine group as -Also the double bond on carbon atom 3 is located.

Die Umsetzung einfacher Carbonylverbindungen, unter anderem auch von Ketonen, zu den entsprechenden Enarninen durch Behandlung mit sekundären Aminen unter Erhitzen und laufender Entfernung des bei derReaktion gebildetenWassers ist bereits bekannt. (C. Mannich und H. Davidsen, Berichte der dtsch. Chem. Ges., Bd. 69B, 1936 S. 2io6 bis 2ii2).The conversion of simple carbonyl compounds, including ketones, to the corresponding enarnines by treatment with secondary amines with heating and ongoing removal of the water formed during the reaction is already known. (C. Mannich and H. Davidsen, reports of the dtsch. Chem. Ges., Vol. 69B, 1936 pp. 2io6 to 2ii2).

Die Umsetzung von 3-Ketosteroiden zu den entsprechenden Enaminen erfolgt nach dem Verfahren des Hauptpatents 951569 durch Erhitzen von 3-Ketosteroiden in bekannter Weise mit einem sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel unter fortlaufender Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.The conversion of 3-keto steroids to the corresponding enamines takes place according to the process of main patent 951 569 by heating 3-keto steroids in a known manner with a secondary amine in an organic solvent with continuous removal of the water formed during the reaction.

Es wurde nun gefunden, daß die Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers nicht unbedingt erforderlich ist und daß auch ohne Entfernung des Reaktionswassers hohe Ausbeuten an 3-Enaminderivaten erhalten werden.It has now been found that the removal of the resulting from the reaction Water is not absolutely necessary and that even without removing the water of reaction high yields of 3-enamine derivatives can be obtained.

Erfindungsgemäß erfolgt die Umsetzung eines 3-Ketosteroids in ein 3-Enamin bei etwa 25 bis 15o°, vorzugsweise zwischen 4o und iio°, zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, doch stets unterhalb der Zersetzungstemperatur des Endprodukts, d. h. des Enamins. Die Reaktionszeit wechselt j e nach der Reaktionsfähigkeit des Amins und der Reaktionstemperatur. Gewöhlich ist im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 2o Stunden vorteilhaft. Die bevorzugte Menge des sekundären Amins beträgt 4 Mol Amin je Mol Steroid, doch kann man auch mit Mengen von etwa i bis 2o Mol Amin oder mehr arbeiten. Als Lösungsmittel eignen sich Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein Überschuß des Amins, Benzol, Xylol; Toluol, Pentan oder Hexan.According to the invention, the conversion of a 3-keto steroid into a 3-enamine takes place at about 25 to 150 °, preferably between 40 and 10 °, expediently at the reflux temperature of the reaction mixture, but always below the decomposition temperature of the end product, ie the enamine. The reaction time changes depending on the reactivity of the amine and the reaction temperature. A reaction time of 30 minutes to 20 hours is usually advantageous in the preferred temperature range. The preferred amount of the secondary amine is 4 moles of amine per mole of steroid, but amounts of about 1 to 20 moles of amine or more can also be used. Suitable solvents are diethyl ether, tetrahydrofuran, an excess of the amine, benzene, xylene; Toluene, pentane or hexane.

Zur Unterstützung der Reaktion und Erhöhung der Ausbeute kann man einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Schwefelsäure, zusetzen,w obei gewöhnlich die p Toluolsulfonsäure bevorzugt wird. Man kann auch, besonders wenn das Amin schwer reagiert, unter Anwendung von Druck in einem Druckgefäß arbeiten.To support the reaction and increase the yield you can an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfuric acid, add, p toluenesulfonic acid is usually preferred. One can also, especially when the amine is difficult to react, using pressure in a pressure vessel work.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren werden Steroide mit einer Ketogruppe in 3-Stellung verwendet. Der Kern kann weitere Substituenten, wie Keto-, Oxy-, Acyloxy- oder Carbalkoxygruppen, tragen, die sich an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome des Kerns, z. B. in 7-; 11-, 12- oder i7-Stellung befinden können. Außerdem kann der Kern Doppelbindungen enthalten. Diese Doppelbindungen können isoliert oder konjugiert sein und können auch mit dem Carbonylsauerstoffatom in 3-Stellung konjugiert sein. Wenn das Carbonylsauerstoffatom in 3-Stellung mit einer 4(5)ständigen Doppelbindung konjugiert ist, wiedas bei in 4(5)-Stellungungesättigten 3-Ketosteroiden der Fall ist, so verschiebt sich die 4(5)ständige Doppelbindung während der Umsetzung in die 5(6)-Stellung. Die Seitenkette in r7-Stellung des Kerns kann, sofern vorhanden, irgendeine der natürlichen Seitenketten sein, wie sie z. B. in den Sterinen, Gallensäuren und Pregnanen vorkommen; sie kann auch eine durch Substitution oder Abbau dieser genannten Seitenketten erhaltene sein.Steroids are used as starting materials for the present process a keto group in the 3-position is used. The core can have further substituents, such as Keto, oxy, acyloxy or carbalkoxy groups, which are attached to one or more the carbon atoms of the core, e.g. B. in 7-; 11, 12 or i7 position can. In addition, the core can contain double bonds. These double bonds can be isolated or conjugated and can also be linked to the carbonyl oxygen atom be conjugated in the 3-position. When the carbonyl oxygen atom is in the 3-position with is conjugated to a 4 (5) double bond, as is the case with the unsaturated in the 4 (5) position 3-ketosteroids is the case, the 4 (5) double bond shifts during the conversion to the 5 (6) position. The side chain in the r7 position of the core can, if present, be any of the natural side chains, such as those described in e.g. B. occur in the sterols, bile acids and pregnanes; she can also get one through Substitution or degradation of these side chains mentioned be obtained.

Beispiele für gemäß dem Verfahren der Erfindung zu verwendende Ketosteroide sind z. B. Sterine, wie Cholestanon, Cholestenon, Stigmastadienon, Coprostanon, Cholestan-3; 6-dion, - 4, 7, 22-Ergostatrien-3-0n, Gallensäuren, wie Dehydrocholsäureester, Dehydrodesoxycholsäureester, 3-KetochoIansäureester, 3-Ketocholensäureester; Pregnane, wie Progesteron, 17 a-Oxyprogesteron,ii-Ketoprogesteron,Pregnan-3, 2o-dion, Pregnan-3, ii, 2o-trion, ii a-Oxyprogesteron, ii ß-Oxyprogesteron, ii a-Acyloxyprogesteron, Cortison, Pregnan-i7 a, 2r-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acylate; Androstane, wie Andostran-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, 4-Androsten-3, ii, i7-trion, Testosteron, 17-Methyltestosteron, 16-Androsten-3-on, Androstan-17-01-3-on-r7-acylate oder Androstan-l7-01-3-on.Examples of ketosteroids to be used according to the method of the invention are e.g. B. sterols such as cholestanone, cholestenone, stigmastadienone, coprostanone, cholestan-3; 6-dione, -4, 7, 22-ergostatriene-3-0n, bile acids, such as dehydrocholic acid esters, dehydrodeoxycholic acid esters, 3-ketocholic acid esters, 3-ketocholenic acid esters; Pregnans, such as progesterone, 17 a-oxyprogesterone, ii-ketoprogesterone, pregnan-3, 2o-dione, pregnan-3, ii, 2o-trione, ii a-oxyprogesterone, ii ß-oxyprogesterone, ii a-acyloxyprogesterone, cortisone, pregnan -i7 a, 2r-diol-3, ii, 2o-trione-2i-acylate; Androstanes, such as andostran-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, 4-androstene-3, ii, i7-trione, testosterone, 17-methyltestosterone, 16-androsten-3-one, androstane-17 -01-3-one-r7-acylate or Androstan-l7-01-3-one.

Die erhaltenen Enamine sind in der Regel wohl definierte, feste, kristalline Stoffe, die z. B. in Methylenchlorid oder Chloroform löslich sind, während sie z. B in Methanol, Aceton oder Diäthyläther mäßig löslich und in Wasser unlöslich sind. Sie bilden kristalline Säureadditionssalze von unbekannter Struktur, aus denen das Enamin durch milde Behandlung mit einer anorganischen Base zurückgewonnen werden kann.The enamines obtained are usually well-defined, solid, crystalline Substances that z. B. are soluble in methylene chloride or chloroform, while they are z. B are moderately soluble in methanol, acetone or diethyl ether and insoluble in water. They form crystalline acid addition salts of unknown structure, from which the Enamine can be recovered by mild treatment with an inorganic base can.

Beispiele für sekundäre Amine, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren verwenden lassen, sind: Dialkylamine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Dihexylamin, Dioctylamin und Didodecylamin; Cycloallcylamine, wie Dicyclohexylamin u. dgl.; cyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrochinolin, Oxazohdin, (Tetrahydrooxazol) oder Morpholin, Aralkylalkylamine, wie N-Methylbenzylamin oder N-Äthylenbenzylamin; substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin, und Arylalkylamine,wieN-Methylanilin, N-Methyltoluidin oder N-Methylanisidin. Das bevorzugte sekundäre Amin ist in der Regel Pyrrolidin.Examples of secondary amines that can be used in the process of the invention are: Dialkylamines, such as diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, Dihexylamine, dioctylamine and didodecylamine; Cycloalkylamines such as dicyclohexylamine and the like; cyclic amines, such as piperidine, pyrrolidine, tetrahydroquinoline, oxazohdin, (Tetrahydrooxazole) or morpholine, aralkylalkylamines, such as N-methylbenzylamine or N-ethylene benzylamine; substituted dialkylamines, such as diethanolamine, and arylalkylamines, such as N-methylaniline, N-methyl toluidine or N-methyl anisidine. The preferred secondary amine is in Usually pyrrolidine.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Zu einer bei Raumtemperatur hergestellten Lösung aus 2 g Progesteron in 3 ccm Pyridin und i ccm Pyrrolidin wurden 5 mg Toluolsulfonsäure gegeben; das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildete Fällung von 3-(N-Pyrrolidin)-3, 5-pregnadien-2o-on, dem Pyrrolidin-Enamin des Progesterons, wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Kristalle mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,o7 g des Enamins = 88 °%o der theoretisch zu erwartenden Ausbeute erhalten; F_ = 17o bis 175° (unter Zersetzung) ; [a]D = - 22° (Chloroform).The following examples explain the process according to the invention. Example 1 To a solution of 2 g of progesterone prepared at room temperature 5 mg of toluenesulphonic acid were added to 3 cc of pyridine and 1 cc of pyrrolidine; the The mixture was left to stand at room temperature for 3 hours. The precipitate formed of 3- (N-pyrrolidine) -3, 5-pregnadien-2o-one, the pyrrolidine enamine of progesterone, was separated by filtration, the crystals washed with methanol and dried. 2.07 g of the enamine = 88% o of the theoretically expected yield were obtained; F_ = 17o to 175 ° (with decomposition); [a] D = - 22 ° (chloroform).

In gleicher Weise wurden mit Pyrrolidin-Pyridin bei Raumtemperatur und unter Anwendung der nachstehend angegebenen Reaktionszeiten die folgenden Pyrrolidin-Enamine erhalten: Pyrrolidin-Enamin von Reaktionszeit Schmelzpunkt Ausbeute (in Chloroform) Cholestenon ............... 6 Stunden 138 bis 1400 (Zers.) 790/0 -iio° Stigmastadion . . . . . . . . . . . . . 15 - 153 bis 1550 (Zers.) 910/0 -12z° 4-Androsten-3, i7-dion ..... 22 - Zoo bis 205' (Zers.) 910/0 -1350 q.-Androsten-3, i7-dion ...... 15 - desgl. 96% -I350 Beispiel 2 12 g 4-Androsten-3, i7-dion wurden in 6o ccm heißem Methanol gelöst; die warme Lösung wurde mit 6 ccm Pyrrolidin versetzt. Das Gemisch wurde im Kolben aufgewirbelt, wobei sich plötzlich ein schwerer Niederschlag, des Enamins bildete. Das Gemisch wurde in einen Kühlschrank gestellt. und 30 Minuten auf einer Temperatur von etwa 5° gehalten. Anschließend wurde die Fällung durch Filtrieren abgetrennt. Die Fällung wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 11,95 g. F. = Zoo bis 2o50 (unter Zersetzung) ; [a], = -1350 (Chloroform). In ähnlicher Weise wurde das 3-Pyrrolidin-Enamin des Methyltestosterons, F. = 16o bis i70° (unter Zersetzung) ; [a]D = -930 (Chloroform), in 95%iger Ausbeute und das 3-Pyrrohdin-Enamin des ii-Ketoprogesterons, F. = i80 bis 1850 (unter Zersetzung) ; [a]D' = +3q0 (Chloroform), in 96%iger Ausbeute erhalten.In the same way, the following pyrrolidine-enamines were obtained with pyrrolidine-pyridine at room temperature and using the reaction times given below: Pyrrolidine enamine of reaction time melting point yield (in chloroform) Cholestenone ............... 6 hours 138 to 1400 (decomp.) 790/0 -iio ° Stigma Stadium. . . . . . . . . . . . . 15 - 153 to 1550 (decomp.) 910/0 -12z ° 4-Androsten-3, i7-dion ..... 22 - Zoo to 205 ' (decomp.) 910/0 -1350 q.-Androstene-3, i7-dione ...... 15 - the same 96% -I350 Example 2 12 g of 4-androstene-3, i7-dione were dissolved in 60 cc of hot methanol; 6 cc of pyrrolidine were added to the warm solution. The mixture was swirled in the flask and a heavy precipitate of the enamine suddenly formed. The mixture was placed in a refrigerator. and held at a temperature of about 5 ° for 30 minutes. The precipitate was then separated off by filtration. The precipitate was washed with methanol and dried. The yield was 11.95 g. F. = Zoo to 2o50 (with decomposition); [a], = -1350 (chloroform). The 3-pyrrolidine enamine of methyltestosterone, m.p. = 160 to 170 ° (with decomposition); [a] D = -930 (chloroform), in 95% yield and the 3-pyrrohdin-enamine of ii-ketoprogesterone, F. = 180 to 1850 (with decomposition); [a] D '= + 3q0 (chloroform), obtained in 96% yield.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Enaminen durch Umsetzung eines Ketons mit einem sekundären Amin unter Verwendung eines 3-Ketosteroids als Ausgangsverbindung nach Patent 951 569, dadurch gekennzeichnet, daß, man die Umsetzung mit dem sekundären Amin ohne Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers durchführt. PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of enamines by reacting a ketone with a secondary amine using a 3-keto steroid as the starting compound according to Patent 951 569, characterized in that the reaction with the secondary amine is carried out without removing the water formed during the reaction. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid, das außer der 3ständigen Ketogruppe noch eine oder mehrere Ketogruppen im Molekül. enthält, insbesondere Progesteron, ii-Ketoprogesteron, 4.-Androsten-.17-on, 4-Androsten-3, 17-dion und Methyltestosteron, als Ausgangsverbindung verwendet: 2. The method according to claim i, characterized in that one a 3-ketosteroid which, in addition to the 3-position keto group, has one or more keto groups in the molecule. contains, in particular progesterone, ii-ketoprogesterone, 4.-androsten-.17-one, 4-androstene-3, 17-dione and methyltestosterone, used as starting compounds: 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Pyrrolidin verwendet.3. The method according to claim i and 2, characterized in that one is used as the secondary Amine pyrrolidine used.